ACIDO IBANDRONICO PENSA

1. Denominazionedel medicinale

Acido Ibandronico Pensa 150mgcompresse rivestite con film

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 150mg di acido ibandronico (come sodio ibandronato monoidrato). Eccipienti con effetto noto Ciascuna compressa rivestita con film contiene 88,60 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compresse rivestite con film di colore bianco, di forma allungata, marcate "LC" da un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell'osteoporosi in donne in post-menopausa soggette ad elevato rischio di frattura (vedere paragrafo 5.1). E' stata dimostrata una riduzione del rischio di fratture vertebrali, non è stata stabilita l'efficacia sulle fratture del collo del femore.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia: La dose raccomandata è una compressa rivestita con film da 150 mg una volta al mese. È preferibile assumere la compressa nello stesso giorno di ogni mese. Acido Ibandronico Pensa deve essere assunto dopo un digiuno notturno (di almeno 6 ore) e 1 ora prima dell'assunzione di cibi o bevande (a parte l'acqua) del mattino (vedere paragrafo 4.5) o di qualsiasi altro medicinale o integratore (compreso il calcio). Nel caso una dose venga dimenticata, va indicato alle pazienti di prendere una compressa di Acido Ibandronico Pensa da 150mg il mattino successivo al giorno in cui si sono ricordate, a meno che non manchino meno di 7 giorni alla successiva assunzione programmata. In seguito le pazienti devono continuare ad assumere la compressa una volta al mese alla scadenza programmata inizialmente. Nel caso in cui manchino meno di 7 giorni alla successiva assunzione programmata, le pazienti devono attendere fino al giorno della successiva assunzione e quindi continuare ad assumere una compressa una volta al mese come programmato inizialmente. Le pazienti non devono assumere due compresse nella stessa settimana. Le pazienti devono ricevere un'integrazione di calcio e/o vitamina D se l'assunzione con gli alimenti è inadeguata (vedere paragrafi4.4 e 4.5). Non è stata stabilità la durata ottimale del trattamento con bifosfonati per l’osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali di Acido Ibandronico Pensa,in particolare dopo 5 o più anni d’uso.

Popolazioni particolari Pazienti con insufficienza renale A causa della limitata esperienza clinica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) il trattamento con Acido Ibandronico Pensa non è raccomandato nelle pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min.Nelle pazienticon insufficienza renale da lieve a moderata con clearance della creatinina pari o superiore a 30 ml/min non è necessario alcun aggiustamento di dose. Pazienti con insufficienza epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Popolazione anziana (˃65 anni) Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Non vi è un uso indicato nei bambini al di sotto dei 18 anni e Acido Ibandronico Pensa non è stato studiato in questa popolazione (vedere paragrafi5.1 e 5.2). Modo di somministrazione: Per uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere con l'aiuto di un bicchiere di acqua naturale (da 180 a 240 ml) con la paziente in posizione seduta o in piedi. L’acqua con un’alta concentrazione di calcio non deve essere usata. Se esiste una preoccupazione riguardo ai livelli di calcio potenzialmente elevati nell’acqua di rubinetto (acqua dura), si consiglia di utilizzare acqua in bottiglia con un basso contenuto di minerali. Le pazienti non devono sdraiarsi per 1 ora dopo l'assunzione di Acido Ibandronico Pensa. L'acqua è l'unica bevanda che può essere assunta con Acido Ibandronico Pensa. Le pazienti non devono né masticare né succhiare le compresse per il rischio di ulcerazioni orofaringee.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità all'acido ibandronico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - Ipocalcemia - Anomalie dell'esofago che ritardano lo svuotamento esofageo,come stenosi o acalasia - Incapacità di mantenere la posizione eretta in piedi o da seduti per almeno 60 minuti

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Ipocalcemia L'ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia con Acido Ibandronico Pensa. Anche altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente. Un'adeguata assunzione di calcio e vitamina D è importante in tutte le pazienti. Irritazione gastrointestinale I bifosfonati somministrati oralmente possono causare irritazione locale del tratto superiore della mucosa gastrointestinale. A causa diquestipossibilieffetti irritantie delpotenziale peggioramento della patologia di base,occorre usare cautela quando Acido Ibandronico Pensa è somministrato a pazienticon problemi del tratto gastrointestinale superiore in corso (per esempio esofago di Barrett,disfagia, altre malattie esofagee,gastrite, duodenite o ulcere noti). Nelle pazienti in trattamento con bifosfonati orali sono state riportate reazioni avverse quali esofagite, ulcere esofagee ed erosioni esofagee, in alcuni casi gravi e che richiedono l'ospedalizzazione, raramente con sanguinamento o seguite da stenosi esofagee o perforazione. Il rischio di eventi avversi gravi a livello esofageo sembra essere maggiore nelle pazienti che non si sono attenute alle istruzioni per il dosaggio e/o che continuano ad assumere bifosfonati orali dopo lo sviluppo di sintomi riferibili a

