AMSPARITY

1. Denominazione del medicinale

Amsparity 20 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna siringa preriempita monodose da 0,4 mL contiene 20 mg di adalimumab.

Adalimumab è un anticorpo monoclonale umano ricombinante prodotto in cellule ovariche di criceto

cinese (Chinese hamster ovary).

Eccipienti con effetti noti

Amsparity 20 mg soluzione iniettabile contiene 0,08 mg di polisorbato 80 in ciascuna siringa

preriempita monodose da 0,4 mL, che equivale a 0,2 mg/mL di polisorbato 80.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniezione).

Soluzione trasparente, da incolore a marrone molto chiaro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Artrite idiopatica giovanile

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Amsparity in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite idiopatica

giovanile poliarticolare attiva, nei pazienti dai 2 anni di età, che hanno avuto una risposta inadeguata

ad uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (Disease-Modifiying Anti-Rheumatic Drugs,

DMARD). Amsparity può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al

metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non è appropriato (per l’efficacia in

monoterapia vedere paragrafo 5.1). Adalimumab non è stato studiato in pazienti di età inferiore a

Artrite associata a entesite

Amsparity è indicato per il trattamento delle forme attive di artrite associata a entesite, nei pazienti dai

6 anni di età, che hanno avuto una risposta inadeguata o che sono intolleranti alla terapia

convenzionale (vedere paragrafo 5.1).

Psoriasi a placche pediatrica

Amsparity è indicato per il trattamento della psoriasi cronica a placche grave in bambini e adolescenti

dai 4 anni di età che hanno avuto una risposta inadeguata, o siano candidati inappropriati alla terapia

topica e alle fototerapie.

Malattia di Crohn in pazienti pediatrici

Amsparity è indicato nel trattamento della malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo nei

pazienti pediatrici (dai 6 anni di età) che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia

convenzionale, inclusa la terapia nutrizionale primaria e una terapia a base di un corticosteroide e/o un

immunomodulatore, o che sono intolleranti o hanno controindicazioni a tali terapie.

Amsparity è indicato per il trattamento dell’uveite anteriore pediatrica cronica non infettiva nei

pazienti dai 2 anni di età che hanno avuto una risposta inadeguata o sono intolleranti alla terapia

convenzionale o per i quali la terapia convenzionale non è appropriata.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia con Amsparity deve essere iniziata e monitorata da medici specialisti con esperienza nella

diagnosi e nel trattamento delle malattie per cui Amsparity è indicato. Gli oculisti sono invitati a

consultare uno specialista appropriato prima di iniziare il trattamento con Amsparity (vedere paragrafo

4.4). Ai pazienti trattati con Amsparity deve essere consegnata una scheda promemoria per il paziente.

Dopo aver ricevuto istruzioni adeguate sulla tecnica per praticare le iniezioni, i pazienti possono

eseguire da soli l’iniezione di Amsparity, se il medico lo ritiene opportuno, e con controlli medici

periodici, secondo necessità.

Durante il trattamento con Amsparity, le altre terapie concomitanti (per esempio, i corticosteroidi e/o

gli agenti immunomodulatori) devono essere ottimizzate.

Artrite idiopatica giovanile

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare dai 2 anni d’età

La dose raccomandata di Amsparity per pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare dai

2 anni di età è basata sul peso corporeo (Tabella 1). Amsparity è somministrato a settimane alterne

attraverso iniezione sottocutanea.

Tabella 1. Dose di Amsparity per pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Peso del paziente Schema posologico

Da 10 kg fino a < 30 kg 20 mg a settimane alterne

≥ 30 kg 40 mg a settimane alterne

I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene di solito ottenuta entro 12 settimane di

trattamento. Il proseguimento della terapia dovrebbe essere attentamente valutato in pazienti che non

rispondono entro questo periodo di tempo.

Non c’è un uso rilevante di adalimumab nei pazienti di età inferiore a 2 anni per questa indicazione.

Amsparity può essere disponibile in altre concentrazioni e/o presentazioni a seconda delle necessità

individuali di trattamento.

Artrite associata a entesite

La dose raccomandata di Amsparity nei pazienti con artrite associata a entesite, dai 6 anni in poi, è

basata sul peso corporeo (Tabella 2). Amsparity è somministrato a settimane alterne attraverso

Tabella 2. Dose di Amsparity per pazienti con artrite associata a entesite

Peso del paziente Schema posologico

Da 15 kg fino a < 30 kg 20 mg a settimane alterne

≥ 30 kg 40 mg a settimane alterne

Adalimumab non è stato studiato nei pazienti con artrite associata a entesite di età inferiore a 6anni.

Amsparity può essere disponibile in altre concentrazioni e/o presentazioni a seconda delle necessità

individuali di trattamento.

Psoriasi a placche pediatrica

La dose raccomandata di Amsparity nei pazienti con psoriasi a placche di età compresa tra 4 e 17 anni

è basata sul peso corporeo (Tabella 3). Amsparity è somministrato attraverso iniezione sottocutanea.

Tabella 3. Dose di Amsparity per pazienti pediatrici con psoriasi a placche

Peso del paziente Schema posologico

Da 15 kg fino a < 30 kg Dose iniziale di 20 mg, seguita da 20 mg

somministrati a settimane alterne iniziando una

settimana dopo la dose iniziale

≥ 30 kg Dose iniziale di 40 mg, seguita da 40 mg

somministrati a settimane alterne iniziando una

settimana dopo la dose iniziale

Il proseguimento della terapia oltre le 16 settimane dovrebbe essere attentamente valutato in pazienti

che non rispondono entro questo periodo di tempo.

Laddove sia indicato il ri-trattamento con Amsparity, occorre seguire le indicazioni sopra riportate

riguardo la dose e la durata del trattamento.

La sicurezza di adalimumab nei pazienti pediatrici con psoriasi a placche è stata valutata per un

periodo medio di 13 mesi.

Non c’è un uso rilevante di adalimumab nei bambini di età inferiore a 4 anni per questa indicazione.

Amsparity può essere disponibile in altre concentrazioni e/o presentazioni a seconda delle necessità

individuali di trattamento.

Malattia di Crohn in pazienti pediatrici

La dose raccomandata di Amsparity nei pazienti con malattia di Crohn di età compresa tra 6 e 17 anni

è basata sul peso corporeo (Tabella 4). Amsparity è somministrato attraverso iniezione sottocutanea.

Tabella 4. Dose di Amsparity per pazienti pediatrici con malattia di Crohn

Dose di induzione Dose di

< 40 kg  40 mg alla settimana 0 e 20 mg alla settimana 2

Nel caso sia necessaria una risposta più rapida alla terapia con la

consapevolezza che il rischio di eventi avversi possa aumentare

con l’utilizzo della dose di induzione più alta, può essere

somministrata la seguente dose:

 80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2

20 mg a settimane

≥ 40 kg  80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2

Nel caso sia necessaria una risposta più rapida alla terapia con la

consapevolezza che il rischio di eventi avversi possa aumentare

con l’utilizzo della dose di induzione più alta, può essere

somministrata la seguente dose:

 160 mg alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2

40 mg a settimane

Pazienti che manifestano una risposta insufficiente possono beneficiare di un incremento del dosaggio:

 < 40 kg: 20 mg ogni settimana

 ≥ 40 kg: 40 mg ogni settimana o 80 mg a settimane alterne

La continuazione della terapia deve essere attentamente considerata in un soggetto che non risponde

alla settimana 12.

Non c’è un uso rilevante di adalimumab nei bambini di età inferiore a 6 anni per questa indicazione.

Amsparity può essere disponibile in altre concentrazioni e/o presentazioni a seconda delle necessità

individuali di trattamento.

La dose raccomandata di Amsparity nei pazienti pediatrici con uveite dai 2 anni di età è basata sul

peso corporeo (Tabella 5). Amsparity è somministrato attraverso iniezione sottocutanea.

Nell’uveite pediatrica, non c’è esperienza nel trattamento con adalimumab senza terapia concomitante

Tabella 5. Dose di Amsparity per pazienti pediatrici con uveite

Peso del paziente Schema posologico

< 30 kg 20 mg a settimane alterne in associazione con

≥ 30 kg 40 mg a settimane alterne in associazione con

Quando si inizia la terapia con Amsparity, è possibile somministrare una dose di carico da 40 mg per i

pazienti con peso < 30 kg o 80 mg per i pazienti con peso ≥ 30 kg una settimana prima dell’inizio della

terapia di mantenimento. Non sono disponibili dati clinici sull’uso di una dose di carico di Amsparity

nei bambini di età < 6 anni (vedere paragrafo 5.2).

Non c’è un uso rilevante di adalimumab nei bambini di età inferiore a 2 anni per questa indicazione.

Si raccomanda che i benefici e i rischi del trattamento continuato a lungo termine siano valutati su

base annua (vedere paragrafo 5.1).

Amsparity può essere disponibile in altre concentrazioni e/o presentazioni a seconda delle necessità

individuali di trattamento.

Insufficienza renale e/o epatica

Adalimumab non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. Non possono essere fornite

Modo di somministrazione

Amsparity è somministrato per iniezione sottocutanea. Istruzioni complete per l’uso sono fornite nel

Amsparity è disponibile in altre concentrazioni e presentazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tubercolosi attiva o altre gravi infezioni come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo4.4).

Insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III/IV NYHA) (vedere paragrafo4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto

somministrato devono essere chiaramente registrati.

I pazienti in trattamento con antagonisti del TNF sono più suscettibili alle infezioni gravi. Una

funzione polmonare compromessa può aumentare il rischio di sviluppare infezioni. I pazienti devono

pertanto essere attentamente esaminati per la valutazione di infezioni, compresa la tubercolosi, prima,

durante e dopo il trattamento con Amsparity. Poiché l’eliminazione di adalimumab può richiedere fino

a quattro mesi, il controllo deve essere continuato durante tale periodo.

La terapia con Amsparity non va iniziata in pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni croniche

o localizzate, fino a che queste non siano sotto controllo. In pazienti che sono stati esposti alla

tubercolosi ed in pazienti che hanno viaggiato in aree ad alto rischio di tubercolosi o di micosi

endemiche, quali istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi, il rischio ed i benefici del

trattamento con Amsparity devono essere considerati prima di iniziare la terapia (vedere Altre infezioni

I pazienti che sviluppano una nuova infezione durante la terapia con Amsparity devono essere

attentamente seguiti ed essere sottoposti ad una completa valutazione diagnostica. In caso di

insorgenza di una nuova infezione grave o di sepsi, la somministrazione di Amsparity deve essere

interrotta e deve essere istituita una idonea terapia antimicrobica o antifungina fino a quando

l’infezione non sia sotto controllo. I medici devono porre cautela nell’usare Amsparity in pazienti con

storia di infezioni recidivanti o con malattie concomitanti che possano predisporre i pazienti alle

infezioni, incluso l’uso concomitante di farmaci immunosoppressivi.

Sono stati riportati casi di infezioni gravi, inclusa sepsi, causate da batteri, micobatteri, funghi invasivi,

parassiti, virus o altre infezioni opportunistiche, quali listeriosi, legionellosi e pneumocistosi in

pazienti trattati con adalimumab.

Altre infezioni gravi osservate nel corso di studi clinici includono polmonite, pielonefrite, artrite

settica e setticemia. Sono stati riportati casi di ospedalizzazione o di eventi fatali associati alle

È stata riportata tubercolosi, inclusa riattivazione e nuova manifestazione di tubercolosi, in pazienti

che utilizzano adalimumab. Sono stati riportati casi di tubercolosi polmonare ed extra-polmonare

Prima di iniziare la terapia con Amsparity, tutti i pazienti devono essere esaminati per valutare la

presenza di tubercolosi attiva o inattiva (“latente”). Tale valutazione deve includere un’anamnesi

clinica dettagliata dei pazienti con una storia pregressa di tubercolosi o eventuali contatti con persone

affette da tubercolosi attiva, e con precedenti e/o concomitanti terapie immunosoppressive. Devono

essere eseguiti appropriati esami di screening (ovvero il test cutaneo alla tubercolina e la radiografia

toracica) in tutti i pazienti (possono essere seguite le linee guida locali). Si raccomanda che

l’esecuzione e i risultati di tali test vengano registrati nella scheda promemoria per il paziente. I medici

devono porre attenzione al rischio di falsi negativi al test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in

pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.

Se si diagnostica una tubercolosi attiva, la terapia con Amsparity non deve essere iniziata(vedere

In tutte le situazioni di seguito descritte è opportuno effettuare un’attenta valutazione del rapporto

beneficio/rischio della terapia.

Se si sospetta una tubercolosi latente, è consigliabile consultare un medico specializzato nel

trattamento della tubercolosi.

In caso di diagnosi positiva di tubercolosi latente, prima di iniziare la terapia con Amsparity deve

essere istituito il trattamento di profilassi anti-tubercolare in accordo alle raccomandazioni locali.

L’istituzione di un trattamento di profilassi anti-tubercolare deve essere presa in considerazione anche

prima di iniziare il trattamento a base di Amsparity in pazienti con diversi o significativi fattori di

rischio per la tubercolosi nonostante un test negativo per la tubercolosi e in quei pazienti che

all’anamnesi presentano una storia personale di tubercolosi latente o attiva nei quali non sia possibile

confermare se il ciclo di trattamento cui sono stati sottoposti sia risultato adeguato.

Nonostante il trattamento di profilassi per la tubercolosi, si sono verificati casi di riattivazione di

tubercolosi in pazienti trattati con adalimumab. Nel corso del trattamento con adalimumab, alcuni

pazienti trattati con successo per la tubercolosi attiva hanno manifestato nuovamente la comparsa di

I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi al medico se, durante o dopo la terapia con Amsparity, si

manifestano segni/sintomi indicativi di possibile infezione tubercolare (per es. tosse persistente,

deperimento, perdita di peso, febbre moderata, svogliatezza).

Altre infezioni opportunistiche

In pazienti che hanno assunto adalimumab sono stati osservati casi di infezioni opportunistiche,

incluse infezioni fungine invasive. Queste infezioni non sono state correttamente diagnosticate in

pazienti che assumevano antagonisti del TNF e ciò ha comportato un ritardo nel trattamento

appropriato, talvolta con esito fatale.

In pazienti che sviluppano segni e sintomi quali febbre, malessere, perdita di peso, sudorazione, tosse,

dispnea e/o infiltrato polmonare o altre malattie sistemiche gravi con o senza shock concomitante si

deve sospettare un’infezione fungina invasiva e deve essere prontamente interrotta la

somministrazione di Amsparity. La diagnosi e la somministrazione di terapia antifungina empirica in

questi pazienti dovrebbero essere effettuate consultando un medico specializzato nella cura di pazienti

con infezioni fungine invasive.

Riattivazione dell’epatite B

In pazienti portatori cronici del virus dell’epatite B sottoposti a trattamento con antagonisti del TNF

incluso adalimumab, si è verificata una riattivazione dell’epatite B (ad es. antigene di superficie

positivo). Alcuni casi hanno avuto un esito fatale. Prima di iniziare il trattamento con Amsparity, i

pazienti devono essere testati per l’infezione da virus dell’epatite B. Si raccomanda la consultazione di

un medico con esperienza nel trattamento dell’epatite B per quei pazienti che risultano positivi al test

per l’epatite B.

I portatori del virus dell’epatite B che necessitano di un trattamento con Amsparity devono essere

attentamente monitorati allo scopo di rilevare la comparsa dei segni e sintomi dell’infezione attiva da

virus dell’epatite B non solo nel corso di tutta la terapia, ma anche durante i mesi successivi alla

sospensione della terapia. Non sono disponibili dati adeguati derivanti dal trattamento di pazienti

portatori del virus dell’epatite B, sottoposti a terapia antivirale al fine di evitare la riattivazione del

virus dell’epatite B, in concomitanza con la terapia con antagonisti del TNF. Nei pazienti che

sviluppano una riattivazione del virus dell’epatite B, la somministrazione di Amsparity deve essere

interrotta e deve essere istituita un’efficace terapia antivirale accompagnata da un adeguato

trattamento di supporto.

Gli antagonisti del TNF, compreso adalimumab, sono stati correlati, in rari casi, con la nuova

insorgenza o con l’esacerbazione di sintomi clinici e/o evidenze radiografiche di malattie

demielinizzanti del sistema nervoso centrale inclusa la sclerosi multipla, la neurite ottica e le malattie

demielinizzanti periferiche, compresa la sindrome di Guillain-Barré. Deve essere usata cautela

nell’uso di Amsparity in quei pazienti con patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale o

periferico pregresse o di recente insorgenza; l’interruzione di Amsparity deve essere presa in

considerazione nel caso in cui si sviluppi una qualsiasi di queste patologie. Sussiste una nota

associazione tra l’uveite intermedia e le patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale. La

valutazione neurologica deve essere effettuata sui pazienti con uveite intermedia non infettiva prima di

iniziare la terapia con Amsparity e a intervalli regolari durante il trattamento al fine di valutare le

patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale pregresse o in fase di sviluppo.

Nel corso degli studi clinici, reazioni allergiche gravi associate con adalimumabsono state rare. Le

reazioni allergiche non gravi associate con adalimumab durante gli studi clinici sono state non comuni.

Sono state ricevute segnalazioni di reazioni allergiche gravi inclusa l’anafilassi a seguito della

somministrazione di adalimumab. Se si verificano reazioni anafilattiche o altre gravi manifestazioni

allergiche, la somministrazione di Amsparity deve essere immediatamente interrotta e deve essere

iniziata una terapia appropriata.

In uno studio su 64 pazienti con artrite reumatoide, sottoposti a trattamento con adalimumab, non è

stata evidenziata alcuna inibizione dell’ipersensibilità ritardata, né riduzione dei livelli delle

immunoglobuline o cambiamenti nel numero dei linfociti T effettori, B, delle cellule NK, dei

monociti/macrofagi e dei neutrofili.

Neoplasie e malattie linfoproliferative

Nelle sezioni controllate degli studi clinici con antagonisti del TNF, sono stati osservati più casi di

neoplasie, incluso linfoma, nei pazienti riceventi un antagonista del TNF rispetto al gruppo di

controllo. Tuttavia, i casi sono stati rari. In studi postmarketing, sono stati riportati casi di leucemia in

pazienti trattati con un antagonista del TNF. C’è un maggiore aumento del rischio di sviluppare

linfomi e leucemia per i pazienti con artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una

patologia infiammatoria che complica la valutazione del rischio. Con le attuali conoscenze, non è

possibile escludere il rischio di sviluppo di linfomi, leucemia e altre neoplasie in pazienti trattati con

antagonisti del TNF.

Casi di tumori, alcuni fatali, sono stati riportati in bambini, adolescenti e adulti di giovane età (fino

all’età di 22 anni) trattati con antagonisti del TNF (inizio della terapia ≤ 18 anni), compreso

l’adalimumab, negli studi postmarketing. Circa metà dei casi sono stati linfomi. Gli altri casi hanno

rappresentato una molteplicità di differenti tumori e hanno incluso rari tumori solitamente associati

con immunosoppressione. Non può essere escluso un rischio per lo sviluppo di tumori in bambini ed

adolescenti trattati con antagonisti del TNF.

Nei pazienti trattati con adalimumab sono stati osservati rari casi postmarketing di linfoma

epatosplenico a cellule T. Questo raro tipo di linfoma a cellule T ha un decorso clinico molto

aggressivo ed è spesso fatale. Alcuni di questi casi di linfoma epatosplenico a cellule T si sono

manifestati in giovani pazienti adulti trattati con adalimumab e sottoposti a terapia concomitante con

azatioprina o 6-mercaptopurina, farmaci utilizzati per il trattamento delle malattie infiammatorie

intestinali. Deve essere attentamente considerato il rischio potenziale derivante dalla combinazione di

azatioprina o 6-mercaptopurina e adalimumab. Nei pazienti trattati con Amsparity non può essere

escluso il rischio di sviluppo del linfoma epatosplenico a cellule T (vedere paragrafo 4.8).

Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con anamnesi positiva per neoplasie o su pazienti nei

quali il trattamento con adalimumab è continuato dopo lo sviluppo della neoplasia. Pertanto, il

trattamento con adalimumab in questa tipologia di pazienti deve essere considerato con ulteriore

cautela (vedere paragrafo 4.8).

Prima e durante il trattamento con Amsparity, tutti i pazienti, in particolare i soggetti che presentano

una storia clinica da cui risultino massicce terapie immunosoppressive o soggetti con psoriasi che

presentano storia clinica di trattamento con PUVA, devono essere esaminati per valutare la presenza di

un eventuale tumore della pelle non melanotico. Nei pazienti trattati con antagonisti del TNF, incluso

adalimumab, sono stati anche riportati melanoma e carcinoma a cellule di Merkel (vedere

In uno studio clinico esplorativo sulla valutazione dell’uso di un altro agente antagonista del TNF,

infliximab, in pazienti con malattia polmonare cronica ostruttiva (Chronic Obstructive Pulmonary

Disease, COPD) da moderata a grave, sono state riportate, nei pazienti trattati con infliximab rispetto

ai pazienti controllo, più neoplasie, soprattutto al polmone o alla testa ed al collo. Tutti i pazienti

avevano una storia di grandi fumatori. Pertanto, deve essere usata cautela quando si utilizza qualsiasi

antagonista del TNF in pazienti con COPD, così come in pazienti con aumentato rischiodi neoplasia

dovuta al fumo eccessivo.

In base ai dati attuali non è noto se il trattamento con adalimumab influenzi il rischio di sviluppare

displasia o cancro del colon. Tutti i pazienti con colite ulcerosa che sono ad aumentato rischio di

displasia o carcinoma del colon (per esempio, pazienti con colite ulcerosa da lunga data o colangite

sclerosante primaria), o che hanno avuto una precedente anamnesi di displasia o di carcinoma del

colon devono essere sottoposti a screening regolari per displasia prima della terapia e durante tutto il

corso della malattia. Questa valutazione deve includere colonscopie e biopsie in base a

Reazioni a carico del sistema emopoietico

In seguito all’uso di antagonisti del TNF, sono stati segnalati rari casi di pancitopenia, tra cui la

comparsa di anemia aplastica. Nei pazienti sottoposti a trattamento con adalimumab, sono stati

segnalati eventi avversi a carico del sistema emopoietico, tra cui citopenie significative dal punto di

vista medico (per esempio, trombocitopenia, leucopenia). Durante il trattamento con Amsparity tutti i

pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico per ottenere

adeguata assistenza nel caso in cui si manifestino segni e sintomi che suggeriscano la presenza di

discrasia ematica (per esempio, febbre persistente, ecchimosi, emorragia, pallore). Nel caso di pazienti

che presentino confermate significative alterazioni a carico del sistema emopoietico, si deve prendere

in considerazione la necessità di interrompere la terapia a base di Amsparity.

Risposte anticorpali simili al vaccino anti-pneumococcico standard 23-valente ed al vaccino trivalente

per il virus dell’influenza sono state osservate in uno studio condotto su 226 soggetti adulti con artrite

reumatoide che sono stati trattati con adalimumab o con placebo. Non ci sono dati disponibili sulla

trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che stanno assumendo adalimumab.

Nei pazienti pediatrici, prima di iniziare la terapia a base di adalimumab si raccomanda, se possibile,

di attuare il programma di vaccinazioni previsto, in ottemperanza alle linee guida in vigore sulle

I pazienti trattati con adalimumab possono ricevere vaccinazioni simultanee, ad eccezione dei vaccini

vivi. La somministrazione di vaccini vivi (ad es. vaccino BCG) a bambini esposti ad adalimumab

nell’utero non è raccomandata fino a 5 mesi dall’ultima somministrazione di adalimumab alla madre

durante la gravidanza.

Insufficienza cardiaca congestizia

In uno studio clinico con un altro antagonista del TNF sono stati osservati il peggioramento

dell’insufficienza cardiaca congestizia e l’aumento di mortalità ad essa correlata. Anche in pazienti

trattati con adalimumab sono stati osservati casi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca

congestizia. Amsparity deve essere usato con cautela in pazienti con lieve insufficienza cardiaca

(classe I/II NYHA). Amsparity è controindicato nell’insufficienza cardiaca moderata o severa (vedere

paragrafo 4.3). Il trattamento con Amsparity deve essere interrotto nei pazienti che presentino

peggioramento o insorgenza di nuovi sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia.

Il trattamento con Amsparity può indurre la formazione di anticorpi autoimmuni. Non è noto l’impatto

del trattamento a lungo termine con adalimumab sullo sviluppo di malattie autoimmuni. Se un paziente

sviluppa sintomi indicativi di sindrome lupus-like a seguito di trattamento con Amsparity e risulta

positivo per gli anticorpi contro il DNA a doppia catena, non deve essere somministrato un ulteriore

trattamento con Amsparity (vedere paragrafo 4.8).

Somministrazione concomitante di DMARD biologici o antagonisti del TNF

Nel corso di studi clinici condotti sulla terapia combinata con anakinra ed un altro

antagonista del TNF, etanercept, sono state osservate infezioni gravi senza alcun beneficio clinico

aggiuntivo rispetto ad etanercept in monoterapia. Considerata la tipologia degli eventi avversi

osservati con la combinazione di anakinra ed etanercept, potrebbero manifestarsi effetti indesiderati

simili in seguito alla combinazione di anakinra ed un altro antagonista del TNF. Pertanto, la

combinazione di adalimumab con anakinra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di adalimumab con altri DMARD biologici (per es. anakinra e

abatacept) o altri antagonisti del TNF non è raccomandata sulla base di un possibile aumento del

rischio di infezioni, incluse infezioni gravi e altre potenziali interazioni farmacologiche (vedere

Nei pazienti trattati con adalimumab c’è un’esperienza limitata relativa alla sicurezza di procedure

chirurgiche. Nel caso in cui si pianifichi un intervento chirurgico si deve considerare la lunga emivita

di adalimumab. Un paziente che dovesse essere sottoposto ad intervento chirurgico, durante il

trattamento con Amsparity, deve essere attentamente seguito per lo sviluppo di infezioni, nel qual caso

andrebbero intraprese opportune azioni. C’è un’esperienza limitata per quanto riguarda la sicurezza in

pazienti sottoposti ad interventi di artroplastica in corso di trattamento con adalimumab.

Ostruzione dell’intestino tenue

La mancata risposta al trattamento per la malattia di Crohn può indicare la presenza di stenosi rigida

fibrotica che può richiedere un intervento chirurgico. I dati disponibili suggeriscono che adalimumab

non peggiora o causa stenosi.

La frequenza di infezioni gravi tra i pazienti di età superiore ai 65 anni (3,7%) trattati con adalimumab

è stata superiore rispetto a quelli di età inferiore ai 65 anni (1,5%). Alcune di queste hanno avuto un

esito fatale. Particolare attenzione per quanto riguarda il rischio di infezione deve essere prestata nel

trattamento dei pazienti anziani.

Vedere vaccinazioni sopra.

Eccipienti con effetti noti

Questo medicinale contiene polisorbato 80. Amsparity 20 mg soluzione iniettabile contiene 0,08 mg di

polisorbato 80 in ciascuna siringa preriempita monodose da 0,4 ml, che equivale a 0,2 mg/ml di

polisorbato 80. Il polisorbato 80 può causare reazioni da ipersensibilità.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose da 0,4 mL, cioè

essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

La terapia con adalimumab è stata studiata in monoterapia e in combinazione con metotressato in

pazienti affetti da artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite psoriasica.

Quando adalimumab è stato somministrato in combinazione con metotressato la formazione di

anticorpi è stata inferiore rispetto alla monoterapia. La somministrazione di adalimumab senza il

metotressato ha determinato un aumento della formazione di anticorpi, un aumento della clearance ed

una riduzione dell’efficacia di adalimumab (vedere paragrafo 5.1).

La combinazione di Amsparity e anakinra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4

“Somministrazione concomitante di DMARD biologici o antagonisti del TNF”).

La combinazione di Amsparity e abatacept non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4

“Somministrazione concomitante di DMARD biologici o antagonisti del TNF”).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono considerare l’utilizzo di un adeguato metodo contraccettivo per

prevenire una gravidanza e l’uso di tale metodo deve proseguire per almeno cinque mesi dopo l’ultimo

trattamento con Amsparity.

Un numero elevato (circa 2.100) di gravidanze esposte ad adalimumab, raccolte in modo prospettico,

che hanno portato a nati vivi con esiti noti e che includevano più di 1.500 gravidanze esposte durante il

primo trimestre, non ha indicato un aumento del tasso di malformazione nel neonato.

In un registro di coorte prospettico, sono state arruolate 257 donne con artrite reumatoide (AR) o

malattia di Crohn (MC) trattate con adalimumab almeno durante il primo trimestre di gravidanza e 120

donne con AR o MC non trattate con adalimumab. L’endpoint primario è stato la prevalenza di gravi

difetti alla nascita. Il tasso delle gravidanze che si sono concluse con la nascita di almeno un neonato

vivo con un grave difetto alla nascita è stato 6/69 (8,7%) nelle donne con AR trattate con adalimumab

e 5/74 (6,8%) nelle donne con AR non trattate (OR non aggiustato 1,31; IC al 95% 0,38-4,52) e

16/152 (10,5%) nelle donne con MC trattate con adalimumab e 3/32 (9,4%) nelle donne con MC non

trattate (OR non aggiustato 1,14, IC al 95% 0,31-4,16). L’OR aggiustato (che considera le differenze

rispetto al baseline) era 1,10 (IC al 95% 0,45-2,73) per AR e MC combinate. Tra le donne trattate con

adalimumab e quelle non trattate non ci sono state evidenti differenze negli endpoint secondari come

aborti spontanei, difetti minori alla nascita, parto pretermine, dimensione del neonato e infezioni gravi

o opportunistiche e non sono stati riportati casi di nati morti o tumori maligni. L’interpretazione dei

dati può essere influenzata dalle limitazioni metodologiche dello studio, compresi la piccola

dimensione del campione e il disegno non randomizzato.

In uno studio di tossicità dello sviluppo condotto su scimmie non è stata riscontrata tossicità nella

madre, né embriotossicità o teratogenicità. Non sono disponibili dati preclinici sulla tossicità

postnatale di adalimumab (vedere paragrafo 5.3).

A causa dell’inibizione del TNFα, la somministrazione di adalimumab durante la gravidanza potrebbe

interferire con la normale risposta immunitaria del neonato. Adalimumab deve essere utilizzato in

gravidanza soltanto se strettamente necessario.

Adalimumab può attraversare la placenta e raggiungere il siero dei bambini nati da madri trattate con

adalimumab durante la gravidanza. Di conseguenza, questi bambini sono soggetti ad un maggior

rischio di infezione. La somministrazione di vaccini vivi (ad es. vaccino BCG) a bambini esposti ad

adalimumab nell’utero non è raccomandata fino a 5 mesi dall’ultima somministrazione di adalimumab

alla madre durante la gravidanza.

Le limitate informazioni dalla letteratura pubblicata indicano che adalimumab è escreto nel latte

materno in concentrazioni molto basse e che la concentrazione di adalimumab nel latte umano è pari

allo 0,1% - 1% del livello sierico della madre. Somministrate per via orale, le immunoglobuline G

sono sottoposte a proteolisi intestinale ed hanno una scarsa biodisponibilità. Non si prevedono effetti

su neonati/lattanti. Conseguentemente, Amsparity può essere utilizzato durante l’allattamento.

Non sono disponibili dati preclinici sugli effetti di adalimumab sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Adalimumab altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo la

somministrazione di Amsparity si possono verificare vertigini e disturbi della vista (vedere

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Adalimumab è stato studiato in 9.506 pazienti nel corso di studi clinici registrativi controllati e in

aperto per un periodo fino a 60 mesi o superiore. Tali studi sono stati effettuati su pazienti con artrite

reumatoide ad insorgenza precoce e di lunga durata, artrite idiopatica giovanile (artrite idiopatica

giovanile poliarticolare e artrite associata a entesite) così come su pazienti con spondiloartrite assiale

(spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale senza evidenza radiografica di spondilite

anchilosante), artrite psoriasica, malattia di Crohn, colite ulcerosa, psoriasi, idrosadenite suppurativa e

uveite. Gli studi registrativi controllati sono stati condotti su 6.089 pazienti sottoposti a trattamento

con adalimumab e su 3.801 pazienti cui è stato somministrato placebo o un comparatore attivo durante

il periodo di controllo.

La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi durante la fase

in doppio cieco, controllata, degli studi registrativi è stata del 5,9% per i pazienti che hanno assunto

adalimumab e del 5,4% per i pazienti trattati con il controllo.

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono infezioni (quali rinofaringiti, infezione delle alte

vie respiratorie e sinusite), reazioni al sito di somministrazione (eritema, prurito, emorragia, dolore o

tumefazione), cefalea e dolore muscoloscheletrico.

Sono state riportate gravi reazioni avverse per adalimumab. Gli antagonisti del TNF, come

adalimumab, influenzano il sistema immunitario e il loro uso può influenzare le difese dell’organismo

contro infezioni e cancro. A seguito della somministrazione di adalimumab, sono stati riportati anche

casi di infezioni fatali e potenzialmente fatali (inclusi casi di sepsi, infezioni opportunistiche e TBC),

riattivazione dell’infezione da HBV e vari tipi di tumori maligni (inclusi casi di leucemia, linfomi e

linfoma epatosplenico a cellule T-HSTCL).

Sono state inoltre riportate gravi reazioni ematologiche, neurologiche e autoimmuni. Queste ultime

includono rari casi di pancitopenia, anemia aplastica, eventi di demielinizzazione centrale e periferica

e casi di lupus, malattie lupus-correlate e sindrome di Stevens-Johnson.

In generale, gli eventi avversi nei pazienti pediatrici sono risultati simili a quelli riscontrati nei pazienti

adulti sia in termini di frequenza che di tipologia.

Tabella dell’elenco delle reazioni avverse

La seguente lista di reazioni avverse è basata su esperienze provenienti da studi clinici ed esperienze

post-marketing ed è riportata nella Tabella 6 secondo la classificazione per sistemi e organie la

frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100), raro

(≥1/10.000, <1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di

gravità. È stata inclusa la frequenza più elevata osservata tra le varie indicazioni. Nella colonna

Classificazione per sistemi ed organi compare un asterisco (*) nel caso in cui siano presenti ulteriori

informazioni nei paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8.

