ALLOPURINOLO TEVA ITALIA

1. Denominazionedel medicinale

Allopurinolo Teva Italia 100 mg compresse Allopurinolo Teva Italia 300 mg compresse

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 100 o 300 mg di allopurinolo. Eccipienti con effetti noti 100 mg: Ognicompressa contiene lattosio monoidrato equivalente a 57 mg di lattosio. 300 mg: Ognicompressa contiene lattosio monoidrato equivalente a 171 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. 100 mg: Compresse rotonde biconvesse dicolore bianco,con impresso “4K1 4K1” su un lato e linea d’incisione su entrambi i lati. La linea d’incisione serve solo per agevolarne la rottura al fine d’ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali. 300 mg: Compresse rotonde biconvesse dicolore bianco,con impresso “2K1 2K1” su un lato e linea d’incisione sull’altro lato. La linea d’incisione serve solo per agevolarne la rottura al fine d’ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Allopurinolo è indicato negli adulti, nei bambini e negli adolescenti: Adulti  Tutte le forme di iperuricemia non controllabili mediante la dieta, fra cui iperuricemia secondaria di origine diversa e nelle complicanze cliniche di stati iperuricemici, gotta particolarmente evidente, nefropatia da urati e per la dissoluzione e prevenzione di calcoli di acido urico.  Gestione di calcoli misti di ossalato di calcio ricorrenti in concomitanza con iperuricemia, nel caso in cui modifiche all’apporto dei liquidi e misure dietetiche o simili non abbiano avuto successo. Bambini e adolescenti  Iperuricemia secondaria di origine diversa  Nefropatia da acido urico nel corso del trattamento della leucemia  Disordini ereditari dovuti a deficit enzimatici, sindrome di Lesch-Nyhan (deficit parziale o totale della ipoxantina guanina fosforibosil trasferasi) e deficit della adenina fosforibosil trasferasi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Per uso orale.

Adulti 2 - 10 mg/kg di peso corporeo/die oppure 100 - 200 mg al giorno in condizioni lievi, 300 - 600 mg al giorno in condizioni moderatamente gravioppure 700 - 900 mg al giorno in condizioni gravi. L'allopurinolo deve essere introdotto a basse dosi, per es. 100 mg/die per ridurre il rischio di reazioni avverse,aumentandole solo se la risposta degli urati sierici non è soddisfacente. Occorre adottare ulteriore cautela in caso di funzionalità renale compromessa (vedere Raccomandazioni posologiche nei disturbi renali). Popolazione pediatrica (fino all'età di15 anni) 10 - 20 mg/kg di peso corporeo/die fino a un massimo di 400 mg al giorno somministrati suddivisi in 3 dosi. L'uso neibambini è raramente indicato,ad eccezione dicondizioni maligne, in particolar modo nella leucemia e in certidisturbi enzimatici, per esempio nella sindrome di Lesch-Nyhan. Anziani Non vi sono raccomandazioni posologiche specifiche,si raccomanda la dose più bassa in grado di produrre una riduzione soddisfacente dell'urato. Vedere le raccomandazionisulla dose alparagrafo Raccomandazioni posologiche nei disturbi renali (vedere anche ilparagrafo 4.4). Raccomandazioniposologiche nei disturbi renali L'allopurinolo e i suoi metaboliti sono escretiper via renale,pertanto una funzionalità renale compromessa può comportare ritenzione delfarmaco e/o deisuoimetaboliti. Di conseguenza,l'emivita nel plasma potrebbe risultare prolungata. Ilprogramma che segue potrebbe fungere da guida per la regolazione delle dosi in caso di danno renale: Clearance della creatinina Dose >20 ml/min dose normale 10-20 ml/min 100-200 mg / die <10 ml/min 100 mg/die o intervalli di dose più prolungati In presenza difunzionalità renale compromessa sidovrà prestare attenzione,iniziando il trattamento con una dose massima di 100 mg/die e aumentandola solo se i valori dei livelli sierici e/o urinari non si riducono adeguatamente. In caso digrave insufficienza renale,può essere consigliabile usare meno di 100 mg/die o usare dosisingole di 100 mg ad intervalli maggiori di un giorno. Se è disponibile un monitoraggio della concentrazione diossipurinolo nel plasma, la dose deve essere regolata per mantenere ilivelli plasmatici di ossipurinolo al di sotto di 100 micromoli/litro (15,2 microgrammi/ml). Raccomandazioniposologiche nella dialisi renale L'allopurinolo e i suoi metaboliti vengono rimossi attraverso la dialisi renale. Se è necessaria la dialisi per due o tre volte a settimana, si dovrà prendere in considerazione uno schema posologico alternativo pari a 300-400 mg di allopurinolo immediatamente dopo ogni dialisi, sospendendolo nell'intervallo. Posologia in caso dicompromissione epatica I pazienti con compromissione epatica devono assumere dosi ridotte. Si raccomanda di eseguire esami periodici della funzionalità epatica nelle prime fasi della terapia. Trattamento dicondizioni di elevato ricambio dell'urato, per es. neoplasie,sindrome diLesch-Nyhan Prima di cominciare la terapia citotossica,è consigliabile utilizzare l'allopurinolo per correggere l'iperuricemia e/o l'iperuricosuria esistenti. È importante assicurare un'adeguata idratazione per mantenere la diuresi ottimale e tentare l'alcalinizzazione delle urine al fine di aumentare la solubilità dell'urato/acido urico urinario. Le dosi di allopurinolo devono essere le più basse.

