ACIDO ZOLEDRONICO GALENICA SENESE

1. Denominazione del medicinale

Acido zoledronico Galenica Senese 4 mg/100 ml soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni sacca contiene 4 mg di acido zoledronico equivalenti a 4,26 mg di acido zoledronico monoidrato. Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni sacca contiene 342,9 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione. Soluzione limpida e incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

- Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (fratture patologiche, schiacciamenti vertebrali, radioterapia o interventi chirurgici all’osso, ipercalcemia neoplastica) in pazienti adulti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso. - Trattamento di pazienti adulti con ipercalcemia neoplastica (TIH).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Acido zoledronico Galenica Senese deve essere prescritto e somministrato ai pazienti solo da personale sanitario qualificato con esperienza nella somministrazione di bifosfonati per via endovenosa. Ai pazienti trattati con acido zoledronico deve essere fornito il foglio illustrativo e la carta di promemoria per il paziente. Posologia: Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso. Adulti e persone anziane La dose raccomandata nella prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso è di 4 mg di acido zoledronico ogni 3 o 4 settimane. Ai pazienti deve essere somministrato anche un supplemento di 500 mg/die di calcio per via orale e 400 UI/die di vitamina D. La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi scheletrici correlati deve considerare che l’effetto del trattamento si manifesta in 2-3 mesi.

Trattamento della TIH Adulti e persone anziane La dose raccomandata nell'ipercalcemia (calcemia corretta con albumina ≥ 12,0 mg/dl o 3,0 mmol/l) è di una dose singola di 4 mg di acido zoledronico. Compromissione renale TIH: In pazienti con TIH che manifestano anche una grave compromissione renale il trattamento con acido zoledronico deve essere considerato solo dopo valutazione dei rischi e benefici del trattamento. Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 400 µmol/l o > 4,5 mg/dl. Non è necessario alcun adattamento della dose in pazienti con TIH con valori di creatinina sierica < 400 µmol/l o < 4,5 mg/dl (vedere paragrafo 4.4). Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso: Prima di iniziare il trattamento con acido zoledronico nei pazienti con mieloma multiplo o con metastasi ossee da tumori solidi devono essere determinate la creatinina sierica e la clearance della creatinina (CLcr). La CLcr è calcolata dalla creatinina sierica mediante la formula di Cockcroft-Gault. L’acido zoledronico non è raccomandato per pazienti che presentano prima dell’inizio della terapia una grave compromissione renale, definita per questa popolazione come CLcr < 30 ml/min. Negli studi clinici con acido zoledronico sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 265 µmol/l o > 3,0 mg/dl. Per i pazienti con funzionalità renale normale (definita come CLcr > 60 ml/min), acido zoledronico 4 mg/100 ml soluzione per infusione può essere somministrato direttamente senza alcuna ulteriore preparazione. Nei pazienti con metastasi ossee che presentano prima dell’inizio della terapia una compromissione renale da lieve a moderata, definita per questa popolazione come CLcr 30-60 ml/min, si raccomanda una riduzione delle dosi di Acido zoledronico Galenica Senese (vedere anche paragrafo 4.4). Clearance della creatinina basale (ml/min) Dosaggio di Acido zoledronico Galenica Senese raccomandato* > 60 4,0 mg di acido zoledronico 50-60 3,5 mg* di acido zoledronico 40-49 3,3 mg* di acido zoledronico 30-39 3,0 mg* di acido zoledronico *Le dosi sono state calcolate assumendo una AUC target di 0,66 (mg·hr/l) (CLcr =75 ml/min). Con la somministrazione della dose ridotta nei pazienti con compromissione renale si prevede di raggiungere un valore di AUC uguale a quello osservato in pazienti con clearance della creatinina di 75 ml/min. Dopo l’inizio della terapia, la creatinina sierica deve essere determinata prima di ciascuna somministrazione di Acido zoledronico Galenica Senese e, in caso di peggioramento della funzionalità renale, il trattamento deve essere sospeso. Negli studi clinici, il peggioramento della funzionalità renale è stato definito come di seguito riportato: - per i pazienti con valori basali di creatinina sierica normali (< 1,4 mg/dl o < 124 µmol/l), un aumento di 0,5 mg/dl o di 44 µmol/l; - per i pazienti con valori basali di creatinina sierica anormali (> 1,4 mg/dl o > 124 µmol/l), un aumento di 1,0 mg/dl o di 88 µmol/l. Negli studi clinici, il trattamento con acido zoledronico è stato ripristinato solo quando il valore della creatinina è ritornato ad essere non superiore del 10% rispetto al valore basale (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Acido zoledronico Galenica Senese deve essere ripristinato con la stessa dose utilizzata prima dell’interruzione del trattamento.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia dell’acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 1 anno e 17 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Metodo di somministrazione Uso endovenoso. Acido zoledronico Galenica Senese 4 mg/100 ml soluzione per infusione deve essere somministrato come una singola infusione endovenosa in non meno di 15 minuti. Nei pazienti con funzionalità renale normale, definita come CLcr > 60 ml/min, acido zoledronico 4 mg/100 ml soluzione per infusione non deve essere ulteriormente diluito. Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata è raccomandata una riduzione della dose di Acido zoledronico Galenica Senese (vedere paragrafo “Posologia” sopra e paragrafo 4.4). Per preparare dosi ridotte per pazienti con CLcr basale ≤ 60 ml/min fare riferimento alla Tabella 1 di seguito riportata. Rimuovere il volume di soluzione di Acido zoledronico Galenica Senese dalla sacca e sostituirlo con un uguale volume di sodio cloruro sterile 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile, o glucosio 5% soluzione iniettabile. Tabella 1: Preparazione di dosi ridotte di Acido zoledronico Galenica Senese 4 mg/100 ml soluzione per infusione Valore basale di clearance della creatinina (ml/min) Rimuovere la seguente quantità di Acido zoledronico Galenica Senese soluzione per infusione (ml) Sostituire con il seguente volume di sodio cloruro sterile 9 mg/ml (0,9%) o glucosio 5% soluzione iniettabile Aggiustamento della dose (mg di acido zoledronico in 100 ml)*) 50-60 12,0 12,0 3,5 40-49 18,0 18,0 3,3 30-39 25,0 25,0 3,0 Acido zoledronico Galenica Senese 4 mg/100 ml soluzione per infusione non deve essere miscelato con altre soluzioni per infusione e deve essere somministrato come una singola soluzione endovenosa in una linea di infusione separata. I pazienti devono essere mantenuti in buono stato di idratazione prima e dopo la somministrazione di Acido zoledronico Galenica Senese.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo, ad altri bifosfonati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Allattamento (vedere paragrafo 4.6)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Aspetti generali Prima della somministrazione di acido zoledronico i pazienti devono essere valutati attentamente per assicurare loro un adeguato stato di idratazione. Deve essere evitata una eccessiva idratazione in pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.