Tabella 6. Effetti indesiderati

sistemi e organi

Frequenza Reazione avversa

Infezioni ed infestazioni* Molto comune Infezioni delle vie respiratorie (tra cui infezioni

delle vie respiratorie superiori ed inferiori,

polmonite, sinusite, faringite, rinofaringite e

polmonite da herpes virus)

Comune Infezioni sistemiche (tra cui sepsi, candidosi ed

infezioni intestinali (tra cui gastroenterite virale),

infezioni della pelle e dei tessuti molli (tra cui

paronichia, cellulite, impetigine, fascite

necrotizzante ed herpes zoster),

infezioni del cavo orale (tra cui herpes simplex,

herpes orale ed infezioni dentali),

infezioni dell’apparato riproduttivo (tra cui

infezione vulvovaginale micotica),

infezioni delle vie urinarie (tra cui pielonefriti),

infezioni a carico delle articolazioni

Non comune Infezioni neurologiche (tra cui meningite virale),

infezioni opportunistiche e tubercolosi (tra cui

coccidioidomicosi, istoplasmosi e infezioni da

mycobacterium avium complex),

Tumori benigni, maligni e

non specificati (cisti e

Comune Tumore cutaneo escluso il melanoma (tra cui

carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule

Non comune Linfoma**,

tumori solidi (tra cui carcinoma mammario,

neoplasia polmonare e neoplasia tiroidea),

Non nota Linfoma epatosplenico a cellule T1,

carcinoma a cellule di Merkel (carcinoma

neuroendocrino della pelle)1, sarcoma di Kaposi

Patologie del sistema

Molto comune Leucopenia (tra cui neutropenia e agranulocitosi),

Non comune Porpora trombocitopenica idiopatica

Disturbi del sistema

allergie (tra cui allergia stagionale)

Non comune Sarcoidosi1,

sistemi e organi

Frequenza Reazione avversa

Disturbi del metabolismo e

Molto comune Iperlipidemia

alterazione della sodiemia,

Disturbi psichiatrici Comune Disturbi dell’umore (tra cui depressione),

Patologie del sistema

Molto comune Cefalea

Comune Parestesia (tra cui ipoestesia),

compressione di radice nervosa

Non comune Accidente cerebrovascolare1,

Raro Sclerosi multipla,

disturbi demielinizzanti (es. neurite ottica,

sindrome di Guillain-Barré)1

Patologie dell’occhio Comune Disturbi visivi,

Non comune Diplopia

Patologie dell’orecchio e

Non comune Perdita dell’udito,

Patologie cardiache* Comune Tachicardia

Non comune Infarto del miocardio1,

insufficienza cardiaca congestizia

Raro Arresto cardiaco

Patologie vascolari Comune Ipertensione,

Non comune Aneurisma dell’aorta,

occlusione vascolare arteriosa,

sistemi e organi

Frequenza Reazione avversa

toraciche e mediastiniche*

Non comune Embolia polmonare1,

malattia polmonare cronica ostruttiva,

Raro Fibrosi polmonare1

Patologie gastrointestinali Molto comune Dolore addominale,

nausea e vomito

Comune Emorragia gastrointestinale,

malattia da reflusso gastroesofageo,

Non comune Pancreatite,

Raro Perforazione intestinale1

Patologie epatobiliari* Molto comune Aumento degli enzimi epatici

Non comune Colecistite e colelitiasi,

aumento della bilirubina

riattivazione dell’epatite B1,

Non nota Insufficienza epatica1

Patologie della cute e del

Molto comune Rash (tra cui rash esfoliativo)

Comune Peggioramento o insorgenza di psoriasi (tra cui

psoriasi pustolosa palmoplantare)1,

ecchimosi (tra cui porpora),

dermatite (tra cui eczema),

Non comune Sudorazione notturna,

Raro Eritema multiforme1,

sindrome di Stevens-Johnson1,

reazione cutanea lichenoide1

Non nota Peggioramento dei sintomi di dermatomiosite1

Patologie del sistema

muscoloscheletrico e del

Molto comune Dolore muscoloscheletrico

Comune Spasmi muscolari (tra cui aumento della

Non comune Rabdomiolisi,

lupus eritematoso sistemico

Raro Sindrome simile al lupus1

Patologie renali e urinarie Comune Insufficienza renale,

Non comune Nicturia

sistemi e organi

Frequenza Reazione avversa

riproduttivo e della

Non comune Disfunzione erettile

Patologie generali e

condizioni relative alla

sede di somministrazione*

Molto comune Reazione al sito di iniezione (tra cui eritema al sito

Comune Dolore toracico,

Non comune Infiammazione

Esami diagnostici* Comune Disturbi della coagulazione e disturbi emorragici

(tra cui prolungamento del tempo di tromboplastina

positività ai test per autoanticorpi (tra cui anticorpi

antiDNA a doppia catena),

aumento della lattato deidrogenasi ematica

Non nota Aumento di peso2

Comune Difficoltà di cicatrizzazione

* sono presenti ulteriori informazioni nei paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8

** tra cui studi di estensione in aperto1 tra cui dati provenienti da segnalazioni spontanee

La variazione ponderale media rispetto al basale per adalimumab era compresa tra 0,3 kg e 1,0 kg

per le indicazioni per adulti rispetto a (meno) - 0,4 kg e 0,4 kg per il placebo nell’arco di un

periodo di trattamento di 4-6 mesi. È stato osservato anche un aumento di peso di 5-6 kg in studi

di estensione a lungo termine con esposizioni medie di circa 1-2 anni in assenza di un gruppo di

controllo, in particolare nei pazienti affetti da morbo di Crohn e colite ulcerosa. Il meccanismo alla

base di questo effetto non è chiaro, ma potrebbe essere associato all’effetto antinfiammatorio di

Il profilo di sicurezza nei pazienti affetti da uveite trattati con adalimumab a settimane alterne è stato

coerente con il profilo di sicurezza noto di adalimumab.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Reazioni nel sito di iniezione

Negli studi clinici registrativi controllati su adulti e bambini, il 12,9% dei pazienti trattati con

adalimumab ha manifestato reazioni nel sito d’iniezione (eritema e/o prurito, emorragia, dolore o

edema), contro il 7,2% dei pazienti trattati con placebo o con controllo attivo. Le reazioni nel sito

d’iniezione non hanno richiesto generalmente la sospensione del medicinale.

Negli studi clinici registrativi controllati su adulti e bambini, il tasso d’infezione è stato di 1,51per

paziente/anno nel gruppo trattato con adalimumab e di 1,46 per paziente/anno nel gruppo trattato con

placebo e con controllo attivo. Le infezioni sono state rappresentate principalmente da rinofaringiti,

infezioni delle vie respiratorie superiori e sinusite. La maggior parte dei pazienti ha continuato ad

assumere adalimumab dopo la remissione dell’infezione.

L’incidenza di infezioni gravi è stata di 0,04 per paziente/anno nel gruppo trattato con adalimumab e

di 0,03 per paziente/anno in quello trattato con placebo e con controllo attivo.

Nel corso degli studi controllati e in aperto condotti con adalimumab su adulti e bambini, sono state

segnalate infezioni di grave entità (anche infezioni fatali, verificatesi solo raramente), che hanno

incluso segnalazioni di casi di tubercolosi (anche con localizzazioni miliari ed extrapolmonari) e

infezioni opportunistiche invasive (per esempio, istoplasmosi disseminata o extrapolmonare,

blastomicosi, coccidioidomicosi, pneumocistosi, candidosi, aspergillosi e listeriosi). Lamaggior parte

dei casi di tubercolosi si è verificata nel corso dei primi otto mesi dall’inizio della terapia e possono

essere interpretati come una recrudescenza della malattia latente.

Neoplasie e malattie linfoproliferative

Nel corso di studi eseguiti somministrando adalimumab ai pazienti con artrite idiopatica giovanile

(artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite associata a entesite), non sono state osservate

neoplasie maligne nei 249 pazienti pediatrici con un’esposizione di 655,6 pazienti/anno. In aggiunta

non sono state osservate neoplasie maligne nei 192 pazienti pediatrici con una esposizione di

498,1 pazienti/anno durante studi eseguiti somministrando adalimumab ai pazienti pediatrici affetti da

malattia di Crohn. Nel corso di uno studio in cui è stato somministrato adalimumab a pazienti

pediatrici con psoriasi cronica a placche, non è stata osservata alcuna neoplasia maligna in 77pazienti

con un’esposizione di 80,0 pazienti/anno. Nel corso di uno studio in cui è stato somministrato

adalimumab a pazienti pediatrici con uveite, non è stata osservata alcuna neoplasia maligna in

60 pazienti pediatrici con un’esposizione di 58,4 pazienti/anno.

Nelle sezioni controllate di studi registrativi su adulti con adalimumab della durata di almeno

12 settimane in pazienti con artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo, spondilite

anchilosante, spondiloartrite assiale senza evidenza radiografica di spondilite anchilosante, artrite

psoriasica, psoriasi, idrosadenite suppurativa, malattia di Crohn, colite ulcerosa e uveite, neoplasie,

oltre a linfoma e carcinoma cutaneo non melanotico, sono stati osservati con un tasso (intervallo di

confidenza al 95%) di 6,8 (4,4; 10,5) per 1.000 anni-paziente in 5.291 pazienti trattati con adalimumab

verso un tasso di 6,3 (3,4; 11,8) per 1.000 anni-paziente in 3.444 pazienti controllo (la durata mediana

del trattamento è stata 4,0 mesi per i pazienti trattati con adalimumab e 3,8 mesi per i pazienti

controllo). Il tasso (intervallo di confidenza al 95%) dei carcinomi cutanei non melanotici è stato di 8,8

(6,0; 13,0) per 1.000 anni-paziente nei pazienti trattati con adalimumab e 3,2 (1,3; 7,6) per 1.000 anni-

paziente nei pazienti controllo. Di questi carcinomi cutanei, carcinomi a cellule squamose si sono

verificati con tassi (intervallo di confidenza del 95%) di 2,7 (1,4; 5,4) per 1.000 anni-paziente nei

pazienti trattati con adalimumab e 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 anni-paziente nei pazienti controllo. Il tasso

(intervallo di confidenza al 95%) di linfomi è stato di 0,7 (0,2; 2,7) per 1.000 anni-paziente nei

pazienti trattati con adalimumab e 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 anni-paziente nei pazienti controllo.

Quando vengono combinati parti controllate di questi studi e studi di estensione in aperto sia in corso

che completati, con una durata media di circa 3,3 anni includendo 6.427 pazienti e più di 26.439 anni-

paziente di terapia, il tasso di neoplasie osservate, a parte linfoma e carcinoma cutaneo non

melanotico, è circa 8,5 per 1.000 anni-paziente. Il tasso osservato di carcinoma cutaneo non

melanotico è circa 9,6 per 1.000 anni-paziente e il tasso osservato di linfomi è circa 1,3 per 1.000 anni-

In una esperienza post-marketing dal gennaio 2003 al dicembre 2010, principalmente in pazienti con

artrite reumatoide, il tasso riportato spontaneamente di neoplasie è circa 2,7 per 1.000

anni trattamento/paziente. I tassi riportati spontaneamente per carcinomi cutanei non melanotici e

linfomi sono rispettivamente circa 0,2 e 0,3 per 1.000 anni trattamento/pazienti (vedere paragrafo

Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati rari casi di linfoma epatosplenico a cellule T nei

pazienti trattati con adalimumab (vedere paragrafo 4.4).

Nel corso di studi I-V condotti sull’artrite reumatoide, sono stati analizzati, a vari intervalli temporali,

i campioni sierici dei pazienti per la valutazione degli autoanticorpi. In questi studi, l’11,9% dei

pazienti trattati con adalimumab e l’8,1% dei pazienti trattati con placebo e con controllo attivo, che

presentavano valori negativi di anticorpi antinucleo al basale, hanno presentato valori positivi alla

ventiquattresima settimana. Due pazienti su 3.441 trattati con adalimumab nel corso di tutti gli studi

condotti sull’artrite reumatoide e sull’artrite psoriasica hanno manifestato segni clinici che indicavano

l’inizio di una sindrome simile al lupus. I pazienti sono migliorati dopo la sospensione della terapia.

Nessun paziente ha sviluppato una nefrite da lupus o sintomi a carico del sistema nervoso centrale.

Negli studi clinici controllati di Fase 3 di adalimumab in pazienti con artrite reumatoide e artrite

psoriasica con una durata del periodo di controllo che va da 4 a 104 settimane, aumenti delle

transaminasi ALT superiori o uguali a tre volte il limite superiore di normalità si sono verificati nel

3,7% dei pazienti trattati con adalimumab e nell’1,6% dei pazienti trattati con il controllo.

Negli studi clinici controllati di Fase 3 di adalimumab in pazienti con artrite idiopatica giovanile

poliarticolare di età compresa tra 4 e 17 anni e in pazienti con artrite associata a entesite, di età

compresa tra 6 e 17 anni, aumenti delle transaminasi ALT superiori o uguali a tre volte il limite

superiore di normalità ULN si sono verificati nel 6,1% dei pazienti trattati con adalimumab e

nell’1,3% dei pazienti trattati con il controllo. La maggior parte degli aumenti delle transaminasi ALT

si è verificata con l’uso concomitante di metotressato. Non si sono verificati aumenti delle

transaminasi ALT superiori o uguali a tre volte il limite superiore di normalità nello studio clinico di

Fase 3 con adalimumab in pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare di età compresa tra 2

e <4 anni.

Negli studi clinici controllati di Fase 3 di adalimumab in pazienti con malattia di Crohn e colite

ulcerosa con un periodo di controllo da 4 a 52 settimane, aumenti delle transaminasi ALT superiori o

uguali a tre volte il limite superiore di normalità si sono verificati nello 0,9% dei pazienti trattati con

adalimumab e nello 0,9% dei pazienti trattati con il controllo.

Nello studio di fase 3 di adalimumab, in pazienti con malattia di Crohn in età pediatrica, che ha

valutato la sicurezza e l’efficacia dei due regimi posologici aggiustati per il peso corporeo per la

terapia di mantenimento che segue la terapia di induzione aggiustata per il peso fino a 52settimane,

sono stati trovati livelli di ALT superiori o uguali a tre volte il limite superiore di normalità nel

2,6% (5/192) dei pazienti, di cui 4 ricevevano un trattamento concomitante con immunosoppressori al

Negli studi clinici controllati di Fase 3 di adalimumab in pazienti con psoriasi a placche con una durata

del periodo di controllo da 12 a 24 settimane, aumenti delle transaminasi ALT superiori o uguali a tre

volte il limite superiore di normalità si sono verificati nell’1,8% dei pazienti trattati con adalimumab e

nell’1,8% dei pazienti trattati con il controllo.

Nello studio di fase 3 di adalimumab in pazienti pediatrici con psoriasi a placche non si è verificato

alcun aumento dei livelli di ALT superiore o uguale a tre volte il limite superiore di normalità.

Negli studi clinici controllati di adalimumab (dosi iniziali di 80 mg alla settimana 0 seguiti da 40 mg a

settimane alterne a partire dalla settimana 1) in pazienti adulti con uveite fino a 80 settimane con

un’esposizione mediana rispettivamente di 166,5 giorni nei pazienti trattati con adalimumab e di

105,0 giorni nei pazienti trattati con il controllo, aumenti dei livelli di ALT superiori o uguali a tre

volte il limite superiore di normalità ULN si sono verificati nel 2,4% dei pazienti trattati con

adalimumab e nel 2,4% dei pazienti trattati con il controllo.

Negli studi clinici, in tutte le indicazioni, i pazienti con livelli aumentati di transaminasi ALT erano

asintomatici e nella maggior parte dei casi gli innalzamenti erano transitori e si sono risolti nel corso

del trattamento. Tuttavia, in pazienti trattati con adalimumab, sono stati riportati anche casi post-

marketing di insufficienza epatica come pure di disordini epatici meno gravi che possono precedere

l’insufficienza epatica, come l’epatite inclusa l’epatite autoimmune.

Trattamento concomitante con azatioprina/6-mercaptopurina

Negli studi sulla malattia di Crohn negli adulti, con la combinazione di adalimumab e azatioprina/6-

mercaptopurina sono state osservate incidenze più elevate di eventi avversi correlati a infezioni gravi e

a tumori maligni rispetto ad adalimumab da solo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Non è stata osservata tossicità dose-limitante durante gli studi clinici. La dose più elevata valutata è

stata quella costituita da dosi multiple di 10 mg/kg per via endovenosa; tale dose risulta equivalente a

circa 15 volte la dose raccomandata.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-

α), codice ATC: L04AB04

Amsparity è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web

dell’Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu.

Adalimumab si lega selettivamente al TNF e ne neutralizza la funzione biologica bloccando la sua

interazione con i recettori del TNF della superficie cellulare, p55 e p75.

Adalimumab modula anche le risposte biologiche che sono indotte o regolate dal TNF, inclusi i

cambiamenti dei livelli delle molecole di adesione responsabili della migrazione dei leucociti (ELAM-

1, VCAM-1 e ICAM-1 con un IC50 di 0,1-0,2 nM).

Dopo trattamento con adalimumab, si è osservata una rapida diminuzione delle proteine di fase acuta,

indici di infiammazione (proteina C reattiva-PCR, velocità di eritrosedimentazione-VES) e delle

citochine sieriche (IL-6) nei pazienti con artrite reumatoide rispetto al valore basale. Anche i livelli

sierici delle metalloproteinasi della matrice (MMP-1 e MMP-3), coinvolte nel rimodellamento

tissutale responsabile della distruzione della cartilagine, erano diminuiti in seguito alla

somministrazione di adalimumab. I pazienti trattati con adalimumab hanno generalmente mostrato un

miglioramento dei segni ematologici dell’infiammazione cronica.

Dopo trattamento con adalimumab, anche nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare,

malattia di Crohn, colite ulcerosa e idrosadenite suppurativa è stata osservata una rapida diminuzione

dei livelli di PCR. Nei pazienti con malattia di Crohn, è stata osservata una riduzione del numero di

cellule che esprimono i marcatori infiammatori nel colon compresa una significativa riduzione

dell’espressione del TNFα. Studi endoscopici della mucosa intestinale hanno evidenziato la guarigione

mucosale nei pazienti trattati con adalimumab.

Efficacia e sicurezza clinica

Artrite reumatoide dell’adulto

Adalimumab è stato valutato su oltre 3.000 pazienti in tutti gli studi clinici sull’artrite reumatoide.

L’efficacia e la sicurezza di adalimumab sono state valutate in cinque studi randomizzati, in doppio

cieco e ben controllati. Alcuni pazienti sono stati sottoposti a trattamento per un periodo fino a

Lo studio AR I è stato condotto su 271 pazienti di età ≥ 18 anni, affetti da artrite reumatoide attiva di

grado da moderato a severo, refrattari ad almeno un farmaco DMARD e con risposta inadeguata a

dosaggi compresi tra 12,5 e 25 mg (10 mg se intolleranti al metotressato) a settimana e la cui dose di

metotressato è rimasta costante a 10-25 mg a settimana. Adalimumab 20, 40 o 80 mg o placebo sono

stati somministrati a settimane alterne per 24 settimane.

Nello studio AR II sono stati studiati 544 pazienti di età ≥ 18 anni, affetti da artrite reumatoide attiva

di grado da moderato a severo, con insufficiente risposta ad almeno un farmaco DMARD. Sono state

somministrate dosi di 20 o 40 mg di adalimumab attraverso iniezione sottocutanea ogni due settimane

con placebo a settimane alterne, o ogni settimana per 26 settimane; il placebo è stato somministrato

ogni settimana per la stessa durata. Non è stato consentito l’uso di altri DMARD.

Allo studio AR III hanno partecipato 619 pazienti, di età ≥ 18 anni, con artrite reumatoide attiva di

grado da moderato a severo con inadeguata risposta alla terapia con metotressato a dosaggi compresi

tra 12,5 e 25 mg, o intolleranti a 10 mg di metotressato ogni settimana. In questo studio sono stati

costituiti 3 gruppi. Il primo ha ricevuto iniezioni di placebo ogni settimana per 52 settimane. Il

secondo ha ricevuto 20 mg di adalimumab a settimana per 52 settimane, mentre il terzo ha ricevuto

40 mg di adalimumab ogni due settimane e iniezioni di placebo a settimane alterne. Al completamento

delle prime 52 settimane, 457 pazienti sono stati arruolati in una fase di estensione in aperto in cui

adalimumab/MTX è stato somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne fino a 10 anni.

Lo studio AR IV ha valutato in primo luogo la sicurezza in 636 pazienti con artrite reumatoide attiva

di grado da moderato a severo e con età ≥ 18 anni. La popolazione studiata era costituita sia da

pazienti mai trattati con DMARD, sia da pazienti che avevano continuato la terapia antireumatica

preesistente a condizione che questa fosse stabile da un minimo di 28 giorni. Queste terapie includono

metotressato, leflunomide, idrossiclorochina, sulfasalazina e/o sali d’oro. I pazienti sono stati

randomizzati per ricevere 40 mg di adalimumab o placebo ogni due settimane per 24 settimane.

Lo studio AR V ha valutato 799 pazienti adulti mai trattati in precedenza con metotressato ed affetti da

artrite reumatoide precoce attiva di grado moderato-grave (durata media della malattia inferiore a

9 mesi). Questo studio ha valutato l’efficacia di 40 mg di adalimumab somministrato a settimane

alterne in terapia associata con il metotressato, di 40 mg di adalimumab somministrato in monoterapia

a settimane alterne e di metotressato in monoterapia nella riduzione dei segni e sintomi di malattia e

dell’indice di progressione del danno articolare causato dall’artrite reumatoide per 104 settimane. Al

completamento delle prime 104 settimane, 497 pazienti sono stati arruolati in una fase di estensione in

aperto in cui adalimumab è stato somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne fino a 10 anni.

L’endpoint primario degli studi AR I, II, III, e secondario dello studio AR IV, era la valutazione della

percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR 20 alla settimana 24 o 26. L’endpoint

primario dello studio AR V era la valutazione della percentuale di pazienti che raggiungeva una

risposta ACR 50 alla settimana 52. Inoltre, gli studi AR III e V avevano un ulteriore endpoint primario

rappresentato dal ritardo della progressione di malattia (attraverso gli esami radiografici) alla

settimana 52. Lo studio AR III aveva anche l’endpoint primario di variazione della qualità della vita.

Le percentuali di pazienti trattati con adalimumab che hanno raggiunto risposte ACR 20, 50 e 70 erano

sovrapponibili negli studi AR I, II e III. I risultati relativi al trattamento con 40 mg ogni due settimane

sono riassunti nella Tabella 7.

Tabella 7. Risposte ACR negli studi clinici controllati con placebo (percentuale di pazienti)

Risposta Studio AR Ia** Studio AR IIa** Studio AR IIIa**

6 mesi 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3%

12 mesi ND ND ND ND 24,0% 58,9%

6 mesi 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1%

12 mesi ND ND ND ND 9,5% 41,5%

6 mesi 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8%

12 mesi ND ND ND ND 4,5% 23,2%

a studio AR I a 24 settimane, studio AR II a 26 settimane e studio AR III a 24 e 52 settimane

b 40 mg di adalimumab somministrati a settimane alterne

c MTX = metotressato

** p < 0,01, adalimumab versus placebo

Negli studi AR I-IV, tutti i parametri valutati per la definizione della risposta ACR (numero di

articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione dell’attività di malattia e del dolore da parte del medico e

del paziente, indice di disabilità (HAQ) e i valori di PCR (mg/dL)) sono migliorati a 24 o 26 settimane

rispetto al placebo. Nello studio AR III, tali miglioramenti si sono mantenuti nell’arco di 52 settimane.

Nella fase di estensione in aperto dello studio AR III, la maggior parte dei pazienti che hanno avuto

una risposta ACR ha mantenuto la risposta quando è stata seguita fino a 10 anni. Su un totale di

207 pazienti che sono stati randomizzati a adalimumab 40 mg a settimane alterne, 114 hanno

continuato il trattamento con adalimumab 40 mg a settimane alterne per 5 anni. Di questi, 86 pazienti

(75,4%) hanno avuto risposte ACR 20; 72 pazienti (63,2%) hanno avuto risposte ACR 50 e 41 pazienti

(36%) hanno avuto risposte ACR 70. Su un totale di 207 pazienti, 81 hanno continuato il trattamento

con adalimumab 40 mg a settimane alterne per 10 anni. Di questi, 64 pazienti (79,0%) hanno avuto

risposte ACR 20; 56 pazienti (69,1%) hanno avuto risposte ACR 50 e 43 pazienti (53,1%) hanno avuto

risposte ACR 70.

Nello studio AR IV, la risposta ACR 20 di pazienti trattati con adalimumab, in combinazione con la

terapia convenzionale, è stata migliore in misura statisticamente significativa rispetto ai pazienti

trattati con placebo associato a terapia convenzionale (p < 0,001).

Negli studi AR I-IV, i pazienti trattati con adalimumab hanno raggiunto risposte ACR 20 e 50

statisticamente significative rispetto al placebo già entro una-due settimane dall’inizio del trattamento.

Nello studio AR V, nei pazienti affetti da artrite reumatoide precoce che non erano mai stati

precedentemente trattati con metotressato, la terapia associata adalimumab/metotressato ha

determinato risposte ACR più rapide e significativamente superiori rispetto alla monoterapia con

metotressato ed alla monoterapia con adalimumab alla settimana 52 e tali risposte si sono mantenute

nell’arco di 104 settimane (vedere Tabella 8).

Tabella 8. Risposte ACR nello studio AR V (percentuale di pazienti)

n=268 Valore pa Valore pb Valore pc

62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,001 0,043

56,0% 49,3% 69,4% 0,002 < 0,001 0,140

45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,001 0,317

42,8% 36,9% 59,0% < 0,001 < 0,001 0,162

27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 0,656

28,4% 28,1% 46,6% < 0,001 < 0,001 0,864

a il valore p è stato ottenuto confrontando a coppie la monoterapia con metotressato e la terapia associata

adalimumab/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.

b il valore p è stato ottenuto confrontando a coppie la monoterapia con adalimumab e la terapia associata

adalimumab/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.

c il valore p è stato ottenuto confrontando a coppie la monoterapia con adalimumab e la monoterapia con

metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.

Nella fase di estensione in aperto dello studio AR V, il tasso di risposta ACR è stato mantenuto

quando il trattamento è stato continuato fino a 10 anni. Dei 542 pazienti che erano stati randomizzati

alla somministrazione di 40 mg di adalimumab a settimane alterne, 170 pazienti hanno continuato il

trattamento con adalimumab 40 mg a settimane alterne per 10 anni. Di questi, 154 pazienti (90,6%)

hanno avuto risposte ACR 20; 127 pazienti (74,7%) hanno avuto risposte ACR 50 e 102 pazienti

(60,0%) hanno avuto risposte ACR 70.

Alla settimana 52, il 42,9% dei pazienti che era stato sottoposto a terapia associata con

adalimumab/metotressato ha raggiunto remissione clinica (DAS28 (PCR) < 2,6) rispetto al 20,6% dei

pazienti trattati con metotressato in monoterapia ed al 23,4% dei pazienti che avevano ricevuto

adalimumab in monoterapia. La terapia associata adalimumab/metotressato si è rivelata superiore dal

punto di vista clinico e statistico alle monoterapie con metotressato (p<0,001) e adalimumab (p <

0,001) nel determinare una riduzione dell’attività di malattia in pazienti in cui era stata di recente

diagnosticata artrite reumatoide di grado da moderato a severo. La risposta ottenuta nei due gruppi in

monoterapia è stata simile (p = 0,447). Dei 342 pazienti che erano stati inizialmente randomizzati alla

somministrazione di adalimumab in monoterapia o alla terapia associata adalimumab/metotressato che

erano stati arruolati nella fase di estensione in aperto dello studio, 171 hanno completato i 10 anni di

trattamento con adalimumab. Di questi, è stato riportato che 109 pazienti (63,7%) erano in remissione

a 10 anni.

Nello studio AR III, in cui i pazienti trattati con adalimumab avevano una durata media di artrite

reumatoide di circa 11 anni, il danno strutturale alle articolazioni è stato valutato radiograficamente ed

espresso come variazione dell’Indice Totale di Sharp modificato (Total Sharp Score, TSS) e dei

relativi componenti, gli indici di erosione e di riduzione della rima articolare (Joint Space Narrowing,

JSN). I pazienti trattati con adalimumab/MTX hanno mostrato una progressione radiologica

significativamente inferiore ai pazienti che hanno ricevuto solo MTX, a 6 e 12 mesi (vedere

Nell’estensione in aperto dello studio AR III, la riduzione del tasso di progressione del danno

strutturale è stata mantenuta per 8 e 10 anni in un sottogruppo di pazienti. A 8 anni, 81 pazienti su 207

originariamente trattati con adalimumab 40 mg a settimane alterne sono stati valutati

radiologicamente. Tra questi, 48 pazienti non hanno mostrato progressione del danno strutturale

definita attraverso una modifica del mTSS di 0,5 o meno rispetto al valore basale. A 10 anni,

79 pazienti su 207 originariamente trattati con adalimumab 40 mg a settimane alterne sono stati

valutati radiologicamente. Tra questi, 40 pazienti non hanno mostrato progressione del danno

strutturale definita attraverso una modifica del mTSS di 0,5 o meno rispetto al valore basale.

Tabella 9. Variazione radiografica media dopo 12 mesi nello studio AR III

MTX 40 mg a

confidenza al 95%b)

Indice Totale di

2,7 0,1 2,6 (1,4-3,8) < 0,001c

Indice di erosione 1,6 0,0 1,6 (0,9-2,2) < 0,001

Indice JSNd 1,0 0,1 0,9 (0,3-1,4) 0,002

b Intervallo di confidenza al 95% per le differenze nelle variazioni degli indici tra metotressato e

adalimumab.c Basato sull’analisi dei ranghi

d Riduzione della rima articolare

Nello studio AR V, il danno articolare strutturale è stato valutato radiograficamente ed è espresso in

termini di variazione dell’Indice Totale di Sharp modificato (vedere Tabella 10).

Tabella 10. Variazioni radiografiche medie alla settimana 52 nello studio AR V

5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001

erosione 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001

Indice JSN 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151

a il valore p è stato ottenuto confrontando a coppie la monoterapia con metotressato e la terapia associata

adalimumab/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.

b il valore p è stato ottenuto confrontando a coppie la monoterapia con adalimumab e la terapia associata

adalimumab/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.

c il valore p è stato ottenuto confrontando a coppie la monoterapia con adalimumab e la monoterapia con

metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.

Dopo 52 settimane e 104 settimane di trattamento, la percentuale di pazienti in cui non si è avuta

progressione (variazione rispetto al valore basale dell’Indice Totale di Sharp modificato ≤ 0,5) è stata

significativamente maggiore con la terapia associata adalimumab/metotressato (rispettivamente 63,8%

e 61,2%) rispetto alla monoterapia con metotressato (rispettivamente 37,4% e 33,5%, p < 0,001) ed

alla monoterapia con adalimumab (rispettivamente 50,7%, p < 0,002 e 44,5%, p < 0,001).

Nella fase di estensione in aperto dello studio AR V, la variazione media rispetto al valore basale

all’anno 10 dell’Indice Totale di Sharp modificato è stata, rispettivamente, di 10,8, 9,2 e 3,9 nei

pazienti che erano stati inizialmente randomizzati alla somministrazione di metotressato in

monoterapia, di adalimumab in monoterapia e della terapia associata adalimumab/metotressato. Le

corrispondenti percentuali di pazienti senza progressione radiologica sono state, rispettivamente,

31,3%, 23,7% e 36,7%.

Qualità della vita e funzionalità fisica

La qualità della vita correlata alla salute e la funzionalità fisica sono state valutate con l’indice di

disabilità ottenuto attraverso il questionario di valutazione dello stato di salute (Health Assessment

Questionnaire, HAQ), in quattro studi originali, adeguati e ben controllati, che è stato un endpoint

primario prespecificato dello studio AR III alla settimana 52. Tutti gli schemi terapeutici con

adalimumab nei quattro studi hanno evidenziato miglioramenti maggiori in misura statisticamente

significativa dell’indice di disabilità dell’HAQ tra il valore basale e il 6° mese rispetto al placebo e

nello studio AR III il medesimo risultato è stato osservato alla settimana 52. L’analisi dello stato

generale di salute, valutato attraverso lo Short Form Health Survey (SF 36) nei quattro studi, supporta

queste conclusioni per tutti gli schemi di somministrazione di adalimumab con risultati statisticamente

significativi per quanto riguarda gli indici di attività fisica, di dolore e dello stato di benessere,

registrati con il dosaggio di 40 mg a settimane alterne. Una diminuzione statisticamente significativa

del senso di affaticamento così come risulta dagli indici della valutazione funzionale relativa al

trattamento della patologia cronica (FACIT) è stata riscontrata in tutti i tre studi in cui è stata valutata

(studi AR I, III, IV).

Nello studio AR III, la maggioranza dei soggetti che hanno raggiunto il miglioramento della

funzionalità fisica e che hanno continuato il trattamento ha mantenuto il miglioramento per

520 settimane (120 mesi) di trattamento in aperto. Il miglioramento della qualità della vita è stato

misurato fino alla settimana 156 (36 mesi) ed il miglioramento è stato mantenuto nel tempo.

Nello studio AR V, l’indice di disabilità valutato in base all’HAQ e la componente fisica dell’SF 36

hanno dimostrato un miglioramento superiore (p < 0,001) quando è stata effettuata terapia associata

adalimumab/metotressato rispetto alla monoterapia con metotressato ed a quella con adalimumab alla

settimana 52, e questo miglioramento si è mantenuto nell’arco di 104 settimane. Nei 250 pazienti che

hanno completato la fase di estensione in aperto dello studio, i miglioramenti nella funzionalità fisica

sono stati mantenuti nell’arco dei 10 anni di trattamento.

Psoriasi a placche negli adulti

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state studiate in pazienti adulti affetti da psoriasi cronica

a placche (BSA ≥ 10% e PASI ≥ 12 o ≥ 10) che erano candidati alla terapia sistemica o alla

fototerapia, durante gli studi randomizzati in doppio cieco. Il 73% dei pazienti arruolati negli studi I e

II sulla psoriasi era stato precedentemente sottoposto a terapia sistemica o fototerapica. La sicurezza e

l’efficacia di adalimumab sono state studiate anche nei pazienti adulti affetti da psoriasi cronica a

placche da moderata a severa con concomitante psoriasi localizzata alla mano e/o al piede, i quali

erano candidati alla terapia sistemica in uno studio randomizzato in doppio cieco (studio di fase III

Lo studio I sulla psoriasi (REVEAL) ha valutato 1.212 pazienti entro tre periodi di trattamento. Nel

corso del periodo A, ai pazienti è stato somministrato placebo o adalimumab ad una dose iniziale pari

a 80 mg, seguita da una dose pari a 40 mg, a settimane alterne, somministrata ad iniziare dalla

settimana successiva all’assunzione della dose iniziale. Dopo 16 settimane di terapia, i pazienti che

hanno ottenuto almeno una risposta PASI 75 (in cui il punteggio PASI ha registrato un miglioramento

pari ad almeno il 75% del valore al basale) sono stati ammessi al periodo B ed hanno ricevuto una

dose di adalimumab pari a 40 mg, a settimane alterne, in aperto. I pazienti che hanno mantenuto una

risposta ≥ PASI 75 alla settimana 33 e che erano stati inizialmente randomizzati per la terapia attiva

nel corso del periodo A, sono stati nuovamente randomizzati nel periodo C a ricevere 40 mg di

adalimumab, a settimane alterne, o placebo, per un ulteriore periodo di 19 settimane. In tutti i gruppi di

trattamento, il punteggio PASI medio al basale è risultato pari a 18,9 ed il punteggio al basale relativo

al PGA è risultato di grado “moderato” (nel 53% dei soggetti inclusi), “grave” (nel 41%) e “molto

grave” (nel 6%).

