ABILIFY MAINTENA

1. Denominazione del medicinale

Abilify Maintena 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Abilify Maintena 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Abilify Maintena 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita Abilify Maintena 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Abilify Maintena 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Ogni flaconcino contiene 300 mg di aripiprazolo (aripiprazolum). Abilify Maintena 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Ogni flaconcino contiene 400 mg di aripiprazolo (aripiprazolum). Abilify Maintena 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita Ogni siringa preriempita contiene 300 mg di aripiprazolo. Abilify Maintena 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita Ogni siringa preriempita contiene 400 mg di aripiprazolo. Dopo la ricostituzione, ogni mL di sospensione contiene 200 mg di aripiprazolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Polvere: colore da bianco a biancastro Solvente: soluzione limpida

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Abilify Maintena è indicato per il trattamento di mantenimento della schizofrenia nei pazienti adulti stabilizzati con aripiprazolo orale.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Per i pazienti che non hanno mai assunto aripiprazolo, la tollerabilità con aripiprazolo orale deve essere accertata prima di iniziare il trattamento con Abilify Maintena.

Non è richiesta la titolazione della dose per Abilify Maintena. La dose iniziale può essere somministrata seguendo uno dei due seguenti regimi: • Inizio del trattamento con un’iniezione: il giorno di inizio deve essere somministrata un’iniezione di Abilify Maintena 400 mg e il trattamento deve proseguire con una dose da 10 mg a 20 mg al giorno di aripiprazolo orale per 14 giorni consecutivi al fine di mantenere le concentrazioni terapeutiche di aripiprazolo durante l’inizio della terapia. • Inizio del trattamento con due iniezioni: il giorno di inizio devono essere somministrate due iniezioni separate di Abilify Maintena 400 mg in due sedi di iniezione distinte (vedere Modo di somministrazione), insieme a una dose da 20 mg di aripiprazolo orale. Dopo l’iniezione iniziale, la dose raccomandata di mantenimento di Abilify Maintena è pari a 400 mg. Abilify Maintena 400 mg deve essere somministrato una volta al mese come singola iniezione (non prima di 26 giorni dalla precedente iniezione). Se con la dose da 400 mg si verificano reazioni avverse, si deve considerare la riduzione della dose a 300 mg una volta al mese. Dosi saltate Dosi saltate Tempistica della dose saltata Azione Se si salta la 2 a o la 3 a dose e dall'ultima iniezione sono passate: > 4 settimane e < 5 settimane L’iniezione deve essere somministrata appena possibile, quindi deve essere ripristinato il programma di iniezioni mensili. > 5 settimane Si deve riprendere l’uso concomitante di aripiprazolo orale per 14 giorni insieme alla somministrazione dell’iniezione oppure delle due iniezioni separate somministrate contemporaneamente insieme a una singola dose da 20 mg di aripiprazolo orale. Quindi deve essere ripristinato il programma di iniezioni mensili. Se si salta la 4 a dose o quelle successive (vale a dire, dopo il raggiungimento dello stato stazionario) e dall'ultima iniezione sono passate: > 4 settimane e < 6 settimane L’iniezione deve essere somministrata appena possibile, quindi deve essere ripristinato il programma di iniezioni mensili. > 6 settimane Si deve riprendere l’uso concomitante di aripiprazolo orale per 14 giorni insieme alla somministrazione dell’iniezione oppure delle due iniezioni separate somministrate contemporaneamente insieme a una singola dose da 20 mg di aripiprazolo orale. Quindi deve essere ripristinato il programma di iniezioni mensili. Popolazioni speciali Anziani La sicurezza e l’’efficacia di Abilify Maintena 400 mg/300 mg nel trattamento della schizofrenia in pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione epatica severa, i dati disponibili non sono sufficienti a formulare delle raccomandazioni. In questi pazienti la somministrazione deve essere monitorata con cautela. È da preferirsi la formulazione orale (vedere paragrafo 5.2). Metabolizzatori lenti del CYP2D6 noti Nei pazienti noti per essere metabolizzatori lenti del CYP2D6: • Inizio del trattamento con un’ iniezione: la dose iniziale deve essere Abilify Maintena 300 mg e poi il il trattamento deve proseguire con la dose giornaliera prescritta di aripiprazolo orale per 14 giorni consecutivi. La dose di mantenimento deve essere Abilify Maintena 300 mg una volta al mese. • Inizio del trattamento con due iniezioni: la dose iniziale deve essere di 2 iniezioni separate di Abilify Maintena 300 mg (vedere Modo di somministrazione), oltre a una singola somministrazione della dose di aripiprazolo orale prescritta in precedenza. La dose di mantenimento deve essere Abilify Maintena 300 mg una volta al mese. Nei pazienti noti per essere metabolizzatori lenti del CYP2D6 e che fanno uso concomitante di un forte inibitore del CYP3A4: • Inizio del trattamento con un’iniezione: la dose iniziale deve essere ridotta a 200 mg (vedere paragrafo 4.5) e poi il trattamento deve proseguire con la dose giornaliera prescritta di aripiprazolo orale per 14 giorni consecutivi. • L’inizio del trattamento con due iniezioni non deve essere usato nei pazienti noti per essere metabolizzatori lenti del CYP2D6 e che fanno uso concomitante di un forte inibitore del CYP3A4. Dopo l’iniezione iniziale, consultare la tabella sottostante per la dose di mantenimento raccomandata di Abilify Maintena. Abilify Maintena 400 mg e 300 mg deve essere somministrato una volta al mese come singola iniezione (non prima di 26 giorni dalla precedente iniezione). Aggiustamenti della dose di mantenimento dovuti alle interazioni con gli inibitori del CYP2D6 e/o del CYP3A4 e/o con gli induttori del CYP3A4 Nei pazienti in trattamento concomitante con forti inibitori del CYP3A4 o del CYP2D6 per più di 14 giorni, sono necessari aggiustamenti della dose di mantenimento. Se la somministrazione dell’inibitore del CYP3A4 o del CYP2D6 viene interrotta, può essere necessario aumentare la dose a quella precedente (vedere paragrafo 4.5). In caso di reazioni avverse nonostante gli aggiustamenti della dose di Abilify Maintena, deve essere rivalutata la necessità dell’uso concomitante di inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4. L’uso concomitante di induttori del CYP3A4 e Abilify Maintena 400 mg o 300 mg per più di 14 giorni deve essere evitato perché i livelli ematici di aripiprazolo si riducono e possono essere inferiori ai livelli efficaci (vedere paragrafo 4.5). Aggiustamenti della dose di mantenimento di Abilify Maintena nei pazienti in trattamento concomitante con forti inibitori del CYP2D6, forti inibitori del CYP3A4, e/o induttori del CYP3A4 per più di 14 giorni Dose mensile aggiustata Pazienti che assumono Abilify Maintena 400 mg Forti inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4 300 mg Forti inibitori del CYP2D6 e del CYP3A4 200 mg* Induttori del CYP3A4 Evitare l’uso Pazienti che assumono Abilify Maintena 300 mg Forti inibitori del CYP2D6 oppure del CYP3A4 200 mg*

Forti inibitori del CYP2D6 e del CYP3A4 160 mg* Induttori del CYP3A4 Evitare l’uso * Gli aggiustamenti della dose a 200 mg e 160 mg si ottengono utilizzando esclusivamente Abilify Maintena polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato, attraverso la regolazione del volume di iniezione. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’’efficacia di Abilify Maintena 400 mg/300 mg in bambini e adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Abilify Maintena 400 mg e 300 mg deve essere utilizzato esclusivamente per via intramuscolare e non deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea. Deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario. La sospensione deve essere iniettata lentamente con una singola iniezione (le dosi non devono essere suddivise) nel muscolo gluteo o deltoide. Prestare attenzione per evitare l’’iniezione accidentale in un vaso sanguigno. Se il trattamento viene iniziato secondo il regime basato su due iniezioni, iniettare in due sedi differenti in due muscoli differenti. NON effettuare entrambe le iniezioni in concomitanza nello stesso muscolo deltoide o gluteo. Nei pazienti noti per essere metabolizzatori lenti del CYP2D6 somministrare nei due muscoli deltoidi distinti o in un deltoide e in un gluteo. NON iniettare nei due muscoli glutei. Le istruzioni complete per l'uso e la manipolazione di Abilify Maintena 400 mg o 300 mg sono fornite nel foglio illustrativo (informazioni destinate agli operatori sanitari). Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Durante il trattamento antipsicotico, il miglioramento delle condizioni cliniche del paziente può richiedere da molti giorni ad alcune settimane. I pazienti devono essere strettamente monitorati per l’’intero periodo. Uso in pazienti in stato di agitazione acuta o in stato psicotico severo Abilify Maintena 400 mg/300 mg non deve essere utilizzato per gestire stati di agitazione acuta o stati psicotici severi quando è richiesto un immediato controllo dei sintomi. Comportamenti suicidari L’’insorgenza di comportamento suicidario è tipica della malattia psicotica e, in alcuni casi, è stata segnalata subito dopo l’’inizio o la sostituzione del trattamento antipsicotico, incluso il trattamento con aripiprazolo (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento antipsicotico deve essere accompagnato da una stretta supervisione dei pazienti ad alto rischio.

Malattie cardiovascolari Aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia cardiovascolare nota (storia di infarto miocardico o cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca o anomalie della conduzione), malattia cerebrovascolare, condizioni che possono predisporre i pazienti all’’ipotensione (disidratazione, ipovolemia e trattamento con medicinali antipertensivi) o ipertensione, inclusa quella accelerata o maligna. Con l’uso di medicinali antipsicotici sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa (TEV). Dal momento che i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per la TEV, prima e durante il trattamento con aripiprazolo è necessario identificare tutti i possibili fattori di rischio relativi a questa condizione e adottare le opportune misure preventive (vedere paragrafo 4.8). Prolungamento dell’intervallo QT Negli studi clinici sul trattamento con aripiprazolo orale, l’incidenza del prolungamento dell’intervallo QT è stata paragonabile al placebo. Aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con storia familiare di prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.8). Discinesia tardiva In studi clinici della durata di un anno o meno, durante il trattamento con aripiprazolo ci sono state segnalazioni non comuni di discinesia iatrogena. In caso di comparsa di segni e sintomi di discinesia tardiva in pazienti in trattamento con aripiprazolo, deve essere considerata la riduzione della dose o l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi possono peggiorare nel tempo o possono anche manifestarsi dopo la sospensione del trattamento. Sindrome Neurolettica Maligna (SNM) La SNM è un complesso di sintomi potenzialmente fatali associato agli antipsicotici. Negli studi clinici sono stati segnalati rari casi di SNM durante il trattamento con aripiprazolo. Manifestazioni cliniche della SNM sono: iperpiressia, rigidità muscolare, alterazione dello stato mentale ed evidenza di instabilità autonomica (polso o pressione arteriosa irregolari, tachicardia, diaforesi e disritmia cardiaca). Ulteriori segni possono includere: creatinfosfochinasi aumentata, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Tuttavia, sono stati anche segnalati livelli elevati di creatinfosfochinasi e rabdomiolisi, non necessariamente associati alla SNM. Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di SNM o presenta febbre alta inspiegabile in assenza di ulteriori manifestazioni cliniche di SNM, tutti gli antipsicotici, compreso aripiprazolo, devono essere interrotti (vedere paragrafo 4.8). Convulsioni Negli studi clinici sono stati segnalati casi non comuni di convulsioni durante il trattamento con aripiprazolo. Per questa ragione, aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di disturbi convulsivi o che mostrano condizioni associate a convulsioni (vedere paragrafo 4.8). Pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza Mortalità aumentata In tre studi con aripiprazolo orale in pazienti anziani con psicosi associata a malattia di Alzheimer (n = 938, età media: 82,4 anni, intervallo: tra 56 e 99 anni), controllati verso placebo, i pazienti trattati con aripiprazolo hanno riportato un aumentato rischio di morte rispetto a quelli che assumevano placebo. La percentuale delle morti nei pazienti trattati con aripiprazolo orale è risultata pari al 3,5% rispetto all’1,7% con placebo. Sebbene le cause dei decessi fossero varie, la maggior parte di essi risultano essere di natura cardiovascolare (per es. insufficienza cardiaca, morte improvvisa) o infettiva (per es. polmonite) (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni avverse cerebrovascolari Negli stessi studi clinici con aripiprazolo orale, nei pazienti sono state segnalate reazioni avverse cerebrovascolari (per es. ictus, attacco ischemico transitorio), inclusi casi ad esito fatale, (età media: 84 anni, intervallo: tra 78 e 88 anni). Nel complesso, in questi studi clinici l’1,3% dei pazienti trattati con aripiprazolo orale ha riportato reazioni avverse cerebrovascolari rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. Questa differenza non era statisticamente significativa. Tuttavia, in uno di questi studi, a dose fissa, nei pazienti trattati con aripiprazolo è emersa una relazione dose-risposta significativa per le reazioni avverse cerebrovascolari (vedere paragrafo 4.8). Aripiprazolo non è indicato per il trattamento dei pazienti con psicosi correlata alla demenza. Iperglicemia e diabete mellito In pazienti trattati con aripiprazolo è stata segnalata iperglicemia, in alcuni casi estrema e associata a chetoacidosi, oppure coma iperosmolare o morte. I fattori di rischio che possono predisporre i pazienti a gravi complicanze includono obesità e anamnesi familiare di diabete. I pazienti trattati con aripiprazolo devono essere controllati per rilevare eventuali segni e sintomi di iperglicemia (ad esempio polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) e i pazienti con diabete mellito o fattori di rischio per quest’ultima condizione devono essere monitorati regolarmente per rilevare eventuali peggioramenti nel controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.8). Ipersensibilità Con aripiprazolo possono verificarsi reazioni da ipersensibilità caratterizzate da sintomi allergici (vedere paragrafo 4.8). Aumento di peso L’aumento di peso, dovuto all’uso di antipsicotici noti per causare incremento ponderale, comorbidità, stile di vita non appropriato, è comunemente osservato nei pazienti schizofrenici e può portare a gravi complicanze. Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di aumento di peso in pazienti in trattamento con aripiprazolo orale. Quando rilevato, solitamente si tratta di pazienti con fattori di rischio significativi quali storia di diabete, disturbi tiroidei o adenoma ipofisario. Negli studi clinici, aripiprazolo non ha mostrato di indurre un aumento di peso clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.8). Disfagia Disturbi della motilità esofagea ed aspirazione sono stati associati al trattamento con aripiprazolo. Aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di polmonite ab ingestis. Disturbo da gioco d’azzardo e altri disturbi del controllo degli impulsi I pazienti possono manifestare un incremento degli impulsi, in particolare per il gioco d’azzardo, e l’incapacità di controllare tali impulsi, durante l’assunzione di aripiprazolo. Tra gli altri impulsi riportati vi sono incremento degli impulsi sessuali, acquisticompulsivi, alimentazione incontrollata o compulsiva e altri comportamenti impulsivi e compulsivi. È importante che i prescrittori pongano ai pazienti o a chi li assiste, domande specifiche circa l’incremento o lo sviluppo di nuovi impulsi al gioco d’azzardo, impulsi sessuali, acquisticompulsivi, alimentazione incontrollata o compulsiva o altri impulsi, durante l’assunzione di aripiprazolo. Si deve tenere presente che i sintomi del controllo degli impulsi possono essere associati al disturbo di base; tuttavia, in alcuni casi, è stata segnalata la cessazione degli impulsi con la riduzione della dose o la sospensione del medicinale. Se non riconosciuti, i disturbi del controllo degli impulsi possono causare un danno al paziente e ad altri. Se un paziente sviluppa tali impulsi, deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del medicinale (vedere paragrafo 4.8).