Durante la terapia con acido zoledronico, è necessario monitorare attentamente i normali parametri metabolici correlati all'ipercalcemia, quali i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio. Se si verificano ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, può rendersi necessaria una terapia integrativa di breve durata. I pazienti con ipercalcemia non trattata presentano generalmente un certo grado di compromissione della funzionalità renale, pertanto deve essere considerato un attento monitoraggio della funzionalità renale. Sono disponibili altri medicinali a base di acido zoledronico per la cura dell’osteoporosi e per il trattamento del morbo di Paget osseo. I pazienti in trattamento con Acido zoledronico Galenica Senese non devono essere contemporaneamente trattati con questi farmaci, né con qualsiasi altro bifosfonato, dal momento che gli effetti combinati di questi agenti sono sconosciuti. Questo medicinale contiene 342,9 mg sodio per sacca, equivalente al 17,15% dell’assunzione giornaliera massima raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. . Insufficienza renale I pazienti con TIH e che presentano segni di peggioramento della funzionalità renale devono essere valutati in modo appropriato, considerando se i potenziali benefici del trattamento con acido zoledronico siano superiori agli eventuali rischi. La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico deve tenere in considerazione il fatto che l’effetto del trattamento inizia a manifestarsi dopo 2-3 mesi. Il trattamento con acido zoledronico è stato associato a segnalazioni di disturbi della funzionalità renale. I fattori che possono aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale comprendono la disidratazione, una pre-esistente compromissione renale, cicli multipli di acido zoledronico e di altri bifosfonati così come l’uso di altri medicinali nefrotossici. Sebbene il rischio sia ridotto con una somministrazione di acido zoledronico 4 mg nell’arco di 15 minuti, il peggioramento della funzionalità renale può comunque verificarsi. Sono stati riportati peggioramento della funzionalità renale, progressione ad insufficienza renale e dialisi in pazienti dopo la prima dose o dopo una singola dose di 4 mg di acido zoledronico. Un aumento della creatinina sierica si può anche osservare in alcuni pazienti in cui l’acido zoledronico viene somministrato a lungo termine e alla dose raccomandata per la prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico, sebbene tali casi siano meno frequenti. Prima della somministrazione di ciascuna dose di acido zoledronico devono essere valutati i livelli sierici di creatinina del paziente. Si raccomanda di iniziare il trattamento con acido zoledronico a dosaggi ridotti nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione renale da lieve a moderata. Nei pazienti che mostrano durante il trattamento segni di alterazione peggioramento della funzionalità renale, il trattamento con acido zoledronico deve essere sospeso. L’acido zoledronico deve essere ripristinato solo quando il valore della creatinina sierica ritorna entro il 10% del valore basale. Il trattamento con Acido zoledronico Galenica Senese deve essere ripristinato con la stessa dose utilizzata prima dell’interruzione del trattamento. In considerazione del potenziale impatto dell’acido zoledronico sulla funzionalità renale, della mancanza di dati clinici di sicurezza in pazienti con grave compromissione renale (definita negli studi clinici come creatinina sierica ≥ 400 µmol/l o ≥ 4,5 mg/dl per i pazienti con TIH e ≥ 265 µmol/l o ≥ 3,0 mg/dl per pazienti rispettivamente con tumore e metastasi ossee) basale e di dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave compromissione renale basale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l'uso di acido zoledronico non è raccomandato in pazienti con compromissione renale grave. Insufficienza epatica Poiché i dati clinici disponibili nei pazienti con grave insufficienza epatica sono limitati, non è possibile fornire raccomandazioni specifiche in questa popolazione di pazienti. Osteonecrosi Osteonecrosi della mandibola/mascell