Lo studio II sulla psoriasi (CHAMPION) ha paragonato l’efficacia e la sicurezza di adalimumab

rispetto al metotressato ed al placebo in 271 pazienti. Per un periodo di 16 settimane, i pazienti hanno

ricevuto placebo, o metotressato con una dose iniziale pari a 7,5 mg successivamente elevata fino alla

settimana 12 e con un massimo di 25 mg, o adalimumab alla dose iniziale di 80 mg seguita dalla dose

di 40 mg somministrata a settimane alterne (a iniziare dalla settimana successiva all’assunzione della

dose iniziale). Non sono disponibili dati che mettano a confronto adalimumab e metotressato oltre le

16 settimane di terapia. Nei pazienti trattati con metotressato che hanno raggiunto una risposta ≥

PASI 50 alla settimana 8 e/o alla settimana 12, non sono stati effettuati incrementi della dose. In tutti i

gruppi di trattamento, il punteggio PASI al basale medio è risultato pari a 19,7 ed il punteggio PGA al

basale è risultato da “lieve” (<1%) a “moderato” (48%) a “severo” (46%) a “molto severo” (6%).

I pazienti che hanno partecipato a tutti gli studi di Fase 2 e Fase 3 sulla psoriasi sono stati considerati

idonei ad essere arruolati in uno studio di estensione in aperto, dove adalimumab è stato somministrato

per un periodo aggiuntivo di almeno 108 settimane.

Negli studi I e II sulla psoriasi, un endpoint primario è stato rappresentato dalla percentuale di pazienti

che hanno ottenuto una risposta PASI 75 dal valore basale alla settimana 16 (vedere Tabelle 11 e 12).

Tabella 11. Studio I sulla psoriasi (REVEAL) - Risultati relativi all’efficacia alla settimana 16

Adalimumab 40 mg a

≥ PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b

PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b

17 (4,3) 506 (62,2)b

a La percentuale di pazienti che ha ottenuto una risposta PASI 75 è stata calcolata sotto forma di centre-

b p < 0,001, adalimumab vs. placebo

Tabella 12. Studio II sulla psoriasi (CHAMPION) Risultati relativi all’efficacia alla settimana 16

Adalimumab 40 mg a

≥ PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a,b

PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c,d

6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)a,b

a p < 0,001 adalimumab vs. placebo

b p < 0,001 adalimumab vs. metotressato

c p < 0,01 adalimumab vs. placebo

d p < 0,05 adalimumab vs. metotressato

Nel corso dello studio I sulla psoriasi, nel 28% dei pazienti randomizzati a placebo alla settimana 33

dopo aver ottenuto una risposta PASI 75 rispetto al 5% di pazienti che ha proseguito la terapia con

adalimumab, p < 0,001, ha presentato una “perdita di risposta adeguata” (definita da un punteggio

PASI che dopo la settimana 33 e prima o alla scadenza della settimana 52 sia risultato < PASI 50

rispetto al valore basale con un aumento minimo di 6 punti del punteggio PASI relativo alla

settimana 33). Tra i pazienti in cui si è verificata la “perdita di risposta adeguata” dopo la ri-

randomizzazione per ricevere placebo, e che sono stati successivamente arruolati nello studio

d’estensione in aperto, il 38% (25/66) ed il 55% (36/66) sono riusciti ad ottenere una risposta PASI75

rispettivamente dopo 12 e 24 settimane di ri-trattamento.

Durante lo studio I sulla psoriasi, un totale di 233 pazienti che avevano ottenuto una risposta PASI 75

alla settimana 16 e alla settimana 33 ha ricevuto la terapia con adalimumab fino alla settimana 52, ed

ha continuato la somministrazione di adalimumab nello studio di estensione in aperto. In questi

pazienti, le percentuali di risposta PASI 75 e PGA corrispondente a remissione totale della malattia o a

persistenza di malattia minima sono state rispettivamente 74,7% e 59,0%, dopo un ulteriore periodo di

108 settimane di terapia somministrata in aperto (per un totale di terapia continuativa di

160 settimane). In un’analisi effettuata su tutti i pazienti che avevano interrotto lo studio per eventi

avversi o per mancanza di efficacia, o che avevano aumentato la posologia e che per tali motivi erano

stati considerati come non rispondenti alla terapia, le percentuali di risposta PASI75 e PGA

corrispondente a remissione totale della malattia o a persistenza di malattia minima, sono state

rispettivamente del 69,6% e del 55,7%, dopo un ulteriore periodo di 108 settimane di terapia

somministrata in aperto (per un totale di terapia continuativa di 160 settimane).

Un totale di 347 pazienti, caratterizzati da una risposta stabile alla terapia, ha preso parte ad uno studio

di estensione in aperto per la valutazione degli effetti della sospensione e della ripresa del trattamento.

Durante il periodo di sospensione della terapia, i sintomi della psoriasi si sono ripresentati in maniera

progressiva con un tempo mediano alla recidiva (progredendo fino ad uno stadio PGA “moderato” o

peggiore) di circa 5 mesi. Nessuno di questi pazienti ha manifestato fenomeni di rebound durante il

periodo di sospensione del trattamento. Complessivamente, il 76,5% dei pazienti (218/285) che erano

entrati nella fase di ri-trattamento aveva ottenuto una risposta PGA corrispondente a remissione totale

della malattia o a malattia minima dopo 16 settimane di terapia, indipendentemente dal fatto di aver

avuto o meno riacutizzazione della malattia durante il periodo di sospensione del farmaco

(rispettivamente il 69,1% [123/178] e 88,8% [95/107] dei pazienti che avevano avuto o meno una

riacutizzazione della malattia durante il periodo di sospensione). Durante la ripresa del trattamento è

stato osservato un profilo di sicurezza del tutto simile a quello osservato durante il periodo precedente

alla sospensione della terapia.

Miglioramenti significativi del DLQI (Dermatology Life Quality Index) sono stati dimostrati alla

settimana 16 a partire dal valore basale rispetto al placebo (studi I e II) ed al metotressato (studio II).

Nel corso dello studio I, anche i miglioramenti relativi ai punteggi complessivi delle componenti

fisiche e mentali del SF-36 sono risultati significativi rispetto al placebo.

In uno studio d’estensione in aperto, tra i pazienti che a causa di risposta PASI inferiore al 50%

avevano ricevuto incrementi della dose da 40 mg a settimane alterne a 40 mg ogni settimana, il 26,4%

(92/349) e il 37,8% (132/349) ha ottenuto una risposta PASI 75 alla settimana 12 e 24,

Lo studio di fase III sulla psoriasi (REACH) ha paragonato l’efficacia e la sicurezza di adalimumab

rispetto al placebo in 72 pazienti affetti da psoriasi cronica a placche da moderata a severa e psoriasi

localizzata alla mano e/o al piede. I pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 80 mg di adalimumab

seguita dalla dose di 40 mg somministrata a settimane alterne (a iniziare dalla settimana successiva

all’assunzione della dose iniziale) o placebo per 16 settimane. Alla settimana 16, una percentuale

maggiore in misura statisticamente significativa di pazienti che aveva ricevuto adalimumab, ha

ottenuto una risposta PGA corrispondente a remissione totale o pressoché totale della malattia alle

mani e/o ai piedi rispetto ai pazienti che avevano ricevuto il placebo (rispettivamente 30,6% vs 4,3%,

[P = 0,014]).

Lo studio IV sulla psoriasi ha paragonato l’efficacia e la sicurezza di adalimumab rispetto al placebo

in 217 pazienti adulti affetti da psoriasi ungueale da moderata a severa. I pazienti hanno ricevuto una

dose iniziale di 80 mg di adalimumab seguita da 40 mg a settimane alterne (a partire da una settimana

dopo la dose iniziale) o di placebo per 26 settimane seguita da un trattamento in aperto con

adalimumab per altre 26 settimane. Le valutazioni della psoriasi ungueale comprendevano il Modified

Nail Psoriasis Severity Index (mNAPSI), il Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis

(PGA-F) e il Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) (vedere Tabella 13). Il trattamento con

adalimumab ha dimostrato un beneficio terapeutico nei pazienti affetti da psoriasi ungueale con

coinvolgimento cutaneo di grado variabile (BSA ≥ 10% (60% dei pazienti) e BSA < 10% e ≥ 5%

(40% dei pazienti)).

Tabella 13. Risultati di efficacia dello studio IV sulla psoriasi alle settimane 16, 26 e 52

Endpoint Settimana 16

Controllato verso placebo

Controllato verso placebo

40 mg a

40 mg a

40 mg a

 mNAPSI 75 (%

2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0

o miglioramento e

grado ≥ 2 (%)

2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3

-7,8 -44,2a -11,5 -56,2a -72,2

a p < 0,001, adalimumab vs. placebo

I pazienti trattati con adalimumab hanno mostrato miglioramenti statisticamente significativi alla

settimana 26 rispetto al placebo nel DLQI.

Malattia di Crohn negli adulti

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in oltre 1.500 pazienti affetti da malattia di

Crohn, da moderatamente a gravemente attiva (Crohn’s Disease Activity Index, indice di attività della

malattia di Crohn (CDAI)) ≥ 220 e ≤ 450) in studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con

placebo. È stata consentita la somministrazione concomitante di dosi costanti di amminosalicilati, di

corticosteroidi, e/o di agenti immunomodulatori ed il 80% dei pazienti ha continuato ad assumere

almeno uno di questi farmaci.

L’induzione della remissione clinica (definita come CDAI < 150) è stata valutata in due studi, studio

CD I (CLASSIC I) e studio CD II (GAIN). Nello studio CD I, 299 pazienti mai trattati con antagonisti

del TNF sono stati randomizzati ad uno dei quattro gruppi di trattamento; il gruppo trattato con

placebo alla settimana 0 e 2, il gruppo trattato con 160 mg di adalimumab alla settimana 0 e con 80 mg

alla settimana 2, il gruppo trattato con 80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2, ed il gruppo

trattato con 40 mg alla settimana 0 e 20 mg alla settimana 2. Nello Studio CD II, 325 dei pazienti che

avevano perso la risposta o si sono rivelati intolleranti ad infliximab sono stati randomizzati per

ricevere 160 mg di adalimumab alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2 oppure placebo alla

settimana 0 ed alla settimana 2. I non-responder primari sono stati esclusi dagli studi e, di

conseguenza, questi pazienti non sono stati sottoposti ad ulteriori valutazioni.

Il mantenimento della remissione clinica è stato valutato nello studio CD III (CHARM). Nello studio

CD III, 854 pazienti hanno ricevuto in aperto 80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2. Alla

settimana 4, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere 40 mg a settimane alterne, 40 mg ogni

settimana, oppure il placebo; la durata totale dello studio è stata pari a 56 settimane. I pazienti che

hanno manifestato una risposta clinica (diminuzione dell’indice CDAI ≥ 70) alla settimana 4 sono stati

stratificati ed analizzati separatamente da coloro che non hanno manifestato una risposta clinica alla

settimana 4. È stata consentita una riduzione graduale della dose di corticosteroidi dopo la settimana 8.

Le percentuali relative all’induzione della remissione e della risposta clinica dello studio CDI e dello

studio CD II sono riportate nella Tabella 14.

Tabella 14. Induzione della remissione e della risposta clinica (percentuale di pazienti)

Studio CD I: Pazienti mai trattati con

Studio CD II: Pazienti

clinica 12% 24% 36%* 7% 21%*

(CR-100) 24% 37% 49%** 25% 38%**

Tutti i valori p rappresentano i confronti a coppie delle percentuali di adalimumab verso placebo

* p < 0,001

** p < 0,01

Percentuali di remissione simili sono state osservate nel gruppo trattato con la dose di induzione pari a

160/80 mg ed a 80/40 mg entro la settimana 8 e gli eventi avversi si sono manifestati più

frequentemente nel gruppo trattato con il dosaggio pari a 160/80 mg.

Nello studio CD III, alla settimana 4, il 58% (499/854) dei pazienti ha manifestato una risposta clinica

ed è stato valutato nell’analisi primaria. Tra i pazienti che hanno manifestato una risposta clinica alla

settimana 4, il 48% era stato esposto precedentemente a terapia con altri farmaci antagonisti del TNF.

Le percentuali relative al mantenimento della remissione e della risposta clinica sono riportate nella

Tabella 15. I risultati relativi alla remissione clinica sono rimasti relativamente costanti a prescindere

dall’esposizione precedente ad antagonisti del TNF.

Alla settimana 56 il ricovero ospedaliero correlato alla malattia e gli interventi chirurgici erano

statisticamente significativamente ridotti con adalimumab rispetto al placebo.

Tabella 15. Mantenimento della remissione e della risposta clinica (percentuale di pazienti)

Placebo Adalimumab 40 mg

a settimane alterne

Adalimumab 40 mg

Settimana 26 N=170 N=172 N=157

Remissione clinica 17% 40%* 47%*

Risposta clinica (CR-100) 27% 52%* 52%*

Pazienti in remissione

steroideo per ≥ 90

3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)**

Settimana 56 N=170 N=172 N=157

Remissione clinica 12% 36%* 41%*

Risposta clinica (CR-100) 17% 41%* 48%*

Pazienti in remissione

steroideo per ≥ 90

5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)**

* p < 0,001 per confronti a coppie delle percentuali adalimumab verso placebo

** p < 0,02 per confronti a coppie delle percentuali adalimumab verso placebo

Placebo Adalimumab 40 mg

a settimane alterne

Adalimumab 40 mg

ogni settimanaa Di coloro che hanno assunto corticosteroidi come trattamento di base.

Tra i pazienti che non hanno evidenziato una risposta alla settimana 4, il 43% dei pazienti trattati con

terapia di mantenimento a base di adalimumab ha manifestato una risposta entro la settimana 12

rispetto al 30% dei pazienti trattati con placebo. Tali risultati suggeriscono che alcuni pazienti che non

hanno manifestato una risposta alla settimana 4 traggono giovamento dalla terapia di mantenimento

continuata fino alla settimana 12. La terapia proseguita oltre le 12 settimane non ha portato ad un

numero significativamente più elevato di risposte (vedere paragrafo 4.2).

117/276 pazienti dallo studio CD I e 272/777 pazienti provenienti dagli studi CD II e III sono stati

seguiti per almeno 3 anni di terapia con adalimumab in aperto. Rispettivamente 88 e 189 pazienti

hanno continuato a mantenere la remissione clinica. La risposta clinica (CR-100) è stata mantenuta

rispettivamente in 102 e 233 pazienti.

Qualità della vita

Negli studi CD I e CD II, alla settimana 4 era raggiunto un miglioramento statisticamente significativo

del punteggio totale del questionario IBDQ (inflammatory bowel disease questionnaire) nei pazienti

randomizzati a adalimumab 80/40 mg e 160/80 mg rispetto al placebo ed era visto alle settimane 26 e

56 nello studio CD III come pure tra i gruppi trattati con adalimumab rispetto al gruppo trattato con

La sicurezza e l'efficacia di adalimumab sono state valutate in pazienti adulti con uveite non-infettiva

intermedia, posteriore e panuveite, escludendo i pazienti con uveite anteriore isolata, in due studi

randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (UV I e II). I pazienti hanno ricevuto placebo o

adalimumab a una dose iniziale di 80 mg seguita da 40 mg a settimane alterne a partire da una

settimana dopo la dose iniziale. Erano consentite dosi stabili concomitanti di un immunosoppressore

Lo Studio UV I ha valutato 217 pazienti con uveite attiva nonostante il trattamento con corticosteroidi

(prednisone orale a una dose di 10-60 mg/die). Tutti i pazienti hanno ricevuto una dose standardizzata

di prednisone pari a 60 mg/die all’ingresso nello studio per 2 settimane seguita da un programma

obbligatorio di riduzione del dosaggio, fino alla sospensione totale del corticosteroide alla

Lo Studio UV II ha valutato 226 pazienti con uveite inattiva che al basale necessitavano di trattamento

cronico con corticosteroide (prednisone orale da 10 a 35 mg/die) per controllare la loro malattia. I

pazienti sono stati sottoposti successivamente a un programma obbligatorio di riduzione del dosaggio,

fino alla sospensione totale del corticosteroide alla settimana 19.

L'endpoint primario di efficacia in entrambi gli studi era il “tempo al fallimento del trattamento”. Il

fallimento del trattamento è stato definito attraverso un parametro a più componenti basato su lesioni

vascolari infiammatorie corioretiniche e/o retiniche, numero di cellule in camera anteriore (anterior

chamber, AC), grado di opacità del vitreo (vitreous haze, VH) e migliore acuità visiva corretta (best

corrected visual acuity, BCVA).

I pazienti che avevano completato gli Studi UV I e UV II erano idonei ad essere arruolati in uno studio

di estensione a lungo termine non controllato con una durata pianificata inizialmente di 78settimane. I

pazienti potevano proseguire l’assunzione del farmaco in studio oltre la settimana78 fino a quando

non avevano accesso ad adalimumab.

I risultati di entrambi gli studi hanno dimostrato la riduzione statisticamente significativa del rischio di

fallimento del trattamento nei pazienti trattati con adalimumab rispetto ai pazienti trattaticon placebo

(vedere Tabella 16). Entrambi gli studi hanno dimostrato un effetto precoce e prolungato di

adalimumab sul tasso di fallimento del trattamento rispetto al placebo (vedere Figura 1).

Tabella 16. Tempo al fallimento del trattamento negli Studi UV I e UV II

HRa IC al 95%

Tempo al fallimento del trattamento alla o dopo la settimana 6 nello Studio UV I

Analisi primaria (ITT)

Placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- --

Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 < 0,001

Tempo al fallimento del trattamento alla o dopo la settimana 2 nello Studio UV II

Analisi primaria (ITT)

Placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- --

Adalimumab 115 45 (39,1) NVc 0,57 0,39; 0,84 0,004

Nota: il fallimento del trattamento alla o dopo la settimana 6 (Studio UV I) oppure alla o dopo la settimana 2

(Studio UV II) è stato contato come evento. Gli abbandoni a causa di motivi diversi dal fallimento del

trattamento sono stati censurati al momento dell’abbandono. a HR di adalimumab rispetto al placebo dalla regressione proporzionale dei rischi con il trattamento come

b Valore P bilaterale dal test dei ranghi logaritmici.

c NV = non valutabile. Meno della metà dei soggetti a rischio ha avuto un evento.

Figura 1. Curve di Kaplan-Meier del tempo al fallimento del trattamento alla o dopo la

settimana 6 (Studio UV I) o la settimana 2 (Studio UV II)

TASSO DI FALLIMENTO DEL

Studio UV I Trattamento Placebo Adalimumab

TASSO DI FALLIMENTO DEL

Studio UV II Trattamento Placebo Adalimumab

Nota: P# = Placebo (Numero di eventi/Numero a rischio); A# = Adalimumab (Numero di

eventi/Numero a rischio).

Nello Studio UV I sono state osservate differenze statisticamente significative a favore di adalimumab

rispetto al placebo per ogni componente del fallimento del trattamento. Nello Studio UV II sono state

osservate differenze statisticamente significative solo per l’acuità visiva, mentre gli altri componenti

erano numericamente a favore di adalimumab.

Dei 424 soggetti inclusi nell’estensione a lungo termine non controllata degli Studi UV I ed UV II,

60 soggetti sono stati considerati non eleggibili (ad es. a causa di deviazioni o di complicazioni

secondarie alla retinopatia diabetica, a causa di intervento chirurgico di cataratta o vitrectomia) e sono

stati esclusi dall’analisi primaria di efficacia. Dei 364 pazienti rimanenti, 269 pazienti valutabili (74%)

hanno raggiunto 78 settimane di trattamento in aperto con adalimumab. In base all’approccio utilizzato

per l’osservazione dei dati, 216 (80,3%) sono stati in quiescenza (nessuna lesione infiammatoria attiva,

grado di cellule AC ≤ 0,5+, grado VH ≤ 0,5+) con una dose concomitante di steroidi ≤ 7,5 mg al

giorno, e 178 (66,2 %) sono stati in quiescenza senza trattamento steroideo. La BCVA era migliorata o

mantenuta (deterioramento < 5 lettere) nell’88,6% degli occhi alla settimana 78. I dati dopo la

settimana 78 sono risultati generalmente coerenti con questi risultati, ma il numero di soggetti arruolati

si è ridotto dopo questo periodo. Complessivamente, tra i pazienti che hanno interrotto lo studio, il

18% ha interrotto a causa di eventi avversi, e l’8% a causa di risposta insufficiente al trattamento con

Qualità della vita

Gli esiti riferiti dal paziente per quanto riguarda la funzione visiva sono stati misurati in entrambi gli

studi clinici, utilizzando la scala NEI VFQ-25. Adalimumab è stato numericamente favorito per la

maggior parte dei punteggi parziali con differenze medie statisticamente significative per la visione

generale, il dolore oculare, la visione da vicino, la salute mentale e il punteggio totale nello

Studio UV I e per la visione generale e la salute mentale nello Studio UV II. Gli effetti legati alla

visione non erano numericamente a favore di adalimumab per la visione del colore nello StudioUV I e

per la visione del colore, la visione periferica e la visione da vicino nello Studio UV II.

Durante il trattamento con adalimumab, possono svilupparsi anticorpi anti-adalimumab. La

formazione di anticorpi anti-adalimumab è associata all’aumento della clearance ed alla riduzione

dell’efficacia di adalimumab. Non esiste una correlazione evidente tra la presenza di anticorpi anti-

adalimumab e l’insorgenza di eventi avversi.

Artrite idiopatica giovanile (JIA)

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (pJIA)

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in due studi (pJIA I e II) in bambini con

artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva o a decorso poliarticolare, che avevano diversi tipi di

insorgenza della JIA (più frequentemente poliartrite negativa o positiva al fattore reumatoide e

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato,

in doppio cieco, a gruppi paralleli in 171 bambini (di età compresa tra 4 e 17 anni) con artrite

idiopatica giovanile (JIA) poliarticolare. Nel corso della fase di ammissione in aperto (open-label lead

in phase, OL LI) i pazienti sono stati stratificati in due gruppi, il gruppo trattato con MTX

(metotressato) e il gruppo non trattato con MTX. I pazienti ammessi nel braccio non trattato con MTX

non erano stati mai trattati prima con MTX oppure avevano sospeso la sua assunzione almeno due

settimane prima della somministrazione del farmaco in studio. Ai pazienti sono state somministrate

dosi costanti di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e/o di prednisone (≤ 0,2 mg/kg/die o un

massimo di 10 mg/die). Nel corso della fase OL LI, a tutti i pazienti sono stati somministrati 24 mg/m2

di adalimumab fino ad una dose massima pari a 40 mg, a settimane alterne per 16 settimane. La

distribuzione dei pazienti per età e la dose minima, mediana e massima somministrata nel corso della

fase OL LI sono riportate nella Tabella 17.

Tabella 17. Distribuzione dei pazienti per età e dose di adalimumab somministrata durante la

fase OL LI

Gruppo d’età Numero di pazienti al basale

Dose minima, mediana e

da 4 a 7 anni 31 (18,1) 10, 20 e 25 mg

da 8 a 12 anni 71 (41,5) 20, 25 e 40 mg

da 13 a 17 anni 69 (40,4) 25, 40 e 40 mg

I pazienti che avevano dimostrato una risposta ACR 30 pediatrica alla 16a settimana possedevano i

requisiti necessari per essere randomizzati nella fase dello studio in doppio cieco (double blind, DB) e

hanno ricevuto 24 mg/m2 di adalimumab fino ad un massimo di 40 mg o placebo a settimane alterne

per un ulteriore periodo di 32 settimane oppure fino alla riacutizzazione della malattia. I criteri di

definizione della riacutizzazione della malattia sono stati definiti in base ad un peggioramento

maggiore o uguale al 30% (≥ 30%) rispetto al valore basale di ≥ 3 dei 6 criteri pediatrici principali

dell’ACR , alla presenza di ≥ 2 articolazioni attive ed in base ad un miglioramento > 30% in non più di

1 dei 6 criteri suddetti. Dopo 32 settimane o nel momento in cui si è verificata la riacutizzazione della

malattia, i pazienti sono stati ritenuti idonei per essere ammessi alla fase di estensione in aperto.

Tabella 18. Risposte Ped ACR 30 nel corso dello studio JIA

Braccio MTX Senza MTX

OL-LI 16a settimana

Risposta Ped ACR 30

94,1% (80/85) 74,4% (64/86)

Risultati di efficacia

(N = 38)

(N = 37)

(N = 30)

(N = 28)

malattia alla fine

36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4%

Braccio MTX Senza MTX

della 32a settimanaa

Tempo mediano alla

> 32 settimane 20 settimane > 32 settimane 14 settimane

a Le risposte Ped ACR 30/50/70 alla 48a settimana sono risultate significativamente maggiori rispetto a

quelle ottenute nei pazienti trattati con placebo

b p = 0,015c p = 0,031

Tra coloro che alla 16a settimana hanno risposto al trattamento (n = 144), le risposte

Ped ACR 30/50/70/90 sono state mantenute per un massimo di sei anni durante la fase di estensione in

aperto (open-label extension, OLE) nei pazienti a cui è stato somministrato adalimumab nel corso di

tutto lo studio. Complessivamente, 19 soggetti, di cui 11 appartenenti al gruppo di età al basale

compresa tra 4 e 12 anni e 8 appartenenti al gruppo di età al basale compresa tra 13 e 17 anni, sono

stati trattati per 6 anni o più.

Le risposte complessive sono risultate generalmente migliori e meno pazienti hanno sviluppato

anticorpi quando sono stati trattati con la terapia combinata adalimumab e MTX rispetto al trattamento

con adalimumab somministrato in monoterapia. Prendendo in considerazione tali risultati, l’uso di

adalimumab è raccomandato in associazione al MTX ed in monoterapia nei pazienti per i quali l’uso di

MTX sia sconsigliato (vedere paragrafo 4.2).

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in uno studio multicentrico in aperto in

32 bambini (2-< 4 anni di età o 4 anni di età o più e peso < 15 kg) con artrite idiopatica giovanile

poliarticolare da moderatamente a gravemente attiva. I pazienti hanno ricevuto 24 mg/m2 di superficie

corporea (body surface area, BSA) di adalimumab fino a un massimo di 20 mg a settimane alterne

come singola dose per via sottocutanea per almeno 24 settimane. Durante lo studio, la maggior parte

dei soggetti faceva un uso concomitante di MTX, con un numero inferiore di soggetti che riportava

l’uso di corticosteroidi o antinfiammatori non steroidei (FANS).

Alla settimana 12 e alla settimana 24, la risposta Ped ACR 30 era, rispettivamente, 93,5% e 90,0%

usando l’approccio dei dati osservati. Le percentuali dei soggetti con Ped ACR 50/70/90 alla

settimana 12 e alla settimana 24 erano, rispettivamente, 90,3%/61,3%/38,7% e 83,3%/73,3%/36,7%.

Tra quelli che rispondevano (Ped ACR 30) alla settimana 24 (n = 27 pazienti su 30), le risposte

Ped ACR 30 sono state mantenute fino a 60 settimane nella fase OLE nei pazienti che hanno ricevuto

adalimumab per l’intero periodo. In totale, 20 soggetti sono stati trattati per 60 settimane o oltre.

Artrite associata ad entesite

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato,

in doppio cieco in 46 pazienti pediatrici (da 6 a 17 anni di età) con artrite associata a entesite di grado

moderato. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere o 24 mg/m2 di superficie corporea (BSA) di

adalimumab, fino ad un massimo di 40 mg, o placebo a settimane alterne per 12 settimane. Il periodo

in doppio cieco è stato seguito da un periodo di studio in aperto (open-label, OL), durante il quale i

pazienti hanno ricevuto 24 mg/m2 di superficie corporea di adalimumab, fino ad un massimo di 40 mg

per via sottocutanea a settimane alterne, per un massimo di altre 192 settimane. L’endpoint primario

era la variazione percentuale nel numero di articolazioni attive con artrite dal valore basale a quello

alla settimana 12 (gonfiore non dovuto a deformità o articolazioni con perdita di movimento più dolore

e/o dolorabilità), ed è stato raggiunto con una diminuzione media percentuale del -62,6% (variazione

mediana percentuale -88,9%) nei pazienti del gruppo trattato con adalimumab rispetto a -11,6%

(variazione mediana percentuale -50,0%) nei pazienti del gruppo trattato con placebo. Il

miglioramento nel numero di articolazioni attive con artrite è stato mantenuto durante il periodo in

aperto dello studio fino alla settimana 156 per 26 dei 31 (84%) pazienti del gruppo trattato con

adalimumab che sono rimasti nello studio. Nonostante non fosse statisticamente significativo, la

maggior parte dei pazienti ha dimostrato un miglioramento clinico negli endpoint secondari, come il

numero di siti di entesite, la conta delle articolazioni dolenti (tender joint count, TJC), la conta delle

articolazioni tumefatte (swollen joint count, SJC), la risposta ACR 50 pediatrica e la risposta ACR 70

Psoriasi a placche pediatrica

L’efficacia di adalimumab è stata valutata in uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, su

114 pazienti pediatrici a partire da 4 anni d’età con psoriasi cronica a placche grave (definita da un

Physician’s Global Assessment (PGA) ≥ 4 o BSA > 20% o BSA > 10% con lesioni molto spesse o

Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 20 o ≥ 10 con coinvolgimento facciale, genitale o di

mani/piedi clinicamente rilevante) inadeguatamente controllata con la terapia topica e l’elioterapia o la

I pazienti hanno ricevuto adalimumab 0,8 mg/kg a settimane alterne (fino a 40 mg), 0,4 mg/kg a

settimane alterne (fino a 20 mg) oppure metotressato 0,1-0,4 mg/kg una volta a settimana (fino a

25 mg). Alla settimana 16, un maggior numero di pazienti randomizzati ad adalimumab 0,8 mg/kg ha

avuto risposte di efficacia positive (ad es., risposta PASI 75) rispetto a quelli randomizzati a 0,4 mg/kg

a settimane alterne o a metotressato.

Tabella 19. Risultati relativi all’efficacia nella psoriasi a placche pediatrica alla settimana 16

N = 37

Adalimumab 0,8 mg/kg a

N = 38

PASI 75b 12 (32,4%) 22 (57,9%)

15 (40,5%) 23 (60,5%)

a MTX = metotressato

b P = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg vs. MTX

c P = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg vs. MTX

Ai pazienti che hanno ottenuto una risposta PASI 75 e un PGA corrispondente a remissione totale

della malattia o a persistenza di malattia minima è stato interrotto il trattamento per un massimo di

36 settimane, e i pazienti sono stati monitorati per la perdita del controllo della malattia (ovvero, un

peggioramento della risposta PGA di almeno 2 gradi). I pazienti sono stati quindi ritrattati con

adalimumab 0,8 mg/kg a settimane alterne per ulteriori 16 settimane e le percentuali di risposta

osservate durante il ritrattamento erano simili a quelle osservate durante il precedente periodo in

doppio cieco: risposta PASI 75 del 78,9% (15 soggetti su 19) e PGA corrispondente a remissione

totale della malattia o a persistenza di malattia minima del 52,6% (10 soggetti su 19).

Nel periodo in aperto dello studio, le risposte PASI 75 e PGA corrispondente a remissione totale della

malattia o a persistenza di malattia minima sono state mantenute per ulteriori 52 settimane senza che

siano emerse nuove problematiche di sicurezza.

Malattia di Crohn in pazienti pediatrici

Adalimumab è stato valutato in uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco

disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza del trattamento di induzione e di mantenimento con

dosi dipendenti dal peso corporeo (< 40 kg o ≥ 40 kg) in 192 soggetti pediatrici di età compresa tra 6 e

17 anni (inclusi), con malattia di Crohn (MC) di grado da moderato a severo definita da un punteggio

dell’indice di attività della malattia di Crohn pediatrica (Paediatric Crohn’s Disease Activity Index,

PCDAI) > 30. I soggetti dovevano aver fallito la terapia convenzionale (incluso un corticosteroide e/o

un immunomodulatore) per la MC. I soggetti, inoltre, potevano aver precedentemente perso la risposta

o essere stati intolleranti ad infliximab.

Tutti i soggetti hanno ricevuto una terapia di induzione in aperto con una dose basata sul loro peso

corporeo al basale: 160 mg alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2 per i soggetti con peso ≥ 40 kg e,

rispettivamente, 80 mg e 40 mg per i soggetti con peso < 40 kg.

Alla settimana 4, in base al loro peso corporeo in quel momento, i soggetti sono stati randomizzati 1:1

o nel regime di mantenimento a bassa dose o in quello a dose standard, come mostrato nella

Tabella 20. Regime di mantenimento

Peso del paziente Bassa dose Dose standard

< 40 kg 10 mg a settimane alterne 20 mg a settimane alterne

≥ 40 kg 20 mg a settimane alterne 40 mg a settimane alterne

Risultati di efficacia

L’endpoint primario dello studio è stato la remissione clinica alla settimana 26, definita da un

punteggio PCDAI ≤ 10.

Le percentuali di remissione clinica e di risposta clinica (definite come riduzione del punteggio

PCDAI di almeno 15 punti dal basale) sono riportate nella Tabella 21. Le percentuali di interruzione

dei corticosteroidi o degli immunomodulatori sono riportate nella Tabella 22.

Tabella 21. Studio della malattia di Crohn pediatrica  PCDAI di remissione clinica e di risposta

40/20 mg a settimane

N = 93

20/10 mg a settimane

N = 95

Remissione clinica 38,7% 28,4% 0,075

Risposta clinica 59,1% 48,4% 0,073

Remissione clinica 33,3% 23,2% 0,100

Risposta clinica 41,9% 28,4% 0,038

* confronto valore p per dose standard versus bassa dose.

Tabella 22. Studio della malattia di Crohn pediatrica  Interruzione dei corticosteroidi o degli

immunomodulatori e remissione della fistola

40/20 mg a

20/10 mg a

Interruzione dei corticosteroidi N = 33 N = 38

Settimana 26 84,8% 65,8% 0,066

Settimana 52 69,7% 60,5% 0,420

Interruzione degli immunomodulatori2 N = 60 N = 57

Settimana 52 30,0% 29,8% 0,983

Remissione della fistola3 N = 15 N = 21

Settimana 26 46,7% 38,1% 0,608

Settimana 52 40,0% 23,8% 0,3031 confronto valore p per dose standard versus bassa dose.

2 la terapia immunosoppressiva poteva essere interrotta solo alla o dopo la settimana 26 a discrezione dello

sperimentatore se il soggetto aveva raggiunto il criterio della risposta clinica

3 definito come chiusura di tutte le fistole drenanti al basale per almeno 2 visite consecutive post-basale

Per entrambi i gruppi di trattamento sono stati osservati incrementi (miglioramenti) statisticamente

significativi dell’indice di massa corporea e della velocità di accrescimento staturale dal basale alla

settimana 26 e 52.

In entrambi i gruppi di trattamento sono stati inoltre osservati miglioramenti statisticamente e

clinicamente significativi rispetto al basale dei parametri di qualità di vita (incluso IMPACT III).

Cento pazienti (n = 100) dello studio della malattia di Crohn pediatrica hanno continuato in uno studio

di estensione in aperto a lungo termine. Dopo 5 anni di trattamento con adalimumab, il 74,0% (37/50)

dei 50 pazienti rimasti nello studio ha continuato ad essere in remissione clinica e il 92,0% (46/50) dei

pazienti ha continuato ad avere la risposta clinica come indicato dal PCDAI.

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in uno studio randomizzato, controllato, in

doppio cieco su 90 pazienti pediatrici da 2 a < 18 anni di età con uveite anteriore non infettiva attiva

associata ad artrite idiopatica giovanile (JIA) refrattari ad almeno 12 settimane di trattamento con

metotressato. I pazienti hanno ricevuto placebo oppure 20 mg di adalimumab (se < 30 kg) o 40 mg di

adalimumab (se ≥ 30 kg) a settimane alterne in combinazione con la loro dose basale di metotressato.