3 irritazione esofagea. Le pazienti devono prestare particolare attenzione ed essere in grado di attenersi alle istruzioni per il dosaggio (vedere paragrafo 4.2). I medici devono essere attenti a qualsiasi segno o sintomo che segnala una possibile reazione esofagea e le pazienti devono essere informate di sospendere Acido Ibandronico Pensa e rivolgersi al medico se sviluppano disfagia, odinofagia, dolore retrosternale o insorgenza o peggioramento di pirosi. Mentre nessun aumento del rischio è stato osservato negli studi clinici controllati, vi sono state segnalazioni post-marketing di ulcere gastriche e duodenali con l'uso orale di bifosfonati, alcune delle quali gravi ed associate a complicanze. Dato che ifarmaciantinfiammatorinon steroideie i bifosfonatisono entrambiassociatialla comparsa di irritazione gastrointestinale, si deve usare cautela durante la somministrazione contemporanea. Osteonecrosi della mandibola L'osteonecrosi della mandibola è stata riportata molto raramente nel contesto post-marketing in pazienti in trattamento per l'osteoporosi con Acido Ibandronico Pensa (vedere paragrafo 4.8). L'inizio del trattamento o di un nuovo ciclo di trattamento deve essere ritardato in pazienti con lesioni dei tessuti molli aperte e non guarite in bocca. Nei pazienti con fattori di rischio concomitanti si raccomanda un esame odontoiatrico con odontoiatria preventiva e una valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio prima del trattamento con Acido Ibandronico Pensa. I seguenti fattori di rischio dovrebbero essere considerati quando si valuta il rischio per un paziente di sviluppare osteonecrosi della mandibola: - Potenza del medicinale che inibisce il riassorbimento osseo (rischio più elevato per composti altamente potenti), via di somministrazione (rischio più elevato per la somministrazione parenterale) e la dose cumulativa della terapia nel riassorbimento osseo; - Cancro,le condizioni di co-morbidità (ad esempio anemia, coagulopatie, infezioni), il fumo; - Terapie concomitanti: corticosteroidi,chemioterapia, inibitori dell'angiogenesi,radioterapia alla testa e al collo; - Scarsa igiene orale, malattia parodontale, protesi dentarie mal adattate, storia di malattie dentali, procedure odontoiatriche invasive come ad esempio estrazioni dentarie. Tutti ipazientidovrebbero essere incoraggiatia mantenere una buona igiene orale,sottopostidiroutine a controlli dentistici, e segnalare immediatamente qualsiasi sintomo orale quale la mobilità dentale, dolore o gonfiore, non-guarigione o secrezione dalle ferite durante il trattamento con Acido Ibandronico Pensa. Durante il trattamento, procedure odontoiatriche invasive devono essere eseguite solo dopo un attento esame ed essere evitati in prossimità della somministrazione diAcido Ibandronico Pensa. Ilpiano di gestione dei pazientiche sviluppano osteonecrosi della mandibola dovrebbe essere istituito in stretta collaborazione tra il medico curante e un dentista o un chirurgo orale con competenze in osteonecrosi della mandibola. Si deve considerare l'interruzione temporanea del trattamento con Acido Ibandronico Pensa fino a quando la condizione si risolve e si sono mitigati, ove possibile,i fattori di rischio contribuenti. Osteonecrosi del canale uditivo esterno È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio. Fratture atipiche del femore Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bifosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o obliqu

4 corte,possono verificarsi in qualsiasiparte del femore a partire da appena sotto ilpiccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bifosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bifosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale. Durante il trattamento con bifosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore. Insufficienza renale A causa della limitata esperienza clinica, Acido Ibandronico Pensa non è raccomandato nelle pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min (vedere paragrafo 5.2). Intolleranza al galattosio Questo medicinale contiene lattosio. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Prodotto medicinale – interazione con il cibo La biodisponibilità orale dell'acido ibandronico è generalmente ridotta dalla presenza di cibo. In particolare, i prodotti contenenti calcio, tra cui il latte, e altri cationi polivalenti (quali alluminio, magnesio e ferro), possono interferire con l'assorbimento di Acido Ibandronico Pensa, il che è in accordo con quanto rilevato negli studi sull'animale. Le pazienti, perciò, devono assumere Acido Ibandronico Pensa dopo un digiuno notturno (almeno 6 ore) e continuare a digiunare per 1 ora dopo l'assunzione di Acido Ibandronico Pensa (vedere paragrafo 4.2). Interazioni con altri medicinali Le interazioni metaboliche non sono considerate probabili, dato che l'acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi epatici umani del citocromo P450 ed è stato dimostrato che non induce il sistema dei citocromi epatici P450 nei ratti (vedere paragrafo 5.2). L'acido ibandronico è eliminato solamente con l'escrezione renale e non è sottoposto ad alcuna biotrasformazione. Integratori a base di calcio, antiacidi e alcuni prodotti medicinali per via orale che contengono cationi polivalenti Gli integratori a base di calcio, gli antiacidi e alcuni farmaciorali contenenti cationi polivalenti (quali alluminio, magnesio e ferro) possono interferire con l'assorbimento di Acido Ibandronico Pensa. Pertanto le pazienti non devono assumere altri prodotti medicinali per via orale per almeno 6 ore prima di assumere Acido Ibandronico Pensa e per 1 ora dopo l'assunzione di Acido Ibandronico Pensa Acido acetilsalicilico e FANS Dato che l’acido acetilsalicilico, i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e i bifosfonati sono associati a irritazione gastrointestinale, deve essere prestata cautela durante la somministrazione concomitante (vedere paragrafo 4.4). H2 bloccanti o inibitori della pompa protonica Delle oltre 1500 pazienti arruolate nello studio BM 16549, che metteva a confronto un regime posologico mensile con uno giornaliero di acido ibandronico, il 14% e il 18% assumeva bloccanti dei recettori H2 istaminergici o inibitori della pompa protonica, rispettivamente dopo uno e due anni. Tr

