AKANTIOR

1. Denominazione del medicinale

AKANTIOR 0,8 mg/mL collirio, soluzione in contenitore monodose

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di soluzione contiene 0,8 mg di poliesanide (0,08 % p/p). Una goccia (circa 0,032 g) contiene in media 0,025 mg di poliesanide. Eccipienti con effetti noti Ogni goccia di soluzione contiene all’incirca 0,4 mg di fosfati equivalente a 11 mg/mL. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione in contenitore monodose (collirio) Soluzione trasparente e incolore, praticamente priva di particelle visibili. pH: 5,6 - 6,0 Osmolalità: 270 - 330 mOsmol/kg

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

AKANTIOR è indicato per il trattamento della cheratite da Acanthamoeba negli adulti e nei bambini a partire dai 12 anni di età.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

AKANTIOR deve essere prescritto da medici con esperienza nella diagnosi e nel trattamento della cheratite da Acanthamoeba. Posologia Il trattamento con AKANTIOR deve essere avviato il prima possibile nel corso dell’infezione da Acanthamoeba. Adulti e bambini a partire dai 12 anni di età La dose raccomandata è 1 goccia di AKANTIOR nell’occhio interessato secondo il regime illustrato di seguito: Fase di trattamento intensivo della durata di 19 giorni: • 16 volte al giorno a intervalli di 1 ora, solo in orario diurno, per cinque giorni • 8 volte al giorno a intervalli di 2 ore, solo in orario diurno, per altri sette giorni • 6 volte al giorno a intervalli di 3 ore, solo in orario diurno, per altri sette giorni Fase di prosecuzione del trattamento: • 4 volte al giorno a intervalli di 4 ore, fino a guarigione (ossia guarigione della cornea, assenza di infiammazione corneale o di evidenza di infezione) e per un periodo non superiore a 12 mesi. 2

Ripresa del trattamento intensivo. La fase di trattamento intensivo della durata di 19 giorni può essere ripresa in caso di deterioramento (o esacerbazione) dell’infiammazione oculare durante la fase di prosecuzione del trattamento, qualora la coltura per Acanthamoeba sia negativa. Se il deterioramento è accompagnato da una coltura positiva, il trattamento con AKANTIOR deve essere interrotto. Interruzione definitiva del trattamento. AKANTIOR deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che non raggiungono la guarigione entro 12 mesi dall’inizio del trattamento. Popolazioni particolari Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di AKANTIOR nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari e superiore a 65 anni. Modo di somministrazione Per uso oftalmico. Esclusivamente monouso. Il contenuto del contenitore monodose deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura. È necessario raccomandare ai pazienti di: • evitare il contatto tra la punta del contenitore monodose e l’occhio o le palpebre; • utilizzare la soluzione immediatamente dopo l’apertura del contenitore monodose e gettare il contenitore monodose dopo l’uso; • instillare AKANTIOR almeno 5 minuti dopo qualsiasi altro medicinale oftalmico.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Soggetti con necessità urgente di ricorso alla chirurgia oculare a causa di cheratite da Acanthamoeba avanzata.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

AKANTIOR può causare fastidio oculare (ad es. dolore oculare) da lieve a moderato e arrossamento oculare. I pazienti devono essere invitati a contattare il medico in caso di dubbi o di reazione oculare severa. Non sono disponibili dati relativi all’uso di AKANTIOR in soggetti con disturbi da immunodeficienza o necessità di terapia immunosoppressiva sistemica. Eccipienti AKANTIOR contiene fosfati. Molto raramente sono stati riportati casi di calcificazione della cornea associati all’uso di colliri contenenti fosfati in pazienti con cornea significativamente danneggiata.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Non possono essere escluse interazioni locali con altri medicinali. 3

Nel caso in cui si utilizzi più di un medicinale topico per uso oftalmico, AKANTIOR deve essere somministrato a distanza di almeno 5 minuti dall’ultima somministrazione. Poiché l’assorbimento sistemico di poliesanide dopo l’uso di AKANTIOR è trascurabile o non rilevabile, non sono attese interazioni con medicinali sistemici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non esistono dati relativi all’uso di poliesanide in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali con somministrazione orale non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di AKANTIOR durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se poliesanide sia escreto nel latte materno. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con AKANTIOR tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non esistono dati relativi agli effetti di poliesanide sulla fertilità umana.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