L’osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ) è stata riportata come evento non comune negli studi clinici e nel periodo post-marketing in pazienti in trattamento con acido zoledronico. L’esperienza post-marketing e la letteratura suggeriscono una maggiore frequenza di segnalazioni di ONJ in base al tipo di tumore (carcinoma mammario avanzato, mieloma multiplo). Uno studio ha dimostrato che l’ONJ era maggiore nei pazienti affetti da mieloma rispetto ad altri tumori (vedere paragrafo 5.1). L’inizio del trattamento o di un nuovo ciclo di trattamento deve essere rimandato in pazienti con lesioni aperte non rimarginate dei tessuti molli del cavo orale, eccetto nelle situazioni di emergenza medica. Prima di iniziare il trattamento con bifosfonati in pazienti con fattori di rischio concomitanti, si raccomanda un esame odontoiatrico con le appropriate procedure odontoiatriche preventive ed una valutazione del beneficio-rischio individuale. I fattori di rischio che seguono devono essere tenuti in considerazione quando si valuta il rischio di sviluppo di ONJ in un soggetto: - potenza del bifosfonato (maggiore rischio per composti molto potenti), via di somministrazione (maggiore rischio per la somministrazione parenterale) e dose cumulativa di bifosfonato. - cancro, co-morbidità (es.: anemia, coagulopatie, infezione), fumo. - terapie concomitanti: chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi (vedere paragrafo 4.5), radioterapia al collo e alla testa, corticosteroidi. - anamnesi di patologie dentarie, scarsa igiene orale, malattie parodontali, interventi invasivi sui denti (ad es. estrazione dentali) e dentiere non perfettamente calzanti. Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, a sottoporsi a controlli dentari di routine e a segnalare immediatamente qualsiasi sintomo orale come mobilità dentale, dolore, gonfiore o mancata rimarginazione di piaghe, oppure secrezione durante il trattamento con acido zoledronico. Durante il trattamento, le procedure dentarie invasive devono essere eseguite solo dopo un’attenta considerazione ed evitate in stretta prossimità della somministrazione di acido zoledronico. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mandibola/mascella durante la terapia con bifosfonati, la chirurgia dentaria puo esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non sono disponibili dati per suggerire che l’interruzione del trattamento con bifosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola/mascella. Il programma di gestione dei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola/mascella deve essere stabilito in stretta collaborazione tra il medico curante e un dentista o un chirurgo del cavo orale competente in osteonecrosi della mandibola/mascella. Si deve prendere in considerazione l’interruzione temporanea del trattamento con acido zoledronico fino a quando la condizione si risolve e i fattori di rischio concomitanti sono mitigati ove possibile. Osteonecrosi di altri siti anatomici È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bifosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bifosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell’orecchio. Inoltre sono stai riportati casi sporadici di osteonecrosi di altri siti, tra cui l’anca eil femore, prevalentemente in pazienti adulti con cancro trattati con acido zoledronico. Dolore muscoloscheletrico Durante l’esperienza post-marketing è stato riportato dolore alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli, grave e occasionalmente invalidante, in pazienti trattati con acido zoledronico. Tali segnalazioni comunque sono state non frequenti. Dopo l’inizio del trattamento il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi. La maggior parte dei pazienti ha avuto un’attenuazione dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento. Un sottogruppo ha avuto una recidiva dei sintomi quando veniva sottoposto ad un ulteriore trattamento con acido zoledronico o con un altro bifosfonato. Fratture atipiche del femor

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bifosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bifosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica del femore si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bifosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio/rischio individuale. Durante il trattamento con bifosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompletà frattura del femore. Ipocalcemia Sono stati riportati casi di ipocalcemia in pazienti trattati con acido zoledronico. Sono stati riportati aritmie cardiache ed eventi avversi neurologici (comprendenti convulsioni, ipoestesia, tetània) secondari a casi di ipocalcemia grave. Sono stati riportati casi di ipocalcemia grave che hanno richiesto ospedalizzazione. In alcune circostanze, l’ipocalcemia puo essere pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Si consiglia cautela nel caso in cui l’acido zoledronico è somministrato con medicinali noti per causare ipocalcemia, che possono avere un effetto sinergico con conseguente grave ipocalcemia (vedere paragrafo 4.5). Il calcio sierico deve essere misurato e l’ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia con acido zoledronico. I pazienti devono essere adeguatamente integrati con calcio e vitamina D.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione

Negli studi clinici l’acido zoledronico è stato somministrato in concomitanza a farmaci antitumorali comunemente usati, diuretici, antibiotici e analgesici, senza che fossero osservate interazioni clinicamente significative. In vitro l’acido zoledronico ha dimostrato di non legarsi alle proteine plasmatiche e non inibisce gli enzimi del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2) ma non sono stati effettuati studi clinici specifici di interazione con altri medicinali. Si consiglia particolare cautela nel caso in cui i bifosfonati siano somministrati con aminoglicosidi, calcitonina o diuretici dell’ansa, poichè questi medicinali possono avere un effetto additivo che da luogo ad una diminuzione della calcemia per periodi più prolungati di quanto richiesto (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda cautela quando l’ Acido zoledronico Galenica Senese viene somministrato con altri medicinali potenzialmente nefrotossici. Prestare attenzione anche all'eventuale comparsa di ipomagnesemia durante il trattamento. Nei pazienti con mieloma multiplo, il rischio di disfunzione renale puo essere aumentato quando l’acido zoledronico è usato in combinazione con talidomide. Deve essere usata cautela quando Acido zoledronico Galenica Senese viene somministrato con medicinali antiangiogenici dal momento che e stato osservato un aumento dell’incidenza di casi di ONJ in pazienti trattati contemporaneamente con questi medicinali.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza Non vi sono dati adeguati sull’uso dell’acido zoledronico nelle donne in gravidanza. Gli studi sulla riproduzione effettuati con acido zoledronico sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. L’acido zoledronico non deve essere usato durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare una gravidanza.

Allattamento Non è noto se l'acido zoledronico sia escreto nel latte materno. L’acido zoledronico è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità L’acido zoledronico è stato studiato nei ratti per i potenziali eventi avversi sulla fertilità dei genitori e della generazione F1. Ha mostrato effetti farmacologici molto evidenti considerati correlati all’inibizione del composto sul metabolismo del calcio scheletrico, determinando ipocalcemia nel periparto, un effetto della classe dei bifosfonati, distocia e anticipata chiusura dello studio. Per questo motivo tali risultati hanno precluso la determinazione definitiva degli effetti dell’acido zoledronico sulla fertilità nell’uomo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Reazioni avverse, come vertigini e sonnolenza, possono avere un’influenza sull’abilità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari, pertanto deve essere prestata cautela nella guida di veicoli e nell’utilizzo di macchinari durante il trattamento con acido zoledronico.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Entro tre giorni dalla somministrazione di acido zoledronico, è stata comunemente riportata una reazione di fase acuta, con sintomi comprendenti dolore alle ossa, febbre, affaticamento, artralgia, mialgia, rigidità e artrite con conseguente gonfiore articolare; questi sintomi si sono risolti generalmente entro alcuni giorni (vedere la descrizione degli eventi avversi selezionati). Quelli che seguono sono stati identificati come rischi importanti con l’uso di acido zoledronico nelle indicazioni approvate: compromissione della funzionalità renale, osteonecrosi della mandibola/mascella, reazione di fase acuta, ipocalcemia, polmonite interstiziale, fibrillazione atriale, anafilassi. Le frequenze per ognuno di questi rischi identificati sono mostrate nella Tabella 2. Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 2, sono state tratte dagli studi clinici e dalle segnalazioni postmarketing a seguito di somministrazione cronica di 4 mg di acido zoledronico: Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza, iniziando dalle più frequenti, secondo la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < Tabella 2 Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: Anemia Non comune: Trombocitopenia, leucopenia Raro: Pancitopenia Disturbi del sistema immunitario Non comune: Reazione di ipersensibilità Raro: Edema angioneurotico Disturbi psichiatrici Non comune: Ansia, disturbi del sonno Raro: Stato confusionale Patologie del sistema nervoso Comune: Cefalea Non comune: Vertigini, parestesia, disgeusia, ipoestesia, iperestesia, tremori, sonnolenze Molto raro Convulsioni, ipoestesia e tetania (secondari a ipocalcemia)