5 queste pazienti, l'incidenza di eventi a carico del tratto superiore dell'apparato gastrointestinale in quelle trattate con 150mg di acido ibandronico una volta al mese è risultata simile a quella nelle pazienti trattate con 2,5 mg di acido ibandronico al giorno. In volontari maschi sani e donne in post-menopausa, la ranitidina per via endovenosa ha determinato un aumento della biodisponibilità dell'acido ibandronico del 20% circa, probabilmente come risultato della ridotta acidità gastrica. Dato che questo aumento, comunque, è nell'ambito della normale variabilità della biodisponibilità dell'acido ibandronico, non sono ritenuti necessariaggiustamenti di dose quando Acido Ibandronico Pensa viene somministrato in concomitanza con H2-antagonisti o altre sostanze attive che aumentano il pH gastrico.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Acido Ibandronico Pensa deve essere usato solo da donne in post-menopausa e non deve essere preso da donne in età fertile. Non vi sono dati adeguati provenienti dall'uso dell'acido ibandronico in donne in gravidanza. Gli studi condottineirattihanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Ilrischio potenziale per gli esseriumani non è noto. Acido Ibandronico Pensa non deve essere usato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se l'acido ibandronico sia escreto nellatte materno umano. Studi condotti su ratti femmine che allattavano hanno mostrato bassi livelli di acido ibandronico nel latte materno dopo la somministrazione endovenosa. Acido Ibandronico Pensa non deve essere usato nelle pazienti che allattano. Fertilità Non cisono datisuglieffetti diacido ibandronico sugliesseriumani. In studiriproduttivineiratti per via orale, l'acido ibandronico ha ridotto la fertilità. In studi su ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, ad alte dosi giornaliere l'acido ibandronico ha ridotto la fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Sulla base del profilo farmacodinamico e farmacocinetico e delle reazioni avverse riportate, ci si aspetta che Acido Ibandronico Pensa non alteri o alteri in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le più gravi reazioni avverse segnalate sono reazione / shock anafilattico, fratture atipiche del femore, osteonecrosi della mandibola, irritazione gastrointestinale, infiammazione oculare (vedere paragrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate” e paragrafo 4.4). Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono artralgia e sintomi simil-influenzali. Questi sintomi sono di solito in concomitanza con la prima dose, generalmente di breve durata, di intensità lieve o moderata, e di solito si risolvono proseguendo il trattamento senza bisogno di interventi terapeutici (vedere il paragrafo “Malattia simil-influenzale”). Tabella delle reazioni avverse Nella tabella 1 è presentato un elenco completo delle reazioni avverse note. La sicurezza di 2,5mg al giorno di acido ibandronico somministrato per via orale è stata valutata su 1251 pazienti trattate ne