L’endpoint primario era il “tempo al fallimento del trattamento”. I criteri che definivano il fallimento

del trattamento erano il peggioramento o l’assenza prolungata di un miglioramento dell’infiammazione

oculare, il miglioramento parziale con sviluppo di comorbidità oculari prolungate o peggioramento

delle comorbidità oculari esistenti, l’uso non consentito di medicinali concomitanti e la sospensione

del trattamento per un periodo di tempo prolungato.

Adalimumab ha ritardato in misura significativa il tempo al fallimento del trattamento rispetto al

placebo (vedere Figura 2, P < 0,0001 dal test dei ranghi logaritmici). La mediana del tempo al

fallimento del trattamento è stata di 24,1 settimane per i soggetti trattati con placebo, mentre la

mediana del tempo al fallimento del trattamento è risultata non valutabile per i soggetti trattati con

adalimumab in quanto meno di metà di questi soggetti è andata incontro a fallimento del trattamento.

Adalimumab ha ridotto in maniera significativa il rischio di fallimento del trattamento nella misura del

75% rispetto al placebo, come evidenziato dal rapporto di rischio (HR = 0,25 [IC al 95%: 0,12; 0,49]).

Figura 2. Curve di Kaplan-Meier del tempo al fallimento del trattamento nello studio sull’uveite

Nota: P = Placebo (Numero a rischio); H = Adalimumab (Numero a rischio).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione

Dopo la somministrazione sottocutanea di 24 mg/m2 (massimo di 40 mg) a settimane alterne a pazienti

di età dai 4 ai 17 anni affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare (JIA) il valore medio minimo

all’equilibrio della concentrazione sierica di adalimumab (valori misurati dalla settimana20 alla 48) è

stato di 5,6 ± 5,6 µg/mL (102% CV) con adalimumab senza l’uso concomitante di metotressato e di

10,9 ± 5,2 µg/mL (47,7% CV) in co-somministrazione con metotressato.

Nei pazienti con JIA poliarticolare di età da 2 a < 4 anni o di 4 anni e oltre e peso < 15 kg trattati con

adalimumab 24 mg/m2 il valore medio minimo all’equilibrio della concentrazione sierica di

adalimumab è stato di 6,0 ± 6,1 µg/mL (101% CV) con adalimumab senza l’uso concomitante di

metotressato e di 7,9 ± 5,6 µg/mL (71,2% CV) in co-somministrazione con metotressato.

A seguito della somministrazione sottocutanea di 24 mg/m2 (massimo di 40 mg), a settimane alterne a

pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni con artrite associata a entesite, il valore medio minimo delle

concentrazioni sieriche di adalimumab all’equilibrio (valori misurati alla settimana 24) è stato di

8,8 ± 6,6 μg/mL per adalimumab senza l’uso concomitante di metotressato e di 11,8 ± 4,3 μg/mL in

co-somministrazione con metotressato.

Dopo la somministrazione di 0,8 mg/kg (massimo di 40 mg) per via sottocutanea a settimane alterne

nei pazienti pediatrici con psoriasi cronica a placche, le concentrazioni sieriche medie (±SD) dei livelli

minimi di adalimumab all’equilibrio erano circa 7,4 ± 5,8 µg/mL (79% CV).

Nei pazienti pediatrici con MC di grado da moderato a severo, la dose di induzione di adalimumab in

aperto era 160/80 mg o 80/40 mg alle settimane 0 e 2, rispettivamente, a seconda del cut-off del peso

corporeo a 40 kg. Alla settimana 4, i pazienti erano randomizzati 1:1 sulla base del peso corporeo nei

gruppi del trattamento di mantenimento o alla dose standard (40/20 mg a settimane alterne) o alla dose

bassa (20/10 mg a settimane alterne). Le concentrazioni sieriche medie (±SD) dei livelli minimi di

adalimumab raggiunte alla settimana 4 erano 15,7±6,6 μg/mL per i pazienti ≥ 40 kg (160/80 mg) e

10,6±6,1 μg/mL per i pazienti < 40 kg (80/40 mg).

Per i pazienti che rimanevano nella loro terapia randomizzata, le concentrazioni medie dei livelli

minimi (±SD) di adalimumab alla settimana 52 erano 9,5±5,6 μg/mL per il gruppo a dose standard e

3,5±2,2 μg/mL per il gruppo a dose bassa. Le concentrazioni medie minime erano mantenute nei

pazienti che continuavano a ricevere il trattamento con adalimumab a settimane alterne per

52 settimane. Per i pazienti che aumentavano la dose da un regime a settimane alterne a uno

settimanale, le concentrazioni sieriche medie (±SD) di adalimumab alla settimana 52 erano

15,3±11,4 μg/mL (40/20 mg, a settimana) e 6,7±3,5 μg/mL (20/10 mg, a settimana).

L’esposizione ad adalimumab nei pazienti pediatrici con uveite è stata predetta usando modelli e

simulazioni farmacocinetiche di popolazione basati sulla farmacocinetica cross-indicazione in altri

pazienti pediatrici (psoriasi pediatrica, artrite idiopatica giovanile, malattia di Crohn pediatrica e artrite

associata a entesite). Non sono disponibili dati sull’esposizione clinica relativi all’uso di una dose di

carico nei bambini di età inferiore ai 6 anni. Le esposizioni previste indicano che in assenza di

metotressato una dose di carico potrebbe causare un aumento iniziale dell’esposizione sistemica.

Rapporto esposizione-risposta nella popolazione pediatrica

Sulla base dei risultati degli studi clinici in pazienti con JIA (pJIA e ERA), è stato stabilito un rapporto

esposizione-risposta tra le concentrazioni plasmatiche e la risposta Ped ACR 50. La concentrazione

plasmatica apparente di adalimumab che produce metà della massima probabilità di risposta Ped ACR

50 (EC50) è stata 3 μg/mL (IC al 95%: 1-6 μg/mL).

I rapporti esposizione-risposta tra la concentrazione di adalimumab e l’efficacia in pazienti pediatrici

affetti da psoriasi cronica a placche di grado severo sono stati stabiliti rispettivamente per PASI75 e

PGA corrispondente a remissione totale della malattia o a persistenza di malattia minima. PASI 75 e

PGA corrispondente a remissione totale della malattia o a persistenza di malattia minima sono

aumentati all’aumentare delle concentrazioni di adalimumab, entrambi con una simile EC50apparente

di circa 4,5 μg/mL (IC al 95% 0,4-47,6 e 1,9-10,5, rispettivamente).

Dopo la somministrazione sottocutanea di una singola dose di 40 mg, l’assorbimento e la distribuzione

di adalimumab sono stati lenti, con picchi di concentrazione sierica raggiunti circa 5 giorni dopo la

somministrazione. La biodisponibilità media assoluta di adalimumab rilevata nei tre studi dopo una

dose sottocutanea unica di 40 mg è stata del 64%. Dopo dosi endovenose singole da 0,25 a 10 mg/kg,

le concentrazioni sono state proporzionali alla dose. Dopo dosi di 0,5 mg/kg (~40 mg), la clearance è

variata da 11 a 15 mL/ora, il volume di distribuzione (Vss) è variato dai 5 ai 6 litri, e l’emivita media

della fase finale è stata di circa due settimane. Le concentrazioni di adalimumab nel liquido sinoviale

in diversi pazienti affetti da artrite reumatoide sono state del 31-96% rispetto a quelle sieriche.

In seguito a somministrazione sottocutanea di 40 mg di adalimumab a settimane alterne in pazienti

adulti con artrite reumatoide (AR) le concentrazioni minime all’equilibrio sono state in media di circa

5 μg/mL (senza terapia concomitante con metotressato) e 8-9 μg/mL (in combinazione con

metotressato). I livelli sierici minimi di adalimumab all’equilibrio a seguito di dosaggi sottocutanei da

20, 40 e 80 mg ogni 2 settimane o settimanalmente sono aumentati approssimativamente in maniera

Nei pazienti adulti con psoriasi, la media delle concentrazioni minime all’equilibrio erano di 5 μg/mL

durante il trattamento in monoterapia con adalimumab pari a 40 mg a settimane alterne.

Nei pazienti con malattia di Crohn, la dose di carico con 80 mg di adalimumab alla settimana 0 seguita

da 40 mg di adalimumab alla settimana 2 ha ottenuto concentrazioni sieriche minime di adalimumab di

circa 5,5 μg/mL durante il periodo di induzione. Una dose di carico con 160 mg di adalimumab alla

settimana 0 seguita da 80 mg di adalimumab alla settimana 2 ha ottenuto concentrazioni sieriche

minime di adalimumab di circa 12 μg/mL durante il periodo di induzione. Sono stati osservati livelli

medi minimi all’equilibrio di circa 7 μg/mL nei pazienti con malattia di Crohn che hanno ricevuto una

dose di mantenimento di 40 mg di adalimumab a settimane alterne.

Nei pazienti adulti affetti da uveite, una dose di carico di 80 mg di adalimumab alla settimana 0

seguita da 40 mg di adalimumab a settimane alterne a partire dalla settimana 1 ha determinato

concentrazioni medie all’equilibrio di circa 8-10 μg/mL.

Dal modello e dalla simulazione farmacocinetica e farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione è

stato previsto che l’esposizione e l'efficacia di adalimumab siano paragonabili in pazienti trattati con

80 mg a settimane alterne e in quelli trattati con 40 mg ogni settimana (compresi i pazienti adulti con

AR, HS, CU, MC o Ps, pazienti con HS negli adolescenti e pazienti pediatrici ≥ 40 kg con MC).

Le analisi farmacocinetiche di popolazione, su un campione di più di 1.300 pazienti con AR, hanno

evidenziato una tendenza ad un apparente aumento della clearance di adalimumab con l’aumentare del

peso corporeo. Dopo correzione per le differenze di peso corporeo, sesso ed età sono risultati avere un

effetto minimo sulla clearance di adalimumab. I livelli sierici di adalimumab libero (non legato agli

anticorpi anti-adalimumab – AAA) sono stati più bassi nei pazienti con titoli misurabili di AAA.

Insufficienza epatica o renale

Adalimumab non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale o epatica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi singole

e ripetute e di genotossicità.

È stato condotto uno studio sulla tossicità nello sviluppo embriofetale/sviluppo perinatale in scimmie

cynomolgus con dosaggi di 0, 30 e 100 mg/kg (9-17 scimmie/gruppo); tale studio non ha evidenziato

danni fetali provocati da adalimumab. Non sono state condotte prove di cancerogenesi né valutazioni

standard sulla fertilità e sulla tossicità postnatale di adalimumab a causa della mancanza di modelli

appropriati per un anticorpo con limitata reattività crociata per il TNF nei roditori e lo sviluppo di

anticorpi neutralizzanti nei roditori.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

L-istidina cloridrato monoidrato

Edetato disodico diidrato

Acqua per preparazioni iniettabili

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare. Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio

esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Una singola siringa preriempita di Amsparity può essere conservata a temperature fino a un massimo

di 30 °C per un periodo di non oltre 30 giorni. La siringa deve essere protetta dalla luce e gettata se

non usata durante il periodo dei 30 giorni.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Amsparity 20 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita (vetro di tipo I) monouso, con un tappo a

stantuffo (gomma bromobutilica) e un ago con cappuccio (elastomero termoplastico).

 2 siringhe preriempite (0,4 mL di soluzione sterile) e 2 tamponi imbevuti di alcool; ciascuna

siringa preriempita in un blister.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità

alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 13 febbraio 2020

Data del rinnovo più recente: 19 settembre 2024

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea

dei medicinali, https://www.ema.europa.eu.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Amsparity 40 mg/0,8 mL soluzione iniettabile

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascun flaconcino monodose da 0,8 mL contiene 40 mg di adalimumab.

Adalimumab è un anticorpo monoclonale umano ricombinante prodotto in cellule ovariche di criceto

cinese (Chinese hamster ovary).

Eccipienti con effetti noti

Amsparity 40 mg/0,8 mL soluzione iniettabile contiene 0,16 mg di polisorbato 80 in ciascun

flaconcino monodose da 0,8 mL, che equivale a 0,2 mg/mL di polisorbato 80.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile (iniezione).

Soluzione trasparente, da incolore a marrone molto chiaro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Artrite idiopatica giovanile

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Amsparity in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite idiopatica

giovanile poliarticolare attiva, nei pazienti dai 2 anni di età, che hanno avuto una risposta inadeguata

ad uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs,

DMARD). Amsparity può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al

metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non è appropriato (per l’efficacia in

monoterapia vedere paragrafo 5.1). Adalimumab non è stato studiato in pazienti di età inferiore a

Artrite associata a entesite

Amsparity è indicato per il trattamento delle forme attive di artrite associata a entesite, nei pazienti dai

6 anni di età, che hanno avuto una risposta inadeguata o che sono intolleranti alla terapia

convenzionale (vedere paragrafo 5.1).

Psoriasi a placche pediatrica

Amsparity è indicato per il trattamento della psoriasi cronica a placche grave in bambini e adolescenti

dai 4 anni di età che abbiano avuto una risposta inadeguata, o siano candidati inappropriati alla terapia

topica e alle fototerapie.

Idrosadenite suppurativa negli adolescenti

Amsparity è indicato per il trattamento dell’idrosadenite suppurativa (hidradenitis suppurativa, HS)

(acne inversa) attiva di grado da moderato a severo negli adolescenti dai 12 anni di età con una

risposta inadeguata alla terapia sistemica convenzionale per l’HS (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Malattia di Crohn in pazienti pediatrici

Amsparity è indicato nel trattamento della malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo nei

pazienti pediatrici (dai 6 anni di età) che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia

convenzionale, inclusa la terapia nutrizionale primaria, e a una terapia a base di un corticosteroide e/o

un immunomodulatore, o che sono intolleranti o hanno controindicazioni a tali terapie.

Colite ulcerosa pediatrica

Amsparity è indicato per il trattamento della colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo nei

pazienti pediatrici (dai 6 anni di età) che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia

convenzionale, inclusi corticosteroidi e/o 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o che sono

intolleranti o hanno controindicazioni mediche per tali terapie.

Amsparity è indicato per il trattamento dell’uveite anteriore pediatrica cronica non infettiva nei

pazienti dai 2 anni di età che hanno avuto una risposta inadeguata o sono intolleranti alla terapia

convenzionale o per i quali la terapia convenzionale non è appropriata.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia con Amsparity deve essere iniziata e monitorata da medici specialisti con esperienza nella

diagnosi e nel trattamento delle malattie per cui Amsparity è indicato. Gli oculisti sono invitati a

consultare uno specialista appropriato prima di iniziare il trattamento con Amsparity (vedere

paragrafo 4.4). Ai pazienti trattati con Amsparity deve essere consegnata una scheda promemoria per

Dopo aver ricevuto adeguate istruzioni sulla tecnica per eseguire le iniezioni, i pazienti possono

eseguire da soli l’iniezione di Amsparity, se il medico lo ritiene opportuno, e con controlli medici

periodici, secondo necessità.

Durante il trattamento con Amsparity, le altre terapie concomitanti (per esempio, i corticosteroidi e/o

gli agenti immunomodulatori) devono essere ottimizzate.

Artrite idiopatica giovanile

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare dai 2 anni d’età

La dose raccomandata di Amsparity per pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare dai 2

anni di età è basata sul peso corporeo (Tabella 1). Amsparity è somministrato a settimane alterne

attraverso iniezione sottocutanea.

Tabella 1. Dose di Amsparity per pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Peso del paziente Schema posologico

Da 10 kg fino a < 30 kg 20 mg a settimane alterne

≥ 30 kg 40 mg a settimane alterne

I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene di solito ottenuta entro 12 settimane di

trattamento. Il proseguimento della terapia dovrebbe essere attentamente valutato in pazienti che non

rispondono entro questo periodo di tempo.

Non c’è un uso rilevante di adalimumab nei pazienti di età inferiore ai 2 anni per questa indicazione.

Amsparity può essere disponibile in altre concentrazioni e/o presentazioni a seconda delle necessità

individuali di trattamento.

Artrite associata a entesite

La dose raccomandata di Amsparity nei pazienti con artrite associata a entesite, dai 6 anni in poi, è

basata sul peso corporeo (Tabella 2). Amsparity è somministrato a settimane alterne attraverso

Tabella 2. Dose di Amsparity per pazienti con artrite associata a entesite

Peso del paziente Schema posologico

Da 15 kg fino a < 30 kg 20 mg a settimane alterne

≥ 30 kg 40 mg a settimane alterne

Adalimumab non è stato studiato nei pazienti di età inferiore ai 6 anni con artrite associata a entesite.

Amsparity può essere disponibile in altre concentrazioni e/o presentazioni a seconda delle necessità

individuali di trattamento.

Psoriasi a placche pediatrica

La dose raccomandata di Amsparity nei pazienti con psoriasi a placche di età compresa tra 4 e 17 anni

è basata sul peso corporeo (Tabella 3). Amsparity è somministrato attraverso iniezione sottocutanea.

Tabella 3. Dose di Amsparity per pazienti pediatrici con psoriasi a placche

Peso del paziente Schema posologico

Da 15 kg fino a < 30 kg Dose iniziale di 20 mg, seguita da 20 mg

somministrati a settimane alterne iniziando una

settimana dopo la dose iniziale

≥ 30 kg Dose iniziale di 40 mg, seguita da 40 mg

somministrati a settimane alterne iniziando una

settimana dopo la dose iniziale

Il proseguimento della terapia oltre le 16 settimane dovrebbe essere attentamente valutato in pazienti

che non rispondono entro questo periodo di tempo.

Laddove sia indicato il ri-trattamento con Amsparity, occorre seguire le indicazioni sopra riportate

riguardo la dose e la durata del trattamento.

La sicurezza di adalimumab nei pazienti pediatrici con psoriasi a placche è stata valutata per un

periodo medio di 13 mesi.

Non c’è un uso rilevante di adalimumab nei bambini di età inferiore a 4 anni per questa indicazione.

Amsparity può essere disponibile in altre concentrazioni e/o presentazioni a seconda delle necessità

individuali di trattamento.

Idrosadenite suppurativa negli adolescenti (dai 12 anni d’età, di almeno 30 kg di peso)

Non sono stati condotti studi clinici con adalimumab in pazienti adolescenti con HS.

La posologia di adalimumab in questi pazienti è stata determinata sulla base di modelli e simulazioni

farmacocinetiche (vedere paragrafo 5.2).

La dose raccomandata di Amsparity è di 80 mg alla settimana 0 seguiti da 40 mg a settimane alterne a

partire dalla settimana 1 attraverso iniezione sottocutanea.

In pazienti adolescenti con una risposta inadeguata a 40 mg di Amsparity a settimane alterne, può

essere preso in considerazione un incremento del dosaggio a 40 mg ogni settimana o 80 mg a

Se necessario, è possibile continuare la terapia antibiotica durante il trattamento con Amsparity.

Durante il trattamento con Amsparity si raccomanda ai pazienti di usare tutti i giorni una soluzione di

lavaggio antisettica topica sulle lesioni correlate all’HS.

La prosecuzione della terapia oltre 12 settimane di trattamento deve essere valutata attentamente se i

pazienti non sono migliorati in tale periodo.

Laddove fosse necessario interrompere il trattamento, è possibile riprendere la terapia con Amsparity.

La valutazione dei benefici e dei rischi del trattamento continuato a lungo terminedeve essere

effettuata periodicamente (vedere i dati relativi agli adulti nel paragrafo 5.1).

Non c’è un uso rilevante di adalimumab nei bambini di età inferiore ai 12 anni in questa indicazione.

Amsparity può essere disponibile in altre concentrazioni e/o presentazioni a seconda delle necessità

individuali di trattamento.

Malattia di Crohn in pazienti pediatrici

La dose raccomandata di Amsparity nei pazienti con malattia di Crohn di età compresa tra 6 e 17 anni

è basata sul peso corporeo (Tabella 4). Amsparity è somministrato attraverso iniezione sottocutanea.

Tabella 4. Dose di Amsparity per pazienti pediatrici con malattia di Crohn

Dose di induzione Dose di

< 40 kg  40 mg alla settimana 0 e 20 mg alla settimana 2

Nel caso sia necessaria una risposta più rapida alla terapia con

la consapevolezza che il rischio di eventi avversi possa

aumentare con l’utilizzo della dose di induzione più alta, può

essere somministrata la seguente dose:

 80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2

20 mg a settimane

≥ 40 kg  80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2

Nel caso sia necessaria una risposta più rapida alla terapia con

la consapevolezza che il rischio di eventi avversi possa

40 mg a settimane

Dose di induzione Dose di

aumentare con l’utilizzo della dose di induzione più alta, può

essere somministrata la seguente dose:

 160 mg alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2

Pazienti che manifestano una risposta insufficiente possono beneficiare di un incremento del dosaggio:

 < 40 kg: 20 mg ogni settimana

 ≥ 40 kg: 40 mg ogni settimana o 80 mg a settimane alterne

La continuazione della terapia deve essere attentamente considerata in un soggetto che non risponde

alla settimana 12.

Non c’è un uso rilevante di adalimumab nei bambini di età inferiore a 6 anni per questa indicazione.

Amsparity può essere disponibile in altre concentrazioni e/o presentazioni a seconda delle necessità

individuali di trattamento.

Colite ulcerosa pediatrica

La dose raccomandata di Amsparity per i pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni affetti da colite

ulcerosa è basata sul peso corporeo (Tabella 5). Amsparity è somministrato mediante iniezione

Tabella 5. Dose di Amsparity per pazienti pediatrici con colite ulcerosa

Peso del paziente Dose di induzione Dose di mantenimento a

partire dalla settimana 4*

< 40 kg  80 mg alla settimana 0 (somministrati

in due iniezioni da 40 mg nello stesso

 40 mg alla settimana 2 (somministrati

con una sola iniezione da 40 mg)

40 mg a settimane alterne

≥ 40 kg  160 mg alla settimana 0 (somministrati

con quattro iniezioni da 40 mg in un

giorno o due iniezioni da 40 mg al

giorno per due giorni consecutivi) e

 80 mg alla settimana 2 (somministrati

con due iniezioni da 40 mg in un

80 mg a settimane alterne

* I pazienti pediatrici che compiono 18 anni di età durante il trattamento con Amsparity devono continuare la

dose di mantenimento prescritta.

La continuazione della terapia oltre le 8 settimane deve essere attentamente considerata nei pazienti

che non mostrano segni di risposta entro questo periodo di tempo.

Non c’è un uso rilevante di adalimumab nei bambini di età inferiore a 6 anni per questa indicazione.

Amsparity può essere disponibile in diverse concentrazioni e/o presentazioni a seconda delle necessità

individuali di trattamento.

La dose raccomandata di Amsparity nei pazienti pediatrici con uveite dai 2 anni di età è basata sul

peso corporeo (Tabella 6). Amsparity è somministrato attraverso iniezione sottocutanea.

Nell’uveite pediatrica, non c’è esperienza nel trattamento con adalimumab senza terapia concomitante

Tabella 6. Dose di Amsparity per pazienti pediatrici con uveite

Peso del paziente Schema posologico

< 30 kg 20 mg a settimane alterne in associazione con

≥ 30 kg 40 mg a settimane alterne in associazione con

Quando si inizia la terapia con Amsparity, è possibile somministrare una dose di carico da 40 mg per i

pazienti con peso < 30 kg o 80 mg per i pazienti con peso ≥ 30 kg una settimana prima dell’inizio della

terapia di mantenimento. Non sono disponibili dati clinici sull’uso della dose di carico di Amsparity

nei bambini di età < 6 anni (vedere paragrafo 5.2).

Non c’è un uso rilevante di adalimumab nei bambini di età inferiore a 2 anni per questa indicazione.

Si raccomanda che i benefici e i rischi del trattamento continuato a lungo termine siano valutati su

base annua (vedere paragrafo 5.1).

Amsparity può essere disponibile in altre concentrazioni e/o presentazioni a seconda delle necessità

individuali di trattamento.

Insufficienza renale e/o epatica

Adalimumab non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. Non possono essere fornite

Modo di somministrazione

Amsparity è somministrato per iniezione sottocutanea. Istruzioni complete per l’uso sono fornite nel

Amsparity è disponibile in altre concentrazioni e presentazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tubercolosi attiva o altre gravi infezioni come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo4.4).

Insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III/IV NYHA) (vedere paragrafo4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto

somministrato devono essere chiaramente registrati.

I pazienti in trattamento con antagonisti del TNF sono più suscettibili alle infezioni gravi. Una

funzione polmonare compromessa può aumentare il rischio di sviluppare infezioni. I pazienti devono

pertanto essere attentamente monitorati per la valutazione di infezioni, compresa la tubercolosi, prima,

durante e dopo il trattamento con Amsparity. Poiché l’eliminazione di adalimumab può richiedere fino

a quattro mesi, il controllo deve essere continuato durante tale periodo.

La terapia con Amsparity non va iniziata in pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni croniche

o localizzate, fino a che queste non siano sotto controllo. In pazienti che sono stati esposti alla

tubercolosi ed in pazienti che hanno viaggiato in aree ad alto rischio di tubercolosi o di micosi

endemiche, quali istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi, il rischio ed i benefici del

trattamento con Amsparity devono essere considerati prima di iniziare la terapia (vedere Altre infezioni

I pazienti che sviluppano una nuova infezione durante la terapia con Amsparity devono essere

attentamente monitorati ed essere sottoposti ad una completa valutazione diagnostica. In caso di

insorgenza di una nuova infezione grave o di sepsi, la somministrazione di Amsparity deve essere

interrotta e deve essere istituita una idonea terapia antimicrobica o antifungina fino a quando

l’infezione non sia sotto controllo. I medici devono porre cautela nell’usare Amsparity in pazienti con

storia di infezioni recidivanti o con malattie concomitanti che possano predisporre i pazienti alle

infezioni, incluso l’uso concomitante di farmaci immunosoppressivi.

Sono stati riportati casi di infezioni gravi, inclusa sepsi, causate da batteri, micobatteri, funghi invasivi,

parassiti, virus o altre infezioni opportunistiche, quali listeriosi, legionellosi e pneumocistosi in

pazienti trattati con adalimumab.

Altre infezioni gravi osservate nel corso di studi clinici includono polmonite, pielonefrite, artrite

settica e setticemia. Sono stati riportati casi di ospedalizzazione o di eventi fatali associati alle

È stata riportata tubercolosi, inclusa riattivazione e nuova manifestazione di tubercolosi, in pazienti

che utilizzano adalimumab. Sono stati riportati casi di tubercolosi polmonare ed extrapolmonare

Prima di iniziare la terapia con Amsparity, tutti i pazienti devono essere esaminati per valutare la

presenza di tubercolosi attiva o inattiva (“latente”). Tale valutazione deve includere un’anamnesi

clinica dettagliata dei pazienti con una storia pregressa di tubercolosi o eventuali contatti con persone

affette da tubercolosi attiva, e con precedenti e/o concomitanti terapie immunosoppressive. Devono

essere eseguiti appropriati esami di screening (ovvero il test cutaneo alla tubercolina e la radiografia

toracica) in tutti i pazienti (possono essere seguite le linee guida locali). Si raccomanda che

l’esecuzione e i risultati di tali test vengano registrati nella scheda promemoria per il paziente. I medici

devono porre attenzione al rischio di falsi negativi al test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in

pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.

Se si diagnostica una tubercolosi attiva, la terapia con Amsparity non deve essere iniziata

(vedere paragrafo 4.3).

In tutte le situazioni di seguito descritte è opportuno effettuare un’attenta valutazione del rapporto

beneficio/rischio della terapia.

Se si sospetta una tubercolosi latente, è consigliabile consultare un medico specializzato nel

trattamento della tubercolosi.

In caso di diagnosi positiva di tubercolosi latente, prima di iniziare la terapia con Amsparity deve

essere istituito il trattamento di profilassi anti-tubercolare in accordo alle raccomandazioni locali.

L’istituzione di un trattamento di profilassi anti-tubercolare deve essere presa in considerazione anche

prima di iniziare il trattamento a base di Amsparity in pazienti con diversi o significativi fattori di

rischio per la tubercolosi nonostante un test negativo per la tubercolosi e in quei pazienti che

all’anamnesi presentano una storia personale di tubercolosi latente o attiva nei quali non sia possibile

confermare se il ciclo di trattamento cui sono stati sottoposti sia risultato adeguato.

Nonostante il trattamento di profilassi per la tubercolosi, si sono verificati casi di riattivazione di

tubercolosi in pazienti trattati con adalimumab. Nel corso del trattamento con adalimumab, alcuni

pazienti trattati con successo per la tubercolosi attiva hanno manifestato nuovamente la comparsa di

I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi al medico se, durante o dopo la terapia con Amsparity, si

manifestano segni/sintomi indicativi di possibile infezione tubercolare (per es. tosse persistente,

deperimento, perdita di peso, febbre moderata, svogliatezza).

Altre infezioni opportunistiche

In pazienti che hanno assunto adalimumab sono stati osservati casi di infezioni opportunistiche,

incluse infezioni fungine invasive. Queste infezioni non sono state correttamente diagnosticate in

pazienti che assumevano antagonisti del TNF e ciò ha comportato un ritardo nel trattamento

appropriato, talvolta con esito fatale.

In pazienti che sviluppano segni e sintomi quali febbre, malessere, perdita di peso, sudorazione, tosse,

dispnea e/o infiltrato polmonare o altre malattie sistemiche gravi con o senza shock concomitante si

deve sospettare un’infezione fungina invasiva e deve essere prontamente interrotta la

somministrazione di Amsparity. La diagnosi e la somministrazione di terapia antifungina empirica in

questi pazienti dovrebbero essere effettuate consultando un medico specializzato nella cura di pazienti

con infezioni fungine invasive.

Riattivazione dell’epatite B

In pazienti portatori cronici del virus dell’epatite B sottoposti a trattamento con antagonisti del TNF

incluso adalimumab, si è verificata una riattivazione dell’epatite B (ad es. antigene di superficie

positivo). Alcuni casi hanno avuto un esito fatale. Prima di iniziare il trattamento con Amsparity, i

pazienti devono essere testati per l’infezione da virus dell’epatite B. Si raccomanda la consultazione di

un medico con esperienza nel trattamento dell’epatite B per quei pazienti che risultano positivi al test

per l’epatite B.

I portatori del virus dell’epatite B che necessitano di un trattamento con Amsparity devono essere

attentamente monitorati allo scopo di rilevare la comparsa dei segni e sintomi dell’infezione attiva da

virus dell’epatite B non solo nel corso di tutta la terapia, ma anche durante i mesi successivi alla

sospensione della terapia. Non sono disponibili dati adeguati derivanti dal trattamento di pazienti

portatori del virus dell’epatite B, sottoposti a terapia antivirale al fine di evitare la riattivazione del

virus dell’epatite B, in concomitanza con la terapia con antagonisti del TNF. Nei pazienti che

sviluppano una riattivazione del virus dell’epatite B, la somministrazione di Amsparity deve essere

interrotta e deve essere istituita un’efficace terapia antivirale accompagnata da un adeguato

trattamento di supporto.

Gli antagonisti del TNF, compreso adalimumab, sono stati correlati, in rari casi, con la nuova

insorgenza o con l’esacerbazione di sintomi clinici e/o evidenze radiografiche di malattie

demielinizzanti del sistema nervoso centrale, inclusa la sclerosi multipla, la neurite ottica e le malattie

demielinizzanti periferiche, compresa la sindrome di Guillain-Barré. Deve essere usata cautela

nell’uso di Amsparity in quei pazienti con patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale o

periferico pregresse o di recente insorgenza; l’interruzione di Amsparity deve essere presa in

considerazione nel caso in cui si sviluppi una qualsiasi di queste patologie. Sussiste una nota

associazione tra l’uveite intermedia e le patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale. La

valutazione neurologica deve essere effettuata sui pazienti con uveite intermedia non infettiva prima di

iniziare la terapia con Amsparity e a intervalli regolari durante il trattamento al fine di valutare le

patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale pregresse o in fase di sviluppo.

Nel corso degli studi clinici, reazioni allergiche gravi associate con adalimumab sono state rare. Le

reazioni allergiche non gravi associate con adalimumab durante gli studi clinici sono state non comuni.

Sono state ricevute segnalazioni di reazioni allergiche gravi inclusa l’anafilassi a seguito della

somministrazione di adalimumab. Se si verificano reazioni anafilattiche o altre gravi manifestazioni

allergiche, la somministrazione di Amsparity deve essere immediatamente interrotta e deve essere

iniziata una terapia appropriata.

In uno studio su 64 pazienti con artrite reumatoide, sottoposti a trattamento con adalimumab, non è

stata evidenziata alcuna inibizione dell’ipersensibilità ritardata, né riduzione dei livelli delle

immunoglobuline o cambiamenti nel numero dei linfociti T effettori, B, delle cellule NK, dei

monociti/macrofagi e dei neutrofili.

Neoplasie e malattie linfoproliferative

Nelle sezioni controllate degli studi clinici con antagonisti del TNF, sono stati osservati più casi di

neoplasie, incluso linfoma, nei pazienti riceventi un antagonista del TNF rispetto al gruppo di

controllo. Tuttavia, i casi sono stati rari. In studi post-marketing, sono stati riportati casi di leucemia in

pazienti trattati con un antagonista del TNF. C’è un maggiore aumento del rischio di sviluppare

linfomi e leucemia per i pazienti con artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una

patologia infiammatoria che complica la valutazione del rischio. Con le attuali conoscenze, non è

possibile escludere lo sviluppo di linfomi, leucemia e altre neoplasie in pazienti trattati con antagonisti

Casi di tumori, alcuni fatali, sono stati riportati in bambini, adolescenti e adulti di giovane età (fino

all’età di 22 anni) trattati con antagonisti del TNF (inizio della terapia ≤ 18 anni), compreso

l’adalimumab, negli studi postmarketing. Circa metà dei casi sono stati linfomi. Gli altri casi hanno

rappresentato una molteplicità di differenti tumori e hanno incluso rari tumori solitamente associati

con immunosoppressione. Non può essere escluso un rischio per lo sviluppo di tumori in bambini ed

adolescenti trattati con antagonisti del TNF.

Nei pazienti trattati con adalimumab sono stati osservati rari casi post-marketing di linfoma

epatosplenico a cellule T. Questo raro tipo di linfoma a cellule T ha un decorso clinico molto

aggressivo ed è spesso fatale. Alcuni di questi casi di linfoma epatosplenico a cellule T si sono

manifestati in giovani pazienti adulti trattati con adalimumab e sottoposti a terapia concomitante con

azatioprina o 6-mercaptopurina, farmaci utilizzati per il trattamento delle malattie infiammatorie

intestinali. Deve essere attentamente considerato il rischio potenziale derivante dalla combinazione di

azatioprina o 6-mercaptopurina e adalimumab. Nei pazienti trattati con Amsparity non può essere

escluso il rischio di sviluppo del linfoma epatosplenico a cellule T (vedere paragrafo 4.8).

Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con anamnesi positiva per neoplasie o su pazienti nei

quali il trattamento con adalimumab è continuato dopo lo sviluppo della neoplasia. Pertanto, il

trattamento con adalimumab in questa tipologia di pazienti deve essere considerato con ulteriore

cautela (vedere paragrafo 4.8).