Patologie dell’occhio Comune: Congiuntivite Non comune: Visione offuscata, sclerite ed infiammazione dell’orbita Raro Uveite Molto raro Episclerite Patologie cardiache Non comune: Ipertensione, ipotensione, fibrillazione atriale, ipotensione che porta alla sincope o al collasso circolatorio Raro Bradicardia, aritmia cardiaca (secondaria a ipocalcemia) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: Dispnea, tosse, broncocostrizione Raro: Malattia polmonare interstiziale Disturbi gastrointestinali Comune: Nausea, vomito, diminuzione dell’appetito Non comune: Diarrea, stipsi, dolore addominale, dispepsia, stomatite, bocca secca Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: Prurito, eruzione cutanea (compreso esantema eritematoso e maculare), aumento della sudorazione Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo Comune: Dolore alle ossa, mialgia, artralgia, dolore diffuso Non comune: Spasmi muscolari, osteonecrosi della mandibola/mascella* Molto raro: Osteonecrosi del canale auditivo esterno e di altri siti anatomici incluso il femore e l’anca Patologie renali e urinarie Comune: Compromissione renale Non comune: Insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria Raro Sindrome di Fanconi acquisita Non Nota Nefrite tubulointerstiziale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: Febbre, sindrome simil-influenzale (incluso affaticamento, brividi, malessere e arrossamento) Non comune: Astenia, edema periferico, reazioni al sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), dolore al torace, aumento di peso, reazione/shock anafilattico, orticaria Raro: Artrite con gonfiore articolare come sintomo della reazione di fase acuta Esami diagnostici Molto comune: Ipofosfatemia Comune: Aumento della creatinemia e dell’azotemia, ipocalcemia Non comune: Ipomagnesiemia, ipocaliemia Raro: Ipercaliemia, ipernatriemia Descrizione di reazioni avverse selezionate Compromissione della funzionalità renale L’acido zoledronico è stato associato a segnalazioni di disturbi della funzionalità renale. In un’analisi sui dati accorpati di sicurezza provenienti dagli studi registrativi sull’uso dell’acido zoledronico nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stato avanzato che interessano l’osso, la frequenza degli eventi avversi di compromissione renale sospettati di essere correlati all’uso di acid

zoledronico (reazioni avverse) era la seguente: mieloma multiplo (3,2%), cancro prostatico (3,1%), cancro mammario (4,3%), tumore al polmone ed altri tumori solidi (3,2%). I fattori che possono aumentare la possibilità di un peggioramento della funzionalità renale includono disidratazione, compromissione renale preesistente, cicli multipli di acido zoledronico o di altri bifosfonati, così come l’uso concomitante di medicinali nefrotossici o di un tempo di infusione più breve di quello generalmente raccomandato. Deterioramento renale, progressione verso l’insufficienza renale e dialisi sono stati riportati in pazienti dopo la dose iniziale o una singola dose di 4 mg di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4). Osteonecrosi della mandibola/mascella Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola/mascella, principalmente in pazienti con cancro trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come l’acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4). Molti di questi pazienti erano anche in trattamento con chemioterapia e corticosteroidi e hanno avuto evidenze di infezione localizzata, inclusa osteomielite. La maggioranza delle segnalazioni riguarda pazienti con cancro sottoposti ad estrazioni dentarie o ad altre chirurgie dentali. Fibrillazione atriale In uno studio della durata di 3 anni, randomizzato, controllato in doppio cieco che valutava l’efficacia e la sicurezza dell’acido zoledronico 5 mg una volta l’anno rispetto al placebo nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale (OPM), l’incidenza complessiva della fibrillazione atriale era 2,5% (96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. La percentuale di eventi avversi seri di fibrillazione atriale era rispettivamente pari a 1,3% (51 su 3.862) e 0,6% (22 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. Lo sbilanciamento osservato in questo studio non è stato osservato in altri studi con acido zoledronico, inclusi quelli con acido zoledronico 4 mg ogni 3-4 settimane in pazienti oncologici. Il meccanismo alla base dell’aumentata incidenza di fibrillazione atriale in questo singolo studio non è noto. Reazione di fase acuta Questa reazione avversa al medicinale comprende una molteplicità di sintomi che includono febbre, mialgia, cefalea, dolore alle estremità, nausea, vomito, diarrea, artralgia e artrite con conseguente gonfiore articolare. Il tempo di insorgenza è ≤ 3 giorni dopo l’infusione di acido zoledronico e la reazione è anche definita con il termine “sintomi simil-influenzali” o sintomi “post-dose”. Fratture atipiche del femore Durante l’esperienza post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara): Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bifosfonati). Reazioni avverse (ADRs) correlate a ipocalcemia L’ipocalcemia è un importante rischio identificato con acido zoledronico nelle indicazioni approvate. Sulla base della revisione dei casi derivanti sia da studi clinici sia dall’uso dopo la commercializzazione, vi è sufficiente evidenza a sostegno di un’associazione tra la terapia con acido zoledronico, gli eventi riportati di ipocalcemia e lo sviluppo secondario di aritmia cardiaca. Inoltre vi è evidenza di un’associazione tra ipocalcemia ed eventi neurologici secondari riportati in questi casi comprendenti convulsioni, ipoestesia e tetania (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione di sospette reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