6 corso di 4 studi clinici controllati verso placebo, di cui la maggior parte dei pazienti proveniva dallo studio pivotale sulle fratture della durata di tre anni (MF 4411). In uno studio della durata di due annisu donne in post-menopausa affette da osteoporosi(BM 16549), la sicurezza complessiva di 150mg di acido ibandronico una volta al mese è risultata simile a quella di 2,5 mg di acido ibandronico al giorno. La percentuale complessiva delle pazienti che hanno riportato una reazione avversa è stata del 22,7% e 25,0% con la somministrazione di 150 mg di acido ibandronico una volta al mese, rispettivamente dopo uno e due anni. Le reazioni avverse nella maggioranza dei casi non hanno comportato l'interruzione del trattamento. Le reazioni avverse sono elencate secondo la Classificazione MedDRA sistemica organica. Le frequenze sono definite come: molto comune (˃1/10), comune (≥1/100 - <1/10), non comune (≥1/1.000 - <1/100), raro (≥1/10.000 - <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente digravità. Tabella 1: reazioni avverse verificatesi in donne in post-menopausa in trattamento con Acido Ibandronico Pensa 150mg una volta al mese o con acido ibandronico 2,5mg al giorno negli studi di fase III BM16549 eMF4411e nell’esperienza successiva alla commercializzazione. Classificazione sistemica organica Comune Non comune Raro Molto raro Disturbi del sistema immunitario Esacerbazione dell’asma Reazione di ipersensibilità Reazione anafilattica / shock anafilattico*† Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro Patologie dell’occhio Infiammazione oculare *† Patologie gastrointestinali * Esofagite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, dispepsia, diarrea, dolore addominale, nausea Esofagite incluse ulcerazioni esofagee o stenosi e disfagia, vomito, flatulenza Duodenite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Angioedema, edema facciale, orticaria Sindrome di Stevens-Johnson† , Eritema Multiforme†,Der matite bollosa† Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico, crampi muscolari, rigidità muscoloscheletrica Lombalgia Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore † Osteonecrosidella mandibola *†, osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bisfosfonati). Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Malattia simil-influenzale * Affaticamento ** Per ulteriori informazioni si veda sotto. † identificate durante l’esperienza successiva alla commercializzazione.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate Eventi avversi gastrointestinali Nello studio sul trattamento mensile sono state incluse pazienti con anamnesi positiva per patologie gastrointestinali, comprese le pazienti affette da ulcera peptica, in assenza di sanguinamento o ricovero ospedaliero recente,e le pazienti affette da dispepsia o reflusso sotto controllo farmacologico. Per queste pazienti non sono emerse differenze nell'incidenza degli eventi avversi a carico del tratto superiore dell'apparato gastrointestinale tra il regime terapeutico con 150mg una volta al mese e quello con 2,5mg al giorno. Malattia simil-influenzale La malattia simil-influenzale comprende eventi segnalati come reazioni di fase acuta o sintomi quali mialgia, artralgia, febbre,brividi, affaticamento, nausea,perdita dell'appetito o dolore alle ossa. Osteonecrosi della mandibola Sono stati riportati casidi osteonecrosi della mandibola, principalmente in pazienti oncologici trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come l'acido ibandronico (vedere paragrafo 4.4.) Casi di osteonecrosi della mandibola sono stati riportati nel contesto post-marketing per l'acido ibandronico. Infiammazione oculare Con l’utilizzo dell’acido ibandronico, sono stati riportati eventi infiammatori oculari come uveiti, episcleriti e scleriti. In alcuni casi, questi eventi non si sono risolti fino alla sospensione della terapia con acido ibandronico. Reazioni anafilattiche/shock Casi di reazioni anafilattiche/shock, inclusi casifatali, sono stati riportati in pazienti trattati con acido ibandronico per via endovenosa. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non si hanno a disposizione informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Acido Ibandronico Pensa. Comunque, sulla base delle conoscenze di questa classe di medicinali, il sovradosaggio orale può determinare reazioni avverse nel tratto gastrointestinale superiore (quali disturbi di stomaco, dispepsia, esofagite, gastrite o ulcera) o ipocalcemia. Latte o antiacidi devono essere somministrati per legare Acido Ibandronico Pensa e ogni reazione avversa deve essere trattata sintomaticamente. Proprio per il rischio di irritazione esofagea,non deve essere indotto il vomito e la paziente deve rimanere in posizione eretta.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:Medicinali per il trattamento delle patologie ossee, Bifosfonati, codice ATC: M05B A06 Meccanismo d'azion

L'acido ibandronico è un bifosfonato estremamente potente appartenente al gruppo dei bifosfonati contenenti azoto, che agisce selettivamente sul tessuto osseo e specificamente inibisce l'attività osteoclastica senza influenzare direttamente la formazione dell'osso. Non interferisce con il reclutamento degli osteoclasti. L'acido ibandronico porta a progressivi incrementi netti nella massa ossea e a una ridotta incidenza di fratture mediante la riduzione dell'aumentato ricambio osseo verso i valori pre-menopausali nelle pazienti post-menopausali. Effetti farmacodinamici L'azione farmacodinamica dell'acido ibandronico è l'inibizione delriassorbimento osseo. In vivo, l'acido ibandronico previene la distruzione ossea indotta sperimentalmente, provocata dalla cessazione dell'attivita gonadica, da retinoidi, da tumori o da estratti tumorali. Nei ratti giovani (in rapida crescita), è inibito anche il riassorbimento osseo endogeno, il che comporta un aumento della massa ossea normale rispetto agli animali non trattati. Modelli animali hanno confermato che l'acido ibandronico è un inibitore molto potente dell'attività osteoclastica. Nei ratti in crescita, non vi sono evidenze di un difetto di mineralizzazione anche con dosi 5.000 volte superiori a quella necessaria per il trattamento dell'osteoporosi. La somministrazione a lungo termine, sia giornaliera che intermittente (con prolungati intervalli tra una somministrazione e l'altra),nei ratti, cani e scimmie, è stata associata con la formazione di osso nuovo di qualità normale e di resistenza meccanica conservata o aumentata, anche con dosi nell'intervallo di tossicità. Nell'uomo, l'efficacia dell'acido ibandronico sia per somministrazione giornaliera che intermittente con un intervallo di 9-10 settimane tra una dose e l'altra, è stata confermata in uno studio clinico (MF 4411) nel quale l'acido ibandronico ha dimostrato la sua efficacia antifratturativa. In modelli animali, l'acido ibandronico ha determinato modificazioni biochimiche indicative di una inibizione dose-dipendente del riassorbimento osseo, tra cui la soppressione dei marcatori biochimici urinari della degradazione del collagene osseo (quali la deossipiridinolina e i cross-linked telopeptidi N-terminali del collagene di tipo I (NTX)). In uno studio di bioequivalenza difase 1 condotto su 72 donne in post-menopausa trattate con 150mgper os ogni 28 giorni, per un totale di quattro somministrazioni, l'inibizione del CTX sierico in seguito alla prima somministrazione è stata osservata già dopo 24 ore dalla stessa (inibizione mediana del 28 %); l'inibizione mediana massima (69 %) è stata osservata dopo 6 giorni. Successivamente alla terza e alla quarta dose, l'inibizione mediana massima a 6 giorni dalla dose è stata del 74 %, per scendere a un'inibizione mediana del 56 % 28 giorni dopo la quarta dose. In assenza di ulteriori dosi, la soppressione dei marcatori biochimici del riassorbimento osseo si riduce. Efficacia clinica e sicurezza I fattoridi rischio indipendenticome,ad esempio, un basso BMD,l'età, la presenza di fratture pregresse, la familiarità per fratture, un elevato turnover osseo e un basso indice di massa corporea, devono essere presi in considerazione al fine di identificare le donne ad elevato rischio di fratture osteoporotiche. Acido ibandronico 150mg una volta al mese Densità minerale ossea (BMD) In uno studio multicentrico, in doppio cieco, della durata di due anni (BM 16549) condotto su donne in post-menopausa con osteoporosi (BMD T-score basale della colonna lombare inferiore a −2,5 DS), 150mg di acido ibandronico una volta al mese hanno dimostrato di essere efficaci almeno quanto 2,5mg di acido ibandronico al giorno nell'incrementare la BMD. Ciò è stato dimostrato sia dall'analisi primaria a un anno che da quella di conferma relativa agli endpoint a due anni (Tabella 2). Tabella 2: variazione relativa media rispetto ai valori iniziali della BMD della colonna lombare, dell'anca in toto, del collo del femore e del trocantere dopo un anno (analisi primaria) e dopo due anni di trattamento (popolazione per protocollo) nello studio BM 16549. Dati a un anno dallo studio BM 16549 Dati a due anni dallo studio BM 16549