Se la funzionalità renale è stata compromessa da nefropatia da uratio da altra patologia,seguire iconsigli riportati nel paragrafo Raccomandazioni posologiche nei disturbi renali. Queste precauzionipossono ridurre il rischio di deposito di xantina e/o ossipurinolo e la conseguente complicazione della situazione clinica. (vedere paragrafi4.5 e 4.8) Consigli per il monitoraggio: la dose deve essere regolata monitorando a intervalli adeguati le concentrazioni di urati nel siero e i livelli di urato/acido urico urinario. Modo di somministrazione L’allopurinolo può essere assunto una volta algiorno per via orale. Alfine di aumentare la tollerabilità a livello gastrointestinale, si consiglia di assumerlo dopo un pasto. Se la dose giornaliera supera i300 mg e vi è evidente intolleranza gastrointestinale,può essere opportuno suddividere le somministrazioni.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Attacchi di gotta acuti: iltrattamento con allopurinolo non deve essere iniziato finché un attacco acuto di gotta non sia terminato completamente, in quanto si potrebbero verificare nuovi attacchi. Nelle fasi iniziali del trattamento con allopurinolo, come con gli uricosurici, si potrebbe scatenare un attacco acuto di artrite gottosa. È pertanto consigliabile somministrare una profilassi con un adeguato agente antiinfiammatorio, o con colchicina, per almeno un mese. Consultare la letteratura per maggiori dettagli sulla dose adeguata,le precauzioni e le avvertenze. Qualora gli attacchiacuti si sviluppino nei pazienti durante la terapia con allopurinolo, il trattamento deve essere continuato alla stessa dose, mentre l'attacco acuto deve essere trattato con un adeguato agente antiinfiammatorio. L’allopurinolo non deve essere prescritto ai pazienti trattati con azatioprina o 6-mercaptopurina, a meno che la dose di tali farmacinon venga ridotta a un quarto della dose prescritta precedentemente (vedere paragrafo 4.5). Danno renale o compromissione epatica: ipazienti con danno renale o compromissione epatica devono assumere dosi ridotte (vedere paragrafo 4.2). I pazienti in terapia per ipertensione o insufficienza cardiaca, per esempio con diuretici o ACE inibitori, possono presentare un danneggiamento concomitante della funzionalità renale. In questi pazienti l’allopurinolo deve essere impiegato con cautela. Generalmente, l'iperuricemia asintomatica, diper sé, non è considerata un'indicazione per l'uso di allopurinolo. Tale condizione può essere corretta attraverso modifiche all’apporto di liquidi o misure dietetiche, unitamente al trattamento della condizione di base. Deposito di xantine: in condizioni in cui la velocità di formazione di urati risulti notevolmente aumentata (per es. patologie maligne e relativi trattamenti, sindrome Lesch-Nyhan), la concentrazione assoluta di xantine nelle urine potrebbe, in rari casi, aumentare in modo sufficiente per consentire il deposito nel tratto urinario. Questo rischio può essere ridotto mediante un'adeguata idratazione al fine di ottenere una diluizione ottimale delle urine. Ristagno di calcoli renali di acido urico: una terapia adeguata con allopurinolo induce la dissoluzione di grossi calcoli di acido urico nella pelvi renale, con una possibilità remota di ristagno nell'uretere. Nel trattamento della gotta renale e dei calcoli di acido urico, il volume di urina prodotto dovrebbe essere di almeno 2 litri al giorno e il pH urinario deve rientrare in un intervallo compreso fra 6,4 e 6,8.