L’esperienza clinica con il sovradosaggio acuto di acido zoledronico è limitata. È stata segnalata la somministrazione per errore di dosi fino a 48 mg di acido zoledronico. I pazienti che sono stati trattati con dosi superiori a quelle raccomandate (vedere paragrafo 4.2) devono essere monitorati con particolare attenzione in quanto sono stati osservati compromissione renale (insufficienza renale inclusa) e anomalie degli elettrolit

sierici (calcio, fosforo e magnesio inclusi). In caso di ipocalcemia, si devono somministrare infusioni di gluconato di calcio come indicato clinicamente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: medicinali per il trattamento delle malattie delle ossa, bifosfonati. Codice ATC: M05BA08 L'acido zoledronico appartiene alla classe dei bifosfonati e agisce principalmente a livello osseo. È un inibitore dell'assorbimento osseo osteoclastico. L'azione selettiva dei bifosfonati sul tessuto osseo è dovuta alla loro elevata affinità per l'osso mineralizzato ma non si conosce ancora l'esatto meccanismo molecolare che determina l'inibizione dell'attività osteoclastica. Studi a lungo termine nell’animale hanno dimostrato che l’acido zoledronico inibisce il riassorbimento osseo senza influenzare negativamente la formazione, la mineralizzazione o le proprietà meccaniche dell’osso stesso. Oltre ad essere un potente inibitore del riassorbimento osseo, l’acido zoledronico possiede anche diverse proprietà antitumorali che potrebbero contribuire alla sua efficacia globale nel trattamento delle metastasi ossee. In studi preclinici sono state dimostrate le seguenti proprietà. - In vivo: inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico che, modificando il microambiente del midollo osseo, lo rende meno adatto alla crescita di cellule tumorali, attività antiangiogenetica ed antidolorifica. - In vitro: inibizione della proliferazione degli osteoblasti, attività citostatica e proapoptosica dirette su cellule tumorali, effetto sinergico citostatico con altri farmaci antitumorali, attività di inibizione dell’adesione e dell’invasione. Risultati di studi clinici nella prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso Nel primo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, l’acido zoledronico 4 mg è stato confrontato con il placebo per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) in pazienti affetti da carcinoma della prostata. L’acido zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con almeno un evento correlato all’apparato scheletrico (SRE), ha ritardato il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 5 mesi e ha ridotto l’incidenza annuale di eventi per paziente-rapporto di morbidità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 36% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo. I pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg hanno riportato un minor incremento del dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo, e la differenza ha raggiunto la significatività ai mesi 3, 9, 21 e 24. Un numero inferiore di pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg ha riportato fratture patologiche. Gli effetti del trattamento sono risultati meno pronunciati nei pazienti con lesioni blastiche. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 3. In un secondo studio, che comprendeva tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o carcinoma della prostata, acido zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con un SRE, ha ritardato significativamente il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 2 mesi e ha ridotto il rapporto di morbidità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 30,7% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 3: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della prostata trattati con terapia ormonale) Qualsiasi SRE (+TIH) Fratture* Radioterapia all’osso Acido Zoledronico 4 mg Placebo Acido Zoledronico 4 mg Placebo Acido Zoledronico 4 mg Placebo N 214 208 214 208 214 208 Percentuale di pazienti con SRE (%) 38 49 17 25 26 33 Valore p 0,028 0,052 0,119 Tempo mediano al SRE (giorni) 488 321 NR. NR. NR. 640 Valore p 0,009 0,020 0,055 Rapporto di morbidità scheletrica 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89 Valore p 0,005 0,023 0,060 Riduzione del rischio di insorgenza di eventi multipli **(%) 36 - NA NA NA NA Valore p 0,002 NA NA * Comprende fratture vertebrali e non vertebrali ** Comprende tutti gli eventi scheletrici, numero totale così come il tempo ad ogni evento durante lo studio NR - Non raggiunto NA - Non applicabil