Cadute Aripiprazolo può causare sonnolenza, ipotensione posturale, instabilità motoria e sensoriale, che possono indurre cadute. Si deve prestare attenzione nel trattare i pazienti a più alto rischio, e deve essere presa in considerazione una dose iniziale inferiore (per es. pazienti anziani o debilitati; vedere paragrafo 4.2). Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione con Abilify Maintena. Le informazioni qui riportate provengono dagli studi con aripiprazolo orale. A causa del suo antagonismo sui recettori α1-adrenergici, aripiprazolo può potenziare l'effetto di alcuni medicinali antipertensivi. Dati gli effetti primari di aripiprazolo sul, sistema nervoso centrale (SNC), si raccomanda cautela quando si somministra aripiprazolo in associazione ad alcol o altri medicinali ad azione sul SNC con reazioni avverse sovrapponibili, ad esempio la sedazione (vedere paragrafo 4.8). Si deve prestare cautela nella somministrazione concomitante di aripiprazolo con medicinali noti per causare prolungamento dell’intervallo QT o squilibrio elettrolitico. Potenziali effetti di altri medicinali su aripiprazolo Chinidina e altri forti inibitori del CYP2D6 In uno studio clinico su aripiprazolo orale in soggetti sani, un forte inibitore del CYP2D6 (chinidina) ha aumentato l’AUC di aripiprazolo del 107%, mentre la Cmax è rimasta invariata. L’AUC e la Cmax di deidro-aripiprazolo, il metabolita attivo, sono diminuite del 32% e del 47%, rispettivamente. Ci si aspetta che altri forti inibitori di CYP2D6, ad esempio fluoxetina e paroxetina, abbiano effetti simili e dovranno pertanto essere applicate analoghe riduzioni della dose (vedere paragrafo 4.2). Ketoconazolo e altri forti inibitori di CYP3A4 In uno studio clinico su aripiprazolo orale in soggetti sani, un forte inibitore di CYP3A4 (ketoconazolo) ha aumentato l’AUC e la Cmax di aripiprazolo del 63% e del 37%, rispettivamente. L’AUC e la Cmax di deidro-aripiprazolo, sono aumentate del 77% e del 43%, rispettivamente. Nei metabolizzatori lenti di CYP2D6, l’uso concomitante di forti inibitori di CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo rispetto a quelle dei metabolizzatori forti di CYP2D6 (vedere paragrafo 4.2). Quando si considera la somministrazione concomitante di aripiprazolo e ketoconazolo, o altri forti inibitori di CYP3A4, i possibili benefici per il paziente devono superare i rischi potenziali. È prevedibile che altri forti inibitori di CYP3A4, ad esempio itraconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, abbiano effetti simili e, pertanto, devono essere applicate analoghe riduzioni della dose (vedere paragrafo 4.2). Dopo l’interruzione di un inibitore del CYP2D6 o del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata a quella precedente l’inizio della terapia concomitante. È prevedibile che l’uso di deboli inibitori del CYP3A4 (per es. diltiazem) o del CYP2D6 (per es. escitalopram) in associazione con aripiprazolo, comporti modesti incrementi nelle concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo. Carbamazepina e altri induttori del CYP3A4 Dopo la somministrazione concomitante di carbamazepina, un forte induttore di CYP3A4, e di aripiprazolo orale in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, le medie geometriche di Cmax e AUC per aripiprazolo sono risultate inferiori del 68% e del 73 %, rispettivamente, rispetto alla somministrazione di aripiprazolo orale (30 mg) in monoterapia. Analogamente, per quanto riguarda i

9 deidro-aripiprazolo, le medie geometriche di Cmax e AUC, dopo la somministrazione concomitante di carbamazepina, sono risultate inferiori del 69% e del 71% rispettivamente, rispetto ai valori successivi al trattamento con aripiprazolo orale in monoterapia. È prevedibile che la somministrazione concomitante di Abilify Maintena 400 mg/300 mg e altri induttori di CYP3A4 (ad esempio rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapina ed Hypericum perforatum) abbia effetti simili. L’uso concomitante di induttori del CYP3A4 e Abilify Maintena 400 mg/300 mg deve essere evitato perché i livelli ematici di aripiprazolo si riducono e possono essere inferiori ai livelli efficaci. Sindrome serotoninergica Nei pazienti in trattamento con aripiprazolo sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica e possibili segni e sintomi di questa condizione possono verificarsi soprattutto in caso di uso concomitante con altri medicinali serotoninergici, quali ad esempio inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina/inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SSRI/SNRI), o con medicinali noti per aumentare le concentrazioni di aripiprazolo (vedere paragrafo 4.8).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Si prevede che l’esposizione plasmatica ad aripiprazolo dopo una dose singola di Abilify Maintena permanga per un periodo massimo di 34 settimane (vedere paragrafo 5.2). Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si inizia il trattamento in donne in età fertile, tenendo conto della possibilità di gravidanza o allattamento futuri. Abilify Maintena deve essere usato solo se chiaramente necessario nelle donne che pianificano una gravidanza. Gravidanza Non esistono studi clinici adeguati e validamente controllati con aripiprazolo in donne in gravidanza. Sono state segnalate anomalie congenite; tuttavia, non può essere stabilita una relazione causale con aripiprazolo. Gli studi condotti sugli animali non permettono di escludere la possibile tossicità sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Le pazienti devono essere informate della necessità di comunicare al medico se sono in gravidanza o se stanno pianificando una gravidanza durante il trattamento con aripiprazolo. I medici prescrittori devono essere consapevoli delle proprietà di lunga durata d’azione di Abilify Maintena. Aripiprazolo è stato rilevato nel plasma di pazienti adulti fino a 34 settimane dopo la somministrazione di una singola dose della sospensione a rilascio prolungato. I neonati esposti agli antipsicotici (incluso aripiprazolo) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse, tra cui sintomi extrapiramidali e/o da astinenza la cui gravità e durata dopo il parto può variare. Sono stati segnalati casi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratoria o disturbi dell’alimentazione. Di conseguenza, i neonati devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.8). L’esposizione materna ad Abilify Maintena prima e durante la gravidanza può portare a reazioni avverse nel neonato. Abilify Maintena non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Allattamento Aripiprazolo/metaboliti sono escreti nel latte materno in quantità tali per cui effetti su lattanti sono probabili se vengono somministrate dosi di Abilify Maintena a donne in allattamento. Poiché si prevede che una singola dose di Abilify Maintena rimanga nel plasma fino a 34 settimane (vedere paragrafo 5.2), la somministrazione di Abilify Maintena può comportare rischi per i neonati allattati al seno anche qualora avvenga molto prima dell’allattamento. Le pazienti attualmente in trattamento o che sono state trattate nelle ultime 34 settimane con Abilify Maintena non devono allattare al seno.

Fertilità In base ai dati degli studi sulla tossicità riproduttiva con aripiprazolo, aripiprazolo non ha compromesso la fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Aripiprazolo altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari a causa dei possibili effetti sul sistema nervoso e sulla visione, ad esempio sedazione, sonnolenza, sincope, visione offuscata, diplopia (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse da farmaco (ADR) osservate con maggiore frequenza e segnalate in ≥ 5% dei pazienti in due studi in doppio cieco, a lungo termine su Abilify Maintena 400 mg/300 mg, sono state aumento di peso (9,0%), acatisia (7,9%), insonnia (5,8%) e dolore in sede di iniezione (5,1%). Tabella delle reazioni avverse Le incidenze delle ADR associate alla terapia con aripiprazolo sono indicate nella tabella sottostante. La tabella si basa sulle reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici e/o nell'uso post-marketing. Tutte le ADR sono suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Le ADR elencate con la frequenza “non nota” sono state segnalate durante l’uso post-marketing. Comune Non comune Non nota Patologie del sistema emolinfopoiet ico Neutropenia Anemia Trombocitopenia Conta dei neutrofili diminuita Conta dei leucociti diminuita Leucopenia Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Reazione allergica (per es. reazione anafilattica, angioedema comprensivo di gonfiore della lingua, edema della lingua, edema del volto, prurito od orticaria) Patologie endocrine Prolattina ematica diminuita Iperprolattinemia Coma diabetico iperosmolare Chetoacidosi diabetica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Peso aumentato Diabete mellito Peso diminuito Iperglicemia Ipercolesterolemia Iperinsulinemia Iperlipidemia Ipertrigliceridemia Disturbo dell’appetito Anoressia Iponatremi

Comune Non comune Non nota Disturbi psichiatrici Agitazione Ansia Irrequietezza Insonnia Idea suicida Disturbo psicotico Allucinazione Delirio Ipersessualità Reazione di panico Depressione Labilità affettiva Apatia Disforia Disturbo del sonno Bruxismo Libido diminuita Umore alterato Suicidio riuscito Tentato suicidio Disturbo da gioco d’azzardo Disturbo del controllo degli impulsi Alimentazione incontrollata Acquisti compulsivi Poriomania Nervosismo Aggressività Patologie del sistema nervoso Disturbo extrapiramidale Acatisia Tremore Discinesia Sedazione Sonnolenza Capogiro Cefalea Distonia Discinesia tardiva Parkinsonismo Disturbo del movimento Iperattività psicomotoria Sindrome delle gambe senza riposo Rigidità a ruota dentata Ipertonia Bradicinesia Sbavamento Disgeusia Parosmia Sindrome neurolettici maligna Convulsione da grande male Sindrome da serotonina Disturbo del linguaggio Patologie dell'occhio Crisi oculogira Visione offuscata Dolore oculare Diplopia Fotofobia Patologie cardiache Extrasistoli ventricolari Bradicardia Tachicardia Ampiezza ridotta dell’onda T nell’elettrocardiogramma Elettrocardiogramma anormale Inversione dell’onda T dell’elettrocardiogramma Morte inspiegata improvvisa Arresto cardiaco Torsioni di punta Aritmia ventricolare Prolungamento dell’intervallo QT Patologie vascolari Ipertensione Ipotensione ortostatica Pressione arteriosa aumentata Sincope Tromboembolia venosa (incluse embolia polmonare e trombosi venosa profonda) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Singhiozzi Spasmo orofaringeo Laringospasmo Infezione polmonare da aspirazion

Comune Non comune Non nota Patologie gastrointestin ali Bocca secca Malattia da reflusso gastroesofageo Dispepsia Vomito Diarrea Nausea Dolore addominale superiore Fastidio addominale Costipazione Defecazioni frequenti Ipersecrezione salivare Pancreatite Disfagia Patologie epatobiliari Test di funzionalità epatica anormale Enzima epatico aumentato Alanina aminotransferasi aumentata Gamma-glutamil transferasi aumentata Bilirubina ematica aumentata Aspartato aminotransferasi aumentata Insufficienza epatica Ittero Epatite Fosfatasi alcalina aumentata Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia Acne Rosacea Eczema Indurimento cutaneo Eruzione cutanea Reazione di fotosensibilità Iperidrosi Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) Patologie del sistema muscoloschel etrico e del tessuto connettivo Rigidità muscoloscheletrica Rigidità muscolare Spasmi muscolari Contrazione muscolare Tensione muscolare Mialgia Dolore a un arto Artralgia Dolore dorsale Escursione articolare ridotta Rigidità nucale Trisma Rabdomiolisi Patologie renali e urinarie Nefrolitiasi Glicosuria Ritenzione di urina Incontinenza urinaria Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali Sindrome da astinenza da sostanza d’abuso neonatale (vedere paragrafo 4.6)

Comune Non comune Non nota Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile Galattorrea Ginecomastia Tensione mammaria Secchezza vulvovaginale Priapismo Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministraz ione Dolore in sede di iniezione Indurimento in sede di iniezione Affaticamento Piressia Astenia Alterazione dell’andatura Fastidio al torace Reazione in sede di iniezione Eritema in sede di iniezione Tumefazione in sede di iniezione Fastidio in sede di iniezione Prurito in sede di iniezione Sete Lentezza Disturbo della termoregolazione (per es. ipotermia, piressia) Dolore toracico Edema periferico Esami diagnostici Creatinfosfochinasi ematica aumentata Glucosio ematico aumentato Glucosio ematico diminuito Emoglobina glicosilata aumentata Aumento della circonferenza della vita Colesterolo ematico diminuito Trigliceridi ematici diminuiti Fluttuazione del glucosio ematico Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni in sede di iniezione Durante le fasi controllate in doppio cieco dei due studi clinici a lungo termine, sono state osservate reazioni in sede di iniezione, generalmente di gravità da lieve a moderata, che si sono risolte nel tempo. Il dolore in sede di iniezione (incidenza 5,1%), ha avuto un esordio mediano al giorno 2 dopo l'iniezione e una durata mediana di 4 giorni. In uno studio in aperto per il confronto della biodisponibilità di Abilify Maintena 400 mg/300 mg somministrato nel muscolo deltoide o gluteo, le reazioni legate alla sede di iniezione sono state leggermente più frequenti nel muscolo deltoide. La maggior parte di esse erano reazioni lievi e sono migliorate con le iniezioni successive. Rispetto agli studi in cui Abilify Maintena 400 mg/300 mg è stato iniettato nel muscolo gluteo, il dolore ricorrente in sede di iniezione è comparso con una frequenza superiore nel muscolo deltoide. Neutropenia Nel programma clinico con Abilify Maintena 400 mg/300 mg è stata riportata neutropenia, con esordio tipico intorno al giorno 16 dopo la prima iniezione, e durata mediana di 18 giorni. Sintomi extrapiramidali (EPS, extrapyramidal symptoms) Negli studi condotti su pazienti stabili con schizofrenia, Abilify Maintena 400 mg/300 mg è stato associato ad una maggiore frequenza di sintomi extrapiramidali (18,4%) rispetto al trattamento co

14 aripiprazolo orale (11,7%). L’acatisia è stato il sintomo osservato più frequentemente (8,2%), con esordio tipico intorno al Giorno 10 dopo la prima iniezione, e durata mediana di 56 giorni. I soggetti con acatisia avevano tipicamente ricevuto un trattamento con medicinali anticolinergici, soprattutto benzatropina mesilato e triesifenidile. Meno frequentemente, per controllare l’acatisia sono state somministrate sostanze come propranololo e benzodiazepine (clonazepam e diazepam). Sono seguiti eventi di parkinsonismo con frequenze pari al 6,9% per Abilify Maintena 400 mg/300 mg, al 4,15% per aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg, e al 3,0% per il placebo, rispettivamente. Distonia Effetto di classe: nei primi giorni di trattamento, i soggetti sensibili possono manifestare sintomi di distonia, cioè contrazioni anomale prolungate di gruppi muscolari. I sintomi distonici includono: spasmo dei muscoli del collo, talvolta progressivo fino alla costrizione della gola, difficoltà di deglutizione, difficoltà di respirazione e/o protrusione della lingua. Sebbene questi sintomi possano verificarsi a basse dosi, la loro frequenza e gravità è maggiore quando si usano medicinali antipsicotici di prima generazione con potenza elevata, e alle dosi più alte. Nei maschi e in gruppi d’età inferiore, è stato osservato un rischio elevato di distonia acuta. Peso Durante la fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, dello studio a lungo termine di 38 settimane (vedere paragrafo 5.1), si è verificato un aumento di peso del ≥ 7% tra il valore iniziale e l’ultima visita con un’incidenza del 9,5% per Abilify Maintena 400 mg/300 mg e dell’11,7% per aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg. Si è verificata una perdita di peso ≥ 7% tra il valore iniziale e l’ultima visita con un’incidenza del 10,2% per il gruppo con Abilify Maintena 400 mg/300 mg e del 4,5% nel gruppo con aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg. Durante la fase in doppio cieco, controllata con placebo dello studio a lungo termine di 52 settimane (vedere paragrafo 5.1), si è verificato un aumento di peso del ≥ 7% tra il valore iniziale e l’ultima visita con un’incidenza del 6,4% per Abilify Maintena 400 mg/300 mg e del 5,2% per il placebo. Si è verificata una perdita di peso ≥ 7% tra il valore iniziale e l’ultima visita con un’incidenza del 6,4% per Abilify Maintena 400 mg/300 mg e del 6,7% per il placebo. Durante il trattamento in doppio cieco, la variazione media nel peso corporeo tra il valore iniziale e l’ultima visita è stata di −0,2 kg per Abilify Maintena 400 mg/300 mg e di −0,4 kg per il placebo (p = 0,812). Prolattina Negli studi clinici per le indicazioni approvate e nei dati post-marketing, con l’uso di aripiprazolo sono stati osservati sia un aumento che una diminuzione dei valori della prolattina sierica rispetto al basale (paragrafo 5.1). Disturbo da gioco d’azzardo e altri disturbi del controllo degli impulsi Disturbo da gioco d’azzardo, ipersessualità, acquisti compulsivi e alimentazione incontrollata o compulsiva possono verificarsi nei pazienti trattati con aripiprazolo (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici con aripiprazolo non sono stati segnalati casi di sovradosaggio associati a reazioni avverse. Si deve prestare cautela per evitare l’iniezione accidentale di questo medicinale in un vaso sanguigno. Dopo ogni sovradosaggio accidentale/somministrazione endovenosa non intenzionale, confermati o sospetti, è necessario tenere sotto stretta osservazione il paziente e, nel caso si sviluppino segni o sintomi che potrebbero essere clinicamente gravi, deve essere effettuato un controllo costante incluso il monitoraggio elettrocardiografico continuo. La supervisione medica e il monitoraggio devono continuare fino alla guarigione del paziente.