Sindrome da ipersensibilità, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN): le reazioni da ipersensibilità all’allopurinolo possono manifestarsi in modi molto diversi, comprendendo l’esantema maculo-papulare, la sindrome da ipersensibilità (nota anche come DRESS), la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN). Queste reazioni sono diagnosi cliniche; la loro comparsa costituisce la base per la decisione clinica. Se tali reazioni si verificano in qualunque momento durante il trattamento, l’allopurinolo deve essere sospeso immediatamente. La ri-somministrazione (re-challenge) non deve essere intrapresa in pazienti con sindrome di ipersensibilità e SJS/TEN. I corticosteroidi possono essere utili per superare le reazioni cutanee da ipersensibilità. (vedere paragrafo 4.8 - Disturbi del sistema immunitario e Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo). Danno renale cronico Il danno renale cronico e l’uso concomitante di diuretici, specialmente diuretici tiazidici, possono aumentare il rischio di sviluppare reazioni di ipersensibilità, comprese SJS/TEN associate con allopurinolo. È richiesta una vigilanza aggiuntiva per i segni di sindrome da ipersensibilità, o SJS/TEN, ed il paziente deve essere informato della necessità di interrompere immediatamente e in modo permanente il trattamento alla prima comparsa dei sintomi (vedere paragrafo 4.8). Allele HLA-B*5801 È stato dimostrato che l’allele HLA-B*5801 è associato al rischio di sviluppare la sindrome da ipersensibilità correlata all’allopurinolo e la SJS/TEN. La frequenza dell’allele HLA-B*5801 varia ampiamente tra le varie etnie: fino al 20% nella popolazione cinese Han, 8-15% nella popolazione tailandese, circa il 12% nella popolazione coreana e 1-2% nei soggetti di origine giapponese o europea. Lo screening di HLA-B*5801 deve essere preso in considerazione prima di iniziare il trattamento con allopurinolo in sottogruppi di pazienti in cui la prevalenza di questo allele sia nota per essere alta. La malattia renale cronica può aumentare ancora di più il rischio in questi pazienti. Nel caso in cui non sia disponibile alcuna genotipizzazione HLA-B*5801 per i pazienti con discendenza cinese Han, tailandese o coreana,i benefici devono essere attentamente valutati e i possibili maggiori rischi devono essere tenutiin considerazione prima di iniziare la terapia. L'uso della genotipizzazione non è stato stabilito in altre popolazioni di pazienti. Se il paziente è un portatore noto di HLA-B*5801 (soprattutto in coloro che sono di origine cinese Han, tailandese o coreana),allopurinolo non deve essere iniziato salvo che non vi siano altre opzioni terapeutiche ragionevoli e si ritenga che i benefici superino i rischi. È richiesta una vigilanza aggiuntiva per i segni di sindrome da ipersensibilità, o SJS/TEN, ed il paziente deve essere informato della necessità di interrompere immediatamente il trattamento alla prima comparsa dei sintomi (vedere paragrafo 4.8). SJS/TEN si può verificare anche nei pazienti negativi a HLA-B*5801, indipendentemente dalla loro origine etnica. Disturbi della tiroide: Aumento deivalori di TSH (>5.5 μIU / mL) è stato osservato in pazienti in trattamento a lungo termine con allopurinolo (5,8%) in uno studio di estensione in aperto a lungo termine. È richiesta cautela quando allopurinolo è usato in pazienti con alterazione della funzione tiroidea. Eccipienti Lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