Tabella 4: Risultati di efficacia (tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o della prostata) Qualsiasi SRE (+TIH) Fratture* Radioterapia all’osso Acido Zoledronico 4 mg Placebo Acido Zoledronico 4 mg Placebo Acido Zoledronico 4 mg Placebo N 257 250 257 250 257 250 Percentuale di pazienti con SRE (%) 39 48 16 22 29 34 Valore p 0,039 0,064 0,173 Tempo mediano al SRE (giorni) 236 155 NR. NR. 424 307 Valore p 0,009 0,020 0,079 Rapporto di morbidità scheletrica 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89 Valore p 0,012 0,066 0,099 Riduzione del rischio di insorgenza di eventi multipli **(%) 30,7 - NA NA NA NA Valore p 0,003 NA NA * Comprende fratture vertebrali e non vertebrali ** Comprende tutti gli eventi scheletrici, numero totale così come il tempo ad ogni evento durante lo studio NR - Non raggiunto NA - Non applicabile In un terzo studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, sono stati confrontati acido zoledronico 4 mg e pamidronato 90 mg somministrato ogni 3 o 4 settimane in pazienti affetti da mieloma multiplo o carcinoma della mammella con almeno una lesione ossea. I risultati hanno dimostrato che il trattamento con acido zoledronico 4 mg ha prodotto un’efficacia comparabile a quella ottenuta con pamidronato 90 mg per la prevenzione degli SRE. L’analisi degli eventi multipli ha evidenziato una riduzione significativa del 16% del rischio di sviluppare SRE nei pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg rispetto a quelli trattati con pamidronato. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della mammella e mieloma multiplo) Qualsiasi SRE (+TIH) Fratture* Radioterapia all’osso Acido Zoledronico 4 mg Placebo Acido Zoledronico 4 mg Placebo Acido Zoledronico 4 mg Placebo N 561 555 561 555 561 555 Percentuale di pazienti con SRE (%) 48 52 37 39 19 24 Valore p 0,198 0,653 0,037 Tempo mediano al SRE (giorni) 376 356 NR. 714 NR. NR. Valore p 0,151 0,672 0,026 Rapporto di morbidità scheletrica 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71 Valore p 0,084 0,614 0,015 Riduzione del rischio di insorgenza di eventi multipli **(%) 16 - NA NA NA NA Valore p 0,030 NA NA * Comprende fratture vertebrali e non vertebrali ** Comprende tutti gli eventi scheletrici, numero totale così come il tempo ad ogni evento durante lo studio NR - Non raggiunto NA - Non applicabile L’acido zoledronico 4 mg è stato anche studiato in 228 pazienti con documentate metastasi ossee da carcinoma della mammella in uno studio in doppio cieco, randomizzato controllato verso placebo per valutare l’effetto di 4 mg di acido zoledronico sul rapporto di morbilità scheletrica (SRE), calcolato come numero totale di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) (con l’esclusione di ipercalcemia e corretti per precedente frattura), diviso per il tempo totale di rischio. Le pazienti avevano assunto 4 mg di acido zoledronico o placebo ogni quattro settimane per un anno. Le pazienti erano state uniformemente distribuite nei gruppi di trattamento acido zoledronico e placebo. Il rapporto di SRE (eventi/persona anno) è stato 0,628 per l’acido zoledronico e 1,096 per il placebo. La proporzione delle pazienti con almeno un SRE (escluso ipercalcemia) è stata del 29,8% nel gruppo di trattamento acido zoledronico rispetto al 49,6% nel gruppo placebo (p=0,003). Nel gruppo di trattamento acido zoledronico il tempo mediano alla comparsa del primo SRE non è stato raggiunto nel periodo di durata dello studio ed e stato prolungato in modo significativo rispetto al placebo (p=0,007). L’analisi degli eventi multipli (risk ratio=0,59, p=0,019) ha mostrato una riduzione del 41% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo. Nel gruppo di trattamento acido zoledronico si è osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio relativo al dolore (valutato mediante il questionario Brief Pain Inventory, BPI) a partire dalla settimana 4 e per tutte le successive valutazioni effettuate nel corso dello studio rispetto al placebo (Figura 1). Per l’acido zoledronico il punteggio del dolore è stato regolarmente al di sotto del basale e la riduzione del dolore è stata associata ad un andamento di diminuzione del punteggio relativo alla terapia antalgica.

Figura 1: Cambiamento medio del punteggio BPI rispetto al basale. Le differenze statisticamente significative sono evidenziate (*p < 0,05) per confronto tra i trattamenti (4 mg di acido zoledronico vs. placebo) Tempo in studio (settimane) Studio CZOL446EUS122/SWOG Studio CZOL446EUS122/SWOG Obiettivo primario di questo studio osservazionale era valutare l’incidenza cumulativa dell’osteonecrosi della mandibola/mascella a 3 anni in pazienti oncologici con metastasi ossee in trattamento con acido zoledronico. La terapia di inibizione degli osteoclasti, l’altra terapia antitumorale, e le cure odontoiatriche venivano eseguite come indicato clinicamente in modo da rappresentare al meglio l’assistenza nei centri accademici e di comunità. Un controllo odontoiatrico basale era raccomandato ma non obbligatorio. Tra i 3491 pazienti valutabili, sono stati confermati 87 casi di osteonecrosi della mandibola/mascella. L’incidenza cumulativa complessiva stimata di osteonecrosi della mandibola/mascella confermata a 3 anni è risultata del 2,8% (IC 95%: 2,3-3,5%). Le percentuali sono state dello 0,8% al 1°anno e del 2,0% al 2°anno. Le percentuali al 3°anno hanno confermato che l’osteonecrosi della mandibola/mascella era maggiore nei pazienti con mieloma multiplo (4,3%) e minore nelle pazienti con carcinoma della mammella (2,4%). I casi di osteonecrosi della mandibola/mascella confermata sono stati significativamente superiori nei pazienti con mieloma multiplo (p=0,03) rispetto ad altri tumori combinati. Risultati di studi clinici nel trattamento della TIH Studi clinici nell'ipercalcemia neoplastica (TIH) hanno dimostrato che l’effetto dell'acido zoledronico è caratterizzato da una diminuzione della calcemia e dell'escrezione urinaria di calcio. Negli studi di dose finding di fase I, in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH) da lieve a moderata le dosi efficaci testate erano comprese approssimativamente in un intervallo di 1,2-2,5 mg. Per verificare gli effetti di 4 mg di acido zoledronico in confronto a pamidronato alla dose di 90 mg, i risultati di due studi clinici multicentrici “pivotal”, in pazienti con TIH, sono stati aggregati per un’analisi pre-definita. L’acido zoledronico alla dose di 8 mg, ha dimostrato una normalizzazione più veloce della concentrazione di calcio sierico al giorno 4 e, alla dose di 4 mg e 8 mg, al giorno 7. Sono stati osservati i seguenti indici di risposta: Cambiamento medio del punteggio BPI rispetto al basal