Prima e durante il trattamento con Amsparity, tutti i pazienti, in particolare i soggetti che presentano

una storia clinica da cui risultino massicce terapie immunosoppressive o soggetti affetti da psoriasi che

presentano storia clinica di trattamento con PUVA, devono essere esaminati per valutare la presenza di

un eventuale tumore della pelle non melanotico. Nei pazienti trattati con antagonisti del TNF, incluso

adalimumab, sono stati anche riportati melanoma e carcinoma a cellule di Merkel (vedere

In uno studio clinico esplorativo sulla valutazione dell’uso di un altro agente antagonista del TNF,

infliximab, in pazienti con malattia polmonare cronica ostruttiva (Chronic Obstructive Pulmonary

Disease, COPD) da moderata a grave, sono state riportate, nei pazienti trattati con infliximab rispetto

ai pazienti controllo, più neoplasie, soprattutto al polmone o alla testa ed al collo. Tutti i pazienti

avevano una storia di grandi fumatori. Pertanto, deve essere usata cautela quando si utilizza qualsiasi

antagonista del TNF in pazienti affetti da COPD, così come in pazienti con aumentato rischio di

neoplasia dovuta al fumo eccessivo.

In base ai dati attuali non è noto se il trattamento con adalimumab influenzi il rischio di sviluppare

displasia o cancro del colon. Tutti i pazienti affetti da colite ulcerosa che sono ad aumentato rischio di

displasia o carcinoma del colon (per esempio, pazienti affetti da colite ulcerosa da lunga data o da

colangite sclerosante primaria), o che hanno avuto una precedente anamnesi di displasia o di

carcinoma del colon devono essere sottoposti a screening regolari per displasia prima della terapia e

durante tutto il corso della malattia. Questa valutazione deve includere colonscopie e biopsie in base a

Reazioni a carico del sistema emopoietico

In seguito all’uso di antagonisti del TNF, sono stati segnalati rari casi di pancitopenia, tra cui la

comparsa di anemia aplastica. Nei pazienti sottoposti a trattamento con adalimumab, sono stati

segnalati eventi avversi a carico del sistema emopoietico, tra cui citopenie significative dal punto di

vista medico (per esempio, trombocitopenia, leucopenia). Durante il trattamento con Amsparity tutti i

pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico per ottenere

adeguata assistenza nel caso in cui si manifestino segni e sintomi che suggeriscano la presenza di

discrasia ematica (per esempio, febbre persistente, ecchimosi, emorragia, pallore). Nel caso di pazienti

che presentino confermate significative alterazioni a carico del sistema emopoietico, si deve prendere

in considerazione la necessità di interrompere la terapia a base di Amsparity.

Risposte anticorpali simili al vaccino anti-pneumococcico standard 23-valente ed al vaccino trivalente

per il virus dell’influenza sono state osservate in uno studio condotto su 226 soggetti adulti affetti da

artrite reumatoide che sono stati trattati con adalimumab o con placebo. Non ci sono dati disponibili

sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che stanno assumendo

Nei pazienti pediatrici, prima di iniziare la terapia a base di adalimumab si raccomanda, se possibile,

di attuare il programma di vaccinazioni previsto, in ottemperanza alle linee guida in vigore sulle

I pazienti trattati con adalimumab possono ricevere vaccinazioni simultanee, ad eccezione dei vaccini

vivi. La somministrazione di vaccini vivi (ad es. vaccino BCG) a bambini esposti ad adalimumab

nell’utero non è raccomandata fino a 5 mesi dall’ultima somministrazione di adalimumab alla madre

durante la gravidanza.

Insufficienza cardiaca congestizia

In uno studio clinico con un altro antagonista del TNF sono stati osservati il peggioramento

dell’insufficienza cardiaca congestizia e l’aumento di mortalità ad essa correlata. Anche in pazienti

trattati con adalimumab sono stati osservati casi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca

congestizia. Amsparity deve essere usato con cautela in pazienti con lieve insufficienza cardiaca

(classe I/II NYHA). Amsparity è controindicato nell’insufficienza cardiaca moderata o severa (vedere

paragrafo 4.3). Il trattamento con Amsparity deve essere interrotto nei pazienti che presentino

peggioramento o insorgenza di nuovi sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia.

Il trattamento con Amsparity può indurre la formazione di anticorpi autoimmuni. Non è noto l’impatto

del trattamento a lungo termine con adalimumab sullo sviluppo di malattie autoimmuni. Se un paziente

sviluppa sintomi indicativi di sindrome simile al lupus a seguito di trattamento con Amsparity e risulta

positivo per gli anticorpi contro il DNA a doppia catena, non deve essere somministrato un ulteriore

trattamento con Amsparity (vedere paragrafo 4.8).

Somministrazione concomitante di DMARD biologici o antagonisti del TNF

Nel corso di studi clinici condotti sulla terapia combinata con anakinra ed un altro antagonista del

TNF, etanercept, sono state osservate infezioni gravi senza alcun beneficio clinico rispetto ad

etanercept in monoterapia. Considerata la tipologia degli eventi avversi osservati con la combinazione

di anakinra ed etanercept, potrebbero manifestarsi effetti indesiderati simili in seguito alla

combinazione di anakinra ed un altro antagonista del TNF. Pertanto, la combinazione di adalimumab

con anakinra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di adalimumab con altri DMARD biologici (per es. anakinra e

abatacept) o altri antagonisti del TNF non è raccomandata sulla base di un possibile aumento del

rischio di infezioni, incluse infezioni gravi e altre potenziali interazioni farmacologiche (vedere

Nei pazienti trattati con adalimumab c’è un’esperienza limitata relativa alla sicurezza di procedure

chirurgiche. Nel caso in cui si pianifichi un intervento chirurgico si deve considerare la lunga emivita

di adalimumab. Un paziente che dovesse essere sottoposto ad intervento chirurgico, durante il

trattamento con Amsparity, deve essere attentamente seguito per lo sviluppo di infezioni, nel qual caso

andrebbero intraprese opportune azioni. C’è un’esperienza limitata per quanto riguarda la sicurezza in

pazienti sottoposti ad interventi di artroplastica in corso di trattamento con adalimumab.

Ostruzione dell’intestino tenue

La mancata risposta al trattamento per la malattia di Crohn può indicare la presenza di stenosi rigida

fibrotica che può richiedere un intervento chirurgico. I dati disponibili suggeriscono che adalimumab

non peggiora o causa stenosi.

La frequenza di infezioni gravi tra i pazienti di età superiore ai 65 anni (3,7%) trattati con adalimumab

è stata superiore rispetto a quelli di età inferiore ai 65 anni (1,5%). Alcune di queste hanno avuto un

esito fatale. Particolare attenzione per quanto riguarda il rischio di infezione deve essere prestata nel

trattamento dei pazienti anziani.

Vedere vaccinazioni sopra.

Eccipienti con effetti noti

Questo medicinale contiene polisorbato 80. Amsparity 40 mg/0,8 mL soluzione iniettabile contiene

0,16 mg di polisorbato 80 in ciascun flaconcino monodose da 0,8 ml, che equivale a 0,2 mg/ml di

polisorbato 80. Il polisorbato 80 può causare reazioni da ipersensibilità.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose da 0,8 mL, cioè

essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

La terapia con adalimumab è stata studiata in monoterapia e in combinazione con metotressato in

pazienti affetti da artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite psoriasica.

Quando adalimumab è stato somministrato in combinazione con metotressato la formazione di

anticorpi è stata inferiore rispetto alla monoterapia. La somministrazione di adalimumab senza il

metotressato ha determinato un aumento della formazione di anticorpi, un aumento della clearance ed

una riduzione dell’efficacia di adalimumab (vedere paragrafo 5.1).

La combinazione di Amsparity e anakinra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4

“Somministrazione concomitante di DMARD biologici o antagonisti del TNF”).

La combinazione di Amsparity e abatacept non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4

“Somministrazione concomitante di DMARD biologici o antagonisti del TNF”).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono considerare l’utilizzo di un adeguato metodo contraccettivo per

prevenire una gravidanza e l’uso di tale metodo deve proseguire per almeno cinque mesi dopo l’ultimo

trattamento con Amsparity.

Un numero elevato (circa 2.100) di gravidanze esposte ad adalimumab, raccolte in modo prospettico,

che hanno portato a nati vivi con esiti noti e che includevano più di 1.500 gravidanze esposte durante il

primo trimestre, non ha indicato un aumento del tasso di malformazione nel neonato.

In un registro di coorte prospettico, sono state arruolate 257 donne con artrite reumatoide (AR) o

malattia di Crohn (MC) trattate con adalimumab almeno durante il primo trimestre di gravidanza e

120 donne con AR o MC non trattate con adalimumab. L’endpoint primario è stato la prevalenza di

gravi difetti alla nascita. Il tasso delle gravidanze che si sono concluse con la nascita di almeno un

neonato vivo con un grave difetto alla nascita è stato 6/69 (8,7%) nelle donne con AR trattate con

adalimumab e 5/74 (6,8%) nelle donne con AR non trattate (OR non aggiustato 1,31; IC al 95% 0,38-

4,52) e 16/152 (10,5%) nelle donne con MC trattate con adalimumab e 3/32 (9,4%) nelle donne con

MC non trattate (OR non aggiustato 1,14, IC al 95% 0,31-4,16). L’OR aggiustato (che considera le

differenze rispetto al baseline) era 1,10 (IC al 95% 0,45-2,73) per AR e MC combinate. Tra le donne

trattate con adalimumab e quelle non trattate non ci sono state evidenti differenze negli endpoint

secondari come aborti spontanei, difetti minori alla nascita, parto pretermine, dimensione del neonato

e infezioni gravi o opportunistiche e non sono stati riportati casi di nati morti o tumori maligni.

L’interpretazione dei dati può essere influenzata dalle limitazioni metodologiche dello studio,

compresi la piccola dimensione del campione e il disegno non randomizzato.

In uno studio di tossicità dello sviluppo condotto su scimmie non è stata riscontrata tossicità nella

madre, né embriotossicità o teratogenicità. Non sono disponibili dati preclinici sulla tossicità

postnatale di adalimumab (vedere paragrafo 5.3).

A causa dell’inibizione del TNFα, la somministrazione di adalimumab durante la gravidanza potrebbe

interferire con la normale risposta immunitaria del neonato. Adalimumab deve essere utilizzato in

gravidanza soltanto se strettamente necessario.

Adalimumab può attraversare la placenta e raggiungere il siero dei bambini nati da madri trattate con

adalimumab durante la gravidanza. Di conseguenza, questi bambini sono soggetti ad un maggior

rischio di infezione. La somministrazione di vaccini vivi (ad es. vaccino BCG) a bambini esposti ad

adalimumab nell’utero non è raccomandata fino a 5 mesi dall’ultima somministrazione di adalimumab

alla madre durante la gravidanza.

Le limitate informazioni dalla letteratura pubblicata indicano che adalimumab è escreto nel latte

materno in concentrazioni molto basse e che la concentrazione di adalimumab nel latte umano è pari

allo 0,1% - 1% del livello sierico della madre. Somministrate per via orale, le immunoglobuline G

sono sottoposte a proteolisi intestinale ed hanno una scarsa biodisponibilità. Non si prevedono effetti

su neonati/lattanti. Conseguentemente, Amsparity può essere utilizzato durante l’allattamento.

Non sono disponibili dati preclinici sugli effetti di adalimumab sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Adalimumab altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo la

somministrazione di Amsparity si possono verificare vertigini e disturbi della vista (vedere paragrafo

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Adalimumab è stato studiato in 9.506 pazienti nel corso di studi clinici registrativicontrollati e in

aperto per un periodo fino a 60 mesi o superiore. Tali studi sono stati effettuati su pazienti affetti da

artrite reumatoide ad insorgenza precoce e di lunga durata, artrite idiopatica giovanile (artrite

idiopatica giovanile poliarticolare e artrite associata a entesite), così come su pazienti affetti da

spondiloartrite assiale (spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale senza evidenza radiografica di

SA), artrite psoriasica, malattia di Crohn, colite ulcerosa, psoriasi, idrosadenite suppurativa e uveite.

Gli studi registrativi controllati sono stati condotti su 6.089 pazienti sottoposti a trattamento con

adalimumab e su 3.801 pazienti cui è stato somministrato placebo o un comparatore attivo durante il

periodo di controllo.

La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi durante la fase

in doppio cieco, controllata, degli studi registrativi è stata del 5,9% per i pazienti che hanno assunto

adalimumab e del 5,4% per i pazienti trattati con il controllo.

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono infezioni (quali rinofaringiti, infezione delle alte

vie respiratorie e sinusite), reazioni al sito di somministrazione (eritema, prurito, emorragia, dolore o

tumefazione), cefalea e dolore muscoloscheletrico.

Sono state riportate gravi reazioni avverse per adalimumab. Gli antagonisti del TNF, come

adalimumab, influenzano il sistema immunitario e il loro uso può influenzare le difese dell’organismo

contro infezioni e cancro. A seguito della somministrazione di adalimumab, sono stati riportati anche

casi di infezioni fatali e potenzialmente fatali (inclusi casi di sepsi, infezioni opportunistiche e TBC),

riattivazione dell’infezione da HBV e vari tipi di tumori maligni (inclusi casi di leucemia, linfomi e

linfoma epatosplenico a cellule T-HSTCL).

Sono state inoltre riportate gravi reazioni ematologiche, neurologiche e autoimmuni. Queste ultime

includono rari casi di pancitopenia, anemia aplastica, eventi di demielinizzazione centrale e periferica

e casi di lupus, condizioni lupus-correlate e sindrome di Stevens-Johnson.

In generale, gli eventi avversi nei pazienti pediatrici sono risultati simili a quelli riscontrati nei pazienti

adulti sia in termini di frequenza che di tipologia.

Tabella dell’elenco delle reazioni avverse

La seguente lista di reazioni avverse è basata su esperienze provenienti da studi clinici ed esperienze

post-marketing ed è riportata nella Tabella 7 secondo la classificazione per sistemi e organi e la

frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100), raro

(≥1/10.000, <1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di

gravità. È stata inclusa la frequenza più elevata osservata tra le varie indicazioni. Nella colonna

Classificazione per sistemi ed organi compare un asterisco (*) nel caso in cui siano presenti ulteriori

informazioni nei paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8.

Tabella 7. Effetti indesiderati

sistemi e organi Frequenza Reazione avversa

Infezioni ed infestazioni* Molto comune Infezioni delle vie respiratorie (tra cui infezioni

delle vie respiratorie superiori ed inferiori,

polmonite, sinusite, faringite, rinofaringite e

polmonite da herpes virus)

Comune Infezioni sistemiche (tra cui sepsi, candidosi ed

infezioni intestinali (tra cui gastroenterite virale),

infezioni della pelle e dei tessuti molli (tra cui

paronichia, cellulite, impetigine, fascite

necrotizzante ed herpes zoster),

infezioni del cavo orale (tra cui herpes simplex,

herpes orale ed infezioni dentali),

infezioni dell’apparato riproduttivo (tra cui

infezione vulvovaginale micotica),

infezioni delle vie urinarie (tra cui pielonefriti),

infezioni a carico delle articolazioni

Non comune Infezioni neurologiche (tra cui meningite virale),

infezioni opportunistiche e tubercolosi (tra cui

coccidioidomicosi, istoplasmosi e infezioni da

mycobacterium avium complex),

sistemi e organi Frequenza Reazione avversa

Tumori benigni, maligni e

non specificati (cisti e

Comune Tumore cutaneo escluso il melanoma (tra cui

carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule

Non comune Linfoma**,

tumori solidi (tra cui carcinoma mammario,

neoplasia polmonare e neoplasia tiroidea),

Non nota Linfoma epatosplenico a cellule T1,

carcinoma a cellule di Merkel (carcinoma

neuroendocrino della pelle)1, sarcoma di Kaposi

Patologie del sistema

Molto comune Leucopenia (tra cui neutropenia e agranulocitosi),

Non comune Porpora trombocitopenica idiopatica

Disturbi del sistema

allergie (tra cui allergia stagionale)

Non comune Sarcoidosi1,

Disturbi del metabolismo e

Molto comune Iperlipidemia

alterazione della sodiemia,

Disturbi psichiatrici Comune Disturbi dell’umore (tra cui depressione),

Patologie del sistema

Molto comune Cefalea

Comune Parestesia (tra cui ipoestesia),

compressione di radice nervosa

Non comune Accidente cerebrovascolare1,

Raro Sclerosi multipla,

disturbi demielinizzanti (ad es. neurite ottica,

sindrome di Guillain-Barré)1

Patologie dell’occhio Comune Disturbi visivi,

Non comune Diplopia

Patologie dell’orecchio e

Non comune Perdita dell’udito,

sistemi e organi Frequenza Reazione avversa

Patologie cardiache* Comune Tachicardia

Non comune Infarto del miocardio1,

insufficienza cardiaca congestizia

Raro Arresto cardiaco

Patologie vascolari Comune Ipertensione,

Non comune Aneurisma dell’aorta,

occlusione vascolare arteriosa,

toraciche e mediastiniche*

Non comune Embolia polmonare1,

malattia polmonare cronica ostruttiva,

Raro Fibrosi polmonare1

Patologie gastrointestinali Molto comune Dolore addominale,

nausea e vomito

Comune Emorragia gastrointestinale,

malattia da reflusso gastroesofageo,

Non comune Pancreatite,

Raro Perforazione intestinale1

Patologie epatobiliari* Molto comune Aumento degli enzimi epatici

Non comune Colecistite e colelitiasi,

aumento della bilirubina

riattivazione dell’epatite B1,

Non nota Insufficienza epatica1

sistemi e organi Frequenza Reazione avversa

Patologie della cute e del

Molto comune Rash (tra cui rash esfoliativo)

Comune Peggioramento o insorgenza di psoriasi (tra cui

psoriasi pustolosa palmoplantare)1,

ecchimosi (tra cui porpora),

dermatite (tra cui eczema),

Non comune Sudorazione notturna,

Raro Eritema multiforme1,

sindrome di Stevens-Johnson1,

reazione cutanea lichenoide1

Non nota Peggioramento dei sintomi di dermatomiosite1

Patologie del sistema

muscoloscheletrico e del

Molto comune Dolore muscoloscheletrico

Comune Spasmi muscolari (tra cui aumento della

Non comune Rabdomiolisi,

lupus eritematoso sistemico

Raro Sindrome simile al lupus1

Patologie renali e urinarie Comune Insufficienza renale,

Non comune Nicturia

riproduttivo e della

Non comune Disfunzione erettile

Patologie generali e

condizioni relative alla

sede di somministrazione*

Molto comune Reazione al sito di iniezione (tra cui eritema al sito

Comune Dolore toracico,

Non comune Infiammazione

Esami diagnostici* Comune Disturbi della coagulazione e disturbi emorragici

(tra cui prolungamento del tempo di tromboplastina

positività ai test per autoanticorpi (tra cui anticorpi

antiDNA a doppia catena),

aumento della lattato deidrogenasi ematica

Non nota Aumento di peso2

Comune Difficoltà di cicatrizzazione

* sono presenti ulteriori informazioni nei paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8

** tra cui studi di estensione in aperto

1 tra cui dati provenienti da segnalazioni spontanee

La variazione ponderale media rispetto al basale per adalimumab era compresa tra 0,3 kg e 1,0 kg per le

indicazioni per adulti rispetto a (meno) - 0,4 kg e 0,4 kg per il placebo nell’arco di un periodo di trattamento

di 4-6 mesi. È stato osservato anche un aumento di peso di 5-6 kg in studi di estensione a lungo termine con

esposizioni medie di circa 1-2 anni in assenza di un gruppo di controllo, in particolare nei pazienti affetti da

morbo di Crohn e colite ulcerosa. Il meccanismo alla base di questo effetto non è chiaro, ma potrebbe essere

associato all’effetto antinfiammatorio di adalimumab.

Il profilo di sicurezza di adalimumab utilizzato ogni settimana nei pazienti con idrosadenite

suppurativa (HS) è stato coerente con il profilo di sicurezza noto di adalimumab.

Il profilo di sicurezza nei pazienti affetti da uveite trattati con adalimumab a settimane alterne è stato

coerente con il profilo di sicurezza noto di adalimumab.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Reazioni nel sito di iniezione

Negli studi clinici registrativi controllati su adulti e bambini, il 12,9% dei pazienti trattati con

adalimumab ha manifestato reazioni nel sito d’iniezione (eritema e/o prurito, emorragia, dolore o

edema), contro il 7,2% dei pazienti trattati con placebo o con controllo attivo. Le reazioni nel sito

d’iniezione non hanno richiesto generalmente la sospensione del medicinale.

Negli studi clinici registrativi controllati su adulti e bambini, il tasso d’infezione è stato di 1,51 per

paziente/anno nel gruppo trattato con adalimumab e di 1,46 per paziente/anno nel gruppo trattato con

placebo e con controllo attivo. Le infezioni sono state rappresentate principalmente da rinofaringiti,

infezioni delle vie respiratorie superiori e sinusite. La maggior parte dei pazienti ha continuato ad

assumere adalimumab dopo la remissione dell’infezione.

L’incidenza di infezioni gravi è stata di 0,04 per paziente/anno nel gruppo trattato con adalimumab e

di 0,03 per paziente/anno in quello trattato con placebo e con controllo attivo.

Nel corso degli studi controllati e in aperto condotti con adalimumab su adulti e bambini, sono state

segnalate infezioni di grave entità (anche infezioni fatali, verificatesi solo raramente), che hanno

incluso segnalazioni di casi di tubercolosi (anche con localizzazioni miliari ed extrapolmonari) e

infezioni opportunistiche invasive (ad es., istoplasmosi disseminata o extrapolmonare, blastomicosi,

coccidioidomicosi, pneumocistosi, candidosi, aspergillosi e listeriosi). La maggior parte dei casi di

tubercolosi si è verificata nel corso dei primi otto mesi dall’inizio della terapia e possono essere

interpretati come una recrudescenza della malattia latente.

Neoplasie e malattie linfoproliferative

Nel corso di studi eseguiti somministrando adalimumab ai pazienti affetti da artrite idiopatica

giovanile (artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite associata a entesite), non sono state

osservate neoplasie maligne nei 249 pazienti pediatrici con un’esposizione di 655,6 anni-paziente. In

aggiunta non sono state osservate neoplasie maligne nei 192 pazienti pediatrici con una esposizione di

498,1 anni-paziente durante studi eseguiti somministrando adalimumab ai pazienti pediatrici affetti da

malattia di Crohn. Nel corso di uno studio in cui è stato somministrato adalimumab a pazienti

pediatrici con psoriasi cronica a placche, non è stata osservata alcuna neoplasia maligna in 77 pazienti

con un’esposizione di 80,0 anni-paziente. Nel corso di uno studio in cui è stato somministrato

adalimumab a pazienti pediatrici con colite ulcerosa, non è stata osservata alcuna neoplasia maligna in

93 pazienti con un’esposizione di 65,3 anni-paziente. Nel corso di uno studio in cui è stato

somministrato adalimumab a pazienti pediatrici con uveite, non è stata osservata alcuna neoplasia

maligna in 60 pazienti pediatrici con un’esposizione di 58,4 anni-paziente.

Nelle sezioni controllate di studi registrativi su adulti con adalimumab della durata di almeno 12

settimane in pazienti con artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo, spondilite

anchilosante, spondiloartrite assiale senza evidenza radiografica di SA, artrite psoriasica, psoriasi,

idrosadenite suppurativa, malattia di Crohn, colite ulcerosa e uveite, neoplasie, oltre a linfoma e

carcinoma cutaneo non melanotico, sono stati osservati con un tasso (intervallo di confidenza al 95%)

di 6,8 (4,4; 10,5) per 1.000 anni-paziente fra 5.291 pazienti trattati con adalimumab verso un tasso di

6,3 (3,4; 11,8) per 1.000 anni-paziente fra 3.444 pazienti controllo (la durata mediana del trattamento è

stata 4,0 mesi per i pazienti trattati con adalimumab e 3,8 mesi per i pazienti controllo). Il tasso

(intervallo di confidenza al 95%) dei carcinomi cutanei non melanotici è stato di 8,8 (6,0; 13,0) per

1.000 anni-paziente nei pazienti trattati con adalimumab e 3,2 (1,3; 7,6) per 1.000 anni-paziente nei

pazienti controllo. Di questi carcinomi cutanei, carcinomi a cellule squamose si sono verificati con

tassi (intervallo di confidenza al 95%) di 2,7 (1,4; 5,4) per 1.000 anni-paziente nei pazienti trattati con

adalimumab e 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 anni-paziente nei pazienti controllo. Il tasso (intervallo di

confidenza al 95%) di linfomi è stato di 0,7 (0,2; 2,7) per 1.000 anni-paziente nei pazienti trattati con

adalimumab e 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 anni-paziente nei pazienti controllo.

Quando vengono combinati parti di questi studi e studi di estensione in aperto sia in corso che

completati con una durata mediana di circa 3,3 anni includendo 6.427 pazienti e più di 26.439 anni-

paziente di terapia, il tasso di neoplasie osservate, a parte linfoma e carcinoma cutaneo non

melanotico, è circa 8,5 per 1.000 anni-paziente. Il tasso osservato di carcinoma cutaneo non

melanotico è circa 9,6 per 1.000 anni-paziente e il tasso osservato di linfomi è circa 1,3 per 1.000 anni-

Nell’esperienza post-marketing dal gennaio 2003 al dicembre 2010, principalmente in pazienti affetti

da artrite reumatoide, il tasso riportato spontaneamente di neoplasie è circa 2,7 per 1.000 anni

trattamento/paziente. I tassi riportati spontaneamente per carcinomi cutanei non melanotici e linfomi

sono rispettivamente di circa 0,2 e 0,3 per 1.000 anni trattamento-paziente (vedere paragrafo 4.4).

Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati rari casi di linfoma epatosplenico a cellule T nei

pazienti trattati con adalimumab (vedere paragrafo 4.4).

Nel corso degli studi I-V condotti sull’artrite reumatoide, sono stati analizzati, a vari intervalli

temporali, i campioni sierici dei pazienti per la valutazione degli autoanticorpi. In questi studi, l’11,9%

dei pazienti trattati con adalimumab e l’8,1% dei pazienti trattati con placebo e con controllo attivo,

che presentavano valori negativi di anticorpi antinucleo al basale, hanno presentato valori positivi alla

ventiquattresima settimana. Due pazienti su 3.441 trattati con adalimumab nel corso di tutti gli studi

condotti sull’artrite reumatoide e sull’artrite psoriasica hanno manifestato segni clinici che indicavano

l’inizio di una sindrome simile al lupus. I pazienti sono migliorati dopo la sospensione della terapia.

Nessun paziente ha sviluppato una nefrite da lupus o sintomi a carico del sistema nervoso centrale.

Negli studi clinici controllati di Fase 3 di adalimumab in pazienti con artrite reumatoide e artrite

psoriasica con una durata del periodo di controllo che va da 4 a 104 settimane, aumenti delle

transaminasi ALT superiori o uguali a tre volte il limite superiore di normalità si sono verificati nel

3,7% dei pazienti trattati con adalimumab e nell’1,6% dei pazienti trattati con il controllo.

Negli studi clinici controllati di Fase 3 di adalimumab in pazienti con artrite idiopatica giovanile

poliarticolare che avevano da 4 a 17 anni di età e in pazienti con artrite associata a entesite, dai 6 ai 17

anni di età, aumenti delle transaminasi ALT superiori o uguali a tre volte il limite superiore di

normalità ULN si sono verificati nel 6,1% dei pazienti trattati con adalimumab e nell’1,3% dei pazienti

trattati con il controllo. La maggior parte degli aumenti delle transaminasi ALT si è verificata con

l’uso concomitante di metotressato. Non si sono verificati aumenti delle transaminasi ALT superiori o

uguali a tre volte il limite superiore di normalità nello studio clinico di Fase 3 con adalimumab in

pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare di età compresa tra 2 e < 4 anni.

Negli studi clinici controllati di Fase 3 di adalimumab in pazienti con malattia di Crohn e colite

ulcerosa con un periodo di controllo da 4 a 52 settimane, aumenti delle transaminasi ALT superiori o

uguali a tre volte il limite superiore di normalità si sono verificati nello 0,9% dei pazienti trattati con

adalimumab e nello 0,9% dei pazienti trattati con il controllo.

Nello studio di fase 3 di adalimumab in pazienti con malattia di Crohn in età pediatrica, che ha

valutato la sicurezza e l’efficacia dei due regimi posologici aggiustati per il peso corporeo per la

terapia di mantenimento che segue la terapia di induzione aggiustata per il peso fino a 52 settimane,

sono stati trovati livelli di ALT superiori o uguali a tre volte il limite superiore di normalità nel 2,6%

(5/192) dei pazienti, di cui 4 ricevevano un trattamento concomitante con immunosoppressori al

Negli studi clinici controllati di Fase 3 di adalimumab in pazienti con psoriasi a placche con una durata

del periodo di controllo da 12 a 24 settimane, aumenti delle transaminasi ALT superiori o uguali a tre

volte il limite superiore di normalità si sono verificati nell’1,8% dei pazienti trattati con adalimumab e

nell’1,8% dei pazienti trattati con il controllo.

Nello studio di fase 3 di adalimumab in pazienti pediatrici con psoriasi a placche non si è verificato

alcun aumento dei livelli di ALT superiore o uguale a tre volte il limite superiore di normalità.

Negli studi clinici controllati di adalimumab (dosi iniziali di 160 mg alla settimana 0 e 80 mg alla

settimana 2, seguiti da 40 mg ogni settimana a partire dalla settimana 4) in pazienti con idrosadenite

suppurativa, con una durata del periodo di controllo tra 12 e 16 settimane, aumenti dei livelli di ALT

superiori o uguali a tre volte il limite superiore di normalità si sono verificati nello 0,3% dei pazienti

trattati con adalimumab e nello 0,6% dei pazienti trattati con il controllo.

Negli studi clinici controllati di adalimumab (dosi iniziali di 80 mg alla settimana 0 seguiti da 40 mg a

settimane alterne a partire dalla settimana 1) in pazienti adulti con uveite fino a 80 settimane con

un’esposizione mediana rispettivamente di 166,5 giorni nei pazienti trattati con adalimumab e di 105,0

giorni nei pazienti trattati con il controllo, aumenti dei livelli di ALT superiori o uguali a tre volte il

limite superiore di normalità ULN si sono verificati nel 2,4% dei pazienti trattati con adalimumab e nel

2,4% dei pazienti trattati con il controllo.

Nello studio controllato di fase 3 di adalimumab in pazienti con colite ulcerosa pediatrica (N= 93) che

ha valutato l’efficacia e la sicurezza di una dose di mantenimento di 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) ogni

due settimane (N = 31) e di una dose di mantenimento di 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) ogni settimana

(N = 32), a seguito di una dose di induzione aggiustata per il peso corporeo di 2,4mg/kg (massimo

160 mg) alla settimana 0 e alla settimana 1 e di 1,2 mg/kg (massimo 80 mg) alla settimana 2 (N = 63),

o di una dose di induzione di 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla settimana 0, placebo alla settimana 1 e

1,2 mg/kg (massimo 80 mg) alla settimana 2 (N = 30), sono stati riscontrati aumenti delle ALT ≥ 3 x

ULN nell’1,1% (1/93) dei pazienti.

Negli studi clinici, in tutte le indicazioni, i pazienti con livelli aumentati di transaminasi erano

asintomatici e nella maggior parte dei casi gli innalzamenti erano transitori e si sono risolti nel corso

del trattamento. Tuttavia, in pazienti trattati con adalimumab, sono stati riportati anche casi post-

marketing di insufficienza epatica come pure di disordini epatici meno gravi che possono precedere

l’insufficienza epatica, come l’epatite, inclusa l’epatite autoimmune.

Trattamento concomitante con azatioprina/6-mercaptopurina

Negli studi sulla malattia di Crohn negli adulti, con la combinazione di adalimumab e azatioprina/6-

mercaptopurina sono state osservate incidenze più elevate di eventi avversi correlati a infezioni gravi e

a tumori maligni rispetto ad adalimumab da solo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Non è stata osservata tossicità dose-limitante durante gli studi clinici. La dose più elevata valutata è

stata quella costituita da dosi multiple di 10 mg/kg per via endovenosa; tale dose risulta equivalente a

circa 15 volte la dose raccomandata.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-

α), codice ATC: L04AB04

Amsparity è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web

dell’Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu

Adalimumab si lega selettivamente al TNF e ne neutralizza la funzione biologica bloccando la sua

interazione con i recettori del TNF della superficie cellulare, p55 e p75.

Adalimumab modula anche le risposte biologiche che sono indotte o regolate dal TNF, inclusi i

cambiamenti dei livelli delle molecole di adesione responsabili della migrazione dei leucociti

(ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1 con un IC50 di 0,1-0,2 nM).

Dopo trattamento con adalimumab, si è osservata una rapida diminuzione delle proteine di fase acuta,

indici di infiammazione (proteina C reattiva-PCR, velocità di eritrosedimentazione-VES) e delle

citochine sieriche (IL-6) nei pazienti con artrite reumatoide rispetto al valore basale. Anche i livelli

sierici delle metalloproteinasi della matrice (MMP-1 e MMP-3), coinvolte nel rimodellamento

tissutale responsabile della distruzione della cartilagine, erano diminuiti in seguito alla

somministrazione di adalimumab. I pazienti trattati con adalimumab hanno generalmente mostrato un

miglioramento dei segni ematologici dell’infiammazione cronica.

Dopo trattamento con adalimumab, anche in pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare,

malattia di Crohn, colite ulcerosa e idrosadenite suppurativa è stata osservata una rapida diminuzione

dei livelli di PCR. Nei pazienti con malattia di Crohn, è stata osservata una riduzione del numero di

cellule che esprimono i marcatori infiammatori nel colon compresa una significativa riduzione

dell’espressione del TNFα. Studi endoscopici della mucosa intestinale hanno evidenziato la guarigione

mucosale nei pazienti trattati con adalimumab.

Efficacia e sicurezza clinica

Artrite reumatoide dell’adulto

Adalimumab è stato valutato su oltre 3.000 pazienti in tutti gli studi clinici sull’artrite reumatoide.

L’efficacia e la sicurezza di adalimumab sono state valutate in cinque studi randomizzati, in doppio

cieco e ben controllati. Alcuni pazienti sono stati sottoposti a trattamento per un periodo fino a 120

Lo studio AR I è stato condotto su 271 pazienti di età ≥ 18 anni, affetti da artrite reumatoide attiva di

grado da moderato a severo, refrattari ad almeno un farmaco DMARD e con risposta inadeguata al

metotressato a dosaggi compresi tra 12,5 e 25 mg (10 mg se intolleranti al metotressato) a settimana e

la cui dose di metotressato è rimasta costante a 10-25 mg a settimana. Adalimumab 20, 40 o 80 mg o

placebo sono stati somministrati a settimane alterne per 24 settimane.

Nello studio AR II sono stati studiati 544 pazienti di età ≥ 18 anni, affetti da artrite reumatoide attiva

di grado da moderato a severo, con insufficiente risposta ad almeno un farmaco DMARD. Sono state

somministrate dosi di 20 o 40 mg di adalimumab attraverso iniezione sottocutanea ogni due settimane

con placebo a settimane alterne, o ogni settimana per 26 settimane; il placebo è stato somministrato

ogni settimana per la stessa durata. Non è stato consentito l’uso di altri DMARD.