5 6-mercaptopurina e azatioprina: nella somministrazione concomitante con allopurinolo, la dose di 6mercaptopurina o azatioprina deve essere ridotta al 25% della dose normale. L'allopurinolo è un inibitore della xantina ossidasi e neutralizza l'inattivazione metabolica dell'azatioprina e della 6mercaptopurina. Le concentrazioni nel siero di questi prodotti medicinali possono raggiungere livelli tossici se non si interviene con riduzioni delle dosi. Vidarabina (adenina arabinoside): le evidenze indicano che l'emivita plasmatica della vidarabina aumenta in presenza di allopurinolo. Quando i due prodotti vengono utilizzati insieme, è necessaria una vigilanza aggiuntiva per riconoscere gli effettitossici aumentati. Salicilati e agenti uricosurici:l'ossipurinolo, il maggiore metabolita dell'allopurinolo e di per sé terapeuticamente attivo, viene escreto attraverso i reni in modo simile agli urati. Pertanto,i farmaci con attività uricosurica come probenecid, o dosi elevate di salicilato, possono accelerare l'escrezione dell'ossipurinolo. Questo può ridurre l'attività terapeutica dell'allopurinolo, ma la sua rilevanza deve essere valutata caso per caso. Clorpropamide: se l'allopurinolo viene somministrato in concomitanza con la clorpropamide in caso di ridotta funzionalità renale, vi può essere un aumento del rischio di prolungata attività ipoglicemica in quanto l’allopurinolo e la clorpropamide possono competere per l'escrezione nel tubulo renale. L’aggiustamento del dosaggio della clorpropamide può essere necessario durante il trattamento con l'allopurinolo. Anticoagulanti cumarinici:sono stati riportati rari casidi aumentato effetto di warfarin e altri anticoagulanti cumarinici quando co-somministrati con allopurinolo. Pertanto tutti i pazienti che ricevono anticoagulanti devono essere monitorati attentamente. Fenitoina:l'allopurinolo può inibire l'ossidazione epatica della fenitoina, ma non è stata dimostrata la rilevanza clinica. Teofillina: sono statisegnalati casidi inibizione del metabolismo della teofillina. Il meccanismo di interazione può essere spiegato con il fatto che la xantina ossidasi è coinvolta nella biotrasformazione della teofillina nell'uomo. I livelli di teofillina devono essere monitorati nei pazienti che iniziano, o aumentano, la terapia con allopurinolo. Ampicillina/Amoxicillina:è stato segnalato un aumento della frequenza di eruzioni cutanee in pazienti che assumono ampicillina, o amoxicillina, insieme all'allopurinolo rispetto ai pazienti che non assumono entrambi i farmaci. La causa dell'associazione riportata non è stata stabilita. Tuttavia, nei pazienti che assumono allopurinolo si raccomanda di utilizzare, ove disponibile, un'alternativa all'ampicillina o all'amoxicillina. Citostatici: con la somministrazione di allopurinolo e citostatici (ad es. ciclofosfamide, doxorubicina, bleomicina, procarbazina, alogenidi alchilici), si verifica discrasia ematica più frequentemente di quando questi principi attivi sono somministrati da soli. Pertanto,il monitoraggio della conta ematica deve essere eseguito ad intervalli regolari. Ciclosporina:icasi segnalati indicano che le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina possono aumentare nel corso del trattamento concomitante con allopurinolo. La possibilità di un aumento della tossicità della ciclosporina deve essere presa in considerazione qualora i due farmacivengano somministrati contemporaneamente. Didanosina:nei volontari sani e nei pazienti affettida HIV che assumono didanosina, i valori Cmax e AUC di didanosina nel plasma sono risultati pressoché raddoppiati in seguito al trattamento concomitante con allopurinolo (300 mg al giorno), ma senza interferenze sull'emivita terminale. In generale, la somministrazione concomitante di questi 2 farmacinon è raccomandata. Qualora l'uso concomitante fosse inevitabile, può essere necessario ridurre la dose di didanosina e i pazienti devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza.

Diuretici:è stata riportata un'interazione tra l'allopurinolo e la furosemide che si traduce in un aumento delle concentrazioni sieriche di urato e plasmatiche di oxipurinolo. È stato riportato un aumento del rischio di ipersensibilità quando l'allopurinolo è somministrato con diuretici, in particolare tiazidi, specialmente in presenza di insufficienza renale. Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE): con la somministrazione concomitante di allopurinolo e ACE inibitori, può aumentare il rischio di reazioni cutanee,in particolare nei casi di insufficienza renale cronica. Alluminio idrossido: se è assunto contemporaneamente alluminio idrossido, allopurinolo può avere un effetto attenuato. Ci deve essere un intervallo di almeno 3 ore tra l'assunzione dei due medicinali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono evidenze sufficienti sulla sicurezza dell'allopurinolo in gravidanza. Gli studi condotti sulla tossicità riproduttiva negli animali hanno prodotto risultati contrastanti (vedere paragrafo 5.3). L'allopurinolo deve essere usato nelcorso della gravidanza solo se non esistono alternative più sicure e qualora la malattia stessa comportirischiper la madre o per il bambino. Allattamento Allopurinolo ed il suo metabolita oxipurinolo sono escretinel latte materno. Sono state rilevate concentrazioni pari a 1,4 mg/litro di allopurinolo e 53,7 mg/litro di ossipurinolo nel latte materno di donne che assumevano allopurinolo in dosi di 300 mg/die. Tuttavia, non vi sono dati disponibili riguardo agli effetti dell'allopurinolo o dei suoi metaboliti sul lattante. Allopurinolo non è raccomandato durante l'allattamento con latte materno. La decisione in merito alla sospensione dell'allattamento al seno o della sospensione/rinuncia alla terapia con allopurinolo deve tenere in considerazione i vantaggi dell'allattamento al seno per il bambino e i vantaggi della terapia per la donna.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Poiché sono stati segnalati casidi reazioni avverse come vertigini, sonnolenza e atassia in pazienti che assumevano allopurinolo, i pazienti devono essere molto cauti prima di mettersi al volante di un veicolo, usare macchinari o partecipare ad attività pericolose finché non siano sicuri che l'allopurinolo non influisca negativamente sulle prestazioni.