Variazioni relative medie rispetto ai valori iniziali % [IC 95%] acido ibandronico 2,5mg al giorno (N=318) acido ibandronico 150mg una volta al mese (N=320) acido ibandronico 2,5mg al giorno (N=294) acido ibandronico 150mg una volta al mese (N=291) BMD della colonna lombare L2-L4 3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1] BMD dell'anca in toto 2,0 [1,7, 2,3] 3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5] BMD del collo del femore 1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,6] BMD del trocantere 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7] Inoltre, in un'analisi pianificata prospettivamente, 150mg di acido ibandronico una volta al mese si sono dimostrati superiori a 2,5mg di acido ibandronico al giorno nell'incrementare i valori di BMD della colonna lombare, a un anno (p=0,002) e a due anni (p<0,001). A un anno (analisi primaria), il 91,3% (p=0,005) delle pazienti trattate con 150mg di acido ibandronico una volta al mese ha ottenuto un incremento della BMD della colonna lombare superiore o pari ai valori iniziali (responder in termini di BMD) rispetto all'84,0% delle pazienti trattate con 2,5mg di acido ibandronico al giorno. A due anni, sono risultate responder il 93,5% (p=0,004) e l'86,4% delle pazienti trattate con 150mg di acido ibandronico una volta al mese o con 2,5mg di acido ibandronico al giorno rispettivamente. Per quanto riguarda la BMD dell'anca in toto, a un anno il 90,0% (p<0,001) delle pazienti trattate con 150mg di acido ibandronico una volta al mese e il 76,7% delle pazienti trattate con 2,5mg di acido ibandronico al giorno hanno riportato aumenti della BMD dell'anca in toto superiori o pari ai valori iniziali. A due anni, il 93,4% (p<0,001) delle pazienti trattate con 150mg di acido ibandronico una volta al mese e il 78,4% delle pazienti trattate con 2,5mg di acido ibandronico al giorno hanno riportato incrementi della BMD dell'anca in toto superiori o pari ai valori iniziali. Utilizzando un criterio più restrittivo, che associa la BMD della colonna lombare e quella dell'anca in toto, l'83,9% (p<0,001) e il65,7% delle pazientitrattate rispettivamente con 150mg diacido ibandronico una volta al mese o con 2,5mg diacido ibandronico al giorno sono state classificate come responder a un anno. A due anni, l'87,1% (p<0,001) e il 70,5% delle pazienti rispettivamente nel braccio dei 150mg al mese e in quello dei 2,5mg al giorno hanno soddisfatto tale criterio. Marcatori biochimici del turnover osseo Riduzioni clinicamente significative dei livelli sierici del CTX sono state osservate in corrispondenza di ogni misurazione, vale a dire a 3, 6, 12 e 24 mesi. Dopo un anno (analisi primaria), la variazione relativa mediana rispetto ai valori iniziali è stata pari a −76% con 150mg di acido ibandronico una volta al mese e a −67% con 2,5mg di acido ibandronico al giorno. A due anni, la variazione relativa mediana è stata pari a −68% e a −62% rispettivamente nel braccio dei 150mg al mese e in quello dei 2,5mg al giorno. A un anno, l'83,5% (p=0,006) delle pazienti trattate con 150mg di acido ibandronico una volta al mese e il 73,9% delle pazienti trattate con 2,5mg di acido ibandronico al giorno sono state classificate come responder (cioè hanno riportato una riduzione ≥50 % rispetto ai valori iniziali). A due anni, il 78,7% (p=0,002) e il 65,6% delle pazienti sono state classificate come responder, rispettivamente nel braccio dei 150mg al mese e in quello dei 2,5mg al giorno. Sulla base dei risultati dello studio BM 16549 si prevede che 150mg di acido ibandronico una volta al mese siano efficacialmeno quanto 2,5mg diacido ibandronico algiorno nella prevenzione delle fratture. Acido ibandronico 2,5mg al giorno Una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante nell'incidenza di nuove fratture vertebrali radiologiche, morfometriche e cliniche è stata dimostrata nello studio iniziale sulle fratture della durata di tre anni, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (MF 4411, Tabella 3).