Allo studio AR III hanno partecipato 619 pazienti, di età ≥ 18 anni, con artrite reumatoide attiva di

grado da moderato a severo con inadeguata risposta alla terapia con metotressato a dosaggi compresi

tra 12,5 e 25 mg, o intolleranti a 10 mg di metotressato ogni settimana. In questo studio sono stati

costituiti 3 gruppi. Il primo ha ricevuto iniezioni di placebo ogni settimana per 52 settimane. Il

secondo ha ricevuto 20 mg di adalimumab a settimana per 52 settimane, mentre il terzo ha ricevuto

40 mg di adalimumab ogni due settimane e iniezioni di placebo a settimane alterne. Al completamento

delle prime 52 settimane, 457 pazienti sono stati arruolati in una fase di estensione in aperto in cui

adalimumab/MTX è stato somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne fino a 10 anni.

Lo studio AR IV ha valutato in primo luogo la sicurezza in 636 pazienti con artrite reumatoide attiva

di grado da moderato a severo e con età ≥ 18 anni. La popolazione studiata era costituita sia da

pazienti mai trattati con DMARD, sia da pazienti che avevano continuato la terapia antireumatica

preesistente a condizione che questa fosse stabile da un minimo di 28 giorni. Queste terapie includono

metotressato, leflunomide, idrossiclorochina, sulfasalazina e/o sali d’oro. I pazienti sono stati

randomizzati per ricevere 40 mg di adalimumab o placebo ogni due settimane per 24 settimane.

Lo studio AR V ha valutato 799 pazienti adulti mai trattati in precedenza con metotressato ed affetti da

artrite reumatoide precoce attiva di grado moderato-grave (durata media della malattia inferiore a 9

mesi). Questo studio ha valutato l’efficacia di 40 mg di adalimumab somministrati a settimane alterne

in terapia associata con il metotressato, di 40 mg di adalimumab somministrati in monoterapia a

settimane alterne e di metotressato in monoterapia nella riduzione dei segni e sintomi di malattia e

dell’indice di progressione del danno articolare causato dall’artrite reumatoide per 104 settimane. Al

completamento delle prime 104 settimane, 497 pazienti sono stati arruolati in una fase di estensione in

aperto in cui adalimumab è stato somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne fino a 10 anni.

L’obiettivo primario degli studi AR I, II, III, e secondario dello studio AR IV, era la valutazione della

percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR 20 alla settimana 24 o 26. L’obiettivo

primario dello studio AR V era la valutazione della percentuale di pazienti che raggiungeva una

risposta ACR 50 alla settimana 52. Inoltre, gli studi AR III e V avevano un ulteriore endpoint primario

rappresentato dal ritardo della progressione della malattia (attraverso gli esami radiografici) alla

settimana 52. Lo studio AR III aveva anche l’endpoint primario di variazione della qualità della vita.

Le percentuali di pazienti trattati con adalimumab che hanno raggiunto risposte ACR 20, 50 e 70 erano

sovrapponibili negli studi AR I, II e III. I risultati relativi al trattamento con 40 mg ogni due settimane

sono riassunti nella Tabella 8.

Tabella 8. Risposte ACR negli studi clinici controllati con placebo (percentuale di pazienti)

Risposta Studio AR Ia** Studio AR IIa** Studio AR IIIa**

6 mesi 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3%

12 mesi ND ND ND ND 24,0% 58,9%

6 mesi 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1%

12 mesi ND ND ND ND 9,5% 41,5%

6 mesi 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8%

12 mesi ND ND ND ND 4,5% 23,2%

a studio AR I a 24 settimane, studio AR II a 26 settimane e studio AR III a 24 e 52 settimane

b 40 mg di adalimumab somministrati a settimane alterne

c MTX = metotressato

** p < 0,01, adalimumab versus placebo

Negli studi AR I-IV, tutti i parametri valutati per la definizione della risposta ACR (numero di

articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione dell’attività di malattia e del dolore da parte del medico e

del paziente, indice di disabilità - HAQ) e i valori di PCR (mg/dL)) sono migliorati a 24 o 26

settimane rispetto al placebo. Nello studio AR III, tali miglioramenti si sono mantenuti nell’arco di 52

Nella fase di estensione in aperto dello studio AR III, la maggior parte dei pazienti che hanno avuto

una risposta ACR ha mantenuto la risposta quando è stata seguita fino a 10 anni. Dei 207 pazienti che

erano stati randomizzati alla somministrazione di 40 mg di adalimumab a settimane alterne, 114

hanno continuato il trattamento con adalimumab 40 mg a settimane alterne per 5 anni. Di questi, 86

pazienti (75,4%) hanno avuto risposte ACR 20; 72 pazienti (63,2%) hanno avuto risposte ACR 50 e 41

pazienti (36%) hanno avuto risposte ACR 70. Su un totale di 207 pazienti, 81 hanno continuato il

trattamento con adalimumab 40 mg a settimane alterne per 10 anni. Di questi, 64 pazienti (79,0%)

hanno avuto risposte ACR 20; 56 pazienti (69,1%) hanno avuto risposte ACR 50 e 43 pazienti (53,1%)

hanno avuto risposte ACR 70.

Nello studio AR IV, la risposta ACR 20 di pazienti trattati con adalimumab, in combinazione con la

terapia convenzionale, è stata migliore in misura statisticamente significativa rispetto ai pazienti

trattati con placebo associato a terapia convenzionale (p < 0,001).

Negli studi AR I-IV, i pazienti trattati con adalimumab hanno raggiunto risposte ACR 20 e 50

statisticamente significative rispetto al placebo già entro una-due settimane dall’inizio del trattamento.

Nello studio AR V, nei pazienti affetti da artrite reumatoide precoce che non erano mai stati

precedentemente trattati con metotressato, la terapia associata adalimumab/metotressato ha

determinato risposte ACR più rapide e significativamente superiori rispetto alla monoterapia con

metotressato ed alla monoterapia con adalimumab alla settimana 52 e tali risposte si sono mantenute

nell’arco di 104 settimane (vedere Tabella 9).

Tabella 9. Risposte ACR nello studio AR V (percentuale di pazienti)

pa Valore pb Valore pc

62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,001 0,043

56,0% 49,3% 69,4% 0,002 < 0,001 0,140

45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,001 0,317

42,8% 36,9% 59,0% < 0,001 < 0,001 0,162

27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 0,656

28,4% 28,1% 46,6% < 0,001 < 0,001 0,864

a il valore p è stato ottenuto confrontando a coppie la monoterapia con metotressato e la terapia associata

adalimumab/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.

b il valore p è stato ottenuto confrontando a coppie la monoterapia con adalimumab e la terapia associata

adalimumab/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.

c il valore p è stato ottenuto confrontando a coppie la monoterapia con adalimumab e la monoterapia con

metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.

Nella fase di estensione in aperto dello studio AR V, il tasso di risposta ACR è stato mantenuto nei

pazienti seguiti fino a 10 anni. Dei 542 pazienti che erano stati randomizzati alla somministrazione di

40 mg di adalimumab a settimane alterne, 170 hanno continuato il trattamento con adalimumab 40mg

a settimane alterne per 10 anni. Di questi, 154 pazienti (90,6%) hanno avuto risposte ACR 20; 127

pazienti (74,7%) hanno avuto risposte ACR 50 e 102 pazienti (60,0%) hanno avuto risposte ACR 70.

Alla settimana 52, il 42,9% dei pazienti che era stato sottoposto a terapia associata con

adalimumab/metotressato ha raggiunto remissione clinica (DAS28 (PCR) < 2,6) rispetto al 20,6% dei

pazienti trattati con metotressato in monoterapia ed al 23,4% dei pazienti trattati con adalimumab in

monoterapia. La terapia associata adalimumab/metotressato si è rivelata superiore dal punto di vista

clinico e statistico alle monoterapie con metotressato (p < 0,001) e adalimumab (p < 0,001) nel

determinare una riduzione dell’attività di malattia in pazienti in cui era stata di recente diagnosticata

artrite reumatoide di grado da moderato a severo. La risposta ottenuta nei due gruppi in monoterapia è

stata simile (p = 0,447). Dei 342 pazienti che erano stati inizialmente randomizzati alla

somministrazione di adalimumab in monoterapia o alla terapia associata adalimumab/metotressato e

che erano stati arruolati nella fase di estensione in aperto dello studio, 171 hanno completato i 10 anni

di trattamento con adalimumab. Di questi, è stato riportato che 109 pazienti (63,7%) erano in

remissione a 10 anni.

Nello studio AR III, in cui i pazienti trattati con adalimumab avevano una durata media di malattia di

circa 11 anni, il danno strutturale articolare è stato valutato radiograficamente ed espresso come

variazione dell’Indice Totale di Sharp modificato (Total Sharp Score, TSS) e dei relativi componenti,

gli indici di erosione e di riduzione della rima articolare (Joint Space Narrowing, JSN). I pazienti

trattati con adalimumab/MTX hanno mostrato una progressione radiologica significativamente

inferiore ai pazienti che hanno ricevuto solo MTX, a 6 e 12 mesi (vedere Tabella 10).

Nell’estensione in aperto dello studio AR III, la riduzione del tasso di progressione del danno

strutturale è stata mantenuta per 8 e 10 anni in un sottogruppo di pazienti. A 8 anni, 81 pazienti su 207

originariamente trattati con adalimumab 40 mg a settimane alterne sono stati valutati

radiologicamente. Tra questi, 48 pazienti non hanno mostrato progressione del danno strutturale

definita attraverso una modifica del mTSS di 0,5 o meno rispetto al valore basale. A 10 anni, 79

pazienti su 207 originariamente trattati con adalimumab 40 mg a settimane alterne sono stati valutati

radiologicamente. Tra questi, 40 pazienti non hanno mostrato progressione del danno strutturale

definita attraverso una modifica del mTSS di 0,5 o meno rispetto al valore basale.

Tabella 10. Variazione radiografica media dopo 12 mesi nello studio AR III

MTX 40 mg a

confidenza al 95%b)

Indice Totale di

2,7 0,1 2,6 (1,4-3,8) < 0,001c

Indice di erosione 1,6 0,0 1,6 (0,9-2,2) < 0,001

Indice JSNd 1,0 0,1 0,9 (0,3-1,4) 0,002

b Intervallo di confidenza al 95% per le differenze nelle variazioni degli indici tra metotressato e

c Basato sull’analisi dei ranghi

d Riduzione della rima articolare

Nello studio AR V, il danno articolare strutturale è stato valutato radiograficamente ed è espresso in

termini di variazione dell’Indice Totale di Sharp modificato (vedere Tabella 11).

Tabella 11. Variazioni radiografiche medie alla settimana 52 nello studio AR V

5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001

erosione 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001

Indice JSN 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151

a il valore p è stato ottenuto confrontando a coppie la monoterapia con metotressato e la terapia associata

adalimumab/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.

b il valore p è stato ottenuto confrontando a coppie la monoterapia con adalimumab e la terapia associata

adalimumab/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.

c il valore p è stato ottenuto confrontando a coppie la monoterapia con adalimumab e la monoterapia con

metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.

Dopo 52 settimane e 104 settimane di trattamento, la percentuale di pazienti in cui non si è avuta

progressione (variazione rispetto al valore basale dell’Indice Totale di Sharp modificato ≤ 0,5) è stata

significativamente maggiore con la terapia associata adalimumab/metotressato (rispettivamente 63,8%

e 61,2%) rispetto alla monoterapia con metotressato (rispettivamente 37,4% e 33,5%, p < 0,001) ed

alla monoterapia con adalimumab (rispettivamente 50,7%, p < 0,002 e 44,5%, p < 0,001).

Nella fase di estensione in aperto dello studio AR V, la variazione media rispetto al valore basale

all’Anno 10 dell’Indice Totale di Sharp modificato è stata, rispettivamente, di 10,8, 9,2 e 3,9 nei

pazienti che erano stati inizialmente randomizzati alla somministrazione di metotressato in

monoterapia, di adalimumab in monoterapia e della terapia associata adalimumab/metotressato. Le

corrispondenti percentuali di pazienti senza progressione radiologica sono state, rispettivamente,

31,3%, 23,7% e 36,7%.

Qualità della vita e funzionalità fisica

La qualità della vita correlata alla salute e la funzionalità fisica sono state valutate con l’indice di

disabilità ottenuto attraverso il questionario di valutazione dello stato di salute (Health Assessment

Questionnaire, HAQ), in quattro studi originali, adeguati e ben controllati, che è stato un endpoint

primario dello studio AR III alla settimana 52. Tutti gli schemi terapeutici con adalimumab nei quattro

studi hanno evidenziato miglioramenti maggiori in misura statisticamente significativa dell’indice di

disabilità dell’HAQ tra il valore basale e il 6° mese rispetto al placebo e nello studio AR III il

medesimo risultato è stato osservato alla settimana 52. L’analisi dello stato generale di salute, valutato

attraverso lo Short Form Health Survey (SF-36) nei quattro studi, supporta queste conclusioni per tutti

gli schemi di somministrazione di adalimumab con risultati statisticamente significativi per quanto

riguarda gli indici di attività fisica, di dolore e dello stato di benessere, registrati con il dosaggio di

40 mg a settimane alterne. Una diminuzione statisticamente significativa del senso di affaticamento

così come risulta dagli indici della valutazione funzionale relativa al trattamento della patologia

cronica (FACIT) è stata riscontrata in tutti i tre studi in cui è stata valutata (studi AR I, III, IV).

Nello studio AR III, la maggioranza dei soggetti che hanno raggiunto il miglioramento della

funzionalità fisica e che hanno continuato il trattamento hanno mantenuto il miglioramento per 520

settimane (120 mesi) di trattamento in aperto. Il miglioramento della qualità della vita è stato misurato

fino alla settimana 156 (36 mesi) ed il miglioramento è stato mantenuto nel tempo.

Nello studio AR V, l’indice di disabilità valutato in base all’HAQ e la componente fisica dell’SF-36

hanno dimostrato un miglioramento superiore (p < 0,001) quando è stata effettuata terapia associata

adalimumab/metotressato rispetto alla monoterapia con metotressato ed a quella con adalimumab alla

settimana 52, e questo miglioramento si è mantenuto nell’arco di 104 settimane. Nei 250 pazienti che

hanno completato la fase di estensione in aperto dello studio, i miglioramenti nella funzionalità fisica

sono stati mantenuti nell’arco dei 10 anni di trattamento.

Psoriasi a placche negli adulti

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state studiate in pazienti adulti affetti da psoriasi cronica

a placche (BSA ≥ 10% e PASI ≥ 12 o ≥ 10) che erano candidati alla terapia sistemica o alla

fototerapia, durante gli studi randomizzati in doppio cieco. Il 73% dei pazienti arruolati negli studi I e

II sulla psoriasi era stato precedentemente sottoposto a terapia sistemica o fototerapica. La sicurezza e

l’efficacia di adalimumab sono state studiate anche nei pazienti adulti affetti da psoriasi cronica a

placche da moderata a severa con concomitante psoriasi localizzata alla mano e/o al piede, i quali

erano candidati alla terapia sistemica in uno studio randomizzato in doppio cieco (studio III sulla

Lo studio I sulla psoriasi (REVEAL) ha valutato 1.212 pazienti entro tre periodi di trattamento. Nel

corso del periodo A, ai pazienti è stato somministrato placebo o adalimumab ad una dose iniziale pari

a 80 mg, seguita da una dose pari a 40 mg, a settimane alterne, somministrata ad iniziare dalla

settimana successiva all’assunzione della dose iniziale. Dopo 16 settimane di terapia, i pazienti che

hanno ottenuto almeno una risposta PASI 75 (in cui il punteggio PASI ha registrato un miglioramento

pari ad almeno il 75% del valore al basale) sono stati ammessi al periodo B ed hanno ricevuto una

dose di adalimumab pari a 40 mg, a settimane alterne, in aperto. I pazienti che hanno mantenuto una

risposta ≥ PASI 75 alla settimana 33 e che erano stati inizialmente randomizzati per la terapia attiva

nel corso del periodo A sono stati nuovamente randomizzati nel periodo C a ricevere 40 mg di

adalimumab, a settimane alterne, o placebo, per un ulteriore periodo di 19 settimane. In tutti i gruppi di

trattamento, il punteggio PASI medio al basale è risultato pari a 18,9 ed il punteggio al basale relativo

al PGA è risultato di grado “moderato” (nel 53% dei soggetti inclusi), “grave” (nel 41%) e “molto

grave” (nel 6%).

Lo studio II sulla psoriasi (CHAMPION) ha paragonato l’efficacia e la sicurezza di adalimumab

rispetto al metotressato ed al placebo in 271 pazienti. Per un periodo di 16 settimane, i pazienti hanno

ricevuto placebo, o metotressato con una dose iniziale pari a 7,5 mg successivamente elevata fino alla

settimana 12 e con un massimo di 25 mg, o adalimumab alla dose iniziale di 80 mg seguita dalla dose

di 40 mg somministrata a settimane alterne (a iniziare dalla settimana successiva all’assunzione della

dose iniziale). Non sono disponibili dati che mettano a confronto adalimumab e metotressato oltre le

16 settimane di terapia. Nei pazienti trattati con metotressato che hanno raggiunto una risposta

≥ PASI 50 alla settimana 8 e/o alla settimana 12, non sono stati effettuati incrementi della dose. In tutti

i gruppi di trattamento, il punteggio PASI al basale medio è risultato pari a 19,7 ed il punteggio PGA

al basale è risultato da “lieve” (< 1%) a “moderato” (48%) a “severo” (46%) a “molto severo” (6%).

I pazienti che hanno partecipato a tutti gli studi di Fase 2 e Fase 3 sulla psoriasi sono stati considerati

idonei ad essere arruolati in uno studio di estensione in aperto, dove adalimumab è stato somministrato

per un periodo aggiuntivo di almeno 108 settimane.

Negli studi I e II sulla psoriasi, unendpoint primario è stato rappresentato dalla percentuale di pazienti

che ha ottenuto una risposta PASI 75 dal valore basale alla settimana 16 (vedere Tabelle 12 e 13).

Tabella 12. Studio I sulla psoriasi (REVEAL) - Risultati relativi all’efficacia alla settimana 16

Adalimumab 40 mg a

≥ PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b

PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b

17 (4,3) 506 (62,2)b

a La percentuale di pazienti che ha ottenuto una risposta PASI 75 è stata calcolata sotto forma di centre-

b p < 0,001, adalimumab vs. placebo

Tabella 13. Studio II sulla psoriasi (CHAMPION) Risultati relativi all’efficacia alla settimana 16

Adalimumab 40 mg a

≥ PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a,b

PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c,d

6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)a,b

a p < 0,001 adalimumab vs. placebo

b p < 0,001 adalimumab vs. metotressato

c p < 0,01 adalimumab vs. placebo

d p < 0,05 adalimumab vs. metotressato

Nel corso dello studio I sulla psoriasi, nel 28% dei pazienti randomizzati a placebo alla settimana 33

dopo aver ottenuto una risposta PASI 75 rispetto al 5% dei pazienti che hanno proseguito la terapia

con adalimumab, p < 0,001, si è verificata una “perdita di risposta adeguata” (definita da un punteggio

PASI che dopo la settimana 33 o alla scadenza della settimana 52 sia risultato < PASI 50 rispetto al

valore basale con un aumento minimo di 6 punti del punteggio PASI relativo alla settimana 33). Tra i

pazienti in cui si è verificata la “perdita di risposta adeguata” dopo la ri-randomizzazione per ricevere

placebo, e che sono stati successivamente arruolati nello studio d’estensione in aperto, il 38% (25/66)

ed il 55% (36/66) sono riusciti ad ottenere una risposta PASI 75 rispettivamente dopo 12 e 24

settimane di ri-trattamento.

Durante lo studio I sulla psoriasi, un totale di 233 pazienti che avevano ottenuto una risposta PASI75

alla settimana 16 e alla settimana 33 ha ricevuto la terapia con adalimumab fino alla settimana 52, ed

ha continuato l’assunzione di adalimumab nello studio di estensione in aperto. In questi pazienti, le

percentuali di risposta PASI 75 e PGA corrispondente a remissione totale della malattia o a persistenza

di malattia minima sono state rispettivamente 74,7% e 59,0%, dopo un ulteriore periodo di 108

settimane di terapia somministrata in aperto (per un totale di terapia continuativa di 160 settimane). In

un’analisi effettuata su tutti i pazienti che avevano interrotto lo studio per eventi avversi o per

mancanza di efficacia, o che avevano aumentato la posologia e che per tali motivi erano stati

considerati come non rispondenti alla terapia, le percentuali di risposta PASI 75 e PGA corrispondente

a remissione totale della malattia o a persistenza di malattia minima, sono state rispettivamente del

69,6% e del 55,7%, dopo un ulteriore periodo di 108 settimane di terapia somministrata in aperto (per

un totale di terapia continuativa di 160 settimane).

Un totale di 347 pazienti, caratterizzati da una risposta stabile alla terapia, ha preso parte ad uno studio

di estensione in aperto per la valutazione degli effetti della sospensione e della ripresa del trattamento.

Durante il periodo di sospensione della terapia, i sintomi della psoriasi si sono ripresentati in maniera

progressiva con un tempo mediano alla recidiva (progredendo fino ad uno stadio PGA “moderato” o

peggiore) di circa 5 mesi. Nessuno di questi pazienti ha manifestato fenomeni di rebound durante il

periodo di sospensione del trattamento. Complessivamente, il 76,5% dei pazienti (218/285) che erano

entrati nella fase di ri-trattamento aveva ottenuto una risposta PGA corrispondente a remissione totale

della malattia o a malattia minima dopo 16 settimane di terapia, indipendentemente dal fatto di aver

avuto o meno riacutizzazione della malattia durante il periodo di sospensione del farmaco

(rispettivamente il 69,1% [123/178] e 88,8% [95/107] dei pazienti che avevano avuto o meno una

riacutizzazione della malattia durante il periodo di sospensione). Durante la ripresa del trattamento è

stato osservato un profilo di sicurezza del tutto simile a quello osservato durante il periodo precedente

alla sospensione della terapia.

Miglioramenti significativi del DLQI (Dermatology Life Quality Index) sono stati dimostrati alla

settimana 16 a partire dal valore basale rispetto al placebo (studi I e II) ed al metotressato (studio II).

Nel corso dello studio I, anche i miglioramenti relativi ai punteggi complessivi delle componenti

fisiche e mentali del SF-36 sono risultati significativi rispetto al placebo.

In uno studio d’estensione in aperto, tra i pazienti che a causa di risposta PASI inferiore al 50%

avevano ricevuto incrementi della dose da 40 mg a settimane alterne alla dose di 40 mg ogni

settimana, il 26,4% (92/349) e il 37,8% (132/349) ha ottenuto una risposta PASI75 alla settimana 12 e

Lo studio di fase III sulla psoriasi (REACH) ha paragonato l’efficacia e la sicurezza di adalimumab

rispetto al placebo in 72 pazienti affetti da psoriasi cronica a placche da moderata a severa e psoriasi

localizzata alla mano e/o al piede. I pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 80 mg di adalimumab

seguita dalla dose di 40 mg somministrata a settimane alterne (a iniziare dalla settimana successiva

all’assunzione della dose iniziale) o placebo per 16 settimane. Alla settimana 16, una percentuale

maggiore in misura statisticamente significativa di pazienti che avevano ricevuto adalimumab, ha

ottenuto una risposta PGA corrispondente a remissione totale o pressoché totale della malattia alle

mani e/o ai piedi rispetto ai pazienti che avevano ricevuto il placebo (rispettivamente 30,6% vs 4,3%,

[P = 0,014]).

Lo studio IV sulla psoriasi ha paragonato l’efficacia e la sicurezza di adalimumab rispetto al placebo

in 217 pazienti adulti affetti da psoriasi ungueale da moderata a severa. I pazienti hanno ricevuto una

dose iniziale di 80 mg di adalimumab seguita da 40 mg a settimane alterne (a partire da una settimana

dopo la dose iniziale) o di placebo per 26 settimane seguita da un trattamento in aperto con

adalimumab per altre 26 settimane. Le valutazioni della psoriasi ungueale comprendevano il Modified

Nail Psoriasis Severity Index (mNAPSI), il Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis

(PGA-F) e il Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) (vedere Tabella 14). Il trattamento con

adalimumab ha dimostrato un beneficio terapeutico nei pazienti affetti da psoriasi ungueale con

coinvolgimento cutaneo di grado variabile (BSA ≥ 10% (60% dei pazienti) e BSA < 10% e ≥ 5%

(40% dei pazienti)).

Tabella 14. Risultati di efficacia dello studio IV sulla psoriasi alle settimane 16, 26 e 52

Endpoint Settimana 16

Controllato verso placebo

Controllato verso placebo

40 mg a

40 mg a

40 mg a

 mNAPSI 75 (%

2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0

o miglioramento e

grado ≥ 2 (%)

2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3

-7,8 -44,2a -11,5 -56,2a -72,2

a p < 0,001 adalimumab vs. placebo

I pazienti trattati con adalimumab hanno mostrato miglioramenti statisticamente significativi alla

settimana 26 rispetto al placebo nel DLQI.

Idrosadenite suppurativa negli adulti

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in studi randomizzati, in doppio cieco,

controllati con placebo e in uno studio di estensione in aperto, in pazienti adulti affetti da idrosadenite

suppurativa (HS) di grado da moderato a severo, che erano intolleranti, presentavano una

controindicazione o una risposta inadeguata ad almeno 3 mesi di terapia antibiotica sistemica. I

pazienti in HS-I e HS-II avevano uno Stadio Hurley II o III della malattia con almeno 3 ascessi o

Lo Studio HS-I (PIONEER I) ha valutato 307 pazienti con 2 periodi di trattamento. Nel Periodo A, i

pazienti hanno ricevuto placebo o adalimumab ad una dose iniziale di 160 mg alla settimana 0, 80 mg

alla settimana 2 e 40 mg ogni settimana a partire dalla settimana 4 fino alla settimana 11. Durante lo

studio non era consentito l’uso concomitante di antibiotici. Dopo 12 settimane di trattamento, i

pazienti che avevano ricevuto adalimumab nel Periodo A sono stati randomizzati nel Periodo B ad 1

dei 3 gruppi di trattamento (adalimumab 40 mg ogni settimana, adalimumab 40 mg a settimane alterne

o placebo dalla settimana 12 alla settimana 35). I pazienti che erano stati randomizzati al placebo nel

Periodo A, sono stati assegnati a ricevere adalimumab 40 mg ogni settimana nel Periodo B.

Lo Studio HS-II (PIONEER II) ha valutato 326 pazienti con 2 periodi di trattamento. Nel Periodo A, i

pazienti hanno ricevuto placebo o adalimumab ad una dose iniziale di 160 mg alla settimana 0, 80 mg

alla settimana 2 e 40 mg ogni settimana a partire dalla settimana 4 fino alla settimana 11. Durante lo

studio il 19,3% dei pazienti ha continuato la terapia antibiotica orale che faceva all’inizio dello studio.

Dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti che avevano ricevuto adalimumab nel PeriodoA sono

stati randomizzati nel Periodo B ad 1 dei 3 gruppi di trattamento (adalimumab 40 mg ogni settimana,

adalimumab 40 mg a settimane alterne o placebo dalla settimana 12 alla settimana 35). I pazienti che

erano stati randomizzati al placebo nel Periodo A, sono stati assegnati a ricevere placebo nel

I pazienti che avevano preso parte agli Studi HS-I e HS-II erano idonei a partecipare ad uno studio di

estensione in aperto in cui ogni settimana veniva somministrato adalimumab 40mg. L’esposizione

media in tutta la popolazione trattata con adalimumab è stata di 762 giorni. Durante tutti e 3 gli studi, i

pazienti hanno usato tutti i giorni una soluzione di lavaggio antisettica topica.

La riduzione delle lesioni infiammatorie e la prevenzione del peggioramento degli ascessi e delle

fistole drenanti sono state valutate utilizzando l’Hidradenitis Suppurativa Clinical Response (HiSCR;

una riduzione di almeno il 50% nella conta totale di ascessi e noduli infiammatori senza aumento nella

conta degli ascessi né di fistole drenanti rispetto al valore basale). La riduzione del dolore cutaneo

riferito all’idrosadenite suppurativa (HS) è stata valutata utilizzando la scala di valutazione numerica

nei pazienti che erano entrati nello studio con un punteggio basale iniziale pari a 3 o superiore su una

scala di 11 punti.

Alla settimana 12, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con adalimumab

verso placebo ha raggiunto l’HiSCR. Alla settimana 12, una percentuale significativamente superiore

di pazienti nello Studio HS-II ha mostrato una diminuzione clinicamente rilevante del dolore cutaneo

riferito all’HS (vedere Tabella 15). I pazienti trattati con adalimumab presentavano un rischio

significativamente ridotto di riacutizzazione della malattia durante le 12 settimane iniziali di

Tabella 15. Risultati di efficacia a 12 settimane, Studi HS I e II

Studio HS I Studio HS II

40 mg a settimana Placebo

40 mg a settimana

N = 154

N = 153

64 (41,8%) *

N = 163

N = 163

96 (58,9%) ***

≥ 30% riduzione del

N = 109

N = 122

N = 111

N = 105

48 (45,7%) ***

* P < 0,05, ***P < 0,001, adalimumab versus placebo

a Tra tutti i pazienti randomizzati.

b Tra i pazienti con una valutazione di dolore cutaneo legato all’HS ≥ 3, in base alla scala di valutazione

numerica 0 – 10; 0 = nessun dolore cutaneo, 10 = dolore cutaneo più forte che si possa immaginare.

Il trattamento con adalimumab 40 mg ogni settimana ha ridotto in maniera significativa il rischio di

peggioramento di ascessi e fistole drenanti. Nelle prime 12 settimane degli Studi HS-I e HS-II, nel

gruppo con placebo circa il doppio della percentuale dei pazienti ha avuto un peggioramento degli

ascessi (23,0% vs 11,4%, rispettivamente) e delle fistole drenanti (30,0% vs 13,9%, rispettivamente)

rispetto ai pazienti nel gruppo con adalimumab.

Miglioramenti maggiori alla settimana 12 a partire dal valore basale rispetto al placebo sono stati

dimostrati per la qualità della vita, definita come stato di salute generale correlato alla patologia

cutanea e misurato attraverso il Dermatology Life Quality Index (DLQI; Studi HS-I e HS-II), la

soddisfazione globale dei pazienti in trattamento con il medicinale, misurata con il questionario

Treatment Satisfaction Questionnaire - medication (TSQM; Studi HS-I e HS-II), la salute fisica

misurata attraverso il Physical Component Summary Score del SF-36 (Studio HS-I).

Nei pazienti che alla settimana 12 avevano una risposta almeno parziale ad adalimumab 40 mg

somministrato ogni settimana, la percentuale di HiSCR alla settimana 36 era superiore nei pazienti che

avevano continuato adalimumab ogni settimana rispetto ai pazienti in cui la frequenza di

somministrazione era stata ridotta a settimane alterne, o nei quali era stato sospeso il trattamento

(vedere Tabella 16).

Tabella 16. Percentuale di pazientia che hanno ottenuto HiSCRb alle settimane 24 e 36 dopo il

riassegnamento del trattamento alla settimana 12 da adalimumab ogni settimana

N = 73

Adalimumab 40 mg

a settimane alterne

N = 70

Adalimumab 40 mg

N = 70

Settimana 24 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%)

Settimana 36 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%)

a Pazienti con almeno una risposta parziale ad adalimumab 40 mg ogni settimana dopo 12 settimane di

b Pazienti che rispettavano i criteri specificati nel protocollo per la perdita di risposta o per la mancanza di

miglioramento ai quali è stato richiesto di interrompere gli studi e sono stati considerati come non-

Tra i pazienti con una risposta parziale alla settimana 12 e che hanno ricevuto una terapia settimanale

senza interruzione con adalimumab, la percentuale di HiSCR alla settimana 48 era del 68,3% ed alla

settimana 96 era del 65,1%. Nel trattamento a lungo termine con adalimumab 40 mg a settimana per

96 settimane non sono emerse nuove problematiche di sicurezza.

Tra i pazienti negli Studi HS-I e HS-II che avevano interrotto il trattamento con adalimumab alla

settimana 12, la percentuale di HiSCR 12 settimane dopo la ripresa di adalimumab 40mg ogni

settimana, è ritornata a livelli simili a quelli osservati prima della sospensione (56,0%).

Malattia di Crohn negli adulti

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in oltre 1.500 pazienti affetti da malattia di

Crohn, da moderatamente a gravemente attiva (Crohn’s Disease Activity Index, indice di attività della

malattia di Crohn (CDAI)) ≥ 220 e ≤ 450) in studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con

placebo. È stata consentita la somministrazione concomitante di dosi costanti di amminosalicilati, di

corticosteroidi, e/o di agenti immunomodulatori ed il 80% dei pazienti ha continuato ad assumere

almeno uno di questi farmaci.

L’induzione della remissione clinica (definita come CDAI < 150) è stata valutata in due studi, studio

CD I (CLASSIC I) e studio CD II (GAIN). Nello studio CD I, 299 pazienti mai trattati con antagonisti

del TNF sono stati randomizzati ad uno dei quattro gruppi di trattamento; il gruppo trattato con

placebo alla settimana 0 e 2, il gruppo trattato con 160 mg di adalimumab alla settimana 0 e con 80 mg

alla settimana 2, il gruppo trattato con 80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2, ed il gruppo

trattato con 40 mg alla settimana 0 e 20 mg alla settimana 2. Nello Studio CD II, 325 dei pazienti che

avevano perso la risposta o si erano rivelati intolleranti ad infliximab sono stati randomizzati per

ricevere 160 mg di adalimumab alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2 oppure placebo alla

settimana 0 ed alla settimana 2. I non-responder primari sono stati esclusi dagli studi e, di

conseguenza, questi pazienti non sono stati sottoposti ad ulteriori valutazioni.

Il mantenimento della remissione clinica è stato valutato nello studio CD III (CHARM). Nello studio

CD III, 854 pazienti hanno ricevuto in aperto 80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2. Alla

settimana 4, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere 40 mg a settimane alterne, 40 mg ogni

settimana, oppure il placebo; la durata totale dello studio è stata pari a 56 settimane. I pazienti che

hanno manifestato una risposta clinica (diminuzione dell’indice CDAI ≥ 70) alla settimana 4 sono stati

stratificati ed analizzati separatamente da coloro che non hanno manifestato una risposta clinica alla

settimana 4. È stata consentita una riduzione graduale della dose di corticosteroidi dopo la settimana 8.

Le percentuali relative all’induzione della remissione e della risposta clinica dello studio CD I e dello

studio CD II sono riportate nella Tabella 17.

Tabella 17. Induzione della remissione e della risposta clinica (percentuale di pazienti)

Studio CD I: Pazienti mai trattati con

Studio CD II: Pazienti

clinica 12% 24% 36%* 7% 21%*

(CR-100) 24% 37% 49%** 25% 38%**

Tutti i valori p rappresentano i confronti a coppie delle percentuali di adalimumab verso placebo

* p < 0,001

** p < 0,01

Percentuali di remissione simili sono state osservate nel gruppo trattato con la dose di induzione pari a

160/80 mg ed a 80/40 mg entro la settimana 8 e gli eventi avversi si sono manifestati più

frequentemente nel gruppo trattato con il dosaggio pari a 160/80 mg.