4.8 Effetti indesiderati

Per questo prodotto non è disponibile una documentazione clinica aggiornata che possa essere impiegata come supporto per determinare la frequenza deglieffettiindesiderati. L'incidenza degli effettiindesiderati può variare a seconda della dose somministrata e se ilfarmaco viene somministrato in associazione con altri agentiterapeutici. Le categorie difrequenza assegnate alle reazioniavverse alfarmaco riportate diseguito sono delle stime: per la maggior parte delle reazioni non sono disponibili dati idonei per il calcolo dell'incidenza. Le reazioni avverse alfarmaco individuate attraverso la sorveglianza post-marketing sono state considerate rare o molto rare. Sono state adottate le seguenticonvenzioni per la classificazione della frequenza: Molto comune (>1/10); Comune (>1/100, <1/10); Non comune (≥1/1.000, <1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000);

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base deidatidisponibili). L'incidenza delle reazioni avverse è maggiore in presenza dipatologie renalie/o epatiche. Sintesi in forma di tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazioni Molto raro Foruncolosi Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro Agranulocitosi1 Trombocitopenia1 Anemia aplastica1 Leucopenia Leucocitosi Eosinofilia Aplasia specifica della serie rossa Disturbi del sistema immunitario Non comune Reazioni da ipersensibilità2 Molto raro Linfadenopatia angioimmunoblastica3 Reazione anafilattica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto raro Diabete mellito Iperlipidemia Disturbi psichiatrici Molto raro Depressione Patologie del sistema nervoso Molto raro Coma Paralisi Atassia Neuropatia periferica Parestesia Sonnolenza Cefalea Perversione del gusto Patologie dell’occhio Molto raro Cataratta Disturbi della vista Alterazioni maculari Patologie dell’orecchio e del labirinto Molto raro Vertigine Patologie cardiache Molto raro Angina Bradicardia Patologie vascolari Molto raro Ipertensione Patologie gastrointestinali Non comune Dolore epigastrico Vomito4 Nausea4 Diarrea Molto raro Ematemesiricorrente Steatorrea Stomatite Modificazioni delle abitudini intestinali Patologie epatobiliari Non comune Aumentiasintomatici nei test di funzionalità epatica 5 Raro Epatite (compresa necrosiepatica ed epatite granulomatosa)5 Patologie della cute e del tessuto Comune Eruzione cutane