Una simulazione di dose-dumping ha mostrato che la concentrazione mediana prevista di aripiprazolo raggiunge un picco di 4 500 ng/mL, ovvero circa 9 volte l’intervallo terapeutico superiore. In caso di dose-dumping, è prevedibile che le concentrazioni di aripiprazolo scendano rapidamente al limite superiore della finestra terapeutica dopo circa 3 giorni. Entro il giorno 7, le concentrazioni mediane di aripiprazolo diminuiscono ulteriormente fino ai livelli che seguono una dose deposito i.m. senza dosedumping. Sebbene il sovradosaggio sia meno probabile con i medicinali parenterali rispetto a quelli orali, di seguito sono presentate le informazioni di riferimento per il sovradosaggio da aripiprazolo orale. Segni e sintomi Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing, è stato identificato un sovradosaggio acuto accidentale o intenzionale di aripiprazolo in monoterapia in pazienti adulti con dosi stimate segnalate fino a 1 260 mg (41 volte la dose giornaliera massima raccomandata di aripiprazolo) senza esiti fatali. I segni e sintomi osservati, che potrebbero essere clinicamente importanti, hanno incluso letargia, ipertensione, sonnolenza, tachicardia, nausea, vomito e diarrea. Inoltre, sono state ricevute segnalazioni di sovradosaggio accidentale con aripiprazolo in monoterapia nei bambini (con dosi fino a 195 mg) non accompagnato da esiti fatali. I segni e sintomi segnalati che potrebbero essere clinicamente gravi hanno incluso sonnolenza, perdita temporanea della coscienza e sintomi extrapiramidali. Trattamento del sovradosaggio Il trattamento del sovradosaggio deve concentrarsi sulla terapia di supporto, mantenendo un’adeguata pervietà delle vie respiratorie e un’adeguata ossigenazione e ventilazione, e sul trattamento dei sintomi. Deve essere considerato il possibile coinvolgimento di più medicinali. Quindi, deve essere iniziato immediatamente un monitoraggio cardiovascolare, incluso un monitoraggio elettrocardiografico continuo per rilevare possibili aritmie. Dopo ogni sovradosaggio confermato o sospetto con aripiprazolo, la stretta supervisione medica e il monitoraggio devono continuare fino alla guarigione del paziente. Emodialisi Sebbene manchino informazioni sull’effetto dell’emodialisi nel trattamento del sovradosaggio da aripiprazolo, è improbabile che sia utile in questa condizione a causa dell’elevato legame di aripiprazolo con le proteine plasmatiche.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici, altri antipsicotici, codice ATC: N05AX12 Meccanismo d’azione È stato proposto che l’efficacia di aripiprazolo nella schizofrenia sia mediata attraverso una combinazione di agonismo parziale per i recettori dopaminergici D2 e serotoninergici 5-HT1A, e di antagonismo per i recettori serotoninergici 5-HT2A. Aripiprazolo ha mostrato proprietà antagoniste in modelli animali di iperattività dopaminergica e proprietà agoniste in modelli animali di ipoattività dopaminergica. Aripiprazolo mostra elevata affinità di legame in vitro per i recettori dopaminergici D2 e D3, e serotoninergici 5-HT1A e 5-HT2A, e moderata affinità per i recettori dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C e 5-HT7, alfa-1 adrenergici e istaminergici H1. Aripiprazolo ha mostrato inoltre moderata affinità di legame per il sito di ricaptazione della serotonina e affinità non apprezzabile per i recettori muscarinici colinergici. L’interazione con sottotipi recettoriali diversi da quelli dopaminergici e serotoninergici può spiegare alcuni degli altri effetti clinici di aripiprazolo.

Dosi orali di aripiprazolo comprese tra 0,5 mg e 30 mg somministrate una volta al giorno a soggetti sani per 2 settimane hanno prodotto una riduzione dose-dipendente nel legame di 11 C-raclopride, un ligando per i recettori D2/D3, al caudato e al putamen, rilevata mediante tomografia a emissione di positroni. Efficacia e sicurezza clinica Trattamento di mantenimento della schizofrenia negli adulti Abilify Maintena 400 mg/300 mg L’efficacia di Abilify Maintena 400 mg/300 mg nel trattamento di mantenimento dei pazienti con schizofrenia è stata stabilita in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, a lungo termine. Lo studio registrativo è stato uno studio controllato con farmaco attivo, in doppio cieco, randomizzato, della durata di 38 settimane, disegnato per stabilire l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di questo medicinale somministrato mediante iniezioni mensili, rispetto ad aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg una volta al giorno, come trattamento di mantenimento in pazienti adulti affetti da schizofrenia. Lo studio comprendeva una fase di screening e 3 fasi di trattamento: fase di conversione, fase di stabilizzazione orale, e fase controllata con farmaco attivo in doppio cieco. Seicentosessantadue pazienti idonei per la fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, della durata di 38 settimane sono stati assegnati in modo randomizzato con rapporto 2:2:1 al trattamento in doppio cieco, in uno di tre gruppi di trattamento: 1) Abilify Maintena 400 mg/300 mg 2) dose di stabilizzazione di aripiprazolo orale da 10 mg a 30 mg oppure 3) aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg. La dose da 50 mg/25 mg di aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata è stata inclusa come aripiprazolo a bassa dose, per provare la sensibilità del test per il disegno di non inferiorità. I risultati dell’analisi relativa all’endpoint primario di efficacia, la percentuale stimata di pazienti con recidiva incombente entro la fine della settimana 26 della fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, hanno mostrato che Abilify Maintena 400 mg/300 mg è non inferiore ad aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg. La percentuale di recidiva stimata entro la fine della settimana 26 era del 7,12% per Abilify Maintena 400 mg/300 mg, e del 7,76% per aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg, che rappresenta una differenza di −0,64%. L’IC al 95% (−5,26; 3,99) per la differenza nella percentuale stimata di pazienti con recidiva incombente entro la fine della settimana 26 ha escluso il margine di non inferiorità predefinito, pari a 11,5%. Pertanto, Abilify Maintena 400 mg/300 mg è non inferiore alla formulazione orale in compresse da 10 mg a 30 mg di aripiprazolo. La percentuale stimata di pazienti con recidiva incombente entro la fine della settimana 26 per Abilify Maintena 400 mg/300 mg è risultata del 7,12%, un valore statistico significativamente inferiore rispetto ad aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg (21,80 %; p = 0,0006). È stata quindi stabilita la superiorità di Abilify Maintena 400 mg/300 mg rispetto ad aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg, confermando la validità del disegno dello studio. La Figura 1 mostra le curve di Kaplan-Meier relative al tempo dalla randomizzazione alla recidiva incombente, durante la fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, di 38 settimane, per Abilify Maintena 400 mg/300 mg, aripiprazolo orale da 10 mg a 30 mg e aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg.

Figura 1 Curva di Kaplan-Meier del tempo alla riacutizzazione dei sintomi psicotici/ recidiva incombente NOTA: ARIP IMD 400/300 mg = Abilify Maintena 400 mg/300 mg; ARIP da 10 mg a 30 mg= aripiprazolo orale; ARIP IMD 50/25 mg = aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata Inoltre, la non inferiorità di Abilify Maintena 400 mg/300 mg rispetto ad aripiprazolo orale da 10 mg a 30 mg è confermata dai risultati dell’analisi del punteggio della scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale). Tabella 1 Punteggio totale PANSS − Variazione rispetto al valore basale alla settimana 38 (LOCF): Campione randomizzato per l’efficacia a, b Punteggio totale PANSS − Variazione rispetto al valore basale alla settimana 38 (LOCF): Campione randomizzato per l’efficacia a, b Abilify Maintena 400 mg/300 mg (n = 263) Aripiprazolo orale 10-30 mg/die (n = 266) Aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg (n = 131) Valore basale medio (DS) 57,9 (12,94) 56,6 (12,65) 56,1 (12,59) Variazione media (DS) −1,8 (10,49) 0,7 (11,60) 3,2 (14,45) p-value ND 0,0272 0,0002 a Una variazione negativa del punteggio è indice di miglioramento. b Sono stati inclusi solo i pazienti per i quali erano disponibili sia il valore basale che almeno un valore post basale. I p-value sono stati ricavati confrontando la variazione rispetto al valore basale nell’ambito dell’analisi del modello di covarianza, utilizzando il trattamento come termine, e il valore basale come covariata. Il secondo studio era uno studio in doppio cieco, con sospensione farmacologica, randomizzato, della durata di 52 settimane, condotto in pazienti adulti statunitensi con diagnosi in corso di schizofrenia. Lo studio comprendeva una fase di screening e 4 fasi di trattamento: conversione, stabilizzazione orale, stabilizzazione con Abilify Maintena 400 mg/300 mg e controllata con placebo in doppio cieco. I pazienti che rispettavano il criterio della stabilizzazione orale nella fase di stabilizzazione orale sono stati assegnati a ricevere Abilify Maintena 400 mg/300 mg in singolo cieco e hanno iniziato una fase di stabilizzazione con Abilify Maintena 400 mg/300 mg per un minimo di 12 settimane e un massimo IMD 400/300 mg ARIP 10-30 mg IMD 50/25 mg ARIP IMD 400/ 300 mg ARIP 10-30 mg ARIP IMD 50/25 mg Quota di soggetti liberi da recidiva incombente Numero di soggetti a rischio Giorni dalla randomizzazione Test log-rank ARIP IMD 400/300 mg vs. ARIP 10-30 mg: valore p 0,9920 ARIP IMD 400/300 mg vs. ARIP IMD 50/25 mg: valore p < 0,0001 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

18 di 36 settimane. I pazienti idonei per la fase controllata con placebo, in doppio cieco, sono stati assegnati in modo randomizzato con rapporto 2:1 al trattamento in doppio cieco con Abilify Maintena 400 mg/300 mg o al placebo, rispettivamente. L’analisi finale di efficacia ha incluso 403 pazienti randomizzati e 80 riacutizzazioni dei sintomi psicotici/eventi di recidiva incombente. Nel gruppo placebo il 39,6% dei pazienti ha progredito verso la recidiva incombente, mentre nel gruppo Abilify Maintena 400 mg/300 mg è stata osservata una recidiva incombente nel 10% dei pazienti; quindi, i pazienti nel gruppo placebo hanno avuto un rischio 5,03 volte superiore di avere una recidiva incombente. Prolattina Durante la fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, dello studio di 38 settimane, è stata osservata una riduzione media dei livelli di prolattina dal basale all’ultima visita nel gruppo con Abilify Maintena 400 mg/300 mg (−0,33 ng/mL), rispetto a un aumento medio nel gruppo con aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg (0,79 ng/mL, p < 0,01). L’incidenza dei pazienti trattati con Abilify Maintena 400 mg/300 mg con livelli di prolattina > 1 volta il limite superiore dell’intervallo di normalità (ULN) in qualsiasi valutazione è stata del 5,4% rispetto al 3,5% dei pazienti trattati con aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg. I pazienti di sesso maschile hanno avuto generalmente un’incidenza maggiore rispetto alle pazienti di sesso femminile in ogni gruppo di trattamento. Durante la fase controllata con placebo, in doppio cieco, dello studio di 52 settimane, è stata osservata una riduzione media nei livelli di prolattina dal basale all’ultima visita nel gruppo Abilify Maintena 400 mg/300 mg (−0,38 ng/mL), rispetto a un aumento medio nel gruppo con placebo (1,67 ng/mL). Le incidenze dei pazienti trattati con Abilify Maintena 400 mg/300 mg con livelli di prolattina > 1 volta il limite superiore dell’intervallo di normalità (ULN) sono state dell’1,9% rispetto al 7,1% dei pazienti trattati con placebo. Trattamento acuto della schizofrenia in pazienti adulti L’efficacia di Abilify Maintena 400 mg/300 mg in pazienti adulti con recidive acute di schizofrenia è stata stabilita nel corso di uno studio a breve termine (12 settimane), randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (n = 339). L’endpoint primario (variazione nel punteggio totale PANSS dal basale alla settimana 10) ha dimostrato la superiorità di Abilify Maintena 400 mg/300 mg (n = 167) rispetto al placebo (n = 172). Analogamente al punteggio totale PANSS, anche i punteggi delle sottoscale della PANSS per i sintomi negativi e positivi hanno dimostrato un miglioramento (riduzione) nel tempo rispetto al basale. Tabella 2 Punteggio totale PANSS − Variazione rispetto al valore basale alla settimana 10: Campione randomizzato per l’efficacia Punteggio totale PANSS − Variazione rispetto al valore basale alla settimana 10: Campione randomizzato per l'efficacia a Abilify Maintena 400 mg/300 mg Placebo Valore basale medio (DS) 102,4 (11,4) n = 162 103,4 (11,1) n = 167 Variazione media MQ (ES) −26,8 (1,6) n = 99 −11,7 (1,6) n = 81 p-value < 0,0001 Differenza trattamentob (IC 95 %) −15,1 (−19,4, −10,8) a I dati sono stati analizzati usando il modello misto per misure ripetute (MMRM). L’analisi includeva solamente soggetti randomizzati al trattamento, ai quali era stata somministrata almeno un’iniezione, che avevano una valutazione di efficacia basale e almeno una post-basale. b Differenza (Abilify Maintena meno placebo) nella variazione media dei minimi quadrati rispetto al basale.