Tabella 6: Percentuale di pazienti che hanno dimostrato una risposta completa, per giorno, negli studi combinati della TIH Giorno 4 Giorno 7 Giorno 10 acido zoledronico 4 mg (n=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)* acido zoledronico 8 mg (n=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)* pamidronato 90 mg (n=99) 33,3% 63,6% 69,7% * valori di p a confronto con pamidronato Il tempo mediano per la normalizzazione della calcemia e stato di 4 giorni. Il tempo mediano di recidiva (nuovo aumento della calcemia corretta con albumina sierica 2,9 mmol/l) e variato fra 30 e 40 giorni nei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto ai 17 giorni dei pazienti trattati con pamidronato 90 mg (valori di p: 0,001 per la dose da 4 mg e 0,007 per la dose da 8 mg). Non vi sono differenze statisticamente significative tra le due diverse dosi di acido zoledronico. In studi clinici 69 pazienti che hanno mostrato recidive o che erano refrattari al trattamento iniziale (dosi da 4 mg, 8 mg di acido zoledronico o 90 mg di pamidronato) sono stati ulteriormente trattati con 8 mg di acido zoledronico. La risposta al trattamento in questi pazienti e stata circa del 52%. Poichè questi pazienti sono stati ulteriormente trattati solo con una dose da 8 mg, non è disponibile alcun dato che permetta il confronto con acido zoledronico 4 mg. Negli studi clinici condotti in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH), il profilo globale di sicurezza tra tutti e tre i gruppi in trattamento (acido zoledronico 4 mg e 8 mg e pamidronato 90 mg) era simile per tipologia e gravità. Popolazione pediatrica Risultati di studi clinici nel trattamento dell’osteogenesi imperfetta grave, in pazienti pediatrici da 1 a 17 anni di età Gli effetti dell’infusione endovenosa di acido zoledronico nel trattamento di pazienti pediatrici (età da 1 a 17 anni) con osteogenesi imperfetta grave (di tipo I, III e IV) sono stati confrontati con l’infusione endovenosa di pamidronato, in uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto con rispettivamente 74 e 76 pazienti in ogni gruppo di trattamento. Il periodo di trattamento dello studio è stato di 12 mesi, preceduto da un periodo di screening di 4-9 settimane durante il quale sono stati somministrati supplementi di vitamina D e di calcio per almeno 2 settimane. Nel programma clinico i pazienti di età compresa tra 1 e 3 anni hanno ricevuto 0,025 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,35 mg) ogni 3 mesi e i pazienti di età tra 3 e 17 anni hanno ricevuto 0,05 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,83 mg) ogni 3 mesi. Uno studio di estensione è stato condotto allo scopo di valutare il profilo di sicurezza a lungo termine, generale e renale, di acido zoledronico somministrato una o due volte l’anno, per un ulteriore periodo di 12 mesi, nei bambini che avevano completato un anno di trattamento con acido zoledronico o con pamidronato nello studio principale. L’endpoint primario dello studio era la variazione percentuale dal basale della densità minerale ossea (BMD) della colonna lombare dopo 12 mesi di trattamento. Gli effetti attesi del trattamento sulla BMD sono risultati simili, ma il disegno dello studio non era sufficientemente robusto per stabilire la non-inferiore efficacia dell’acido zoledronico. In particolare, non c’è stata chiara evidenza di efficacia sull’incidenza delle fratture o sul dolore. Eventi avversi con fratture di ossa lunghe delle estremità inferiori sono stati riportati, approssimativamente nel 24% (femore) e nel 14% (tibia) dei pazienti con osteogenesi imperfetta grave trattati con acido zoledronico, verso il 12% e il 5% dei pazienti trattati con pamidronato, indipendentemente dal tipo di malattia e dalla relazione di causalità, ma l’incidenza complessiva delle fratture è stata paragonabile tra i pazienti trattati con acido zoledronico e pamidronato: 43% (32/74) vs 41% (31/76). L’interpretazione del rischio di fratture e resa difficile dal fatto che le fratture sono eventi comuni nei pazienti con osteogenesi imperfetta grave, in quanto parte del processo della malattia.

Il tipo di reazioni avverse osservate in questa popolazione è stato simile a quello precedentemente osservato negli adulti con tumori maligni allo stadio avanzato interessanti l’osso (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni avverse, classificate in ordine di frequenza, sono presentate nella Tabella 7. Le reazioni avverse sono classificate secondo la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 7: Reazioni avverse osservate in pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave1 Patologie del sistema nervoso Comune: Cefalea Patologie cardiache Comune: Tachicardia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: Nasofaringite Patologie gastrointestinali Molto comune: Vomito, nausea Comune: Dolore addominale Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Comune: Dolore alle estremità, artralgia, dolore muscoloscheletrico Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: Piressia, affaticamento Comune: Reazione di fase acuta, dolore Esami diagnostici Molto comune: Ipocalcemia Comune: Ipofosfatemia 1 Gli eventi avversi che si sono verificati con una frequenza < 5% sono stati clinicamente valutati ed è stato evidenziato che questi casi sono coerenti con il profilo di sicurezza ben conosciuto dell’acido zoledronico (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave, l’acido zoledronico, in confronto a pamidronato, sembra essere associato a rischi più pronunciati di reazione di fase acuta, ipocalcemia e tachicardia inspiegabile, ma questa differenza si riduce dopo successive infusioni. L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente acido zoledronico in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’ipercalcemia neoplastica e la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Gli studi di farmacocinetica dopo infusione endovenosa singola e ripetuta di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti con metastasi ossee hanno evidenziato i seguenti risultati, indipendentemente dalla dose. Dopo aver iniziato l'infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche di acido zoledronico aumentano rapidamente, raggiungendo il picco di concentrazione al termine del periodo di infusione, segue un rapido declino fino ad una concentrazione < 10% del picco dopo 4 ore e < 1% del picco dopo 24 ore, con un successivo e prolungato periodo caratterizzato da concentrazioni molto basse non superiori allo 0,1% del picco fino al momento che precede la seconda infusione di acido zoledronico al giorno 28. L’acido zoledronico, somministrato per via endovenosa, è eliminato secondo un processo che si svolge in tre fasi: scomparsa rapida del farmaco dalla circolazione sistemica, ad andamento bifasico, con emivita plasmatica di (t½) 0,24 e (t½) 1,87 ore, seguita da una fase di eliminazione lenta con emivita di eliminazione terminale di (t½) 146 ore. Non c'è accumulo di acido zoledronico nel plasma dopo dosi multiple somministrate ogni 28