AKANTIOR altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari perché può causare, transitoriamente, offuscamento o altri disturbi della vista che si prevede abbiano una durata di qualche minuto dopo l’instillazione. Se si manifesta un offuscamento della vista al momento dell’instillazione, il paziente dovrà astenersi dalla guida o dall’uso di macchinari fino a che la vista non sia tornata nitida.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni sono dolore oculare (13,0 %) e iperemia oculare (11,6 %). Quelle più serie sono perforazione corneale (1,4 %), necessità di trapianto di cornea (1,4 %) e compromissione della vista (1,4 %), che fanno anche parte del decorso naturale della malattia. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse elencate di seguito sono state osservate negli studi clinici condotti in pazienti trattati con AKANTIOR con una possibilità ragionevole di legame causale con il medicinale. Le reazioni avverse sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC e termine preferito), e sono classificate utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. 4

Tabella 1: Reazioni avverse osservate nel corso dello studio clinico 043/SI Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Comune Congiuntivite Infezione oculare Patologie dell’occhio Molto comune Dolore oculare Iperemia oculare Comune Perforazione corneale Compromissione della vista Cheratite ulcerativa Difetti dell’epitelio corneale Infiltrati corneali Cheratite puntata Lacrimazione Iperemia congiuntivale Infiammazione oculare Irritazione oculare Fotofobia Papille congiuntivali Prurito oculare Secrezione oculare Gonfiore oculare Sensazione di corpo estraneo Fastidio oculare Secchezza oculare Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Condizione aggravata Dolore in sede di applicazione Fastidio in sede di applicazione Intolleranza al medicinale Prurito in sede di applicazione Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Comune Difetto epiteliale persistente Tossicità a diversi agenti Procedure mediche e chirurgiche Comune Trapianto di cornea Reazioni avverse segnalate con l’uso di colliri contenenti fosfati Molto raramente sono stati riportati casi di calcificazione della cornea associati all’uso di colliri contenenti fosfati in pazienti con cornea significativamente danneggiata. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni relative al sovradosaggio nell’uomo; è improbabile che si verifichi sovradosaggio con la somministrazione oftalmica. In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere di tipo sintomatico e di supporto. 5

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici, altri antimicrobici, codice ATC: S01AX24 La cheratite da Acanthamoeba è un’infezione severa e progressiva della cornea caratterizzata da dolore intenso e fotofobia, che può compromettere la vista. La cheratite da Acanthamoeba è una malattia ultra rara che interessa principalmente i portatori di lenti a contatto, con un’incidenza di 1-4 per milione. I risultati di una coorte di 227 pazienti in uno studio retrospettivo hanno indicato variazioni sostanziali nella modalità di trattamento dei pazienti; una combinazione di poliesanide 0,2 mg/mL e propamidina 1,0 mg/mL è stata utilizzata in 45 pazienti, e il 57,8 % dei pazienti era guarito entro un anno. Meccanismo d’azione La farmacodinamica non è stata testata nell’ambito degli studi clinici. Poliesanide agisce sia sulla forma attiva (trofozoite) che su quella quiescente (cisti) di Acanthamoeba. Poliesanide è un polimero policationico composto da unità di esametilene biguanide. Presenta un meccanismo d’azione a duplice target, che prevede: • la disgregazione delle membrane cellulari di Acanthamoeba. Poliesanide, che presenta carica positiva, si lega al doppio strato fosfolipidico della membrana dei trofozoiti, che presenta carica negativa, danneggiando la membrana, con conseguente lisi e morte della cellula a causa della fuoriuscita di componenti cellulari essenziali. Poliesanide, inoltre, è in grado di penetrare nell’ostiolo delle cisti di Acanthamoeba per esercitare lo stesso effetto. Questa azione incide solo marginalmente sui fosfolipidi a carica neutra nelle membrane plasmatiche dei mammiferi. • il legame al DNA. Dopo aver attraversato la membrana cellulare, poliesanide condensa e danneggia i cromosomi di Acanthamoeba. Poliesanide interagisce ampiamente con la struttura-fosfato del DNA per bloccare il processo di replicazione del DNA di Acanthamoeba. Poiché poliesanide non è in grado di penetrare nel nucleo delle cellule dei mammiferi, questo meccanismo è limitato alle cellule di Acanthamoeba. Efficacia clinica L’efficacia assoluta di AKANTIOR è stata determinata dal confronto tra i risultati osservati nel corso di uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, e dati di controllo storici su soggetti che non avevano ricevuto alcun trattamento. L’identificazione di questi soggetti è avvenuta attraverso una revisione sistematica della letteratura (n = 56). Il tasso di risoluzione clinica in assenza di intervento chirurgico in questo controllo storico è stato del 19,6 % (IC al 95 %: 10,2 %; 32,4 %). Il restante 80,4 % dei pazienti ha necessitato di intervento chirurgico (cheratoplastica, 38/56: 67,9 % [48,0 %; 83,0 %]), enucleazione (4/56: 7,1 % [3,0 %; 18,0 %]) o intervento chirurgico minore (4/56: 7,1 % [1,0 %; 29,0 %]). L’effetto del trattamento (percentuale di pazienti guariti senza ricorso alla chirurgia) con AKANTIOR rispetto all’assenza di trattamento (controllo storico) è illustrato nella Tabella 2. È stato anche stimato un effetto dello studio pari al 30,7 % (IC al 95 %: 14,2 %; 47,2 %) sulla base dei risultati osservati con il controllo scelto nello studio 043 e dello studio retrospettivo esteso pubblicato da Papa et al. nel 2020. Utilizzando un metodo di aggiustamento dei dati grezzi con l’aggiunta di questo valore stimato del 30,7 %, l’effetto placebo stimato porterebbe a una risoluzione clinica ipotetica pari al 50,3 % (IC al 95 %: 36,6 %; 64,1 %). 6