Nello studio CD III, alla settimana 4, il 58% (499/854) dei pazienti ha manifestato una risposta clinica

ed è stato valutato nell’analisi primaria. Tra i pazienti che hanno manifestato una risposta clinica alla

settimana 4, il 48% era stato esposto precedentemente a terapia con altri farmaci antagonisti del TNF.

Le percentuali relative al mantenimento della remissione e della risposta clinica sono riportate nella

Tabella 18. I risultati relativi alla remissione clinica sono rimasti relativamente costanti a prescindere

dall’esposizione precedente ad antagonisti del TNF.

Alla settimana 56 i ricoveri ospedalieri correlati alla malattia e gli interventi chirurgici erano

statisticamente significativamente ridotti con adalimumab rispetto al placebo.

Tabella 18. Mantenimento della remissione e della risposta clinica (percentuale di pazienti)

Placebo Adalimumab 40 mg

a settimane alterne

Adalimumab 40 mg

Settimana 26 N=170 N=172 N=157

Remissione clinica 17% 40%* 47%*

Risposta clinica (CR-100) 27% 52%* 52%*

Pazienti in remissione

steroideo per ≥ 90

3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)**

Settimana 56 N=170 N=172 N=157

Remissione clinica 12% 36%* 41%*

Risposta clinica (CR-100) 17% 41%* 48%*

Pazienti in remissione

steroideo per ≥ 90

5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)**

* p < 0,001 per confronti a coppie delle percentuali adalimumab verso placebo

** p < 0,02 per confronti a coppie delle percentuali adalimumab verso placebo

a Di coloro che hanno assunto corticosteroidi come trattamento di base.

Tra i pazienti che non hanno evidenziato una risposta alla settimana 4, il 43% dei pazienti trattati con

terapia di mantenimento a base di adalimumab ha manifestato una risposta entro la settimana 12

rispetto al 30% dei pazienti trattati con placebo. Tali risultati suggeriscono che alcuni pazienti che non

hanno manifestato una risposta alla settimana 4 traggono giovamento dalla terapia di mantenimento

continuata fino alla settimana 12. La terapia proseguita oltre le 12 settimane non ha portato ad un

numero significativamente più elevato di risposte (vedere paragrafo 4.2).

117/276 pazienti dallo studio CD I e 272/777 pazienti provenienti dagli studi CD II e III sono stati

seguiti per almeno 3 anni di terapia con adalimumab in aperto. Rispettivamente 88 e 189 pazienti

hanno continuato a mantenere la remissione clinica. La risposta clinica (CR-100) è stata mantenuta

rispettivamente in 102 e 233 pazienti.

Qualità della vita

Negli studi CD I e CD II, alla settimana 4 era raggiunto un miglioramento statisticamente significativo

del punteggio totale del questionario IBDQ (inflammatory bowel disease questionnaire) nei pazienti

randomizzati a adalimumab 80/40 mg e 160/80 mg rispetto al placebo ed era visto alle settimane 26 e

56 nello studio CD III come pure tra i gruppi trattati con adalimumab rispetto al gruppo trattato con

La sicurezza e l'efficacia di adalimumab sono state valutate in pazienti adulti con uveite non infettiva

intermedia, posteriore e panuveite, escludendo i pazienti con uveite anteriore isolata, in due studi

randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (UV I e II). I pazienti hanno ricevuto placebo o

adalimumab a una dose iniziale di 80 mg seguita da 40 mg a settimane alterne a partire da una

settimana dopo la dose iniziale. Erano consentite dosi stabili concomitanti di un immunosoppressore

Lo Studio UV I ha valutato 217 pazienti con uveite attiva nonostante il trattamento con corticosteroidi

(prednisone orale a una dose di 10-60 mg/die). Tutti i pazienti hanno ricevuto una dose standardizzata

di prednisone pari a 60 mg/die all’ingresso nello studio per 2 settimane seguita da un programma

obbligatorio di riduzione del dosaggio, fino alla sospensione totale del corticosteroide alla

Lo Studio UV II ha valutato 226 pazienti con uveite inattiva che al basale necessitavano di trattamento

cronico con corticosteroide (prednisone orale da 10 a 35 mg/die) per controllare la loro malattia. I

pazienti sono stati sottoposti successivamente a un programma obbligatorio di riduzione del dosaggio,

fino alla sospensione totale del corticosteroide alla settimana 19.

L'endpoint primario di efficacia in entrambi gli studi era il “tempo al fallimento del trattamento”. Il

fallimento del trattamento è stato definito attraverso un parametro a più componenti basato su lesioni

vascolari infiammatorie corioretiniche e/o retiniche, numero di cellule in camera anteriore (anterior

chamber, AC), grado di opacità del vitreo (vitreous haze, VH) e migliore acuità visiva corretta (best

corrected visual acuity, BCVA).

I pazienti che avevano completato gli Studi UV I e UV II erano idonei ad essere arruolati in uno studio

di estensione a lungo termine non controllato con una durata pianificata inizialmente di 78settimane. I

pazienti potevano proseguire l’assunzione del farmaco in studio oltre la settimana78 fino a quando

non avevano accesso ad adalimumab.

I risultati di entrambi gli studi hanno dimostrato la riduzione statisticamente significativa del rischio di

fallimento del trattamento nei pazienti trattati con adalimumab rispetto ai pazienti trattaticon placebo

(vedere Tabella 19). Entrambi gli studi hanno dimostrato un effetto precoce e prolungato di

adalimumab sul tasso di fallimento del trattamento rispetto al placebo (vedere Figura 1).

Tabella 19. Tempo al fallimento del trattamento negli Studi UV I e UV II

HRa IC al 95%

Tempo al fallimento del trattamento alla o dopo la settimana 6 nello Studio UV I

Analisi primaria (ITT)

Placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- --

Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 < 0,001

Tempo al fallimento del trattamento alla o dopo la settimana 2 nello Studio UV II

Analisi primaria (ITT)

Placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- --

Adalimumab 115 45 (39,1) NVc 0,57 0,39; 0,84 0,004

Nota: il fallimento del trattamento alla o dopo la settimana 6 (Studio UV I) oppure alla o dopo la settimana 2

(Studio UV II) è stato contato come evento. Gli abbandoni a causa di motivi diversi dal fallimento del

trattamento sono stati censurati al momento dell’abbandono.

a HR di adalimumab rispetto al placebo dalla regressione proporzionale dei rischi con il trattamento c ome

b Valore P bilaterale dal test dei ranghi logaritmici.

c NV = non valutabile. Meno della metà dei soggetti a rischio ha avuto un evento.

Figura 1. Curve di Kaplan-Meier del tempo al fallimento del trattamento alla o dopo la

settimana 6 (Studio UV I) o la settimana 2 (Studio UV II)

TASSO DI FALLIMENTO DEL

Studio UV I Trattamento Placebo Adalimumab

TASSO DI FALLIMENTO DEL

Studio UV II Trattamento Placebo Adalimumab

Nota: P# = Placebo (Numero di eventi/Numero a rischio); A# = Adalimumab (Numero di

eventi/Numero a rischio).

Nello Studio UV I sono state osservate differenze statisticamente significative a favore di adalimumab

rispetto al placebo per ogni componente del fallimento del trattamento. Nello Studio UV II sono state

osservate differenze statisticamente significative solo per l’acuità visiva, mentre gli altri componenti

erano numericamente a favore di adalimumab.

Dei 424 soggetti inclusi nell’estensione a lungo termine non controllata degli Studi UV I ed UV II,

60 soggetti sono stati considerati non eleggibili (ad es. a causa di deviazioni o di complicazioni

secondarie alla retinopatia diabetica, a causa di intervento chirurgico di cataratta o vitrectomia) e sono

stati esclusi dall’analisi primaria di efficacia. Dei 364 pazienti rimanenti, 269 pazienti valutabili (74%)

hanno raggiunto 78 settimane di trattamento in aperto con adalimumab. In base all’approccio utilizzato

per l’osservazione dei dati, 216 (80,3%) sono stati in quiescenza (nessuna lesione infiammatoria attiva,

grado di cellule AC ≤ 0,5+, grado VH ≤ 0,5+) con una dose concomitante di steroidi ≤ 7,5 mg al

giorno, e 178 (66,2 %) sono stati in quiescenza senza trattamento steroideo. La BCVA era migliorata o

mantenuta (deteriorazione < 5 lettere) nell’88,6% degli occhi alla settimana 78. I dati dopo la

settimana 78 sono risultati generalmente coerenti con questi risultati, ma il numero di soggetti arruolati

si è ridotto dopo questo periodo. Complessivamente, tra i pazienti che hanno interrotto lo studio, il

18% ha interrotto a causa di eventi avversi, e l’8% a causa di risposta insufficiente al trattamento con

Qualità della vita

Gli esiti riferiti dal paziente per quanto riguarda la funzione visiva sono stati misurati in entrambi gli

studi clinici, utilizzando la scala NEI VFQ-25. Adalimumab è stato numericamente favorito per la

maggior parte dei punteggi parziali con differenze medie statisticamente significative per la visione

generale, il dolore oculare, la visione da vicino, la salute mentale e il punteggio totale nello

Studio UV I e per la visione generale e la salute mentale nello Studio UV II. Gli effetti legati alla

visione non erano numericamente a favore di adalimumab per la visione del colore nello StudioUV I e

per la visione del colore, la visione periferica e la visione da vicino nello Studio UV II.

Durante il trattamento con adalimumab, possono svilupparsi anticorpi anti-adalimumab. La

formazione di anticorpi anti-adalimumab è associata all’aumento della clearance ed alla riduzione

dell’efficacia di adalimumab. Non esiste una correlazione evidente tra la presenza di anticorpi anti-

adalimumab e l’insorgenza di eventi avversi.

Artrite idiopatica giovanile (JIA)

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (pJIA)

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in due studi (pJIA I e II) in bambini con

artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva o a decorso poliarticolare, che avevano diversi tipi di

insorgenza della JIA (più frequentemente poliartrite negativa o positiva al fattore reumatoide e

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato,

in doppio cieco, a gruppi paralleli in 171 bambini (di età compresa tra 4 e 17 anni) affetti da artrite

idiopatica giovanile (JIA) poliarticolare. Nel corso della fase di ammissione in aperto (open-label lead

in phase, OL LI), i pazienti sono stati stratificati in due gruppi, il gruppo trattato con MTX

(metotressato) ed il gruppo non trattato con MTX. I pazienti ammessi nel braccio non trattato con

MTX non erano stati mai trattati prima con MTX oppure avevano sospeso la sua assunzione almeno

due settimane prima della somministrazione del farmaco in studio. Ai pazienti sono state

somministrate dosi costanti di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e/o di prednisone

(≤ 0,2 mg/kg/die o un massimo di 10 mg/die). Nel corso della fase OL LI, a tutti i pazienti sono stati

somministrati 24 mg/m2 di adalimumab fino ad una dose massima pari a 40 mg, a settimane alterne

per 16 settimane. La distribuzione dei pazienti per età e la dose minima, mediana e massima

somministrata nel corso della fase OL LI sono riportate nella Tabella 20.

Tabella 20. Distribuzione dei pazienti per età e dose di adalimumab somministrata durante la

fase OL LI

Gruppo d’età Numero di pazienti al basale

Dose minima, mediana e

da 4 a 7 anni 31 (18,1) 10, 20 e 25 mg

da 8 a 12 anni 71 (41,5) 20, 25 e 40 mg

da 13 a 17 anni 69 (40,4) 25, 40 e 40 mg

I pazienti che avevano dimostrato una risposta ACR 30 pediatrica alla 16a settimana possedevano i

requisiti necessari per essere randomizzati nella fase dello studio in doppio cieco (double blind, DB) e

hanno ricevuto 24 mg/m2 di adalimumab fino ad un massimo di 40 mg o placebo a settimane alterne

per un ulteriore periodo di 32 settimane oppure fino alla riacutizzazione della malattia. I criteri di

definizione della riacutizzazione della malattia sono stati definiti in base ad un peggioramento

maggiore o uguale al 30% (≥ 30%) rispetto al valore basale di ≥ 3 dei 6 criteri pediatrici principali

dell’ACR, alla presenza di ≥ 2 articolazioni attive ed in base ad un miglioramento > 30% in non più di

1 dei 6 criteri suddetti. Dopo 32 settimane o nel momento in cui si è verificata la riacutizzazione della

malattia, i pazienti sono stati ritenuti idonei per essere ammessi alla fase di estensione in aperto.

Tabella 21. Risposte Ped ACR 30 nel corso dello studio JIA

Braccio MTX Senza MTX

OL-LI 16a settimana

Risposta Ped ACR 30

94,1% (80/85) 74,4% (64/86)

Risultati di efficacia

(N = 38)

(N = 37)

(N = 30)

(N = 28)

malattia alla fine

36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4%

Braccio MTX Senza MTX

della 32a settimanaa

Tempo mediano alla

> 32 settimane 20 settimane > 32 settimane 14 settimane

a Le risposte Ped ACR 30/50/70 alla 48a settimana sono risultate significativamente maggiori rispetto a

quelle ottenute nei pazienti trattati con placebo

b p = 0,015c p = 0,031

Tra coloro che alla 16a settimana hanno risposto al trattamento (n = 144), le risposte

Ped ACR 30/50/70/90 sono state mantenute per un massimo di sei anni durante la fase di estensione in

aperto (open-label extension, OLE) nei pazienti a cui è stato somministrato adalimumab nel corso di

tutto lo studio. Complessivamente, 19 soggetti, di cui 11 appartenenti al gruppo di età al basale

compresa tra 4 e 12 anni e 8 appartenenti al gruppo di età al basale compresa tra 13 e 17 anni, sono

stati trattati per 6 anni o più.

Le risposte complessive sono risultate generalmente migliori e meno pazienti hanno sviluppato

anticorpi quando sono stati trattati con la terapia combinata adalimumab e MTX rispetto al trattamento

con adalimumab somministrato in monoterapia. Prendendo in considerazione tali risultati, l’uso di

adalimumab è raccomandato in associazione al MTX ed in monoterapia nei pazienti per i quali l’uso di

MTX sia sconsigliato (vedere paragrafo 4.2).

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in uno studio multicentrico in aperto in

32 bambini (2-< 4 anni di età o 4 anni di età o più e peso < 15 kg) con artrite idiopatica giovanile

poliarticolare da moderatamente a gravemente attiva. I pazienti hanno ricevuto 24 mg/m2 di superficie

corporea (body surface area, BSA) di adalimumab fino a un massimo di 20 mg a settimane alterne

come singola dose per via sottocutanea per almeno 24 settimane. Durante lo studio, la maggior parte

dei soggetti faceva un uso concomitante di MTX, con un numero inferiore di soggetti che riportava

l’uso di corticosteroidi o antinfiammatori non steroidei (FANS).

Alla settimana 12 e alla settimana 24, la risposta Ped ACR 30 era, rispettivamente, 93,5% e 90,0%

usando l’approccio dei dati osservati. Le percentuali dei soggetti con Ped ACR 50/70/90 alla

settimana 12 e alla settimana 24 erano, rispettivamente, 90,3%/61,3%/38,7% e 83,3%/73,3%/36,7%.

Tra quelli che rispondevano (Ped ACR 30) alla settimana 24 (n = 27 pazienti su 30), le risposte

Ped ACR 30 sono state mantenute fino a 60 settimane nella fase OLE nei pazienti che hanno ricevuto

adalimumab per l’intero periodo. In totale, 20 soggetti sono stati trattati per 60 settimane o oltre.

Artrite associata ad entesite

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato,

in doppio cieco in 46 pazienti pediatrici (da 6 a 17 anni di età) con artrite associata a entesite di grado

moderato. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere o 24 mg/m2 di superficie corporea (BSA) di

adalimumab, fino ad un massimo di 40 mg, o placebo a settimane alterne per 12 settimane. Il periodo

in doppio cieco è stato seguito da un periodo di studio in aperto (open-label, OL), durante il quale i

pazienti hanno ricevuto 24 mg/m2 di superficie corporea di adalimumab, fino ad un massimo di 40 mg

per via sottocutanea a settimane alterne, per un massimo di altre 192 settimane. L’endpoint primario

era la variazione percentuale nel numero di articolazioni attive con artrite dal valore basale a quello

alla settimana 12 (gonfiore non dovuto a deformità o articolazioni con perdita di movimento più dolore

e/o dolorabilità), ed è stato raggiunto con una diminuzione media percentuale del -62,6% (variazione

mediana percentuale -88,9%) nei pazienti del gruppo trattato con adalimumab rispetto a -11,6%

(variazione mediana percentuale -50,0%) nei pazienti del gruppo trattato con placebo. Il

miglioramento nel numero di articolazioni attive con artrite è stato mantenuto durante il periodo in

aperto dello studio fino alla settimana 156 per 26 dei 31 (84%) pazienti del gruppo trattato con

adalimumab che sono rimasti nello studio. Nonostante non fosse statisticamente significativo, la

maggior parte dei pazienti ha dimostrato un miglioramento clinico negli endpoint secondari, come il

numero di siti di entesite, la conta delle articolazioni dolenti (tender joint count, TJC), la conta delle

articolazioni tumefatte (swollen joint count, SJC), la risposta ACR 50 pediatrica e la risposta ACR 70

Psoriasi a placche pediatrica

L’efficacia di adalimumab è stata valutata in uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, su

114 pazienti pediatrici a partire dai 4 anni d’età con psoriasi cronica a placche grave (definita da un

Physician’s Global Assessment (PGA) ≥ 4 o BSA > 20% o BSA > 10% con lesioni molto spesse o

Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 20 o ≥ 10 con coinvolgimento facciale, genitale o di

mani/piedi clinicamente rilevante) inadeguatamente controllata con la terapia topica e l’elioterapia o la

I pazienti hanno ricevuto adalimumab 0,8 mg/kg a settimane alterne (fino a 40 mg), 0,4 mg/kg a

settimane alterne (fino a 20 mg), oppure metotressato 0,1-0,4 mg/kg una volta a settimana (fino a

25 mg). Alla settimana 16, un maggior numero di pazienti randomizzati ad adalimumab 0,8 mg/kg ha

avuto risposte di efficacia positive (ad es., risposta PASI 75) rispetto a quelli randomizzati a 0,4 mg/kg

a settimane alterne o a metotressato.

Tabella 22. Risultati relativi all’efficacia nella psoriasi a placche pediatrica alla settimana 16

N = 37

Adalimumab 0,8 mg/kg a

N = 38

PASI 75b 12 (32,4%) 22 (57,9%)

15 (40,5%) 23 (60,5%)

a MTX = metotressato

b P = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg vs. MTX

c P = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg vs. MTX

Ai pazienti che hanno ottenuto una risposta PASI 75 e un PGA corrispondente a remissione totale

della malattia o a persistenza di malattia minima è stato interrotto il trattamento per un massimo di

36 settimane, e i pazienti sono stati monitorati per la perdita del controllo della malattia (ovvero, un

peggioramento della risposta PGA di almeno 2 gradi). I pazienti sono stati quindi ritrattati con

adalimumab 0,8 mg/kg a settimane alterne per ulteriori 16 settimane e le percentuali di risposta

osservate durante il ritrattamento erano simili a quelle osservate durante il precedente periodo in

doppio cieco: risposta PASI 75 del 78,9% (15 soggetti su 19) e PGA corrispondente a remissione

totale della malattia o a persistenza di malattia minima del 52,6% (10 soggetti su 19).

Nel periodo in aperto dello studio, le risposte PASI 75 e PGA corrispondente a remissione totale della

malattia o a persistenza di malattia minima sono state mantenute per ulteriori 52 settimane senza che

siano emerse nuove problematiche di sicurezza.

Idrosadenite suppurativa negli adolescenti

Non sono stati condotti studi clinici con adalimumab in pazienti adolescenti con HS. L’efficacia di

adalimumab nel trattamento di pazienti adolescenti con HS è stata predetta in base all’efficacia

dimostrata e al rapporto esposizione-risposta in pazienti adulti con HS ed alla plausibilità che il

decorso della malattia, la fisiopatologia e gli effetti del medicinale siano sostanzialmente simili a quelli

degli adulti agli stessi livelli di esposizione. La sicurezza della dose raccomandata di adalimumabnella

popolazione adolescente con HS si basa sul profilo di sicurezza cross-indicazione di adalimumab sia

nei pazienti adulti che nei pazienti pediatrici a dosi simili o più frequenti (vedere paragrafo 5.2).

Malattia di Crohn in pazienti pediatrici

Adalimumab è stato valutato in uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco

disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza del trattamento di induzione e di mantenimento con

dosi dipendenti dal peso corporeo (< 40 kg o ≥ 40 kg) in 192 soggetti pediatrici di età compresa tra 6 e

17 anni (inclusi), con malattia di Crohn (MC) di grado da moderato a severo definita da un punteggio

dell’indice di attività della malattia di Crohn pediatrica (Paediatric Crohn’s Disease Activity Index,

PCDAI) > 30. I soggetti dovevano aver fallito la terapia convenzionale (incluso un corticosteroide e/o

un immunomodulatore) per la MC. I soggetti, inoltre, potevano aver precedentemente perso la risposta

o essere stati intolleranti ad infliximab.

Tutti i soggetti hanno ricevuto una terapia di induzione in aperto con una dose basata sul loro peso

corporeo al basale: 160 mg alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2 per i soggetti con peso ≥ 40 kg e,

rispettivamente, 80 mg e 40 mg per i soggetti con peso < 40 kg.

Alla settimana 4, in base al loro peso corporeo in quel momento, i soggetti sono stati randomizzati 1:1

o nel regime di mantenimento a bassa dose o in quello a dose standard, come mostrato nella

Tabella 23. Regime di mantenimento

Peso del paziente Bassa dose Dose standard

< 40 kg 10 mg a settimane alterne 20 mg a settimane alterne

≥ 40 kg 20 mg a settimane alterne 40 mg a settimane alterne

Risultati di efficacia

L’endpoint primario dello studio è stato la remissione clinica alla settimana 26, definita da un

punteggio PCDAI ≤ 10.

Le percentuali di remissione clinica e di risposta clinica (definite come riduzione del punteggio

PCDAI di almeno 15 punti dal basale) sono riportate nella Tabella 24. Le percentuali di interruzione

dei corticosteroidi o degli immunomodulatori sono riportate nella Tabella 25.

Tabella 24. Studio della malattia di Crohn pediatrica  PCDAI di remissione clinica e di risposta

40/20 mg a settimane

N = 93

20/10 mg a settimane

N = 95

Remissione clinica 38,7% 28,4% 0,075

Risposta clinica 59,1% 48,4% 0,073

Remissione clinica 33,3% 23,2% 0,100

Risposta clinica 41,9% 28,4% 0,038

* confronto valore p per dose standard versus bassa dose.

Tabella 25. Studio della malattia di Crohn pediatrica  Interruzione dei corticosteroidi o degli

immunomodulatori e remissione della fistola

40/20 mg a

20/10 mg a

Interruzione dei corticosteroidi N = 33 N = 38

Settimana 26 84,8% 65,8% 0,066

Settimana 52 69,7% 60,5% 0,420

Interruzione degli immunomodulatori2 N = 60 N = 57

Settimana 52 30,0% 29,8% 0,983

Remissione della fistola3 N = 15 N = 21

Settimana 26 46,7% 38,1% 0,608

Settimana 52 40,0% 23,8% 0,3031 confronto valore p per dose standard versus bassa dose.

2 la terapia immunosoppressiva poteva essere interrotta solo alla o dopo la settimana 26 a discrezione dello

sperimentatore se il soggetto aveva raggiunto il criterio della risposta clinica 3 definito come chiusura di tutte le fistole drenanti al basale per almeno 2 visite consecutive post-basale

Per entrambi i gruppi di trattamento sono stati osservati incrementi (miglioramenti) statisticamente

significativi dell’indice di massa corporea e della velocità di accrescimento staturale dal basale alla

settimana 26 e 52.

In entrambi i gruppi di trattamento sono stati inoltre osservati miglioramenti statisticamente e

clinicamente significativi rispetto al basale dei parametri di qualità di vita (incluso IMPACT III).

Cento pazienti (n = 100) dello studio della malattia di Crohn pediatrica hanno continuato in uno studio

di estensione in aperto a lungo termine. Dopo 5 anni di trattamento con adalimumab, il 74,0% (37/50)

dei 50 pazienti rimasti nello studio ha continuato ad essere in remissione clinica e il 92,0% (46/50) dei

pazienti ha continuato ad avere la risposta clinica come indicato dal PCDAI.

Colite ulcerosa pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato,

in doppio cieco, condotto su 93 pazienti pediatrici di età compresa tra 5 e 17 anni affetti da colite

ulcerosa da moderata a severa (punteggio Mayo da 6 a 12 con sottopunteggio endoscopico da 2 a

3 punti, confermato mediante endoscopia sottoposta a lettura centralizzata) che hanno avuto una

risposta inadeguata o intolleranza alla terapia convenzionale. Circa il 16% dei pazienti nello studio

aveva fallito un precedente trattamento con anti-TNF. Ai pazienti che ricevevano corticosteroidi

all’arruolamento è stato consentito di ridurre la terapia con corticosteroidi dopo la settimana 4.

Nel periodo di induzione dello studio, 77 pazienti sono stati randomizzati 3:2 per ricevere un

trattamento in doppio cieco con adalimumab a una dose di induzione di 2,4 mg/kg (massimo 160 mg)

alla settimana 0 e alla settimana 1 e di 1,2 mg/kg (massimo 80 mg) alla settimana 2, oppure una dose

di induzione di 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla settimana 0, placebo alla settimana 1 e 1,2 mg/kg

(massimo 80 mg) alla settimana 2. Entrambi i gruppi hanno ricevuto 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) alla

settimana 4 e alla settimana 6. A seguito di un emendamento al disegno dello studio, i restanti

16 pazienti arruolati nel periodo di induzione hanno ricevuto un trattamento in aperto con adalimumab

alla dose di induzione di 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla settimana 0 e alla settimana 1 e di

1,2 mg/kg (massimo 80 mg) alla settimana 2.

Alla settimana 8, 62 pazienti che avevano dimostrato una risposta clinica come indicato dal punteggio

Mayo parziale (Partial Mayo Score, PMS; definito come una diminuzione del PMS ≥ 2 punti e ≥ 30%

dal basale) sono stati randomizzati 1:1 a ricevere un trattamento di mantenimento in doppio cieco con

adalimumab ad una dose di 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) ogni settimana o una dose di mantenimento di

0,6 mg/kg (massimo 40 mg) a settimane alterne. Prima di un emendamento al disegno dello studio,

altri 12 pazienti che avevano dimostrato una risposta clinica come indicato dal PMS sono stati

randomizzati a ricevere placebo ma non sono stati inclusi nell’analisi di conferma dell’efficacia.

La riacutizzazione della malattia è stata definita come un aumento del PMS di almeno 3 punti (per i

pazienti con PMS da 0 a 2 alla settimana 8), di almeno 2 punti (per i pazienti con PMS da 3 a 4 alla

settimana 8) o di almeno 1 punto (per i pazienti con PMS da 5 a 6 alla settimana 8).

I pazienti che hanno presentato i criteri di riacutizzazione di malattia alla settimana 12 o

successivamente sono stati randomizzati a ricevere una dose di reinduzione di 2,4mg/kg (massimo

160 mg) o una dose di 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) e hanno continuato a ricevere successivamente il

rispettivo regime di mantenimento.

Risultati di efficacia

Gli endpoint co-primari dello studio sono stati la remissione clinica come indicato dal PMS (definita

come PMS ≤ 2 e nessun sottopunteggio individuale > 1) alla settimana 8 e remissione clinica come

indicato dal punteggio Mayo completo (Full Mayo Score, FMS) (definito come punteggio Mayo ≤ 2 e

nessun sottopunteggio individuale > 1) alla settimana 52 nei pazienti che avevano ottenuto una

risposta clinica come indicato dal PMS alla settimana 8.

I tassi di remissione clinica come indicato dal PMS alla settimana 8 per i pazienti in ciascuno dei

gruppi di induzione in doppio cieco di adalimumab sono mostrati nella Tabella 26.

Tabella 26. Remissione clinica in base al PMS a 8 settimane

Massimo 160 mg alla

settimana 0/Placebo alla

N = 30

Massimo 160 mg alla

settimana 0 e alla settimana 1

N = 47

Remissione clinica 13/30 (43,3%) 28/47 (59,6%)

a Adalimumab 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla settimana 0, placebo alla settimana 1 e 1,2 mg/kg

(massimo 80 mg) alla settimana 2

b Adalimumab 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla settimana 0 e alla settimana 1 e 1,2 mg/kg (massimo

80 mg) alla settimana 2c Senza includere la dose di induzione in aperto di adalimumab 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla

settimana 0 e alla settimana 1 e 1,2 mg/kg (massimo 80 mg) alla settimana 2

Nota 1: entrambi i gruppi di induzione hanno ricevuto 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) alla settimana 4 e alla

Nota 2: i pazienti con valori mancanti alla settimana 8 sono stati considerati come pazienti che non hanno

Alla settimana 52, nei pazienti che avevano ricevuto adalimumab alle dosi di mantenimento in doppio

cieco di massimo 40 mg a settimane alterne (0,6 mg/kg) e massimo 40 mg a settimana (0,6 mg/kg),

sono state valutate la remissione clinica come indicato dall’FMS nei responder alla settimana 8, la

risposta clinica come indicato dall’FMS (definita come una diminuzione del punteggio Mayo ≥ 3 punti

e ≥ 30% dal basale) nei responder alla settimana 8, la guarigione della mucosa (definita come

sottopunteggio Mayo per endoscopia ≤ 1) nei responder alla settimana 8, la remissione clinica come

indicato dall’FMS nei soggetti in remissione alla settimana 8 e la proporzione di soggetti in remissione

senza corticosteroidi come indicato dall’FMS nei responder alla settimana 8 (Tabella 27).

Tabella 27. Risultati di efficacia a 52 settimane

Massimo 40 mg a settimane

N = 31

Massimo 40 mg a settimana

N = 31

Remissione clinica nei

responder PMS alla settimana 8

9/31 (29,0%) 14/31 (45,2%)

Risposta clinica nei responder

PMS alla settimana 8

19/31 (61,3%) 21/31 (67,7%)

Guarigione della mucosa nei

responder PMS alla settimana 8

12/31 (38,7%) 16/31 (51,6%)

Remissione clinica nei soggetti

in remissione PMS alla

9/21 (42,9%) 10/22 (45,5%)

corticosteroidi nei responder

PMS alla settimana 8c

4/13 (30,8%) 5/16 (31,3%)

a Adalimumab 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) a settimane alterne

b Adalimumab 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) ogni settimanac In pazienti che ricevevano corticosteroidi concomitanti al basale

Nota: i pazienti con valori mancanti alla settimana 52 o che sono stati randomizzati a ricevere un trattamento di

reinduzione o mantenimento sono stati considerati non responder per gli endpoint della settimana 52

Ulteriori endpoint di efficacia esplorativi includevano la risposta clinica secondo il PUCAI (Pediatric

Ulcerative Colitis Activity Index) (definita come una diminuzione del PUCAI ≥ 20 punti dal basale) e

la remissione clinica come indicato dal PUCAI (definita come PUCAI < 10) alla settimana 8 e alla

settimana 52 (Tabella 28).

Tabella 28. Risultati degli endpoint esplorativi in base al PUCAI

Massimo 160 mg alla

settimana 0/Placebo alla

N = 30

Massimo 160 mg alla

settimana 0 e alla settimana 1

N = 47

Remissione clinica in base al

10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%)

Risposta clinica in base al

15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%)

Massimo 40 mg a settimane

N = 31

Massimo 40 mg a settimana

N = 31

Remissione clinica in base al

PUCAI nei responder PMS alla

14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%)

Risposta clinica in base al

PUCAI nei responder PMS alla

18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%)

a Adalimumab 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla settimana 0, placebo alla settimana 1 e 1,2 mg/kg (massimo

80 mg) alla settimana 2

b Adalimumab 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla settimana 0 e alla settimana 1 e 1,2 mg/kg (massimo 80 mg)

alla settimana 2

c Senza includere la dose di induzione in aperto di adalimumab 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla settimana 0 e

alla settimana 1 e 1,2 mg/kg (massimo 80 mg) alla settimana 2

d Adalimumab 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) a settimane alterne

e Adalimumab 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) ogni settimana

Nota 1: entrambi i gruppi di induzione hanno ricevuto 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) alla settimana 4 e alla

Nota 2: i pazienti con valori mancanti alla settimana 8 sono stati considerati come pazienti che non hanno

raggiunto gli endpoint

Nota 3: i pazienti con valori mancanti alla settimana 52 o che sono stati randomizzati a ricevere un trattamento di

reinduzione o mantenimento sono stati considerati non responder per gli endpoint della settimana 52

Dei pazienti trattati con adalimumab che hanno ricevuto un trattamento di reinduzionedurante il

periodo di mantenimento, 2/6 (33%) hanno raggiunto una risposta clinica in base all’FMS alla

Qualità della vita

Miglioramenti clinicamente significativi rispetto al basale sono stati osservati nei punteggi

IMPACT III e WPAI (Work Productivity and Activity Impairment) dei caregiver per i gruppi trattati

Aumenti clinicamente significativi (miglioramento) rispetto al basale della velocità di accrescimento

staturale sono stati osservati per i gruppi trattati con adalimumab e aumenti clinicamente significativi

(miglioramento) rispetto al basale dell’indice di massa corporea sono stati osservati nei soggetti trattati

con la dose di mantenimento di massimo 40 mg (0,6 mg/kg) ogni settimana.

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in uno studio randomizzato, controllato, in

doppio cieco su 90 pazienti pediatrici da 2 a < 18 anni di età con uveite anteriore non infettiva attiva

associata ad artrite idiopatica giovanile (JIA) refrattari ad almeno 12 settimane di trattamento con

metotressato. I pazienti hanno ricevuto placebo oppure 20 mg di adalimumab (se < 30 kg) o 40 mg di

adalimumab (se ≥ 30 kg) a settimane alterne in combinazione con la loro dose basale di metotressato.

L’endpoint primario era il “tempo al fallimento del trattamento”. I criteri che definivano il fallimento

del trattamento erano il peggioramento o l’assenza prolungata di un miglioramento dell’infiammazione

oculare, il miglioramento parziale con sviluppo di comorbidità oculari prolungate o peggioramento

delle comorbidità oculari esistenti, l’uso non consentito di medicinali concomitanti e la sospensione

del trattamento per un periodo di tempo prolungato.

Adalimumab ha ritardato in misura significativa il tempo al fallimento del trattamento rispetto al

placebo (vedere Figura 2, P < 0,0001 dal test dei ranghi logaritmici). La mediana del tempo al

fallimento del trattamento è stata di 24,1 settimane per i soggetti trattati con placebo, mentre la

mediana del tempo al fallimento del trattamento è risultata non valutabile per i soggetti trattati con

adalimumab in quanto meno di metà di questi soggetti è andata incontro a fallimento del trattamento.

Adalimumab ha ridotto in maniera significativa il rischio di fallimento del trattamento nella misura del

75% rispetto al placebo, come evidenziato dal rapporto di rischio (HR = 0,25 [IC al 95%: 0,12; 0,49]).