giorni. L’acido zoledronico non viene metabolizzato ed è escreto immodificato per via renale. Dopo le prime 24 ore il 39 ± 16% della dose somministrata e presente nelle urine, mentre la parte restante è legata principalmente al tessuto osseo. Dal tessuto osseo viene rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato poi per via renale. La clearance corporea totale è di 5,04 ± 2,5 l/h, indipendentemente dalla dose e non influenzata da sesso, età, razza e peso corporeo. L'incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha prodotto una diminuzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico al termine dell'infusione ma non ha modificato il valore dell'area sottesa alla curva (concentrazione plasmatica verso tempo). Come osservato con altri bifosfonati, la variabilità tra pazienti dei parametri farmacocinetici per acido zoledronico è risultata elevata. Non sono disponibili dati di farmacocinetica per l’acido zoledronico in pazienti affetti da ipercalcemia o in pazienti con insufficienza epatica. In vitro, l’acido zoledronico non inibisce gli enzimi del citocromo P450 umano, non presenta biotrasformazione e negli studi sull’animale una quantità < 3% della dose somministrata è stata ritrovata nelle feci, a supporto del fatto che non vi è un ruolo rilevante della funzione epatica nella farmacocinetica dell’acido zoledronico. La clearance renale dell'acido zoledronico è stata correlata alla clearance della creatinina, rappresentando la clearance renale il 75 ± 33% della clearance della creatinina, che è risultata in media 84 ± 29 ml/min (range da 22 a 143 ml/min) nei 64 pazienti studiati affetti da cancro. Analisi sulla popolazione hanno mostrato che per un paziente con clearance della creatinina di 20 ml/min (grave compromissione renale), o 50 ml/min (moderata compromissione renale), la corrispondente clearance prevista per l'acido zoledronico dovrebbe corrispondere rispettivamente al 37% o al 72% di quella di un paziente con clearance della creatinina di 84 ml/min. Sono disponibili solo dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). In uno studio in vitro l’acido zoledronico ha mostrato bassa affinità per i componenti cellulari del sangue umano, con un rapporto medio sangue concentrazione plasmatica di 0,59 in un intervallo di concentrazione tra 30 ng/ml e 5000 ng/ml. Il legame alle proteine plasmatiche e basso, con la frazione libera che va dal 60% a 2 ng/ml a 77% a 2000 ng/ml di acido zoledronico. Categoria particolare di pazienti Pazienti pediatrici I limitati dati di farmacocinetica nei bambini con osteogenesi imperfetta grave suggeriscono che la farmacocinetica dell’acido zoledronico nei bambini da 3 a 17 anni e simile a quella degli adulti, se si considera un livello di dose simile (mg/kg). L’età, il peso corporeo, il sesso e la clearance della creatinina non sembrano influenzare l’esposizione sistemica dell’acido zoledronico.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta La dose massima non letale per somministrazione endovenosa singola e risultata pari a 10 mg/kg di peso corporeo nel topo e 0,6 mg/kg nel ratto. Tossicità sub-cronica e cronica La tollerabilità dell’acido zoledronico è risultata buona dopo somministrazione sottocutanea nel ratto ed endovenosa nel cane di dosi fino a 0,02 mg/kg/die per 4 settimane. La somministrazione sottocutanea di 0,001 mg/kg/giorno nel ratto ed endovenosa di 0,005 mg/kg ogni 2-3 giorni nel cane fino a 52 settimane è risultata ben tollerata. Il risultato più frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell'aumento del tessuto osseo spugnoso nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo approssimativamente a tutte le dosi, risultato che riflette l'attività farmacologica del prodotto sul riassorbimento osseo. I margini di sicurezza relativi agli effetti renali si sono dimostrati ridotti negli studi a lungo termine nell'animale a dosi ripetute per via parenterale ma il parametro cumulativo di assenza di eventi avversi (NO Adverse Even

Levels - NOAELs) per dose singola (1,6 mg/kg) e gli studi con dosi multiple fino a un mese (0,06-0,6 mg/kg/giorno) non hanno dimostrato conseguenze renali a dosi equivalenti o eccedenti la massima dose terapeutica nell'uomo. La somministrazione ripetuta a lungo termine di gruppi di dosi comprese nella dose terapeutica massima utilizzata nell'uomo per l'acido zoledronico, hanno prodotto effetti tossici in altri organi compresi tratto gastrointestinale, fegato, milza e polmoni, nonché nei siti di iniezione. Studi di tossicità sulla funzione riproduttiva L’acido zoledronico si è dimostrato teratogeno nel ratto dopo somministrazione sottocutanea di dosi ≥ 0,2 mg/kg. È stata osservata tossicità materna sebbene non siano stati riscontrati effetti teratogeni o di feto tossicità nel coniglio. Alla dose più bassa testata nel ratto (0,01 mg/kg di peso corporeo) è stata osservata distocia. Mutagenesi e carcinogenesi Nei test di mutagenesi condotti, l'acido zoledronico si è dimostrato privo di effetti mutageni e i test di cancerogenicità non hanno evidenziato potenziale cancerogeno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Lista degli eccipienti

Mannitolo Sodio citrato diidrato Sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Questo prodotto medicinale non deve entrare in contatto con soluzioni contenenti calcio e non deve essere miscelato o somministrato per via endovenosa con altri medicinali nella stessa linea di infusione.

6.3 Periodo di validità

2 anni. Dopo prima apertura del confezionamento primario: dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’utilizzo e le condizioni prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono eccedere le 24 ore tra 2°C - 8 °C. Se refrigerata, la soluzione deve raggiungere la temperatura ambiente prima della somministrazione.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo prodotto medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione. Per quanto riguarda le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, fare riferimento al paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

100 ml di soluzione sono confezionati in una sacca di plastica (poliolefine) PVC free provvista di due tubetti in plastica chiusi con tappo di elastomero, sigillato con capsula in polipropilene. La soluzione per infusione è disponibile in confenzioni di cartone contenenti 1 sacca.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nel corso della preparazione dell’infusione devono essere seguite tecniche asettiche. Esclusivamente per uso singolo.

Deve essere usata solo la soluzione limpida, libera da particelle visibili ed incolore. Gli operatori sanitari devono essere ravvisati di non gettare Acido zoledronico Galenica Senese non utilizzato attraverso il sistema di scarico domestico. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità con la normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Industria Farmaceutica Galenica Senese S.r.l. Via Cassia Nord, 351 53014 - Monteroni d’Arbia (SI)

8. Numero/i dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

048165017 – “4 MG/100 ML SOLUZIONE PER INFUSIONE” 1 SACCA IN POLIOLEFINE DA 100 ML

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 28 febbraio 2022

10. Data di revisione dei testi