Abilify Maintena 400 mg/300 mg ha anche dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nei sintomi, rappresentato dalla variazione del punteggio Clinical Global Impressions Severity, (CGIS) dal valore basale alla settimana 10. Il funzionamento personale e sociale è stato valutato con l’ausilio della scala Personal and Social Performance (PSP). La PSP è una scala convalidata di valutazione utilizzata dal medico, che misura il funzionamento personale e sociale in quattro domini: attività socialmente utili (per esempio lavoro e studio), relazioni interpersonali e sociali, cura di sé e comportamenti disturbanti e aggressivi. Si è riscontrata una differenza statisticamente significativa fra i trattamenti a favore di Abilify Maintena 400 mg/300 mg rispetto al placebo alla settimana 10 (+7,1, p < 0,0001, IC 95%: 4,1-10,1 utilizzando il modello ANCOVA (LOCF)). Il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello noto di Abilify Maintena 400 mg/300 mg. Nonostante ciò, vi sono state differenze rispetto a ciò che si è osservato con la terapia di mantenimento nel trattamento della schizofrenia. In uno studio a breve termine (12 settimane), randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, con soggetti trattati con Abilify Maintena 400 mg/300 mg, i sintomi che hanno avuto almeno il doppio dell'incidenza rispetto al placebo sono stati aumento di peso e acatisia. L’incidenza dell’aumento di peso di ≥ 7% dal basale all’ultima visita (Settimana 12) è stata del 21,5% per Abilify Maintena 400 mg/300 mg rispetto all’8,5% del gruppo placebo. L’acatisia è stato il sintomo extrapiramidale (EPS) più frequentemente osservato (Abilify Maintena 400 mg/300 mg 11,4 % e gruppo placebo 3,5%). Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Abilify Maintena in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la schizofrenia (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’assorbimento di aripiprazolo nella circolazione sistemica è lento e prolungato dopo la somministrazione di Abilify Maintena 400 mg/300 mg, data la bassa solubilità delle particelle di aripiprazolo. L’emivita media di assorbimento di Abilify Maintena 400 mg/300 mg è di 28 giorni. L’assorbimento di aripiprazolo dalla formulazione depot i.m. è risultato completo relativamente alla formulazione i.m. standard (a rilascio immediato). I valori della Cmax aggiustati in base alla dose per la formulazione depot sono risultati pari al 5% circa della Cmax ottenuta con la formulazione i.m. standard. Dopo la somministrazione di una singola dose di Abilify Maintena 400 mg/300 mg nel muscolo gluteo e deltoide, l’entità dell’assorbimento (AUC) è risultata simile per entrambe le sedi di iniezione, ma la velocità di assorbimento (Cmax) è risultata più elevata con la somministrazione nel deltoide. Dopo somministrazioni intramuscolari ripetute, le concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo aumentano gradualmente fino ad una concentrazione plasmatica massima con tmax mediano di 7 giorni per il gluteo e di 4 giorni per il deltoide. Le concentrazioni allo stato stazionario per un soggetto tipo sono state raggiunte entro la quarta dose per entrambe le sedi di somministrazione. Dopo iniezioni mensili di Abilify Maintena da 300 mg a 400 mg sono stati osservati aumenti meno che proporzionali alla dose nelle concentrazioni di aripiprazolo e deidro-aripiprazolo e nei parametri AUC. Distribuzione In base ai risultati degli studi con somministrazione orale di aripiprazolo, quest’ultimo risulta ampiamente distribuito in tutto il corpo con un volume di distribuzione apparente di 4,9 L/kg, che indica una distribuzione extravascolare estesa. Alle concentrazioni terapeutiche, aripiprazolo e deidroaripiprazolo sono legati alle proteine sieriche in misura superiore al 99 %, principalmente all’albumina.

Biotrasformazione Aripiprazolo è ampiamente metabolizzato dal fegato, principalmente attraverso tre vie di biotrasformazione: deidrogenazione, idrossilazione e N-dealchilazione. In base agli studi in vitro, gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 sono responsabili della deidrogenazione e dell’idrossilazione di aripiprazolo, mentre la N-dealchilazione è catalizzata dal CYP3A4. Aripiprazolo è la frazione predominante del medicinale nella circolazione sistemica. Dopo la somministrazione di dosi multiple di Abilify Maintena 400 mg/300 mg, il metabolita attivo, cioè deidro-aripiprazolo, rappresenta circa dal 29,1% al 32,5% dell’AUC di aripiprazolo nel plasma. Eliminazione Dopo la somministrazione di dosi multiple di Abilify Maintena 400 mg/300 mg, l’emivita terminale media di eliminazione per aripiprazolo è rispettivamente di 46,5 e 29,9 giorni, presumibilmente a causa della cinetica limitata dalla velocità di assorbimento. Dopo una singola dose orale di 14 Caripiprazolo marcato, circa il 27% della radioattività somministrata è stata ritrovata nell’urina, e circa il 60% nelle feci. Meno dell’1% di aripiprazolo immodificato è stato escreto nell’urina, approssimativamente il 18% è stato ritrovato immodificato nelle feci. Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti Metabolizzatori lenti del CYP2D6 In base all’analisi farmacocinetica di popolazione di Abilify Maintena 400 mg/300 mg, la clearance corporea totale di aripiprazolo è stata di 3,71 L/ora nei metabolizzatori normali del CYP2D6 e approssimativamente 1,88 L/ora (approssimativamente più bassa del 50% circa) nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 (per le raccomandazioni sulla dose, vedere paragrafo 4.2). Anziani Dopo la somministrazione orale di aripiprazolo, non sono state osservate differenze nella farmacocinetica tra anziani sani e soggetti adulti più giovani. Allo stesso modo, in un’analisi farmacocinetica di popolazione di Abilify Maintena 400 mg/300 mg in pazienti con schizofrenia non sono stati rilevati effetti dovuti all’età. Sesso Dopo la somministrazione orale di aripiprazolo, non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di aripiprazolo tra soggetti sani di entrambi i sessi. Allo stesso modo, l'analisi farmacocinetica di popolazione di Abilify Maintena 400 mg/300 mg condotta in studi clinici su pazienti con schizofrenia, non ha mostrato alcun effetto di genere. Fumo L’analisi farmacocinetica di popolazione di aripiprazolo orale, non ha evidenziato effetti clinicamente rilevanti del fumo sulla farmacocinetica di aripiprazolo. Etnia L’analisi farmacocinetica di popolazione di aripiprazolo orale non ha evidenziato differenze correlate alla razza nella farmacocinetica di aripiprazolo. Compromissione renale In uno studio a dose singola con somministrazione orale di aripiprazolo, le caratteristiche farmacocinetiche di aripiprazolo e deidro-aripiprazolo sono risultate simili in pazienti con malattia renale severa, rispetto a quelle di soggetti sani giovani. Compromissione epatica Uno studio a dose singola con somministrazione orale di aripiprazolo a soggetti con vari gradi di cirrosi epatica (Classi di Child-Pugh A, B e C) non ha rivelato alcun effetto significativo dell’ insufficienza epatica sulla farmacocinetica di aripiprazolo e deidro-aripiprazolo. Tuttavia, lo studi

21 includeva solo 3 pazienti con cirrosi epatica di classe C, pertanto i dati non sono sufficienti a trarre conclusioni sulla loro capacità metabolica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il profilo tossicologico di aripiprazolo somministrato ad animali da laboratorio per iniezione intramuscolare è generalmente simile a quello osservato dopo la somministrazione orale a livelli plasmatici comparabili. Con l’iniezione intramuscolare, è stata tuttavia osservata in sede di iniezione una risposta infiammatoria consistente in infiammazione granulomatosa, foci (depositi di principio attivo), infiltrati cellulari, edema (rigonfiamento) e, nelle scimmie, fibrosi. Questi effetti si sono risolti gradualmente con l’interruzione della somministrazione. I dati preclinici sulla sicurezza di aripiprazolo somministrato per via orale non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Aripiprazolo orale Nel caso di aripiprazolo orale, sono stati osservati effetti tossici significativi solo a dosi o ad esposizioni sufficientemente superiori alla massima dose umana, indicando che questi effetti erano limitati o di nessuna rilevanza clinica. Questi hanno incluso: tossicità adrenocorticale dose-dipendente nei ratti dopo 104 settimane di somministrazione orale a circa 3-10 volte l’AUC media allo stato stazionario alla dose massima raccomandata nell’uomo e aumento dei carcinomi adrenocorticali e di adenomi/carcinomi adrenocorticali combinati in femmine di ratto a circa 10 volte l’AUC media allo stato stazionario alla dose massima raccomandata nell’uomo. La più alta esposizione non cancerogena in femmine di ratto è stata circa 7 volte l’esposizione umana alla dose raccomandata. Un riscontro aggiuntivo è stata la colelitiasi, come conseguenza della precipitazione di solfoconiugati degli idrossimetaboliti di aripiprazolo nella bile di scimmie, dopo dosi orali ripetute tra 25 mg/kg/die e 125 mg/kg/die, o approssimativamente da 16 a 81 volte la dose massima raccomandata nell’uomo in mg/m2 . Tuttavia, le concentrazioni di solfoconiugati di idrossi-aripiprazolo nella bile umana alla dose più alta proposta, ovvero 30 mg/die, non sono state superiori al 6% rispetto alle concentrazioni biliari rilevate nelle scimmie nello studio della durata di 39 settimane, e sono state ben al di sotto (6 %) dei rispettivi limiti di solubilità in vitro. Negli studi a dosi ripetute in ratti e cani giovani, il profilo di tossicità di aripiprazolo è stato paragonabile a quello osservato in animali adulti, senza alcuna evidenza di neurotossicità o di eventi avversi sullo sviluppo. Sulla base dei risultati di una serie completa di test standard sulla genotossicità, aripiprazolo è stato considerato non genotossico. Aripiprazolo non ha compromesso la fertilità negli studi sulla tossicità riproduttiva. Nei ratti, a dosi risultanti da esposizioni sub-terapeutiche (in base all’AUC) e nei conigli, a dosi risultanti da esposizioni circa 3-11 volte l’AUC media allo stato stazionario alla dose clinica massima raccomandata, è stata osservata tossicità sullo sviluppo, compresi ritardata ossificazione fetale dosedipendente e possibili effetti teratogeni. Tossicità materna si è verificata a dosi simili a quelle scatenanti la tossicità dello sviluppo.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Polvere Carmellosa sodica Mannitolo (E421) Sodio fosfato monobasico monoidrato(E339) Sodio idrossido (E524) Solvente Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni Abilify Maintena 400 mg/300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato La sospensione deve essere iniettata immediatamente dopo la ricostituzione, ma può essere conservata a temperature inferiori a 25 °C per un massimo di 4 ore nel flaconcino. Abilify Maintena 400 mg/300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita La sospensione deve essere iniettata immediatamente dopo la ricostituzione ma può essere conservata a temperature inferiori a 25 °C per un massimo di 2 ore nella siringa. Dopo la ricostituzione Abilify Maintena 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Abilify Maintena 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 4 ore a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/ricostituzione non escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore. Non conservare la sospensione ricostituita nella siringa. Abilify Maintena 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita Abilify Maintena 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita Se l’iniezione non viene eseguita immediatamente dopo la ricostituzione, la siringa può essere conservata a temperature inferiori a 25 °C per un massimo di 2 ore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non congelare.

Abilify Maintena 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita Abilify Maintena 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita Conservare la siringa preriempita nel confezionamento esterno per proteggerla dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Abilify Maintena 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Abilify Maintena 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Flaconcino Flaconcino di vetro Tipo I, chiuso con tappo in gomma laminato e sigillato con capsula di chiusura a strappo in alluminio. Solvente Flaconcino di vetro Tipo I da 2 mL, chiuso con tappo in gomma laminato e sigillato con capsula di chiusura a strappo in alluminio. Confezione singola Ogni singola confezione contiene un flaconcino di polvere, un flaconcino di solvente da 2 mL, una siringa con raccordo Luer-lock da 3 mL con ago di sicurezza ipodermico preinserito da 38 mm 21 gauge con copriago, una siringa monouso da 3 mL con raccordo Luer-lock, un adattatore per flaconcino e tre aghi di sicurezza ipodermici: uno da 25 mm 23 gauge, uno da 38 mm 22 gauge e uno da 51 mm 21 gauge. Confezione multipla Pacchetto da 3 confezioni singole. Abilify Maintena 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita Abilify Maintena 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita Siringa preriempita in vetro trasparente (vetro di tipo I), con tappi in clorobutile grigi (tappo anteriore, intermedio e finale), assemblaggio anteriore in polipropilene, impugnatura in polipropilene, asta dello stantuffo e copertura del tappo in silicone. La camera anteriore tra il tappo anteriore e quello intermedio contiene la polvere e la camera posteriore tra il tappo intermedio e quello finale contiene il solvente. Confezione singola Ogni confezione singola contiene una siringa preriempita e tre aghi di sicurezza ipodermici: uno da 25 mm 23 gauge, uno da 38 mm 22 gauge e uno da 51 mm 21 gauge. Confezione multipla Pacchetto da 3 confezioni singole. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Abilify Maintena 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Abilify Maintena 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Agitare energicamente il flaconcino per 30 secondi, finché la sospensione appare uniforme. Se l’iniezione non viene eseguita immediatamente dopo la ricostituzione, agitarlo energicamente per almeno 60 secondi prima dell’iniezione, per riportare in sospensione il prodotto. Abilify Maintena 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita Abilify Maintena 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita Agitare energicamente la siringa per 20 secondi mantenendola in posizione verticale fino a ottenere una sospensione uniforme lattiginosa e usare immediatamente. Se l’iniezione non viene eseguita immediatamente dopo la ricostituzione, la siringa può essere conservata a temperature inferiori a 25 °C per un massimo di 2 ore. Agitare energicamente la siringa per almeno 20 secondi per riportare in sospensione il prodotto prima dell’iniezione, qualora la siringa sia stata conservata per più di 15 minuti. Somministrazione nel muscolo gluteo L’ago raccomandato per la somministrazione nel gluteo è un ago di sicurezza ipodermico da 38 mm, 22 gauge; per i pazienti obesi (indice di massa corporea > 28 kg/m2 ), deve essere usato un ago di sicurezza ipodermico da 51 mm, 21 gauge. Le iniezioni nel gluteo devono essere alternate fra i due muscoli glutei. Somministrazione nel muscolo deltoide L’ago raccomandato per la somministrazione nel deltoide è un ago di sicurezza ipodermico da 25 mm, 23 gauge; per i pazienti obesi, deve essere usato un ago di sicurezza ipodermico da 38 mm, 22 gauge. Le iniezioni nel deltoide devono essere alternate fra i due muscoli deltoidi. I flaconcini di polvere e solvente e la siringa preriempita sono esclusivamente monouso. Smaltire nel modo appropriato flaconcino, adattatore, siringa, aghi, sospensione inutilizzata e acqua per preparazioni iniettabili. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Le istruzioni complete per l’uso e la manipolazione di Abilify Maintena 400 mg/300 mg sono fornite nel foglio illustrativo (informazioni destinate agli operatori sanitari.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Abilify Maintena 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato EU/1/13/882/001

EU/1/13/882/003 Abilify Maintena 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato EU/1/13/882/002 EU/1/13/882/004 Abilify Maintena 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita EU/1/13/882/005 EU/1/13/882/007 Abilify Maintena 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita EU/1/13/882/006 EU/1/13/882/008

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 15 novembre 2013 Data del rinnovo più recente: 27 agosto 2018

10. Data di revisione del testo

MM/AAAA Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

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1. Denominazione del medicinale

Abilify Maintena 720 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita Abilify Maintena 960 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Abilify Maintena 720 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita Ogni siringa preriempita contiene 720 mg di aripiprazolo (aripiprazolum) in 2,4 mL (300 mg/mL). Abilify Maintena 960 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita Ogni siringa preriempita contiene 960 mg di aripiprazolo (aripiprazolum) in 3,2 mL (300 mg/mL). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita. La sospensione è di colore da bianco a biancastro. La sospensione ha pH neutro (circa 7,0).