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa sottocutaneo Raro Sindrome di Steven-Johnson / Necrolisiepidermica tossica 6 Molto raro Angioedema7 Eruzione fissa da farmaci Alopecia Scolorimento dei capelli Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto raro Dolore muscolare Patologie renali e urinarie Raro Urolitiasi Molto raro Ematuria Uremia Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro Infertilità maschile Disfunzione erettile Ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto raro Edema Malessere generale Astenia Febbre8 Esami diagnostici Comune Aumento dell'ormone tireotropo 9 1 Sono state ricevute segnalazionimolto rare ditrombocitopenia, agranulocitosi ed anemia aplastica,in particolare in individui con funzione renale e/o epatica compromessa,rafforzando la necessità dicura particolare in questo gruppo di pazienti. 2 Reazioni gravi di ipersensibilità, comprese reazionicutanee associate a esfoliazione,febbre, linfadenopatia, artralgia e/o eosinofilia, compresa la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica,siverificano raramente (vedere Patologie della cute e deltessuto sottocutaneo). Vasculiti associate a risposte tissutali possono manifestarsi in diversi modi, compresi epatite, danno renale, colangite acuta,calcoli di xantina e,molto raramente,crisi convulsive. Sono statiriportati casi molto raridi shock anafilattico. Se siverificano tali reazioni, in qualsiasi momento nel corso del trattamento,sospendere immediatamente e in modo permanente la terapia con allopurinolo. I corticosteroidipossono essere diaiuto nel rispondere alle reazioni di ipersensibilità cutanea. Un disturbo da ipersensibilità multi-organo ritardata (nota come sindrome da ipersensibilità o DRESS) con febbre, rash,vasculite, linfoadenopatia, pseudo-linfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, test di funzionalità epatica alterati e sindrome da scomparsa dei dotti biliari intraepatici (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici) si manifesta in varie combinazioni. Anche altri organi possono essere coinvolti (es. fegato,polmoni, reni, pancreas,miocardio e colon). Se tali reazioni si verificano in qualunque momento durante il trattamento, allopurinolo deve essere interrotto immediatamente e in modo permanente. Quando si sono verificate reazioni da ipersensibilità generalizzate, in particolare ad esito fatale,erano solitamente presenti disturbi renali e/o epatici. 3 La linfadenopatia angioimmunoblastica è stata descritta molto raramente in seguito a biopsia di una linfadenopatia generalizzata. Sembra che sia reversibile con la sospensione dell'allopurinolo. 4 Sono statiriportati casidi nausea e vomito neiprimi studi clinici. Per aumentare la tollerabilità a livello gastrointestinale, l'allopurinolo deve essere assunto dopo un pasto. 5 La disfunzione epatica è stata riportata senza prove evidentidi una maggiore ipersensibilità generalizzata.

9 6 Le reazioni cutanee sono le più comuni e possono verificarsiin qualsiasi momento nel corso del trattamento. Possono essere pruriginose,maculopapulari, talvolta con formazione di scaglie, a volte purpuriche e raramente esfoliative,come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisiepidermica tossica (SJS/TEN). Qualora siverificassero talireazioni, sospendere immediatamente la somministrazione di allopurinolo. Il rischio più elevato per SJS e TEN,o altre reazionidi ipersensibilità gravi, è entro le prime settimane ditrattamento. I migliori risultati nella gestione di tali reazioni provengono dalla diagnosi precoce e dalla sospensione immediata deltrattamento con qualsiasifarmaco sospetto. È stato dimostrato che l'allele HLA-B*5801 è associato alrischio di sviluppare la sindrome da ipersensibilità correlata all'allopurinolo e SJS/TEN. Non è stato stabilito l'uso della genotipizzazione come strumento discreening per prendere decisionisultrattamento con l'allopurinolo. Una volta guarite le reazioni lievi, se sidesidera,è possibile reintrodurre l'allopurinolo in piccole dosi (per es. 50 mg/die) aumentandole gradualmente. Se l’eruzione cutanea siripresenta,l'allopurinolo deve essere sospeso in modo permanente in quanto sipotrebbero verificare reazionidi ipersensibilità più gravi (vedere paragrafo Disturbidelsistema immunitario). Se SJS/TEN,o altre reazionigravidi ipersensibilità non possono essere escluse,NONreintrodurre l'Allopurinolo a causa della possibilità di una reazione grave o addirittura fatale. La diagnosi clinica di SJS/TEN resta la base per il processo decisionale. Se tali reazioni si verificano in qualsiasi momento durante il trattamento, allopurinolo deve essere sospeso immediatamente e permanentemente. 7 Sono statisegnalati casidi angioedema con e senza segnie sintomidi una reazione di ipersensibilità più generalizzata. 8 Sono statiriportati casidi febbre con e senza segnie sintomi di una reazione di ipersensibilità più generalizzata verso l'allopurinolo (vedere Disturbidelsistema immunitario). 9 Il verificarsidell'aumento dell'ormone tireotropo (TSH) negli studi rilevanti non ha segnalato un impatto sui livelli di T4 libero o ha determinato livelli di TSH indicativi di ipotiroidismo subclinico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che siverificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio delmedicinale. Agli operatorisanitariè richiesto di segnalare qualsiasireazione avversa sospetta tramite ilsistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sono stati segnalati casidi ingestione fino a 22,5 g di allopurinolo senza effetti avversi. Sono stati segnalati sintomi e segni compresi nausea,vomito, diarrea e vertigini in un paziente che aveva ingerito 20 g di allopurinolo. Si è avuta remissione a seguito di misure di supporto generali. Un assorbimento massiccio di allopurinolo può portare a un’inibizione notevole dell'attività della xantina ossidasi che non dovrebbe avere effettinegativi a meno che non riguardino medicinali concomitanti, in particolare con la 6-mercaptopurina e/o azatioprina. Un'adeguata idratazione, al fine di mantenere una diuresi ottimale, facilita l'escrezione dell'allopurinolo e dei suoi metaboliti. Se ritenuto necessario si può ricorrere all'emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:preparatiinibenti la produzione di acido urico. Codice ATC:M04A A01 Meccanismo diazion