In questo studio, l'acido ibandronico è stato valutato alle dosi orali di2,5mg algiorno e di 20mg secondo un regime posologico intermittente esplorativo. L'acido ibandronico è stato assunto 60 minuti prima dell'assunzione di cibi e bevande del mattino (periodo di digiuno post-assunzione). Lo studio ha arruolato donne di età compresa tra i 55 e gli 80 anni, in post-menopausa da almeno 5 anni, con una BMD a livello della colonna lombare da 2 a 5 DS sotto il valore medio pre-menopausale (T-score) in almeno una vertebra (L1-L4) e che presentavano da una a quattro fratture vertebrali prevalenti. Tutte le pazienti hanno ricevuto 500mg di calcio e 400 UI di vitamina D al giorno. L'efficacia è stata valutata in 2.928 pazienti. 2,5mg di acido ibandronico somministrati una volta al giorno hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante nell'incidenza di nuove fratture vertebrali. Questo regime ha ridotto l'incidenza di nuove fratture vertebrali apprezzabili radiologicamente del 62 % (p=0,0001) nei tre anni di durata dello studio. Una riduzione del rischio relativo del 61 % è stata osservata dopo 2 anni (p=0,0006). Dopo 1 anno di trattamento non è stata raggiunta una differenza statisticamente significativa (p=0,056). L'effetto antifrattura è stato continuo per tutta la durata dello studio. Non vi sono state indicazioni di una riduzione dell'effetto nel tempo. Anche l'incidenza di fratture vertebrali cliniche è stata ridotta significativamente del 49 % (p=0,011). Il forte effetto sulle fratture vertebrali si è anche riflesso in una riduzione statisticamente significativa del calo di statura rispetto al placebo (p<0,0001). Tabella 3: risultati dello studio sulle fratture della durata di 3 anni MF 4411 (%, IC 95 %) Placebo (N=974) acido ibandronico 2,5mg al giorno (N=977) Riduzione del rischio relativo di nuove fratture vertebrali morfometriche 62 % (40,9-75,1) Incidenza di nuove fratture vertebrali morfometriche 9,56 % (7,5-11,7) 4,68 % (3,2-6,2) Riduzione del rischio relativo di fratture vertebrali cliniche 49 % (14,03-69,49) Incidenza di fratture vertebrali cliniche 5,33 % (3,73-6,92) 2,75 % (1,61-3,89) BMD - variazione media a 3 annirispetto alvalore iniziale - colonna lombare 1,26 % (0,8-1,7) 6,54 % (6,1-7,0) BMD - variazione media a 3 annirispetto alvalore iniziale - anca in toto −0,69 % (−1,0 - −0,4) 3,36 % (3,0-3,7) L'effetto del trattamento con acido ibandronico è stato ulteriormente valutato con un'analisi della sottopopolazione di pazienti che all'inizio presentavano un T-score della BMD della colonna lombare inferiore a −2,5. La riduzione del rischio di fratture vertebrali è risultata fortemente in accordo con quella osservata nella popolazione globale. Tabella 4: risultati dello studio sulle fratture della durata di 3 anni MF 4411 (%, IC 95 %) nelle pazienti che all'inizio presentavano un T-score della BMD della colonna lombare inferiore a −2,5 Placebo (N=587) acido ibandronico 2,5mg al giorno (N=575) Riduzione del rischio relativo di nuove fratture vertebrali morfometriche 59 % (34,5-74,3) Incidenza di nuove fratture vertebrali morfometriche 12,54 % (9,53-15,55) 5,36 % (3,31-7,41) Riduzione del rischio relativo di fratture vertebrali cliniche 50 % (9,49-71,91) Incidenza di fratture vertebrali cliniche 6,97 % (4,67-9,27) 3,57 % (1,89-5,24) BMD - variazione media a 3 anni rispetto al valore iniziale - colonna lombare 1,13 % (0,6-1,7) 7,01 % (6,5-7,6) BMD - variazione media a 3 anni rispetto al valore iniziale - anca in toto −0,70 % (−1,1 - −0,2) 3,59 % (3,1-4,1) Nella popolazione generale dello studio MF 4411 non è stata osservata una riduzione delle fratture non-vertebrali; comunque l’acido ibandronico giornaliero si è dimostrato efficace in un