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Abilify Maintena è indicato per il trattamento di mantenimento della schizofrenia nei pazienti adulti stabilizzati con aripiprazolo.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Per i pazienti che non hanno mai assunto aripiprazolo, la tollerabilità con aripiprazolo deve essere stabilita prima di iniziare il trattamento con Abilify Maintena. Non è richiesta la titolazione della dose per Abilify Maintena. Posologia iniziale La posologia iniziale raccomandata in caso di transizione da Abilify Maintena 400 mg una volta al mese, è Abilify Maintena 960 mg non prima di 26 giorni dopo la precedente iniezione di Abilify Maintena 400 mg. Abilify Maintena 960 mg deve quindi essere somministrato una volta ogni 2 mesi (ogni 56 giorni). La dose iniziale può essere somministrata anche seguendo uno dei due regimi aggiuntivi: • Inizio del trattamento con un’iniezione: il giorno di inizio dopo la terapia orale, deve essere somministrata un’iniezione di Abilify Maintena 960 mg e il trattamento deve proseguire con una dose da 10 a 20 mg di aripiprazolo orale al giorno per 14 giorni consecutivi al fine di mantenere le concentrazioni terapeutiche di aripiprazolo durante l’inizio della terapia. • Inizio del trattamento con due iniezioni: il giorno di inizio dopo la terapia orale, devono essere somministrate un’iniezione di Abilify Maintena 960°mg e un’iniezione di Abilify Mainten

27 400 mg in due diverse sedi di iniezione (vedere Modo di somministrazione), insieme a una dose da 20 mg di aripiprazolo orale. Intervallo di somministrazione e aggiustamenti del dosaggio Dopo l’iniezione iniziale, la dose di mantenimento raccomandata corrisponde a un’iniezione di Abilify Maintena 960 mg ogni due mesi. Iniettare Abilify Maintena 960 mg una volta ogni due mesi con una singola iniezione, 56 giorni dopo l’iniezione precedente. I pazienti possono ricevere l’iniezione fino a 2 settimane prima o 2 settimane dopo la dose bimestrale programmata. Se si verificano reazioni avverse con la dose di Abilify Maintena 960 mg, deve essere presa in considerazione una riduzione ad Abilify Maintena 720 mg una volta ogni due mesi. Dosi saltate Se sono trascorse più di 8 settimane e meno di 14 settimane dall’ultima iniezione, la dose successiva di Abilify Maintena 960 mg/720 mg deve essere somministrata il prima possibile. Quindi deve essere ripristinato lo schema posologico di un’iniezione ogni due mesi. Se sono trascorse più di 14 settimane dall’ultima iniezione, la dose successiva di Abilify Maintena 960 mg/720 mg deve essere somministrata in concomitanza ad aripiprazolo orale per 14 giorni oppure devono essere somministrate 2 iniezioni separate (una di Abilify Maintena 960 mg e una di Abilify Maintena 400 mg o una di Abilify Maintena 720 mg e una di Abilify Maintena 300 mg) insieme ad una dose di aripiprazolo orale da 20 mg. Quindi deve essere ripristinato lo schema posologico di un’iniezione ogni due mesi. Popolazioni speciali Anziani La sicurezza e l’efficacia di Abilify Maintena 960 mg/720 mg nel trattamento della schizofrenia in pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4). Non è possibile fare raccomandazioni sulla posologia. Pazienti con compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione epatica severa, i dati disponibili non sono sufficienti a formulare delle raccomandazioni. In questi pazienti la somministrazione della dose deve essere gestita con cautela. È da preferirsi la formulazione orale (vedere paragrafo 5.2). Metabolizzatori lenti del CYP2D6 noti Nei pazienti noti per essere metabolizzatori lenti del CYP2D6: • Pazienti in transizione da Abilify Maintena 300 mg una volta al mese: la dose iniziale deve corrispondere a un’iniezione di Abilify Maintena 720 mg, da praticare non prima di 26 giorni dopo la precedente iniezione di Abilify Maintena 300 mg. • Inizio del trattamento con un’iniezione (dopo la transizione dalla terapia orale): la dose iniziale corrisponde a un’iniezione di Abilify Maintena 720 mg, dopodiché il trattamento deve proseguire con la dose giornaliera prescritta di aripiprazolo orale per 14 giorni consecutivi. • Inizio del trattamento con due iniezioni (dopo la transizione dalla terapia orale): la dose iniziale corrisponde a 2 iniezioni distinte, una di Abilify Maintena 720 mg e una di Abilify Maintena 300 mg, insieme a una singola dose di aripiprazolo orale da 20 mg (vedere Modo di somministrazione).

Successivamente, deve essere somministrata una dose di mantenimento di Abilify Maintena 720 mg una volta ogni due mesi in un’unica iniezione. Aggiustamenti della dose di mantenimento dovuti alle interazioni con gli inibitori del CYP2D6 e/o del CYP3A4 e/o con gli induttori del CYP3A4 Nei pazienti in trattamento concomitante con forti inibitori del CYP3A4 o del CYP2D6 per più di 14 giorni, sono necessari aggiustamenti della dose di mantenimento. Se la somministrazione dell’inibitore del CYP3A4 o del CYP2D6 viene interrotta, può essere necessario aumentare la dose a quella precedente (vedere paragrafo 4.5). In caso di reazioni avverse nonostante gli aggiustamenti della dose di Abilify Maintena 960 mg, deve essere rivalutata la necessità dell’uso concomitante di inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4. L’uso concomitante di induttori del CYP3A4 e Abilify Maintena 960 mg/720 mg per più di 14 giorni deve essere evitato perché i livelli ematici di aripiprazolo si riducono e possono essere inferiori ai livelli efficaci (vedere paragrafo 4.5). Abilify Maintena 960 mg/720 mg non deve essere usato in pazienti che sono noti per essere metabolizzatori lenti del CYP2D6 e che usano contemporaneamente un forte inibitore del CYP2D6 e/o del CYP3A4. Tabella 1: Aggiustamenti della dose di mantenimento di Abilify Maintena nei pazienti in trattamento concomitante con forti inibitori del CYP2D6, forti inibitori del CYP3A4, e/o induttori del CYP3A4 per più di 14 giorni Dose bimestrale aggiustata Pazienti che assumono Abilify Maintena 960 mg* Forti inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4 720 mg Forti inibitori del CYP2D6 e del CYP3A4 Evitare l’uso Induttori del CYP3A4 Evitare l’uso *Evitare l’uso in pazienti che già assumono 720 mg, ad esempio a causa di reazioni avverse alla dose più elevata Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Abilify Maintena 960 mg/720 mg in bambini e adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Abilify Maintena 960 mg/720 mg deve essere somministrato esclusivamente mediante iniezione intramuscolare nel gluteo non deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea. Deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario. La sospensione deve essere iniettata lentamente mediante una singola iniezione (le dosi non devono essere suddivise) nel muscolo gluteo, alternando le iniezioni tra il lato destro e sinistro. Occorre prestare attenzione per evitare di iniettare inavvertitamente il medicinale in un vaso sanguigno. Se l’inizio del trattamento viene effettuato con una qualsiasi delle opzioni che richiedono due iniezioni (una di Abilify Maintena 960 mg o 720 mg e una di Abilify Maintena 400 mg o 300 mg), le iniezioni devono essere praticate in due siti diversi. NON praticare le due iniezioni contemporaneamente nello stesso muscolo gluteo. Le istruzioni complete per l’uso e la manipolazione di Abilify Maintena 960 mg/720 mg sono fornite nel foglio illustrativo (informazioni destinate agli operatori sanitari).

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4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Durante il trattamento antipsicotico, il miglioramento delle condizioni cliniche del paziente può richiedere da molti giorni ad alcune settimane. I pazienti devono essere strettamente monitorati per l’intero periodo. Uso in pazienti in stato di agitazione acuta o in stato psicotico severo Abilify Maintena non deve essere utilizzato per gestire stati di agitazione acuta o stati psicotici severi quando è richiesto un immediato controllo dei sintomi. Comportamenti suicidari L’insorgenza di comportamento suicidario è tipica della malattia psicotica e, in alcuni casi, è stata segnalata subito dopo l’inizio o la sostituzione del trattamento antipsicotico, incluso il trattamento con aripiprazolo (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento antipsicotico deve essere accompagnato da una stretta supervisione dei pazienti ad alto rischio. Malattie cardiovascolari Aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia cardiovascolare nota (storia di infarto miocardico o cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca o anomalie della conduzione), malattia cerebrovascolare, condizioni che possono predisporre i pazienti all’ipotensione (disidratazione, ipovolemia e trattamento con medicinali antipertensivi) o ipertensione, inclusa quella accelerata o maligna. Con l’uso di medicinali antipsicotici sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa (TEV). Dal momento che i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per la TEV, prima e durante il trattamento con aripiprazolo è necessario identificare tutti i possibili fattori di rischio relativi a questa condizione e adottare le opportune misure preventive (vedere paragrafo 4.8). Prolungamento dell’intervallo QT Negli studi clinici sul trattamento con aripiprazolo orale, l’incidenza del prolungamento dell’intervallo QT è stata paragonabile al placebo. Aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con storia familiare di prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.8). Discinesia tardiva In studi clinici della durata di un anno o meno, durante il trattamento con aripiprazolo ci sono state segnalazioni non comuni di discinesia iatrogena. In caso di comparsa di segni e sintomi di discinesia tardiva in pazienti in trattamento con aripiprazolo, deve essere considerata la riduzione della dose o l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi possono peggiorare nel tempo o possono anche manifestarsi dopo la sospensione del trattamento. Sindrome Neurolettica Maligna (SNM) La SNM è un complesso di sintomi potenzialmente fatali associato agli antipsicotici. Negli studi clinici sono stati segnalati rari casi di SNM durante il trattamento con aripiprazolo. Manifestazioni cliniche della SNM sono: iperpiressia, rigidità muscolare, alterazione dello stato mentale ed evidenza di instabilità autonomica (polso o pressione arteriosa irregolari, tachicardia, diaforesi e disritmia cardiaca). Ulteriori segni possono includere: creatinfosfochinasi aumentata, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Tuttavia, sono stati anche segnalati livelli elevati di creatinfosfochinasi e rabdomiolisi, non necessariamente associati alla SNM. Se un paziente svilupp

30 segni e sintomi indicativi di SNM o presenta febbre alta inspiegabile in assenza di ulteriori manifestazioni cliniche di SNM, tutti gli antipsicotici, compreso aripiprazolo, devono essere interrotti (vedere paragrafo 4.8). Convulsioni Negli studi clinici sono stati segnalati casi non comuni di convulsioni durante il trattamento con aripiprazolo. Per questa ragione, aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di disturbi convulsivi o che mostrano condizioni associate a convulsioni (vedere paragrafo 4.8). Pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza Mortalità aumentata In tre studi con aripiprazolo orale in pazienti anziani con psicosi associata a malattia di Alzheimer (n = 938, età media: 82,4 anni, intervallo: tra 56 e 99 anni), controllati verso placebo, i pazienti trattati con aripiprazolo hanno riportato un aumentato rischio di morte rispetto a quelli che assumevano placebo. La percentuale delle morti nei pazienti trattati con aripiprazolo orale è risultata pari al 3,5% rispetto all’1,7% con placebo. Sebbene le cause dei decessi fossero varie, la maggior parte di essi risultano essere di natura cardiovascolare (per es. insufficienza cardiaca, morte improvvisa) o infettiva (per es. polmonite) (vedere paragrafo 4.8). Reazioni avverse cerebrovascolari Negli stessi studi clinici con aripiprazolo orale, nei pazienti sono state segnalate reazioni avverse cerebrovascolari (per es. ictus, attacco ischemico transitorio), inclusi casi ad esito fatale, (età media: 84 anni, intervallo: tra 78 e 88 anni). Nel complesso, in questi studi clinici l’1,3% dei pazienti trattati con aripiprazolo orale ha riportato reazioni avverse cerebrovascolari rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. Questa differenza non era statisticamente significativa. Tuttavia, in uno di questi studi, a dose fissa, nei pazienti trattati con aripiprazolo è emersa una relazione dose-risposta significativa per le reazioni avverse cerebrovascolari (vedere paragrafo 4.8). Aripiprazolo non è indicato per il trattamento dei pazienti con psicosi correlata alla demenza. Iperglicemia e diabete mellito In pazienti trattati con aripiprazolo è stata segnalata iperglicemia, in alcuni casi estrema e associata a chetoacidosi, oppure coma iperosmolare o morte. Non sono stati condotti studi specifici con Abilify Maintena in pazienti con iperglicemia o diabete mellito. I fattori di rischio che possono predisporre i pazienti a gravi complicanze includono obesità e anamnesi familiare di diabete. I pazienti trattati con aripiprazolo devono essere controllati per rilevare eventuali segni e sintomi di iperglicemia (ad esempio polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) e i pazienti con diabete mellito o fattori di rischio per quest’ultima condizione devono essere monitorati regolarmente per rilevare eventuali peggioramenti nel controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.8). Ipersensibilità Con aripiprazolo possono verificarsi reazioni da ipersensibilità caratterizzate da sintomi allergici (vedere paragrafo 4.8). Aumento di peso L’aumento di peso, dovuto all’uso di antipsicotici noti per causare incremento ponderale, comorbidità, stile di vita non appropriato, è comunemente osservato nei pazienti schizofrenici e può portare a gravi complicanze. Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di aumento di peso in pazienti in trattamento con aripiprazolo orale. Quando rilevato, solitamente si tratta di pazienti con fattori di rischio significativi quali storia di diabete, disturbi tiroidei o adenoma ipofisario. Negli studi clinici, aripiprazolo non ha mostrato di indurre un aumento di peso clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.8).