L'allopurinolo è un inibitore della xantina ossidasi. L'allopurinolo e il suo metabolita principale, l'ossipurinolo, riducono il livello di acido urico nel plasma e nelle urine inibendo la xantina ossidasi, l'enzima catalizzatore dell'ossidazione dell'ipoxantina in xantina e della xantina in acido urico. Oltre all'inibizione del catabolismo delle purine, in alcuni pazienti iperuricemici, ma non in tutti, la biosintesi ex novo delle purine viene depressa tramite la retroinibizione dell’ipoxantina guanina fosforibosil trasferasi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L'allopurinolo è attivo quando somministrato per via orale e viene assorbito rapidamente daltratto gastrointestinale superiore. Gli studi hanno rilevato la presenza diallopurinolo nel sangue a distanza di3060 minuti dalla somministrazione. La biodisponibilità stimata varia dal67% al 90%. In generale,ilivelli massimi di allopurinolo nel plasma si verificano approssimativamente a distanza di1,5 ore dalla somministrazione orale,ma diminuiscono rapidamente e sono scarsamente rilevabili dopo 6 ore. I livelli massimi di ossipurinolo si verificano generalmente dopo 3-5 ore dalla somministrazione orale di allopurinolo e sono molto più prolungati. Distribuzione L'allopurinolo è scarsamente legato alle proteine plasmatiche e, pertanto, siritiene che le variazioni del legame proteico non alterino la clearance in modo significativo. Il volume di distribuzione apparente dell'allopurinolo è di circa 1,6 litri/kg, il che indica un assorbimento relativamente ampio da parte dei tessuti. Le concentrazionidi allopurinolo nei tessutinon sono state riportate nell'uomo,ma è probabile che l'allopurinolo e l'ossipurinolo siano presentiin concentrazionipiù elevate nelfegato e nelle mucose intestinali, dove l'attività della xantina ossidasiè elevata. Biotrasformazione Il principale metabolita dell’allopurinolo è l’ossipurinolo. Altri metaboliti dell'allopurinolo comprendono l'allopurinolo-riboside e l'ossipurinolo-7 riboside. Eliminazione Il 20% circa dell'allopurinolo ingerito viene escreto nelle fecinell'arco di48 – 72 ore. L'allopurinolo viene eliminato principalmente per conversione metabolica in ossipurinolo mediante la xantina ossidasie l'aldeide ossidasi, con meno del 10% delfarmaco immodificato escreto nelle urine. L'allopurinolo ha un'emivita plasmatica dicirca 0,5-1,5 ore. L'ossipurinolo è un inibitore della xantina ossidasimeno potente rispetto all'allopurinolo, ma l'emivita plasmatica dell'ossipurinolo è di gran lunga maggiore. Le stime,nell’uomo, variano da 13 a 30 ore. Pertanto,con una singola dose giornaliera di allopurinolo si ottiene un’inibizione efficace della xantinaossidasiper 24 ore. I pazienticon funzionalità renale normale accumuleranno gradualmente l'ossipurinolo fino al raggiungimento di una concentrazione plasmatica diossipurinolo stabile. Tali pazienti, che assumono 300 mg di allopurinolo algiorno, presentano generalmente concentrazioniplasmatiche di ossipurinolo paria 5-10 mg/litro. L'ossipurinolo viene eliminato immodificato nelle urine, ma ha un'emivita di eliminazione lunga in quanto subisce il riassorbimento tubulare. I valori riportati per l'emivita di eliminazione variano da 13,6 a 29 ore. Le elevate discrepanze neisuddettivaloripossono essere dovute alle differenze fra idisegni degli studi e/o alla clearance della creatinina neipazienti. Farmacocinetica neipazienticon danno renale. La clearance dell'allopurinolo e dell'ossipurinolo è notevolmente minore neipazienti con funzionalità renale compromessa e,diconseguenza,nella terapia cronica ilivelli nel plasma risultano più elevati. I pazienti con danno renale,in cui i valori della clearance della creatinina risultavano compresifra 10 e 20 ml/min, hanno evidenziato concentrazionidi ossipurinolo nelplasma pari a circa 30 mg/litro in seguito a trattamento prolungato con 300 mg di allopurinolo al giorno. Questa è,approssimativamente,l