Tabella 2: Efficacia assoluta di AKANTIOR Trattamento AKANTIOR + placebo Nessun trattamento Fonte Studio clinico di fase III Controllo storico N. 66 56 Guariti 56 11 Tasso di risoluzione clinica (IC al 95 % binomiale esatto) 84,8 % (73,9 %; 92,5 %) 19,6 % (10,2 %; 32,4 %) Tasso di risoluzione clinica, incluso l’effetto dello studio del 30,7 % (IC al 95 % binomiale esatto) 84,8 % (73,9 %; 92,5 %) 50,3 % (36,6 %; 64,1 %) Effetto del trattamento, differenza media (IC al 95 % binomiale esatto) non aggiustata 65,2 % (49,3 %; 77,5 %) Effetto del trattamento, differenza media (IC al 95 % binomiale esatto) aggiustata per l’effetto dello studio 34,5 % (16,8 %; 49,8 %) IC = intervallo di confidenza Lo studio clinico di fase III è stato condotto utilizzando, come controllo attivo, poliesanide 0,2 mg/mL più propamidina 1 mg/mL. In questo studio sono stati arruolati, in totale, 135 pazienti con cheratite da Acanthamoeba non sottoposti a precedente trattamento antiamebico. Sono stati esclusi i soggetti che necessitavano di intervento chirurgico urgente a causa di cheratite da Acanthamoeba avanzata in uno degli occhi (ad es. per assottigliamento/riassorbimento corneale avanzato, ecc.). L’età media complessiva era di 36,5 anni; il 58,2 % dei pazienti era di sesso femminile. Quattro pazienti avevano un’età compresa tra 15 e 17 anni, e due pazienti avevano un’età > 65 anni. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1 a ricevere AKANTIOR più placebo (n = 69) o un’associazione di poliesanide 0,2 mg/mL più propamidina 1 mg/mL (n = 66). Entrambi i bracci di trattamento hanno seguito lo stesso regime posologico, con un trattamento intensivo della durata di 19 giorni (16 volte al giorno per 5 giorni, 8 volte al giorno per 7 giorni, 6 volte al giorno per altri 7 giorni) solo in orario diurno, seguito da un trattamento con somministrazione 4 volte al giorno fino a risoluzione dell’infiammazione corneale. Gli sperimentatori hanno anche ricevuto istruzioni su quando interrompere o riprendere il trattamento (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento è stato consentito per un massimo di un anno. Dei 135 pazienti arruolati, 127 (66 nel braccio AKANTIOR e 61 nel braccio di confronto) avevano una diagnosi di cheratite da Acanthamoeba confermata da microscopia confocale in vivo, PCR oppure coltura. La popolazione ITT (intention-to-treat) era composta da 127 pazienti, e la popolazione PP (per protocol) era composta da 119 soggetti (62 nel braccio AKANTIOR e 57 nel braccio di confronto). L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risoluzione clinica entro 12 mesi dalla randomizzazione. I pazienti che hanno necessitato di un aumento della dose a causa del peggioramento della condizione (n = 4), tutti appartenenti al gruppo di trattamento in monoterapia, sono stati calcolati come fallimento del trattamento nell’analisi primaria. Le analisi sono state effettuate sulla popolazione ITT. La risoluzione clinica è stata definita come assenza di infiammazione corneale con necessità di trattamento, assenza di infiammazione congiuntivale oppure infiammazione congiuntivale lieve, assenza di limbite, sclerite o infiammazione della camera anteriore, e assenza di recidiva entro i 30 giorni successivi all’interruzione di tutti i trattamenti topici somministrati per la cheratite da Acanthamoeba. Il tasso di risoluzione clinica ottenuto nello studio è riportato nella Tabella 3. 7