Disfagia Disturbi della motilità esofagea ed aspirazione sono stati associati al trattamento con aripiprazolo. Aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di polmonite ab ingestis. Disturbo da gioco d’azzardo e altri disturbi del controllo degli impulsi I pazienti possono manifestare un incremento degli impulsi, in particolare per il gioco d’azzardo, e l’incapacità di controllare tali impulsi, durante l’assunzione di aripiprazolo. Tra gli altri impulsi riportati vi sono incremento degli impulsi sessuali, acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata o compulsiva e altri comportamenti impulsivi e compulsivi. È importante che i prescrittori pongano ai pazienti o a chi li assiste, domande specifiche circa l’incremento o lo sviluppo di nuovi impulsi al gioco d’azzardo, impulsi sessuali, acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata o compulsiva o altri impulsi, durante l’assunzione di aripiprazolo. Si deve tenere presente che i sintomi del controllo degli impulsi possono essere associati al disturbo di base; tuttavia, in alcuni casi, è stata segnalata la cessazione degli impulsi con la riduzione della dose o la sospensione del medicinale. Se non riconosciuti, i disturbi del controllo degli impulsi possono causare un danno al paziente e ad altri. Se un paziente sviluppa tali impulsi deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del medicinale (vedere paragrafo 4.8). Cadute Aripiprazolo può causare sonnolenza, ipotensione posturale, instabilità motoria e sensoriale, che possono indurre cadute. Si deve prestare attenzione nel trattare i pazienti a più alto rischio, e deve essere presa in considerazione una dose iniziale inferiore (per es. pazienti anziani o debilitati; vedere paragrafo 4.2). Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione con Abilify Maintena. Le informazioni qui riportate provengono dagli studi con aripiprazolo orale. Nella valutazione del potenziale di interazione farmacofarmaco devono essere considerati anche l’intervallo di somministrazione di 2 mesi e la lunga emivita dell’aripiprazolo dopo la somministrazione di Abilify Maintena 960 mg o 720 mg. A causa del suo antagonismo sui recettori α1-adrenergici, aripiprazolo può potenziare l’effetto di alcuni medicinali antipertensivi. Dati gli effetti primari di aripiprazolo sul sistema nervoso centrale (SNC), si raccomanda cautela quando si somministra aripiprazolo in associazione ad alcol o altri medicinali ad azione sul SNC con reazioni avverse sovrapponibili, ad esempio la sedazione (vedere paragrafo 4.8). Si deve prestare cautela nella somministrazione concomitante di aripiprazolo con medicinali noti per causare prolungamento dell’intervallo QT o squilibrio elettrolitico. Potenziali effetti di altri medicinali su aripiprazolo Chinidina e altri forti inibitori del CYP2D6 In uno studio clinico su aripiprazolo orale in soggetti sani, un forte inibitore del CYP2D6 (chinidina) ha aumentato l’AUC di aripiprazolo del 107%, mentre la Cmax è rimasta invariata. L’AUC e la Cmax di deidro-aripiprazolo, il metabolita attivo, sono diminuite del 32% e del 47%, rispettivamente. Ci s

32 aspetta che altri forti inibitori di CYP2D6, ad esempio fluoxetina e paroxetina, abbiano effetti simili e dovranno pertanto essere applicate analoghe riduzioni della dose (vedere paragrafo 4.2). Ketoconazolo e altri forti inibitori di CYP3A4 In uno studio clinico su aripiprazolo orale in soggetti sani, un forte inibitore di CYP3A4 (ketoconazolo) ha aumentato l’AUC e la Cmax di aripiprazolo del 63% e del 37%, rispettivamente. L’AUC e la Cmax di deidro-aripiprazolo, sono aumentate del 77% e del 43%, rispettivamente. Nei metabolizzatori lenti di CYP2D6, l’uso concomitante di forti inibitori di CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo rispetto a quelle dei metabolizzatori forti di CYP2D6 (vedere paragrafo 4.2). Quando si considera la somministrazione concomitante di aripiprazolo e ketoconazolo, o altri forti inibitori di CYP3A4, i possibili benefici per il paziente devono superare i rischi potenziali. È prevedibile che altri forti inibitori di CYP3A4, ad esempio itraconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, abbiano effetti simili e, pertanto, devono essere applicate analoghe riduzioni della dose (vedere paragrafo 4.2). Dopo l’interruzione di un inibitore del CYP2D6 o del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata a quella precedente l’inizio della terapia concomitante. È prevedibile che l’uso di deboli inibitori del CYP3A4 (per es. diltiazem) o del CYP2D6 (per es. escitalopram) in associazione con aripiprazolo, comporti modesti incrementi nelle concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo. Carbamazepina e altri induttori del CYP3A4 Dopo la somministrazione concomitante di carbamazepina, un forte induttore di CYP3A4, e di aripiprazolo orale in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, le medie geometriche di Cmax e AUC per aripiprazolo sono risultate inferiori del 68% e del 73 %, rispettivamente, rispetto alla somministrazione di aripiprazolo orale (30 mg) in monoterapia. Analogamente, per quanto riguarda il deidro-aripiprazolo, le medie geometriche di Cmax e AUC, dopo la somministrazione concomitante di carbamazepina, sono risultate inferiori del 69% e del 71% rispettivamente, rispetto ai valori successivi al trattamento con aripiprazolo orale in monoterapia. È prevedibile che la somministrazione concomitante di Abilify Maintena 960 mg/720 mg e altri induttori di CYP3A4 (ad esempio rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapina ed Hypericum perforatum) abbia effetti simili. L’uso concomitante di induttori del CYP3A4 e Abilify Maintena 960 mg/720 mg deve essere evitato perché i livelli ematici di aripiprazolo si riducono e possono essere inferiori ai livelli efficaci. Sindrome serotoninergica Nei pazienti in trattamento con aripiprazolo sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica e possibili segni e sintomi di questa condizione possono verificarsi soprattutto in caso di uso concomitante con altri medicinali serotoninergici, quali ad esempio inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina/inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SSRI/SNRI), o con medicinali noti per aumentare le concentrazioni di aripiprazolo (vedere paragrafo 4.8).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Si prevede che l’esposizione plasmatica ad aripiprazolo dopo una dose singola di Abilify Maintena permanga per un periodo massimo di 34 settimane (vedere paragrafo 5.2). Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si inizia il trattamento in donne in età fertile, tenendo conto della possibilità di gravidanza o allattamento futuri. Abilify Maintena deve essere usato solo se chiaramente necessario nelle donne che pianificano una gravidanza. Gravidanza Non esistono studi clinici adeguati e validamente controllati con aripiprazolo in donne in gravidanza. Sono state segnalate anomalie congenite; tuttavia, non può essere stabilita una relazione causale con aripiprazolo. Gli studi condotti sugli animali non permettono di escludere la possibile tossicità sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Le pazienti devono essere informate della necessità di comunicare a

33 medico se sono in gravidanza o se stanno pianificando una gravidanza durante il trattamento con aripiprazolo. I medici prescrittori devono essere consapevoli delle proprietà di lunga durata d’azione di Abilify Maintena. Aripiprazolo è stato rilevato nel plasma di pazienti adulti fino a 34 settimane dopo la somministrazione di una singola dose della sospensione a rilascio prolungato. I neonati esposti agli antipsicotici (incluso aripiprazolo) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse, tra cui sintomi extrapiramidali e/o da astinenza la cui gravità e durata dopo il parto può variare. Sono stati segnalati casi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratoria o disturbi dell’alimentazione. Di conseguenza, i neonati devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.8). L’esposizione materna ad Abilify Maintena prima e durante la gravidanza può portare a reazioni avverse nel neonato. Abilify Maintena non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Allattamento Aripiprazolo/metaboliti sono escreti nel latte materno in quantità tali per cui effetti su lattanti sono probabili se vengono somministrate dosi di Abilify Maintena a donne in allattamento. Poiché si prevede che una singola dose di Abilify Maintena rimanga nel plasma fino a 34 settimane (vedere paragrafo 5.2), la somministrazione di Abilify Maintena può comportare rischi per i neonati allattati al seno anche qualora avvenga molto prima dell’allattamento. Le pazienti attualmente in trattamento o che sono state trattate nelle ultime 34 settimane con Abilify Maintena non devono allattare al seno. Fertilità In base ai dati degli studi sulla tossicità riproduttiva con aripiprazolo, aripiprazolo non ha compromesso la fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Aripiprazolo altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari a causa dei possibili effetti sul sistema nervoso e sulla visione, ad esempio sedazione, sonnolenza, sincope, visione offuscata, diplopia (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di Abilify Maintena 960 mg e Abilify Maintena 720 mg per il trattamento della schizofrenia negli adulti si basa su studi adeguati e ben controllati con Abilify Maintena 400 mg e Abilify Maintena 300 mg. In generale, le reazioni avverse da farmaco (ADR) osservate negli studi clinici relativi ad Abilify Maintena 960 mg/720 mg sono state simili alle ADR osservate negli studi clinici con Abilify Maintena 400 mg/300 mg. Le ADR osservate con maggiore frequenza e segnalate in ≥ 5% dei pazienti in due studi in doppio cieco a lungo termine su Abilify Maintena 400 mg/300 mg sono state: peso aumentato (9,0%), acatisia (7,9%) e insonnia (5,8%). Negli studi clinici su Abilify Maintena 960 mg/720 mg le ADR osservate con maggiore frequenza sono state: peso aumentato (22,7%), dolore in sede di iniezione (18,2%), acatisia (9,8%), ansia (8,3%), cefalea (7,6%), insonnia (7,6%) e stipsi (6,1%).

Tabella delle reazioni avverse Le incidenze delle ADR associate ad Abilify Maintena 400 mg/300 mg e Abilify Maintena 960 mg/720 mg sono indicate nella tabella sottostante. La tabella si basa sulle reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici e/o l’uso post-marketing. Tutte le ADR sono suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Le ADR elencate con la frequenza “non nota” sono state segnalate durante l’uso post-marketing. Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Non nota Patologie del sistema emolinfopoietic o Neutropenia Anemia Trombocitopenia Conta dei neutrofili diminuita Conta dei leucociti diminuita Leucopenia Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Reazione allergica (per es. reazione anafilattica, angioedema comprensivo di gonfiore della lingua, edema della lingua, edema del volto, prurito od orticaria) Patologie endocrine Prolattina ematica diminuita Iperprolattinemia Coma diabetico iperosmolare Chetoacidosi diabetica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Peso aumentatoa Diabete mellito Peso diminuito Iperglicemia Ipercolesterolemia Iperinsulinemia Iperlipidemia Ipertrigliceridemia Disturbo dell’appetito Anoressia Appetito ridottob Iponatremia Disturbi psichiatrici Agitazione Ansia Irrequietezza Insonnia Idea suicida Disturbo psicotico Allucinazione Delirio Ipersessualità Reazione di panico Depressione Labilità affettiva Apatia Disforia Disturbo del sonno Bruxismo Libido diminuita Umore alterato Suicidio riuscito Tentato suicidio Disturbo da gioco d’azzardo Disturbo del controllo degli impulsi Alimentazione incontrollata Acquisti compulsivi Poriomania Nervosismo Aggressivit

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Non nota Patologie del sistema nervoso Disturbo extrapiramidale Acatisia Tremore Discinesia Sedazione Sonnolenza Capogiro Cefalea Distonia Discinesia tardiva Parkinsonismo Disturbo del movimento Iperattività psicomotoria Sindrome delle gambe senza riposo Rigidità a ruota dentata Ipertonia Bradicinesia Sbavamento Disgeusia Parosmia Sindrome neurolettici maligna Convulsione da grande male Sindrome da serotonina Disturbo del linguaggio Patologie dell’occhio Crisi oculogira Visione offuscata Dolore oculare Diplopia Fotofobia Patologie cardiache Extrasistoli ventricolari Bradicardia Tachicardia Ampiezza ridotta dell’onda T nell’elettrocardiogramma Elettrocardiogramma anormale Inversione dell’onda T dell’elettrocardiogramma Morte improvvisa Arresto cardiaco Torsioni di punta Aritmia ventricolare QT prolungato Patologie vascolari Ipertensione Ipotensione ortostatica Pressione arteriosa aumentata Sincope Embolia venosa (incluse embolia polmonare e trombosi venosa profonda) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Singhiozzi Spasmo orofaringeo Laringospasmo Infezione polmonare da aspirazione Patologie gastrointestina li Bocca secca Malattia da reflusso gastroesofageo Dispepsia Vomito Diarrea Nausea Dolore addominale superiore Fastidio addominale Costipazione Defecazioni frequenti Ipersecrezione salivare Pancreatite Disfagi

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Non nota Patologie epatobiliari Test di funzionalità epatica anormale Enzima epatico aumentato Alanina aminotransferasi aumentata Gamma-glutamil transferasi aumentata Bilirubina ematica aumentata Aspartato aminotransferasi aumentata Insufficienza epatica Ittero Epatite Fosfatasi alcalina aumentata Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia Acne Rosacea Eczema Indurimento cutaneo Eruzione cutanea Reazione di fotosensibilità Iperidrosi Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) Patologie del sistema muscoloschelet rico e del tessuto connettivo Rigidità muscoloscheletrica Rigidità muscolare Spasmi muscolari Contrazione muscolare Tensione muscolare Mialgia Dolore a un arto Artralgia Dolore dorsale Escursione articolare ridotta Rigidità nucale Trisma Rabdomiolisi Patologie renali e urinarie Nefrolitiasi Glicosuria Ritenzione di urina Incontinenza urinaria Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali Sindrome da astinenza da sostanza d’abuso neonatale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile Galattorrea Ginecomastia Tensione mammaria Secchezza vulvovaginale Priapism

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Non nota Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazio ne Dolore in sede di iniezionea Indurimento in sede di iniezione Affaticamento Piressia Astenia Alterazione dell’andatura Fastidio al torace Reazione in sede di iniezione Eritema in sede di iniezione Tumefazione in sede di iniezione Fastidio in sede di iniezione Prurito in sede di iniezione Sete Lentezza Disturbo della termoregolazione (per es. ipotermia, piressia) Dolore toracico Edema periferico Esami diagnostici Creatinfosfochinasi ematica aumentata Glucosio ematico aumentato Glucosio ematico diminuito Emoglobina glicosilata aumentata Aumento della circonferenza della vita Colesterolo ematico diminuito Trigliceridi ematici diminuiti Fluttuazione del glucosio ematico a: Riferito come molto comune negli studi clinici con Abilify Maintena 960 mg/720 mg. b: Riportato solo nel programma di sperimentazione clinica di Abilify Maintena 960 mg/720 mg Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni in sede di iniezione La percentuale di pazienti in uno studio in aperto che ha riportato reazioni avverse correlate al sito di iniezione (tutte riportate come dolore in sede di iniezione) è stata del 18,2% per i pazienti trattati con Abilify Maintena 960 mg e del 9,0% per i pazienti trattati con Abilify Maintena 400 mg. In entrambi i gruppi di trattamento, la maggior parte dei casi riportati di dolore in sede di iniezione si è verificata con la prima iniezione di Abilify Maintena 960 mg (21 su 24 pazienti) o Abilify Maintena 400 mg (7 su 12 pazienti), si è risolta entro 5 giorni ed è stata riportata con frequenza e gravità decrescenti in occasione delle iniezioni successive. In entrambi i gruppi di trattamento, i punteggi medi complessivi della scala analogica visiva (da 0 = nessun dolore a 100 = dolore insopportabile) per la valutazione del dolore riferito dal paziente sono risultati simili in occasione dell’ultima iniezione: 0,8 pre-dose e 1,4 post-dose per il gruppo Abilify Maintena 960 mg rispetto a 1,3 post-dose per il gruppo Abilify Maintena 400 mg. Neutropenia Nel programma clinico con Abilify Maintena 400 mg/300 mg è stata riportata neutropenia, con esordio tipico intorno al giorno 16 dopo la prima iniezione, e durata mediana di 18 giorni. Sintomi extrapiramidali (EPS, extrapyramidal symptoms) Negli studi condotti su pazienti stabili con schizofrenia, Abilify Maintena 400 mg/300 mg è stato associato ad una maggiore frequenza di sintomi extrapiramidali (18,4%) rispetto al trattamento con aripiprazolo orale (11,7%). L’acatisia è stato il sintomo osservato più frequentemente (8,2%), co