11 concentrazione che siraggiungerebbe con dosiparia 600 mg/die nei soggetticon funzionalità renale normale. Pertanto,neipazienticon danno renale è necessaria una riduzione della dose di allopurinolo. Farmacocinetica neipazientianziani. La cinetica delfarmaco non dovrebbe risultare alterata,se non neicasidideterioramento della funzionalità renale (vedere ilparagrafo Farmacocinetica neipazienticon danno renale).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Mutagenicità e Cancerogenicità Studi citogenetici dimostrano che l'allopurinolo non induce aberrazioni cromosomiche nelle cellule umane del sangue in vitro a concentrazioni fino a 100 μg/ml e in vivo a dosi fino a 600 mg/giorno per un periodo medio di 40 mesi. L'allopurinolo non produce composti nitrosi in vitro né influenza la trasformazione linfocitaria in vitro. Gli studi biochimici e altri studi citologici suggeriscono fortemente che l'allopurinolo non ha effetti deleteri sul DNA in nessuna fase del ciclo cellulare e non è mutageno. Non sono state riscontrate prove di cancerogenicità nei topi e nei ratti trattaticon l'allopurinolo per un massimo di 2 anni. Teratogenicità Uno studio in topi cui sono state somministrate dosi intraperitoneali pari a 50 o 100 mg/kg al 10° o 13° giorno di gestazione ha evidenziato anomalie del feto, tuttavia in uno studio simile nel ratto con dosi pari a 120 mg/kg al 12° giorno di gestazione non si sono osservate anomalie. Ampi studi condotti su dosi elevate di allopurinolo somministrate per via orale nel topo fino a 100 mg/kg/die, nel ratto fino a 200 mg/kg/die e nel coniglio fino a 150 mg/kg/die dall'8° fino al 16° giorno di gestazione non hanno evidenziato effetti teratogeni. Uno studio in vitro con l'impiego di ghiandole salivari del feto del topo, poste in coltura per la rilevazione di effetti embriotossici, ha indicato che l'allopurinolo non dovrebbe causare embriotossicità senza causare anche tossicità materna. Da esperimenti su animali è risultato che l'applicazione a lungo termine di dosi elevate di allopurinolo ha comportato la formazione di precipitati di xantina (urolitiasi) con conseguenti mutamenti morfologici negli organi urinari. Non si dispone di ulteriori dati non clinici considerati rilevanti per la sicurezza clinica oltre quelli inclusi in altre sezioni del presente RCP.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato Silice colloidale anidra Amido di mais Cellulosa in polvere Carbossimetilamido sodico (di tipo A) Sodio laurilsolfato Povidone K30 Magnesio stearato (E470b)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Blister trasparente PVC/PVdC/Alluminio: Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Flacone in HDPE: Conservare nella confezione originale. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister trasparentiin PVC/PVdC /alluminio. Le confezioni disponibili sono: Allopurinolo Teva Italia 100 mg compresse:confezionida 20, 25, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100, 105 e 500 compresse e confezione ospedaliera da 50 compresse. Allopurinolo Teva Italia 300 mg compresse:confezionida 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100, 105 e 500 compresse e confezione ospedaliera da 50 compresse. Il medicinale è disponibile anche in flaconi HDPE nelle seguenticonfezioni: Allopurinolo Teva Italia 100 mg compresse:30 compresse in flacone da 35 ml o 100 compresse in flacone da 35 ml Allopurinolo Teva Italia 300 mg compresse:30 compresse in flacone da 35 ml or 100 compresse in flacone da 100 ml È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva Italia S.r.l. – Piazzale Luigi Cadorna, 4 - 20123 Milano Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 12 Gennaio 2011 Data del rinnovo più recente:09 Febbraio 2016

10. Data di revisione del testo