Tabella 3: Analisi di efficacia primaria: tasso di guarigione entro 12 mesi Trattamento n Guariti % di guariti (IC al 95 %) Differenza tra tassi percentuali (IC al 95 %) AKANTIOR + placebo 66 56 84,8 % (73,9 %; 92,5 %) -0,04 (-0,15; 0,08) Poliesanide 0,2 mg/mL + propamidina 1 mg/mL 61 54 88,5 % (77,8 %; 95,3 %) IC = intervallo di confidenza Il tempo mediano alla guarigione è stato di 140 giorni (IC al 95 %: 117; 150) per poliesanide 0,8 mg/mL, e di 114 giorni (91; 127) per il braccio di controllo (p = 0,0442, test log-rank). Complessivamente, 2 soggetti sono stati sottoposti a trapianto di cornea; entrambi appartenevano al gruppo di trattamento con poliesanide 0,8 mg/mL + placebo (1 caso è stato registrato come “infiltrati corneali”, pertanto non è stato inserito nella rispettiva tabella come “trapianto di cornea”). Vi sono state piccole differenze nella percentuale di fallimenti del trattamento (soggetti che si sono ritirati dallo studio prima del termine) tra gruppi di trattamento: 10/66 (15,2 %) nel gruppo trattato con poliesanide 0,8 mg/mL, e 7/61 (11,5 %) nel gruppo trattato con poliesanide 0,2 mg/mL più propamidina 1 mg/mL. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con AKANTIOR in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con cheratite da Acanthamoeba (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica non è stata studiata. AKANTIOR è destinato all’applicazione topica oftalmica. L’assorbimento sistemico di poliesanide atteso in seguito a somministrazione topica nell’occhio è trascurabile.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. È stato condotto uno studio di tossicità nei conigli della durata di 26 settimane, con somministrazione giornaliera di poliesanide 0,8 mg/mL collirio (16 volte al giorno a intervalli di circa 1 ora dal giorno 1 al giorno 5, 8 volte al giorno a intervalli di circa 2 ore dal giorno 6 alla settimana 3 e 4 volte al giorno a intervalli di circa 4 ore dalla settimana 4 alla settimana 26). Lo studio non ha evidenziato alcun effetto locale o sistemico del trattamento. Non sono state osservate indicazioni di un effetto sistemico di poliesanide 0,8 mg/mL collirio nel corso delle 26 settimane del periodo di trattamento. Esami macroscopici e istopatologici post mortem effettuati alla fine dello studio non hanno rivelato variazioni correlate al trattamento. Non è emersa evidenza di genotossicità da studi in vitro e in vivo. Non è emersa evidenza di tossicità embriofetale da studi effettuati con somministrazione orale condotti in ratti e conigli. 8

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio fosfato monobasico monoidrato Sodio fosfato dibasico dodecaidrato Sodio cloruro Acqua depurata

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni. Dopo l’apertura della bustina Dopo aver aperto la bustina esterna, i contenitori monodose devono essere utilizzati entro 28 giorni (trascorso questo periodo, qualsiasi contenitore monodose non utilizzato deve essere gettato). Dopo l’apertura del contenitore monodose Il contenuto del contenitore monodose deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

AKANTIOR è fornito in contenitori monodose in polietilene a bassa densità (LDPE) da 0,3 mL di soluzione. I contenitori monodose sono saldati in strip da 5 unità, a loro volta contenuti in una bustina di poliestere/alluminio/polietilene e confezionati in una scatola di cartone. Confezioni: • 20 contenitori monodose • 30 contenitori monodose • confezione multipla da 120 contenitori monodose (4 confezioni da 30) È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 9

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

SIFI S.p.A. Via Ercole Patti, 36 95025 Aci Sant’Antonio (CT) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/24/1840/001 EU/1/24/1840/002 EU/1/24/1840/003

9. Data della prima autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu. 10

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE 11

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti SIFI S.p.A. Via Ercole Patti, 36 95025 Aci Sant’Antonio (CT) Italia B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). 12