38 esordio tipico intorno al Giorno 10 dopo la prima iniezione, e durata mediana di 56 giorni. I soggetti con acatisia avevano tipicamente ricevuto un trattamento con medicinali anticolinergici, soprattutto benzatropina mesilato e triesifenidile. Meno frequentemente, per controllare l’acatisia sono state somministrate sostanze come propranololo e benzodiazepine (clonazepam e diazepam). Sono seguiti eventi di parkinsonismo con frequenze pari al 6,9% per Abilify Maintena 400 mg/300 mg, al 4,2% per aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg, e al 3,0% per il placebo, rispettivamente. I dati di uno studio in aperto su pazienti trattati con Abilify Maintena 960 mg hanno mostrato una variazione minima rispetto al basale dei punteggi EPS, determinati sulle scale di valutazione SimpsonAngus Scale (SAS), Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) e Barnes Akathisia Rating (BAR). L’incidenza degli eventi correlati agli EPS riportati per i pazienti trattati con Abilify Maintena 960 mg è stata del 18,2% rispetto all’incidenza nei pazienti trattati con Abilify Maintena 400 mg, che è stata del 13,4%. Distonia Effetto di classe: nei primi giorni di trattamento, i soggetti sensibili possono manifestare sintomi di distonia, cioè contrazioni anomale prolungate di gruppi muscolari. I sintomi distonici includono: spasmo dei muscoli del collo, talvolta progressivo fino alla costrizione della gola, difficoltà di deglutizione, difficoltà di respirazione e/o protrusione della lingua. Sebbene questi sintomi possano verificarsi a basse dosi, la loro frequenza e gravità è maggiore quando si usano medicinali antipsicotici di prima generazione con potenza elevata, e alle dosi più alte. Nei maschi e in gruppi d’età inferiore, è stato osservato un rischio elevato di distonia acuta. Peso Durante la fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, dello studio a lungo termine di 38 settimane (vedere paragrafo 5.1), si è verificato un aumento di peso del ≥ 7% tra il valore iniziale e l’ultima visita con un’incidenza del 9,5% per Abilify Maintena 400 mg/300 mg e dell’11,7% per aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg. Si è verificata una perdita di peso ≥ 7% tra il valore iniziale e l’ultima visita con un’incidenza del 10,2% per il gruppo con Abilify Maintena 400 mg/300 mg e del 4,5% nel gruppo con aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg. Durante la fase controllata con placebo, in doppio cieco, dello studio a lungo termine di 52 settimane (vedere paragrafo 5.1), si è verificato un aumento di peso del ≥ 7% tra il valore iniziale e l’ultima visita con un’incidenza del 6,4% per Abilify Maintena 400 mg/300 mg e del 5,2% per il placebo. Si è verificata una perdita di peso ≥ 7% tra il valore iniziale e l’ultima visita con un’incidenza del 6,4% per Abilify Maintena 400 mg/300 mg e del 6,7% per il placebo. Durante il trattamento in doppio cieco, la variazione media nel peso corporeo tra il valore iniziale e l’ultima visita è stata di −0,2 kg per Abilify Maintena 400 mg/300 mg e di −0,4 kg per il placebo (p = 0,812). In uno studio in aperto, a dosi multiple, randomizzato su pazienti adulti con schizofrenia (e disturbo bipolare di tipo I) in cui la formulazione bimestrale di Abilify Maintena 960 mg è stata valutata rispetto ad Abilify Maintena 400 mg mensile, l’incidenza complessiva di aumento di peso ≥ 7% rispetto al basale è stata comparabile tra Abilify Maintena 960 mg (40,6%) e Abilify Maintena 400 mg (42,9%). La variazione media del peso corporeo tra il valore iniziale e l’ultima visita è stata di 3,6 kg per Abilify Maintena 960 mg e di 3,0 kg per Abilify Maintena 400 mg. Prolattina Negli studi clinici per le indicazioni approvate e nei dati post-marketing, con l’uso di aripiprazolo sono stati osservati sia un aumento sia una diminuzione dei valori della prolattina sierica rispetto al basale (paragrafo 5.1). Disturbo da gioco d’azzardo e altri disturbi del controllo degli impulsi Disturbo da gioco d’azzardo, ipersessualità, acquisti compulsivi e alimentazione incontrollata o compulsiva possono verificarsi nei pazienti trattati con aripiprazolo (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici con aripiprazolo non sono stati riportati casi di sovradosaggio associati a reazioni avverse. Mentre l’esperienza con il sovradosaggio di aripiprazolo è limitata, tra i pochi casi di sovradosaggio (accidentale o intenzionale) riportati nelle sperimentazioni cliniche e nell’esperienza post-commercializzazione con aripiprazolo orale, l’ingestione più alta stimata è stata pari a un totale di 1 260 mg senza incidenti mortali. Il potenziale rischio di dose-dumping (rilascio incontrollato della dose) è stato valutato mediante simulazione delle concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo in seguito all’assorbimento completo di una dose di Abilify Maintena 960 mg nella circolazione sistemica. Sulla base dei risultati della simulazione, in caso di dose-dumping le concentrazioni di aripiprazolo possono raggiungere livelli fino a 13,5 volte superiori rispetto alle concentrazioni ottenute con una dose terapeutica di Abilify Maintena 960 mg senza dose-dumping. Inoltre, in seguito a dose-dumping le concentrazioni di aripiprazolo diminuirebbero entro 5 giorni raggiungendo le concentrazioni normalmente osservate dopo la somministrazione di Abilify Maintena 960 mg. Segni e sintomi Occorre prestare attenzione al fine di evitare l’iniezione accidentale di questo medicinale in un vaso sanguigno. In seguito a un sovradosaggio accidentale confermato o sospetto oppure a somministrazione endovenosa involontaria di aripiprazolo, il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione. I segni e sintomi osservati in caso di sovradosaggio che potrebbero essere clinicamente importanti hanno incluso letargia, pressione arteriosa aumentata, sonnolenza, tachicardia, nausea, vomito e diarrea. Trattamento del sovradosaggio Non esiste un antidoto specifico per aripiprazolo. La gestione del sovradosaggio deve concentrarsi sulla terapia di supporto, con un attento monitoraggio e supervisione clinica. Assicurare un’adeguata ossigenazione e ventilazione delle vie aeree. Monitorare il ritmo cardiaco ed i segni vitali. Adottare misure di supporto e sintomatiche. Il trattamento deve prevedere le misure generalmente adottate nel trattamento del sovradosaggio di qualsiasi medicinale. Considerare la possibilità di sovradosaggio di più medicinali. Nel valutare le esigenze di trattamento ed il recupero occorre tenere presente la lunga durata d’azione del medicinale e l’emivita di eliminazione prolungata di aripiprazolo.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici, altri antipsicotici, codice ATC: N05AX12 Meccanismo d’azione È stato proposto che l’efficacia di aripiprazolo nella schizofrenia sia mediata attraverso una combinazione di agonismo parziale per i recettori dopaminergici D2 e serotoninergici 5-HT1A, e di antagonismo per i recettori serotoninergici 5-HT2A. Aripiprazolo ha mostrato proprietà antagoniste in modelli animali di iperattività dopaminergica e proprietà agoniste in modelli animali di ipoattivit

40 dopaminergica. Aripiprazolo mostra elevata affinità di legame in vitro per i recettori dopaminergici D2 e D3, e serotoninergici 5-HT1A e 5-HT2A, e moderata affinità per i recettori dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C e 5-HT7, alfa-1 adrenergici e istaminergici H1. Aripiprazolo ha mostrato inoltre moderata affinità di legame per il sito di ricaptazione della serotonina e affinità non apprezzabile per i recettori muscarinici colinergici. L’interazione con sottotipi recettoriali diversi da quelli dopaminergici e serotoninergici può spiegare alcuni degli altri effetti clinici di aripiprazolo. Dosi orali di aripiprazolo comprese tra 0,5 mg e 30 mg somministrate una volta al giorno a soggetti sani per 2 settimane hanno prodotto una riduzione dose-dipendente nel legame di 11 C-raclopride, un ligando per i recettori D2/D3, al caudato e al putamen, rilevata mediante tomografia a emissione di positroni. Efficacia e sicurezza clinica Trattamento di mantenimento della schizofrenia negli adulti L’efficacia di Abilify Maintena 960 mg, somministrato una volta ogni due mesi, è stata parzialmente stabilita con una strategia di bridging della farmacocinetica nel corso di uno studio multicentrico in aperto, a dosi multiple, randomizzato, a bracci paralleli. Questo studio ha dimostrato che Abilify Maintena 960 mg determina concentrazioni di aripiprazolo simili, ed ha quindi un’efficacia simile, ad Abilify Maintena 400 mg nell’intervallo tra somministrazioni successive (vedere paragrafo 5.2). La comparabilità delle concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo tra Abilify Maintena 960 mg e Abilify Maintena 400 mg è illustrata in Tabella 2. Tabella 2: Rapporto medio geometrico e intervallo di confidenza (IC) dopo la quarta somministrazione di Abilify Maintena 960 mg o la settima e l’ottava somministrazione di Abilify Maintena 400 mg nello studio in aperto Parametro Rapporto (Abilify Maintena 960 mg/Abilify Maintena 400 mg) IC 90% AUC0-56 a 1,006c 0,851-1,190 C56/C28 b 1,011d 0,893-1,145 Cmax b 1,071c 0,903-1,270 a AUC0-56 dopo la quarta somministrazione di Abilify Maintena 960 mg o somma delle AUC0-28 dopo la settima e l’ottava somministrazione di Abilify Maintena 400 mg. b Concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo dopo la quarta somministrazione di Abilify Maintena 960 mg (C56) o l’ottava somministrazione di Abilify Maintena 400 mg (C28). c Abilify Maintena 960 mg (n = 34), Abilify Maintena 400 mg (n = 32) d Abilify Maintena 960 mg (n = 96), Abilify Maintena 400 mg (n = 82). L’efficacia di Abilify Maintena 960 mg/720 mg nel trattamento della schizofrenia è ulteriormente confermata dall’efficacia consolidata di Abilify Maintena 400 mg/300 mg, come riassunto di seguito: Efficacia di Abilify Maintena 400 mg/300 mg L’efficacia di Abilify Maintena 400 mg/300 mg nel trattamento di mantenimento dei pazienti con schizofrenia è stata stabilita in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, a lungo termine. Lo studio registrativo è stato uno studio controllato con farmaco attivo, in doppio cieco, randomizzato, della durata di 38 settimane, disegnato per stabilire l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di questo medicinale somministrato mediante iniezioni mensili, rispetto ad aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg una volta al giorno, come trattamento di mantenimento in pazienti adulti affetti da schizofrenia. Lo studio comprendeva una fase di screening e 3 fasi di trattamento: fase di conversione, fase di stabilizzazione orale, e fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco. Seicentosessantadue pazienti idonei per la fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, della durata di 38 settimane sono stati assegnati in modo randomizzato con rapporto 2:2:1 al trattamento in doppio cieco, in uno di tre gruppi di trattamento: 1) Abilify Maintena 2) dose di stabilizzazione d

41 aripiprazolo orale da 10 mg a 30 mg oppure 3) aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg. La dose da 50 mg/25 mg di aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata è stata inclusa come aripiprazolo a bassa dose, per provare la sensibilità del test per il disegno di non inferiorità. I risultati dell’analisi relativa all’endpoint primario di efficacia, la percentuale stimata di pazienti con recidiva incombente entro la fine della settimana 26 della fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, hanno mostrato che Abilify Maintena 400 mg/300 mg è non inferiore ad aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg. La percentuale di recidiva stimata entro la fine della settimana 26 era del 7,12% per Abilify Maintena 400 mg/300 mg, e del 7,76% per aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg, che rappresenta una differenza di −0,64%. L’IC al 95% (−5,26; 3,99) per la differenza nella percentuale stimata di pazienti con recidiva incombente entro la fine della settimana 26 ha escluso il margine di non inferiorità predefinito, pari a 11,5%. Pertanto, Abilify Maintena 400 mg/300 mg è non inferiore alla formulazione orale in compresse da 10 mg a 30 mg di aripiprazolo. La percentuale stimata di pazienti con recidiva incombente entro la fine della settimana 26 per Abilify Maintena 400 mg/300 mg è risultata del 7,12%, un valore statistico significativamente inferiore rispetto ad aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg (21,80 %; p = 0,0006). È stata quindi stabilita la superiorità di Abilify Maintena 400 mg/300 mg rispetto ad aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg, confermando la validità del disegno dello studio. La Figura 1 mostra le curve di Kaplan-Meier relative al tempo dalla randomizzazione alla recidiva incombente, durante la fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, di 38 settimane, per Abilify Maintena 400 mg/300 mg, aripiprazolo orale da 10 mg a 30 mg e aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg. Figura 1: Curva di Kaplan-Meier del tempo alla riacutizzazione dei sintomi psicotici/ recidiva incombente NOTA: ARIP IMD 400/300 mg = Abilify Maintena; ARIP da 10 mg a 30 mg = aripiprazolo orale; ARIP IMD Inoltre, la non inferiorità di Abilify Maintena rispetto ad aripiprazolo orale da 10 mg a 30 mg è confermata dai risultati dell’analisi del punteggio della scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale). IMD 400/300 mg ARIP 10-30 mg IMD 50/25 mg ARIP IMD 400/ 300 mg ARIP 10-30 mg ARIP IMD 50/25 mg Quota di soggetti liberi da recidiva incombente Numero di soggetti a rischio Giorni dalla randomizzazione Test log-rank ARIP IMD 400/300 mg vs. ARIP 10-30 mg: valore p 0,9920 ARIP IMD 400/300 mg vs. ARIP IMD 50/25 mg: valore p < 0,0001 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

Tabella 3: Punteggio totale PANSS − Variazione rispetto al valore basale alla settimana 38 - Last Observation Carried Forward (LOCF): Campione randomizzato per l’efficacia a, b Abilify Maintena 400 mg/300 mg (n = 263) Aripiprazolo orale 10-30 mg/die (n = 266) Aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg (n = 131) Valore basale medio (DS) 57,9 (12,94) 56,6 (12,65) 56,1 (12,59) Variazione media (DS) −1,8 (10,49) 0,7 (11,60) 3,2 (14,45) p-value ND 0,0272 0,0002 a Una variazione negativa del punteggio è indice di miglioramento. b Sono stati inclusi solo i pazienti per i quali erano disponibili sia il valore basale che almeno un valore post basale. I p-value sono stati ricavati confrontando la variazione rispetto al valore basale nell’ambito dell’analisi del modello di covarianza, utilizzando il trattamento come termine, e il valore basale come covariata. Il secondo studio era uno studio in doppio cieco, con sospensione farmacologica, randomizzato, della durata di 52 settimane, condotto in pazienti adulti statunitensi con diagnosi in corso di schizofrenia. Lo studio comprendeva una fase di screening e 4 fasi di trattamento: conversione, stabilizzazione orale, stabilizzazione i.m. e controllata con placebo in doppio cieco. I pazienti che rispettavano il criterio della stabilizzazione orale nella fase di stabilizzazione orale sono stati assegnati a ricevere Abilify Maintena 400 mg/300 mg in singolo cieco e hanno iniziato una fase i.m. per uni minimo di 12 settimane e un massimo di 36 settimane. I pazienti idonei per la fase controllata con placebo, in doppio cieco, sono stati assegnati in modo randomizzato con rapporto 2:1 al trattamento in doppio cieco con Abilify Maintena 400 mg/300 mg o al placebo, rispettivamente. L’analisi finale di efficacia ha incluso 403 pazienti randomizzati e 80 riacutizzazioni dei sintomi psicotici/eventi di recidiva incombente. Nel gruppo placebo il 39,6% dei pazienti ha progredito verso la recidiva incombente, mentre nel gruppo Abilify Maintena 400 mg/300 mg è stata osservata una recidiva incombente nel 10% dei pazienti; quindi, i pazienti nel gruppo placebo hanno avuto un rischio 5,03 volte superiore di avere una recidiva incombente. Prolattina Durante la fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, dello studio di 38 settimane, è stata osservata una riduzione media nei livelli di prolattina dal basale all’ultima visita nel gruppo con Abilify Maintena 400 mg/300 mg (−0,33 ng/mL), rispetto a un aumento medio nel gruppo con aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg (0,79 ng/mL, p < 0,01). L’incidenza dei pazienti trattati con Abilify Maintena 400 mg/300 mg con livelli di prolattina > 1 volta il limite superiore dell’intervallo di normalità (ULN) in qualsiasi valutazione è stata del 5,4% rispetto al 3,5% dei pazienti trattati con aripiprazolo orale compresse da 10 mg a 30 mg. I pazienti di sesso maschile hanno avuto generalmente un’incidenza maggiore rispetto alle pazienti di sesso femminile in ogni gruppo di trattamento. Durante la fase controllata con placebo, in doppio cieco, dello studio di 52 settimane, è stata osservata una riduzione media nei livelli di prolattina dal basale all’ultima visita nel gruppo Abilify Maintena 400 mg/300 mg (−0,38 ng/mL), rispetto a un aumento medio nel gruppo con placebo (1,67 ng/mL). Le incidenze dei pazienti trattati con Abilify Maintena 400 mg/300 mg con livelli di prolattina > 1 volta il limite superiore dell’intervallo di normalità (ULN) sono state dell’1,9% rispetto al 7,1% dei pazienti trattati con placebo.