11 sottopopolazione a rischio elevato (T-score della BMD del collo del femore <−3,0), nella quale è stata osservata una riduzione del rischio di fratture non vertebrali del 69%. Il trattamento giornaliero con 2,5mg ha dato come risultato un progressivo aumento della BMD dello scheletro a livello vertebrale e non vertebrale. A tre anni l'aumento della BMD della colonna lombare in confronto a placebo è stato del 5,3 % e del 6,5 % rispetto al valore iniziale. Gli aumenti a livello dell'anca rispetto al valore iniziale sono stati del2,8 % a livello del collo femorale, del 3,4 % a livello dell'anca in toto e del 5,5 % a livello del trocantere. I marcatoribiochimici di turnover osseo (quali il CTX urinario e l'osteocalcina sierica) hanno mostrato l'atteso quadro di soppressione ai livelli premenopausali e hanno raggiunto un massimo di soppressione in un periodo di 3-6 mesi. È stata osservata una riduzione clinicamente significativa del 50 % dei marcatori biochimici del riassorbimento osseo già a un mese dall'inizio del trattamento con 2,5mg di acido ibandronico. Dopo l'interruzione del trattamento, si manifesta un ritorno ai valori patologici pre-trattamento di elevato riassorbimento osseo associato all'osteoporosi post-menopausale. L'analisi istologica delle biopsie ossee dopo due e tre anni di trattamento in donne in post-menopausa ha mostrato che l'osso formato ha caratteristiche normali e che non esiste alcuna evidenza di un difetto di mineralizzazione. Popolazione pediatrica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2) L’acido ibandronico non è stato studiato nella popolazione pediatrica,quindi non sono disponibili datidi efficacia e sicurezza per questa popolazione di pazienti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Gli effetti farmacologici principali dell'acido ibandronico sull'osso non sono direttamente legati alle effettive concentrazioni plasmatiche, come dimostrato da vari studi condotti sull'animale e sull'uomo. Assorbimento L'assorbimento dell'acido ibandronico nel tratto gastroenterico superiore è rapido dopo somministrazione orale e le concentrazioni plasmatiche crescono proporzionalmente alla dose fino all'assunzione orale di 50mg, con incrementi più che proporzionali per dosi superiori. Le massime concentrazioni plasmatiche osservate sono state raggiunte in 0,5-2 ore (mediana 1 ora) a digiuno e la biodisponibilità assoluta è risultata di circa lo 0,6 %. L'entità dell'assorbimento è compromessa dall'assunzione contemporanea di cibo o bevande (a parte l'acqua naturale). La biodisponibilità è ridotta di circa il 90 % quando l'acido ibandronico è somministrato con una colazione standard, in confronto alla biodisponibilità rilevata in soggetti a digiuno. Non si verifica una significativa riduzione della biodisponibilità se l'acido ibandronico è assunto 60 minuti prima dell'assunzione di cibi e bevande del mattino. Sia la biodisponibilità sia l'aumento della BMD sono ridotti qualora cibi o bevande siano assunti quando sono passatimeno di 60 minuti dall'ingestione di acido ibandronico. Distribuzione Dopo l'iniziale esposizione sistemica, l'acido ibandronico si lega rapidamente all'osso o è escreto con le urine. Nell'uomo, il volume terminale apparente di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che arriva all'osso è stimata essere il 40-50 % della dose circolante. Il legame proteico nel plasma umano è approssimativamente dell'85 % - 87 % (determinate in vitro a concentrazioni terapeutiche), e perciò vi è un basso potenziale per interazioni con altri medicinali dovute a spiazzamento. Biotrasformazione Non vi sono evidenze che l'acido ibandronico sia metabolizzato negli animali o nell'uomo. Eliminazione La frazione assorbita di acido ibandronico è rimossa dalla circolazione mediante l'assorbimento da parte dell'osso (stimata essere del40-50 % nelle donne in post-menopausa) e la parte restante è eliminata immodificata dal rene. La frazione non assorbita di acido ibandronico è eliminata immodificata nelle feci.