Trattamento acuto della schizofrenia in pazienti adulti L’efficacia di Abilify Maintena 400 mg/300 mg in pazienti adulti con recidive acute di schizofrenia è stata stabilita nel corso di uno studio a breve termine (12 settimane), randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (n = 339). L’endpoint primario (variazione nel punteggio totale PANSS dal basale alla settimana 10) ha dimostrato la superiorità di Abilify Maintena 400 mg/300 mg (n = 167) sul placebo (n = 172). Analogamente al punteggio totale PANSS, anche i punteggi delle sottoscale della PANSS per i sintomi negativi e positivi hanno dimostrato un miglioramento (riduzione) nel tempo rispetto al basale. Tabella 4: Punteggio totale PANSS − Variazione rispetto al valore basale alla settimana 10: Campione randomizzato per l’efficaciaa Abilify Maintena 400 mg/300 mg Placebo Valore basale medio (DS) 102,4 (11,4) n = 162 103,4 (11,1) n = 167 Variazione media MQ (ES) −26,8 (1,6) n = 99 −11,7 (1,6) n = 81 p-value < 0,0001 Differenza trattamentob (IC 95 %) −15,1 (−19,4, −10,8) a I dati sono stati analizzati usando il modello misto per misure ripetute (MMRM). L’analisi includeva solamente soggetti randomizzati al trattamento, ai quali era stata somministrata almeno un’iniezione, che avevano una valutazione di efficacia basale e almeno una post-basale. b Differenza (Abilify Maintena meno placebo) nella variazione media dei minimi quadrati rispetto al basale. Abilify Maintena 400 mg/300 mg ha anche dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nei sintomi, rappresentato dalla variazione del punteggio Clinical Global Impressions Severity (CGI-S) dal valore basale alla settimana 10. Il funzionamento personale e sociale è stato valutato con l’ausilio della scala Personal and Social Performance (PSP). La PSP è una scala convalidata di valutazione utilizzata dal medico, che misura il funzionamento personale e sociale in quattro domini: attività socialmente utili (per esempio lavoro e studio), relazioni interpersonali e sociali, cura di sé e comportamenti disturbanti e aggressivi. Si è riscontrata una differenza statisticamente significativa fra i trattamenti a favore di Abilify Maintena 400 mg/300 mg rispetto al placebo alla settimana 10 (+7,1, p < 0,0001, IC 95%: 4,1-10,1 utilizzando il modello ANCOVA (LOCF)). Il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello noto di Abilify Maintena 400 mg/300 mg. Nonostante ciò, vi sono state differenze rispetto a ciò che si è osservato con la terapia di mantenimento nel trattamento della schizofrenia. In uno studio a breve termine (12 settimane), randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, con soggetti trattati con Abilify Maintena 400 mg/300 mg, i sintomi che hanno avuto almeno il doppio dell’incidenza rispetto al placebo sono stati aumento di peso e acatisia. L’incidenza dell’aumento di peso di ≥ 7% dal basale all’ultima visita (Settimana 12) è stata del 21,5% per Abilify Maintena 400 mg/300 mg rispetto all’8,5% del gruppo placebo. L’acatisia è stato il sintomo extrapiramidale (EPS) più frequentemente osservato (Abilify Maintena 400 mg/300 mg 11,4 % e gruppo placebo 3,5%). Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Abilify Maintena in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la schizofrenia (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di aripiprazolo dopo la somministrazione di Abilify Maintena, presentata di seguito, si basa sulla somministrazione nel gluteo.

Abilify Maintena 960 mg/720 mg rilascia aripiprazolo nell’arco di un periodo di 2 mesi, rispetto ad Abilify Maintena 400 mg/300 mg. Le dosi di Abilify Maintena di 960 mg e 720 mg, somministrate nel muscolo gluteo, determinano intervalli di esposizione totali di aripiprazolo che sono compresi nell’intervallo di esposizione ottenuto rispettivamente con le dosi di 300 mg e 400 mg di Abilify Maintena (somministrato una volta al mese). Inoltre, le concentrazioni plasmatiche massime medie osservate (Cmax) e le concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo al termine dell’intervallo tra somministrazioni successive sono state simili per Abilify Maintena 960 mg/720 mg rispetto alle corrispondenti dosi di Abilify Maintena 400 mg/300 mg (vedere paragrafo 5.1). Nella Figura 2 sono rappresentate le concentrazioni plasmatiche medie dopo la quarta somministrazione di Abilify Maintena 960 mg (n = 102) o la settima e l’ottava somministrazione di Abilify Maintena 400 mg (n = 93) nel muscolo gluteo di pazienti schizofrenici (e con disturbo bipolare di tipo I). Figura 2: Concentrazione plasmatica media di aripiprazolo dopo la quarta somministrazione di Abilify Maintena 960 mg o la settima e l’ottava somministrazione di Abilify Maintena 400 mg Assorbimento/Distribuzione L’assorbimento di aripiprazolo nella circolazione sistemica è lento e prolungato dopo l’iniezione nel gluteo a causa della bassa solubilità delle particelle di aripiprazolo. Il profilo di rilascio di aripiprazolo da Abilify Maintena 960 mg/720 mg determina concentrazioni plasmatiche sostenute nell’arco di 2 mesi dopo la/e iniezione/i nel/i gluteo/i. Il rilascio del principio attivo dopo una dose singola di aripiprazolo 780 mg iniettabile bimestrale pronta all’uso e a lunga durata d’azione inizia il Giorno 1 e prosegue per un massimo di 34 settimane. Biotrasformazione Aripiprazolo è ampiamente metabolizzato dal fegato, principalmente attraverso tre vie di biotrasformazione: deidrogenazione, idrossilazione e N-dealchilazione. In base agli studi in vitro, gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 sono responsabili della deidrogenazione e dell’idrossilazione di aripiprazolo, mentre la N-dealchilazione è catalizzata dal CYP3A4. Aripiprazolo è la frazione predominante del medicinale nella circolazione sistemica. Dopo la somministrazione di dosi multiple di Abilify Maintena 960 mg/720 mg, il metabolita attivo, cioè deidro-aripiprazolo, rappresenta circa il 30% dell’AUC di aripiprazolo nel plasma.

Eliminazione Dopo una singola dose orale di 14 C-aripiprazolo marcato, circa il 25% e il 55% della radioattività somministrata è stata ritrovata rispettivamente nell’urina e nelle feci. Meno dell’1% di aripiprazolo immodificato è stato escreto nell’urina, approssimativamente il 18% è stato ritrovato immodificato nelle feci. Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti Non sono stati effettuati studi specifici con Abilify Maintena in gruppi speciali di pazienti. Metabolizzatori lenti del CYP2D6 In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, le concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo sono circa 2 volte superiori nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 rispetto ai metabolizzatori normali del CYP2D6 (vedere paragrafo 4.2). Anziani Dopo la somministrazione orale di aripiprazolo, non sono state osservate differenze nella farmacocinetica tra anziani sani e soggetti adulti più giovani. Allo stesso modo, in un’analisi farmacocinetica di popolazione di aripiprazolo in pazienti con schizofrenia non sono stati rilevati effetti dovuti all’età. Sesso Dopo la somministrazione orale di aripiprazolo, non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di aripiprazolo tra soggetti sani di entrambi i sessi. Allo stesso modo, l’analisi farmacocinetica di popolazione di aripiprazolo condotta in studi clinici su pazienti con schizofrenia, non ha mostrato alcun effetto di genere. Fumo L’analisi farmacocinetica di popolazione di aripiprazolo orale non ha evidenziato effetti clinicamente rilevanti del fumo sulla farmacocinetica di aripiprazolo. Etnia L’analisi farmacocinetica di popolazione di aripiprazolo orale non ha evidenziato differenze correlate alla razza nella farmacocinetica di aripiprazolo. Compromissione renale In uno studio a dose singola con somministrazione orale di aripiprazolo, le caratteristiche farmacocinetiche di aripiprazolo e deidro-aripiprazolo sono risultate simili in pazienti con malattia renale severa, rispetto a quelle di soggetti sani giovani. Compromissione epatica Uno studio a dose singola con somministrazione orale di aripiprazolo a soggetti con vari gradi di cirrosi epatica (Classi di Child-Pugh A, B e C) non ha rivelato alcun effetto significativo dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica di aripiprazolo e deidro-aripiprazolo. Tuttavia, lo studio includeva solo 3 pazienti con cirrosi epatica di classe C, pertanto i dati non sono sufficienti a trarre conclusioni sulla loro capacità metabolica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il profilo tossicologico di aripiprazolo somministrato ad animali da laboratorio per iniezione intramuscolare è generalmente simile a quello osservato dopo la somministrazione orale a livelli plasmatici comparabili. Con l’iniezione intramuscolare, è stata tuttavia osservata in sede di iniezione una risposta infiammatoria consistente in infiammazione granulomatosa, foci (depositi di principio attivo), infiltrati cellulari, edema (rigonfiamento) e, nelle scimmie, fibrosi. Questi effetti si sono risolti gradualmente con l’interruzione della somministrazione.

I dati preclinici sulla sicurezza di aripiprazolo somministrato per via orale non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Aripiprazolo orale Nel caso di aripiprazolo orale, sono stati osservati effetti tossici significativi solo a dosi o ad esposizioni sufficientemente superiori alla massima dose umana, indicando che questi effetti erano limitati o di nessuna rilevanza clinica. Questi hanno incluso: tossicità adrenocorticale dose-dipendente nei ratti dopo 104 settimane di somministrazione orale a circa 3-10 volte l’AUC media allo stato stazionario alla dose massima raccomandata nell’uomo e aumento dei carcinomi adrenocorticali e di adenomi/carcinomi adrenocorticali combinati in femmine di ratto a circa 10 volte l’AUC media allo stato stazionario alla dose massima raccomandata nell’uomo. La più alta esposizione non cancerogena in femmine di ratto è stata circa 7 volte l’esposizione umana alla dose raccomandata. Un riscontro aggiuntivo è stata la colelitiasi, come conseguenza della precipitazione di solfoconiugati degli idrossimetaboliti di aripiprazolo nella bile di scimmie, dopo dosi orali ripetute tra 25 mg/kg/die e 125 mg/kg/die, o approssimativamente da 16 a 81 volte la dose massima raccomandata nell’uomo in mg/m2 . Tuttavia, le concentrazioni di solfoconiugati di idrossi-aripiprazolo nella bile umana alla dose più alta proposta, ovvero 30 mg/die, non sono state superiori al 6% rispetto alle concentrazioni biliari rilevate nelle scimmie nello studio della durata di 39 settimane, e sono state ben al di sotto (6 %) dei rispettivi limiti di solubilità in vitro. Negli studi a dosi ripetute in ratti e cani giovani, il profilo di tossicità di aripiprazolo è stato paragonabile a quello osservato in animali adulti, senza alcuna evidenza di neurotossicità o di eventi avversi sullo sviluppo. Sulla base dei risultati di una serie completa di test standard sulla genotossicità, aripiprazolo è stato considerato non genotossico negli esseri umani. Aripiprazolo non ha compromesso la fertilità negli studi sulla tossicità riproduttiva. Nei ratti, a dosi risultanti da esposizioni sub-terapeutiche (in base all’AUC) e nei conigli, a dosi risultanti da esposizioni circa 3-11 volte l’AUC media allo stato stazionario alla dose clinica massima raccomandata, è stata osservata tossicità sullo sviluppo, compresi ritardata ossificazione fetale dosedipendente e possibili effetti teratogeni. Tossicità materna si è verificata a dosi simili a quelle scatenanti la tossicità dello sviluppo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Carmellosa sodica Macrogol Povidone (E1201) Sodio cloruro Sodio fosfato monobasico monoidrato(E339) Sodio idrossido (per aggiustamento del pH) (E524) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

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6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Siringa preriempita (copolimero olefinico ciclico) con tappo dello stantuffo in bromobutile, cappuccio protettivo in bromobutile e asta dello stantuffo e impugnatura in polipropilene. Abilify Maintena 960 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita Ogni confezione da 960 mg contiene una siringa preriempita e due aghi di sicurezza sterili: uno da 38 mm (1,5 pollici), calibro 22 G e uno da 51 mm (2 pollici), calibro 21 G. Abilify Maintena 720 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita Ogni confezione da 720 mg contiene una siringa preriempita e due aghi di sicurezza sterili: uno da 38 mm (1,5 pollici), calibro 22 G e uno da 51 mm (2 pollici), calibro 21 G.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Picchiettare la siringa sulla mano almeno 10 volte. Dopo aver picchiettato, agitare vigorosamente la siringa per almeno 10 secondi. Somministrazione nel muscolo gluteo Per la somministrazione nel gluteo si raccomanda di utilizzare un ago di sicurezza sterile da 38 mm (1,5 pollici), calibro 22 G; per i pazienti obesi (indice di massa corporea > 28 kg/m2 ), deve essere utilizzato un ago di sicurezza sterile da 51 mm (2 pollici), calibro 21 G. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Le istruzioni complete per l’uso e la manipolazione di Abilify Maintena 960 mg/720 mg sono fornite nel foglio illustrativo (informazioni destinate agli operatori sanitari).

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Abilify Maintena 720 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita EU/1/13/882/009 Abilify Maintena 960 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita EU/1/13/882/010

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9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 25 marzo 2024

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea peri i medicinali, http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Abilify Maintena 300 mg / 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato. H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK-2500 Valby Danimarca Abilify Maintena 300 mg / 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK 2500 Valby Danimarca Elaiapharm 2881 Route des Crêtes Z.I Les Bouillides Sophia Antipolis 06550 Valbonne Francia Abilify Maintena 720 mg / 960 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita Elaiapharm 2881 Route des Crêtes Z.I Les Bouillides Sophia Antipolis 06550 Valbonne Francia Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7 della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).