L'intervallo delle emivite apparenti valutate è ampio, l'emivita terminale apparente è generalmente nell'ambito delle 10-72 ore. Dal momento che i valori calcolati dipendono in gran parte dalla durata dello studio, dalla dose utilizzata e dalla sensibilità del test, è probabile che la vera emivita terminale sia notevolmente più lunga, come avviene per altri bifosfonati. I livelli plasmatici iniziali diminuiscono rapidamente raggiungendo il 10 % del valore di picco rispettivamente entro 3 e 8 ore dalla somministrazione endovenosa e da quella orale. La clearance totale dell'acido ibandronico è bassa con valori medi compresi tra 84 e 160ml/min. La clearance renale (circa 60ml/min in donne sane in post-menopausa) costituisce il 50-60 % della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina. Si ritiene che la differenza tra la clearance totale apparente e quella renale rifletta la captazione da parte dell'osso. La via secretoria non sembra comprendere alcuno dei sistemi di trasporto acidi o basici noti coinvolti nell'escrezione di altre sostanze attive. Inoltre, l'acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi P450 epatici umani e non induce il sistema epatico del citocromo P450 nel ratto. Farmacocinetica in speciali situazioni cliniche Sesso La biodisponibilità e la farmacocinetica dell'acido ibandronico sono simili negli uomini e nelle donne. Razza Non esistono evidenze di differenze interetniche clinicamente rilevanti tra asiatici e caucasici nella disponibilità di acido ibandronico. Vi sono pochi dati disponibili su pazienti di origine africana. Pazienti con insufficienza renale La clearance renale dell'acido ibandronico nelle pazienti che presentano vari gradi di insufficienza renale è correlata linearmente alla clearance della creatinina. Non sono necessariaggiustamenti di dose per le pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina uguale o superiore a 30ml/min), come dimostrato nello studio BM 16549 nel quale la maggior parte delle pazienti presentava insufficienza renale da lieve a moderata. I soggetti affettida insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30ml/min) che hanno assunto una dose giornaliera orale di acido ibandronico di 10mg per 21 giorni, hanno presentato concentrazioni plasmatiche 2-3 volte superiori rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale, e la clearance totale dell'acido ibandronico è stata di 44ml/min. Dopo somministrazione endovenosa di 0,5mg, le clearance totale, renale e non renale sono diminuite rispettivamente del 67 %, 77 % e 50 % in soggetti affetti da insufficienza renale grave; tuttavia non è stata osservata una riduzione della tollerabilità associata con l'aumento dell'esposizione. Per la limitata esperienza clinica, non è raccomandato l'uso di Acido Ibandronico Pensa nelle pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafi4.2e 4.4). La farmacocinetica dell'acido ibandronico non è stata valutata in pazienti con malattia renale terminale non sottoposte a emodialisi. La farmacocinetica dell'acido ibandronico in queste pazienti è sconosciuta e l'acido ibandronico non deve essere utilizzato in questi casi. Pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2) Non esistono dati di farmacocinetica per l'acido ibandronico in pazienti affette da insufficienza epatica. Il fegato non svolge un ruolo significativo nell'eliminazione dell'acido ibandronico, che non è metabolizzato ma è eliminato tramite escrezione renale e captazione da parte dell'osso. Perciò non sono necessariaggiustamenti della dose in pazienti affette da insufficienza epatica. Popolazione anziana (vedere paragrafo 4.2) In un'analisi multivariata, l'età non è risultata un fattore indipendente per nessuno dei parametri farmacocinetici studiati. Dato che la funzione renale diminuisce con l'età, questo è l'unico fattore da tenere in considerazione (vedere paragrafo sull'insufficienza renale). Popolazione pediatrica (vedere paragrafi 4.2 e 5.1) Non esistono dati sull'uso di Acido Ibandronico Pensa in questi gruppi di età.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nel cane sono stati osservati effettitossici, ad esempio segni di danno renale, soltanto ad esposizioni considerate significativamente superiori all'esposizione massima nell'uomo, il che depone per una scarsa rilevanza clinica. Mutagenicità/Cancerogenicità Non è stato osservato alcun segno di potenziale cancerogenicità. I test per la genotossicità non hanno rilevato alcuna evidenza di attività genetica dell'acido ibandronico. Tossicità riproduttiva Non vi sono evidenze di un effetto tossico fetale diretto o teratogeno dell'acido ibandronico in ratti e conigli trattati per os e non si sono verificati eventi avversi sullo sviluppo nella prole F1 di ratto con un'esposizione estrapolata almeno 35 volte superiore all'esposizione nell'uomo. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, gli effetti sulla fertilità consistevano in una aumentata perdita dipreimpianto alla dose di1 mg/kg/die o superiore. Neglistudi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha diminuito la conta degli spermatozoi alle dosi di 0,3 e 1 mg/kg/die e ha ridotto la fertilità nei maschi alla dose di 1 mg/kg/die e nelle femmine alla dose di 1,2 mg/kg/die.Gli effetti avversi dell'acido ibandronico negli studi di tossicità riproduttiva condotti sul ratto sono stati quelli osservati con i bifosfonati come classe di farmaci. Tra di essi, un ridotto numero di siti d'impianto, l'interferenza con il parto naturale (distocia) e un aumento delle variazioni viscerali (sindrome reno-pelvico-ureterale).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Silice colloidale anidra Rivestimento della compressa Idrossipropilcellulosa Titanio diossido E171 Macrogol 6000

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Acido Ibandronico Pensa compresse rivestite con film da 150mgè fornito in blister (alluminio/alluminio) contenenti 1 o 3 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Il rilascio di farmacinell'ambiente deve essere ridotto al minimo.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Pensa Pharma S.p.A. Via Ippolito Rosellini, 12 20124 Milano Italia

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Acido Ibandronico Pensa 150 mg compresse rivestite con film – 1 compressa in blister AL/AL - AIC n. 040833016 Acido Ibandronico Pensa 150 mg compresse rivestite con film – 3 compresse in blister AL/AL - AIC n. 040833028

9. Data della primaautorizzazione/ rinnovo dell'autorizzazione

10. Data di revisione del testo