Figura 2. Curve di Kaplan-Meier del tempo al fallimento del trattamento nello studio sull’uveite

Nota: P = Placebo (Numero a rischio); H = Adalimumab (Numero a rischio).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione

Dopo la somministrazione sottocutanea di 24 mg/m2 (massimo di 40 mg) a settimane alterne a pazienti

di età compresa tra 4 e 17 anni affetti da artrite idiopatica giovanile (JIA) poliarticolare il valore medio

minimo all’equilibrio della concentrazione sierica di adalimumab (valori misurati dalla settimana 20

alla 48) è stato di 5,6 ± 5,6 µg/mL (102% CV) con adalimumab senza l’uso concomitante di

metotressato e di 10,9 ± 5,2 µg/mL (47,7% CV) in co-somministrazione con metotressato.

Nei pazienti con JIA poliarticolare di età da 2 a < 4 anni o di 4 anni e oltre e peso < 15 kg trattati con

adalimumab 24 mg/m2 il valore medio minimo all’equilibrio della concentrazione sierica di

adalimumab è stato di 6,0 ± 6,1 µg/mL (101% CV) con adalimumab senza l’uso concomitante di

metotressato e di 7,9 ± 5,6 µg/mL (71,2% CV) in co-somministrazione con metotressato.

A seguito della somministrazione sottocutanea di 24 mg/m2 (massimo di 40 mg), a settimane alterne a

pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni con artrite associata a entesite, il valore medio minimo delle

concentrazioni sieriche di adalimumab all’equilibrio (valori misurati alla settimana 24) è stato di 8,8

± 6,6 μg/mL per adalimumab senza l’uso concomitante di metotressato e di 11,8 ±4,3 μg/mL in co-

somministrazione con metotressato.

Dopo la somministrazione di 0,8 mg/kg (massimo di 40 mg) per via sottocutanea a settimane alterne

nei pazienti pediatrici con psoriasi cronica a placche, le concentrazioni sieriche medie (±SD) dei livelli

minimi di adalimumab all’equilibrio erano circa 7,4 ± 5,8 µg/mL (79% CV).

L’esposizione ad adalimumab nei pazienti adolescenti con HS è stata predetta usando modelli e

simulazioni farmacocinetiche di popolazione basati sulla farmacocinetica cross-indicazione in altri

pazienti pediatrici (psoriasi pediatrica, artrite idiopatica giovanile, malattia di Crohn pediatrica e artrite

associata a entesite). Lo schema posologico raccomandato per gli adolescenti con HS è di 40 mg a

settimane alterne. Dato che l’esposizione ad adalimumab potrebbe essere influenzata dalla massa

corporea, gli adolescenti che hanno un peso corporeo maggiore e una risposta inadeguata possono

beneficiare della dose raccomandata per gli adulti di 40 mg ogni settimana.

Nei pazienti pediatrici con MC di grado da moderato a severo, la dose di induzione di adalimumab in

aperto era 160/80 mg o 80/40 mg alle settimane 0 e 2, rispettivamente, a seconda del cut-off del peso

corporeo a 40 kg. Alla settimana 4, i pazienti erano randomizzati 1:1 sulla base del peso corporeo nei

gruppi del trattamento di mantenimento alla dose standard (40/20 mg a settimane alterne) o alla dose

bassa (20/10 mg a settimane alterne). Le concentrazioni sieriche medie (±SD) dei livelli minimi di

adalimumab raggiunte alla settimana 4 erano 15,7±6,6 μg/mL per i pazienti ≥ 40 kg (160/80 mg) e

10,6±6,1 μg/mL per i pazienti < 40 kg (80/40 mg).

Per i pazienti che rimanevano nella loro terapia randomizzata, le concentrazioni medie dei livelli

minimi (±SD) di adalimumab alla settimana 52 erano 9,5±5,6 μg/mL per il gruppo a dose standard e

3,5±2,2 μg/mL per il gruppo a bassa dose. Le concentrazioni medie dei livelli minimi erano mantenute

nei pazienti che continuavano a ricevere il trattamento con adalimumab a settimane alterne per 52

settimane. Per i pazienti che aumentavano la dose da un regime a settimane alterne a uno settimanale,

le concentrazioni sieriche medie (±SD) di adalimumab alla settimana 52 erano 15,3±11,4 μg/mL

(40/20 mg, a settimana) e 6,7±3,5 μg/mL (20/10 mg, a settimana).

A seguito della somministrazione sottocutanea di una dose basata sul peso corporeo di 0,6 mg/kg

(massimo 40 mg) ogni due settimane in pazienti pediatrici con colite ulcerosa, la concentrazione

sierica minima media di adalimumab all’equilibrio era di 5,01 ± 3,28 μg/ml alla settimana 52. Per i

pazienti che hanno ricevuto 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) ogni settimana, la concentrazione sierica

minima media (±SD) di adalimumab all’equilibrio è stata di 15,7 ± 5,60 μg/ml alla settimana 52.

L’esposizione ad adalimumab nei pazienti pediatrici con uveite è stata predetta usando modelli e

simulazioni farmacocinetiche di popolazione basati sulla farmacocinetica cross-indicazione in altri

pazienti pediatrici (psoriasi pediatrica, artrite idiopatica giovanile, malattia di Crohn pediatrica e artrite

associata a entesite). Non sono disponibili dati sull’esposizione clinica relativi all’uso di una dose di

carico nei bambini di età inferiore ai 6 anni. Le esposizioni previste indicano che in assenza di

metotressato una dose di carico potrebbe causare un aumento iniziale dell’esposizione sistemica.

Rapporto esposizione-risposta nella popolazione pediatrica

Sulla base dei risultati degli studi clinici in pazienti con JIA (pJIA e ERA), è stato stabilito un rapporto

esposizione-risposta tra le concentrazioni plasmatiche e la risposta Ped ACR 50. La concentrazione

plasmatica apparente di adalimumab che produce metà della massima probabilità di risposta Ped ACR

50 (EC50) è stata 3 μg/mL (IC al 95%: 1-6 μg/mL).

I rapporti esposizione-risposta tra la concentrazione di adalimumab e l’efficacia in pazienti pediatrici

affetti da psoriasi cronica a placche di grado severo sono stati stabiliti rispettivamente per PASI75 e

PGA corrispondente a remissione totale della malattia o a persistenza di malattia minima. PASI 75 e

PGA corrispondente a remissione totale della malattia o a persistenza di malattia minima sono

aumentati all’aumentare delle concentrazioni di adalimumab, entrambi con una simile EC50 apparente

di circa 4,5 μg/mL (IC al 95% 0,4-47,6 e 1,9-10,5, rispettivamente).

Dopo la somministrazione sottocutanea di una singola dose di 40 mg, l’assorbimento e la distribuzione

di adalimumab sono stati lenti, con picchi di concentrazione sierica raggiunti circa 5 giorni dopo la

somministrazione. La biodisponibilità media assoluta di adalimumab rilevata nei tre studi dopo una

dose sottocutanea unica di 40 mg è stata del 64%. Dopo dosi endovenose singole da 0,25 a 10 mg/kg,

le concentrazioni sono state proporzionali alla dose. Dopo dosi di 0,5 mg/kg (~40 mg), la clearance è

variata da 11 a 15 mL/ora, il volume di distribuzione (Vss) è variato dai 5 ai 6 litri, e l’emivita media

della fase finale è stata di circa due settimane. Le concentrazioni di adalimumab nel liquido sinoviale

in diversi pazienti affetti da artrite reumatoide sono variate del 31-96% rispetto a quelle sieriche.

In seguito a somministrazione sottocutanea di 40 mg di adalimumab a settimane alterne in pazienti

adulti con artrite reumatoide (AR) le concentrazioni minime all’equilibrio sono state in media di circa

5 μg/mL (senza terapia concomitante con metotressato) e 8-9 μg/mL (in combinazione con

metotressato). I livelli sierici minimi di adalimumab all’equilibrio a seguito di dosaggi sottocutanei da

20, 40 e 80 mg ogni 2 settimane o settimanalmente sono aumentati approssimativamente in maniera

Nei pazienti adulti affetti da psoriasi la concentrazione minima all’equilibrio è risultata essere in media

di circa 5 μg/mL durante il trattamento con una dose di adalimumab pari a 40 mg, somministrata a

settimane alterne, in monoterapia.

Nei pazienti adulti con idrosadenite suppurativa, una dose pari a 160 mg di adalimumab alla settimana

0 seguita da 80 mg alla settimana 2 ha ottenuto concentrazioni sieriche minime di adalimumab di circa

7-8 μg/mL alla settimana 2 e alla settimana 4. Le concentrazioni medie all’equilibrio alla settimana 12

fino alla settimana 36 erano circa 8-10 μg/mL durante il trattamento con adalimumab 40 mg a

Nei pazienti con malattia di Crohn, la dose di carico con 80 mg di adalimumab alla settimana 0 seguita

da 40 mg di adalimumab alla settimana 2 ha ottenuto concentrazioni sieriche minime di adalimumab di

circa 5,5 μg/mL durante il periodo di induzione. Una dose di carico con 160 mg di adalimumab alla

settimana 0 seguita da 80 mg di adalimumab alla settimana 2 ha ottenuto concentrazioni sieriche

minime di adalimumab di circa 12 μg/mL durante il periodo di induzione. Sono stati osservati livelli

medi all’equilibrio di circa 7 μg/mL nei pazienti con malattia di Crohn che hanno ricevuto una dose di

mantenimento di 40 mg di adalimumab ogni due settimane.

Nei pazienti adulti affetti da uveite, una dose di carico di 80 mg di adalimumab alla settimana 0

seguita da 40 mg di adalimumab a settimane alterne a partire dalla settimana 1 ha determinato

concentrazioni medie all’equilibrio di circa 8-10 μg/mL.

Dal modello e dalla simulazione farmacocinetica e farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione è

stato previsto che l’esposizione e l'efficacia di adalimumab siano paragonabili in pazienti trattati con

80 mg a settimane alterne e in quelli trattati con 40 mg ogni settimana (compresi ipazienti adulti con

AR, HS, CU, MC o Ps, pazienti con HS negli adolescenti e pazienti pediatrici ≥ 40 kg con MC e CU).

Le analisi farmacocinetiche di popolazione, su un campione di più di 1.300 pazienti con AR, hanno

evidenziato una tendenza ad un apparente aumento della clearance di adalimumab con l’aumentare del

peso corporeo. Dopo correzione per le differenze di peso corporeo, sesso ed età sono risultati avere un

effetto minimo sulla clearance di adalimumab. I livelli sierici di adalimumab libero (non legato agli

anticorpi anti-adalimumab – AAA) sono stati più bassi nei pazienti con titoli misurabili di AAA.

Insufficienza epatica o renale

Adalimumab non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale o epatica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi singole

e ripetute e di genotossicità.

È stato condotto uno studio sulla tossicità nello sviluppo embriofetale/sviluppo perinatale in scimmie

cynomolgus con dosaggi di 0, 30 e 100 mg/kg (9-17 scimmie/gruppo); tale studio non ha evidenziato

danni fetali provocati da adalimumab. Sia le prove di cancerogenesi che le valutazioni standard sulla

fertilità e sulla tossicità postnatale non sono state condotte con adalimumab a causa di mancanza di

modelli appropriati per un anticorpo con limitata reattività crociata per il TNF nei roditori e lo

sviluppo di anticorpi neutralizzanti nei roditori.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

L-istidina cloridrato monoidrato

Edetato disodico diidrato

Acqua per preparazioni iniettabili

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno

per proteggere il medicinale dalla luce.

Un singolo flaconcino di Amsparity può essere conservato a temperature fino a un massimo di

30 °C per un periodo di non oltre 30 giorni. Il flaconcino deve essere protetto dalla luce e gettato se

non usato durante il periodo dei 30 giorni.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Amsparity 40 mg soluzione iniettabile è contenuto in flaconcino monouso (vetro di tipo I), chiuso da

tappi di gomma, ghiera in alluminio e chiusura flip-off.

1 confezione da 2 scatole ciascuna contenenti:

1 flaconcino (0,8 mL di soluzione sterile), 1 siringa sterile vuota, 1 ago, 1 adattatore per il flaconcino e

2 tamponi imbevuti di alcool.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità

alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 13 febbraio 2020

Data del rinnovo più recente: 19 settembre 2024

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea

dei medicinali, https://www.ema.europa.eu.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Amsparity 40 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Amsparity 40 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Amsparity 40 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Ciascuna siringa preriempita monodose da 0,8 mL contiene 40 mg di adalimumab.

Amsparity 40 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Ciascuna penna preriempita monodose da 0,8 mL contiene 40 mg di adalimumab.

Adalimumab è un anticorpo monoclonale umano ricombinante prodotto in cellule ovariche di criceto

cinese (Chinese hamster ovary).

Eccipienti con effetti noti

Amsparity 40 mg soluzione iniettabile contiene 0,16 mg di polisorbato 80 in ciascuna siringa

preriempita monodose e penna preriempita monodose da 0,8 mL, che equivale a 0,2 mg/mL di

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile (iniezione).

Soluzione trasparente, da incolore a marrone molto chiaro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Amsparity, in combinazione con metotressato, è indicato per:

 il trattamento di pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo

quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti-

Rheumatic Drugs, DMARD), compreso il metotressato, risulta inadeguata.

 il trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva in adulti non precedentemente

trattati con metotressato.

Amsparity può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o

quando il trattamento continuato con metotressato non è appropriato.

Adalimumab, in combinazione con metotressato, inibisce la progressione del danno cartilagineo,

valutata radiograficamente, e migliora la funzionalità fisica, in questa popolazione di pazienti.

Artrite idiopatica giovanile

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Amsparity in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite idiopatica

giovanile poliarticolare attiva, nei pazienti dai 2 anni di età, che hanno avuto una risposta inadeguata

ad uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD). Amsparity può essere

somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento

continuato con metotressato non è appropriato (per l’efficacia in monoterapia vedere paragrafo5.1).

Adalimumab non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 2 anni.

Artrite associata a entesite

Amsparity è indicato per il trattamento delle forme attive di artrite associata a entesite, nei pazienti dai

6 anni di età, che hanno avuto una risposta inadeguata o che sono intolleranti alla terapia

convenzionale (vedere paragrafo 5.1).

Spondilite anchilosante (SA)

Amsparity è indicato per il trattamento dei pazienti adulti affetti da spondilite anchilosante attiva grave

in cui la risposta alla terapia convenzionale non è risultata adeguata.

Spondiloartrite assiale senza evidenza radiografica di SA

Amsparity è indicato per il trattamento dei pazienti adulti affetti da spondiloartrite assiale grave senza

evidenza radiografica di SA ma con segni oggettivi di infiammazione rilevati da elevati livelli di

proteina C reattiva e/o RMI, che hanno avuto una risposta inadeguata a, o sono intolleranti a farmaci

antinfiammatori non steroidei (FANS).

Amsparity è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva e progressiva in soggetti adulti

quando la risposta a precedenti trattamenti con farmaci antireumatici modificanti la malattia

(DMARD) è stata inadeguata. È stato dimostrato che adalimumab riduce la percentuale di

progressione del danno articolare periferico associato rilevato attraverso radiografie in pazienti affetti

da sottogruppi poliarticolari simmetrici della malattia (vedere paragrafo 5.1) e migliora la funzionalità

Amsparity è indicato per il trattamento della psoriasi cronica a placche, di grado da moderato a severo,

in pazienti adulti candidati alla terapia sistemica.

Psoriasi a placche pediatrica

Amsparity è indicato per il trattamento della psoriasi cronica a placche grave in bambini e adolescenti

dai 4 anni di età che abbiano avuto una risposta inadeguata, o siano candidati inappropriati alla terapia

topica e alle fototerapie.

Amsparity è indicato per il trattamento dell’idrosadenite suppurativa (hidradenitis suppurativa, HS)

(acne inversa) attiva di grado da moderato a severo in adulti e adolescenti dai 12 anni di età con una

risposta inadeguata alla terapia sistemica convenzionale per l’HS (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Malattia di Crohn

Amsparity è indicato nel trattamento della malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo in

pazienti adulti che non hanno risposto ad un ciclo terapeutico completo ed adeguato a base di

corticosteroidi e/o di un immunosoppressore, o nei pazienti intolleranti a tali terapie o che presentino

controindicazioni mediche ad esse.

Malattia di Crohn in pazienti pediatrici

Amsparity è indicato nel trattamento della malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo nei

pazienti pediatrici (dai 6 anni di età) che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia

convenzionale, inclusa la terapia nutrizionale primaria, e a una terapia a base di un corticosteroide e/o

un immunomodulatore, o che sono intolleranti o hanno controindicazioni a tali terapie.

Amsparity è indicato nel trattamento della colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo in

pazienti adulti che hanno manifestato una risposta inadeguata alla terapia convenzionale inclusi i

corticosteroidi e la 6-mercaptopurina (6-MP) o l’azatioprina (AZA) o che sono intolleranti o

presentano controindicazioni a tali terapie.

Colite ulcerosa pediatrica

Amsparity è indicato per il trattamento della colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo nei

pazienti pediatrici (dai 6 anni di età) che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia

convenzionale, inclusi corticosteroidi e/o 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o che sono

intolleranti o hanno controindicazioni mediche per tali terapie.

Amsparity è indicato per il trattamento dell’uveite non infettiva intermedia, posteriore e panuveite in

pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata ai corticosteroidi, in pazienti che necessitano

di farmaci risparmiatori di corticosteroidi o nei quali il trattamento con corticosteroidi è inappropriato.

Amsparity è indicato per il trattamento dell’uveite anteriore pediatrica cronica non infettiva nei

pazienti dai 2 anni di età che hanno avuto una risposta inadeguata o sono intolleranti alla terapia

convenzionale o per i quali la terapia convenzionale non è appropriata.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia con Amsparity deve essere iniziata e monitorata da medici specialisti con esperienza nella

diagnosi e nel trattamento delle malattie per cui Amsparity è indicato. Gli oculisti sono invitati a

consultare uno specialista appropriato prima di iniziare il trattamento con Amsparity (vedere paragrafo

4.4). Ai pazienti trattati con Amsparity deve essere consegnata una scheda promemoria peril paziente.

Dopo aver ricevuto istruzioni adeguate sulla tecnica per praticare le iniezioni, i pazienti possono

eseguire da soli l’iniezione di Amsparity, se il medico lo ritiene opportuno, e con controlli medici

periodici, secondo necessità.

Durante il trattamento con Amsparity, le altre terapie concomitanti (per esempio, i corticosteroidi e/o

gli agenti immunomodulatori) devono essere ottimizzate.

La dose di Amsparity indicata per i pazienti adulti con artrite reumatoide è di 40 mg di adalimumab in

un’unica somministrazione ogni due settimane per via sottocutanea. Il metotressato deve essere

continuato durante il trattamento con Amsparity.

Glucocorticoidi, salicilati, farmaci antinfiammatori non steroidei o analgesici possono essere

continuati in corso di terapia con Amsparity. Per quanto riguarda la combinazione con altri DMARD

diversi dal metotressato vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

Alcuni pazienti che in monoterapia mostrano una riduzione nella risposta a 40 mg di Amsparity a

settimane alterne possono beneficiare di un aumento del dosaggio a 40 mg di adalimumab ogni

settimana o 80 mg a settimane alterne.

I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene di solito ottenuta entro 12 settimane di

trattamento. In un paziente che non risponde entro questo periodo di tempo, la continuazione della

terapia deve essere riconsiderata.

Amsparity può essere disponibile in altre concentrazioni e/o presentazioni a seconda delle necessità

individuali di trattamento.

Sospensione della dose

Ci potrebbe essere necessità di interruzione della somministrazione, per esempio prima di un

intervento chirurgico o in caso di grave infezione. Dati disponibili indicano che la re-introduzione di

adalumimab, dopo sospensione di 70 giorni o più, determina una risposta clinica della stessa

importanza e con un profilo di sicurezza simile rispetto a prima della sospensione del dosaggio.

Spondilite anchilosante, spondiloartrite assiale senza evidenza radiografica di SA e artrite psoriasica

La dose raccomandata di Amsparity per i pazienti affetti da spondilite anchilosante, spondiloartrite

assiale senza evidenza radiografica di SA e per i pazienti con artrite psoriasica è di 40 mg di

adalimumab somministrati ogni due settimane in dose singola per via sottocutanea.

I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene di solito ottenuta entro 12 settimane di

trattamento. In un paziente che non risponde entro questo periodo di tempo, la continuazione della

terapia deve essere riconsiderata.

La dose raccomandata di Amsparity per i pazienti adulti è costituita da una dose iniziale pari a 80mg,

somministrati per via sottocutanea, seguita da una dose pari a 40 mg, per via sottocutanea,

somministrati a settimane alterne, ad iniziare dalla settimana successiva all’assunzione della dose

Sarebbe opportuno valutare attentamente se sia il caso di proseguire la terapia oltre le 16 settimane

qualora i pazienti non abbiano sviluppato una risposta soddisfacente entro tale periodo.

Dopo 16 settimane, i pazienti con una risposta inadeguata a 40 mg di Amsparity a settimane alterne

possono beneficiare di un incremento del dosaggio a 40 mg ogni settimana o 80 mg a settimane

alterne. Devono essere attentamente riconsiderati i benefici e i rischi della terapia settimanale

continuativa con 40 mg o 80 mg a settimane alterne in pazienti con una risposta inadeguata dopo

l’aumento del dosaggio (vedere paragrafo 5.1). Se si ottiene una risposta adeguata con 40 mg ogni

settimana o 80 mg a settimane alterne, il dosaggio può essere successivamente ridotto a 40 mg a

Amsparity può essere disponibile in altre concentrazioni e/o presentazioni a seconda delle necessità

individuali di trattamento.

La dose raccomandata di Amsparity per i pazienti adulti con idrosadenite suppurativa (HS) è

inizialmente di 160 mg al giorno 1 (somministrata in quattro iniezioni da 40 mg in un giorno o in due

iniezioni da 40 mg al giorno per due giorni consecutivi), seguita da 80 mg due settimane dopo

(giorno 15), somministrati in due iniezioni da 40 mg in un giorno. Due settimane dopo (giorno 29)

continuare con una dose di 40 mg a settimana o 80 mg a settimane alterne (somministrata in due

iniezioni da 40 mg in un giorno). Se necessario, è possibile continuare la terapia antibiotica durante il

trattamento con Amsparity. Durante il trattamento con Amsparity si raccomanda ai pazienti di usare

tutti i giorni una soluzione di lavaggio antisettica topica sulle lesioni correlate all’idrosadenite

La prosecuzione della terapia oltre 12 settimane di trattamento deve essere valutata attentamente se i

pazienti non sono migliorati in tale periodo.

Laddove fosse necessario interrompere il trattamento, è possibile riprendere la terapia con Amsparity

40 mg ogni settimana o 80 mg a settimane alterne (vedere paragrafo 5.1).

La valutazione dei benefici e dei rischi del trattamento continuato a lungo termine deve essere

effettuata periodicamente (vedere paragrafo 5.1).

Amsparity può essere disponibile in altre concentrazioni e/o presentazioni a seconda delle necessità

individuali di trattamento.

Malattia di Crohn

La dose di Amsparity indicata in caso di terapia di induzione è pari a 80 mg alla settimana 0 per i

pazienti adulti affetti da malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo, seguita da una dose di

40 mg alla settimana 2. Nel caso in cui sia necessario indurre una risposta più rapida alla terapia, può

essere somministrata una dose pari a 160 mg alla settimana 0 (somministrata in quattro iniezioni da

40 mg in un giorno oppure due iniezioni da 40 mg al giorno per due giorni consecutivi), seguita da

80 mg alla settimana 2 (somministrata in due iniezioni da 40 mg in un giorno), tenendo presente che il

rischio di eventi avversi risulta maggiore durante l’induzione.

Dopo il trattamento di induzione, la dose raccomandata è pari a 40 mg a settimane alterne,

somministrata per via sottocutanea. In alternativa, nel caso in cui un paziente abbia interrotto il

trattamento con Amsparity e qualora dovesse ricorrere la sintomatologia tipica della malattia, la

terapia con Amsparity può essere somministrata nuovamente. Esistono pochi dati sulla

risomministrazione qualora sia trascorso un periodo superiore a 8 settimane dalla somministrazione

della dose precedente.

Nel corso della terapia di mantenimento, il dosaggio di corticosteroidi può essere gradatamente ridotto

in base alle linee guida elaborate per la gestione clinica della malattia.

Alcuni pazienti in cui si documenta una riduzione della risposta a 40 mg di Amsparity a settimane

alterne possono trarre giovamento da un aumento del dosaggio a 40 mg di Amsparity ogni settimana o

80 mg a settimane alterne.

Alcuni pazienti che non hanno manifestato una risposta adeguata alla terapia entro la quarta settimana

potrebbero trarre giovamento dall’istituzione di una terapia di mantenimento continuata fino alla

dodicesima settimana. Il proseguimento della terapia dovrebbe essere attentamente valutato in pazienti

che non rispondono entro questo periodo di tempo.

Amsparity può essere disponibile in altre concentrazioni e/o presentazioni a seconda delle necessità

individuali di trattamento.

Il regime posologico di induzione raccomandato per Amsparity per pazienti adulti affetti da colite

ulcerosa di grado da moderato a severo è di 160 mg alla settimana 0 (somministrati in quattro iniezioni

da 40 mg in un giorno o due iniezioni da 40 mg al giorno per due giorni consecutivi) e 80 mg alla

settimana 2 (somministrati in due iniezioni da 40 mg in un giorno). Dopo il trattamento di induzione,

la dose raccomandata è pari a 40 mg a settimane alterne, somministrata per via sottocutanea.

Nel corso della terapia di mantenimento, il dosaggio di corticosteroidi può essere gradatamente ridotto

in base alle linee guida elaborate per la gestione clinica della malattia.

Alcuni pazienti in cui si documenta una riduzione della risposta a 40 mg di Amsparity a settimane

alterne possono trarre giovamento da un aumento del dosaggio a 40 mg di Amsparity ogni settimana o

80 mg a settimane alterne.

I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica si raggiunge di solito entro le 2-8 settimane di

trattamento. La terapia con Amsparity non deve essere continuata in pazienti che non hanno risposto

durante questo periodo di tempo.

Amsparity può essere disponibile in altre concentrazioni e/o presentazioni a seconda delle necessità

individuali di trattamento.

La dose raccomandata di Amsparity per i pazienti adulti affetti da uveite è una dose iniziale di 80 mg,

seguita da 40 mg somministrati a settimane alterne a partire da una settimana dopo la dose iniziale. Vi

è un’esperienza limitata nell’inizio del trattamento con Amsparity in monoterapia. Il trattamento con

Amsparity può essere iniziato in combinazione con corticosteroidi e/o con altri agenti

immunomodulatori non biologici. I corticosteroidi concomitanti possono essere ridotti in accordo con

la pratica clinica a partire da due settimane dopo l’inizio del trattamento con Amsparity.

Si raccomanda che i benefici e i rischi del trattamento continuato a lungo termine siano valutati su

base annua (vedere paragrafo 5.1).

Amsparity può essere disponibile in altre concentrazioni e/o presentazioni a seconda delle necessità

individuali di trattamento.

Non sono richieste modifiche del dosaggio.

Insufficienza renale e/o epatica

Adalimumab non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. Non possono essere fornite

Artrite idiopatica giovanile

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare dai 2 anni d’età

La dose raccomandata di Amsparity per pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare dai 2

anni di età è basata sul peso corporeo (Tabella 1). Amsparity è somministrato a settimane alterne

attraverso iniezione sottocutanea.

Dose di Amsparity per pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Peso del paziente Schema posologico

Da 10 kg fino a < 30 kg 20 mg a settimane alterne

≥ 30 kg 40 mg a settimane alterne

I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene di solito ottenuta entro 12 settimane di

trattamento. Il proseguimento della terapia dovrebbe essere attentamente valutato in pazienti chenon

rispondono entro questo periodo di tempo.

Non c’è un uso rilevante di adalimumab nei pazienti di età inferiore ai 2 anni per questa indicazione.

Amsparity può essere disponibile in altre concentrazioni e/o presentazioni a seconda delle necessità

individuali di trattamento.

Artrite associata a entesite

La dose raccomandata di Amsparity nei pazienti con artrite associata a entesite, dai 6 anni in poi, è

basata sul peso corporeo (Tabella 2). Amsparity è somministrato a settimane alterne attraverso

Dose di Amsparity per pazienti con artrite associata a entesite

Peso del paziente Schema posologico

Da 15 kg fino a < 30 kg 20 mg a settimane alterne

≥ 30 kg 40 mg a settimane alterne

Adalimumab non è stato studiato nei pazienti di età inferiore ai 6 anni con artrite associata a entesite.

Amsparity può essere disponibile in altre concentrazioni e/o presentazioni a seconda delle necessità

individuali di trattamento.

Artrite psoriasica e spondiloartrite assiale inclusa la spondilite anchilosante

Non c’è un uso rilevante di adalimumab nella popolazione pediatrica per le indicazioni di spondilite

anchilosante e artrite psoriasica.

Psoriasi a placche pediatrica

La dose raccomandata di Amsparity nei pazienti con psoriasi a placche di età compresa tra 4 e 17 anni

è basata sul peso corporeo (Tabella 3). Amsparity è somministrato attraverso iniezione sottocutanea.

Dose di Amsparity per pazienti pediatrici con psoriasi a placche

Peso del paziente Schema posologico

Da 15 kg fino a < 30 kg Dose iniziale di 20 mg, seguita da 20 mg

somministrati a settimane alterne iniziando una

settimana dopo la dose iniziale

≥ 30 kg Dose iniziale di 40 mg, seguita da 40 mg

somministrati a settimane alterne iniziando una

settimana dopo la dose iniziale

Il proseguimento della terapia oltre le 16 settimane dovrebbe essere attentamente valutato in pazienti

che non rispondono entro questo periodo di tempo.

Laddove sia indicato il ri-trattamento con Amsparity, occorre seguire le indicazioni sopra riportate

riguardo la dose e la durata del trattamento.

La sicurezza di adalimumab nei pazienti pediatrici con psoriasi a placche è stata valutata per un

periodo medio di 13 mesi.

Non c’è un uso rilevante di adalimumab nei bambini di età inferiore a 4 anni per questa indicazione.

Amsparity può essere disponibile in altre concentrazioni e/o presentazioni a seconda delle necessità

individuali di trattamento.

Idrosadenite suppurativa negli adolescenti (dai 12 anni d’età, di almeno 30 kg di peso)

Non sono stati condotti studi clinici con adalimumab in pazienti adolescenti con HS. La posologia di

adalimumab in questi pazienti è stata determinata sulla base di modelli e simulazioni farmacocinetiche

(vedere paragrafo 5.2).

La dose raccomandata di Amsparity è di 80 mg alla settimana 0 seguiti da 40 mg a settimane alterne a

partire dalla settimana 1 attraverso iniezione sottocutanea.

In pazienti adolescenti con una risposta inadeguata a 40 mg di Amsparity a settimane alterne, può

essere preso in considerazione un incremento del dosaggio a 40 mg ogni settimana o 80 mg a

Se necessario, è possibile continuare la terapia antibiotica durante il trattamento con Amsparity.

Durante il trattamento con Amsparity si raccomanda ai pazienti di usare tutti i giorni una soluzione di

lavaggio antisettica topica sulle lesioni correlate all’HS.

La prosecuzione della terapia oltre 12 settimane di trattamento deve essere valutata attentamente se i

pazienti non sono migliorati in tale periodo.

Laddove fosse necessario interrompere il trattamento, è possibile riprendere la terapia con Amsparity.

La valutazione dei benefici e dei rischi del trattamento continuato a lungo termine deve essere

effettuata periodicamente (vedere i dati relativi agli adulti nel paragrafo 5.1).

Non c’è un uso rilevante di adalimumab nei bambini di età inferiore ai 12 anni in questa indicazione.

Amsparity può essere disponibile in altre concentrazioni e/o presentazioni a seconda delle necessità

individuali di trattamento.

Malattia di Crohn in pazienti pediatrici

La dose raccomandata di Amsparity nei pazienti con malattia di Crohn di età compresa tra 6 e 17 anni

è basata sul peso corporeo (Tabella 4). Amsparity è somministrato attraverso iniezione sottocutanea.

Dose di Amsparity per pazienti pediatrici con malattia di Crohn

Dose di induzione Dose di

< 40 kg  40 mg alla settimana 0 e 20 mg alla settimana 2

Nel caso sia necessaria una risposta più rapida alla terapia con

la consapevolezza che il rischio di eventi avversi possa

aumentare con l’utilizzo della dose di induzione più alta, può

essere somministrata la seguente dose:

 80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2

20 mg a settimane

≥ 40 kg  80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2

Nel caso sia necessaria una risposta più rapida alla terapia con

la consapevolezza che il rischio di eventi avversi possa

aumentare con l’utilizzo della dose di induzione più alta, può

essere somministrata la seguente dose:

 160 mg alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2

40 mg a settimane

Pazienti che manifestano una risposta insufficiente possono beneficiare di un incremento del dosaggio:

 < 40 kg: 20 mg ogni settimana

 ≥ 40 kg: 40 mg ogni settimana o 80 mg a settimane alterne

La continuazione della terapia deve essere attentamente considerata in un soggetto che non risponde

alla settimana 12.

Non c’è un uso rilevante di adalimumab nei bambini di età inferiore a 6 anni per questa indicazione.

Amsparity può essere disponibile in altre concentrazioni e/o presentazioni a seconda delle necessità

individuali di trattamento.

Colite ulcerosa pediatrica

La dose raccomandata di Amsparity per i pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni affetti da colite

ulcerosa è basata sul peso corporeo (Tabella 5). Amsparity è somministrato mediante iniezione

Tabella 5. Dose di Amsparity per pazienti pediatrici con colite ulcerosa

Peso del paziente Dose di induzione Dose di mantenimento a

partire dalla settimana 4*

< 40 kg  80 mg alla settimana 0 (somministrati

in due iniezioni da 40 mg nello stesso

 40 mg alla settimana 2 (somministrati

con una sola iniezione da 40 mg)

40 mg a settimane alterne

≥ 40 kg  160 mg alla settimana 0 (somministrati

con quattro iniezioni da 40 mg in un

80 mg a settimane alterne

Peso del paziente Dose di induzione Dose di mantenimento a

partire dalla settimana 4*

giorno o due iniezioni da 40 mg al

giorno per due giorni consecutivi) e

 80 mg alla settimana 2 (somministrati

con due iniezioni da 40 mg in un

* I pazienti pediatrici che compiono 18 anni di età durante il trattamento con Amsparity devono continuare la

dose di mantenimento prescritta.

La continuazione della terapia oltre le 8 settimane deve essere attentamente considerata nei pazienti

che non mostrano segni di risposta entro questo periodo di tempo.

Non c’è un uso rilevante di adalimumab nei bambini di età inferiore a 6 anni per questa indicazione.

Amsparity può essere disponibile in diverse concentrazioni e/o presentazioni a seconda delle necessità

individuali di trattamento.

La dose raccomandata di Amsparity nei pazienti pediatrici con uveite dai 2 anni di età è basata sul

peso corporeo (Tabella 6). Amsparity è somministrato attraverso iniezione sottocutanea.

Nell’uveite pediatrica, non c’è esperienza nel trattamento con adalimumab senza terapia concomitante

Dose di Amsparity per pazienti pediatrici con uveite

Peso del paziente Schema posologico

< 30 kg 20 mg a settimane alterne in associazione con

≥ 30 kg 40 mg a settimane alterne in associazione con

Quando si inizia la terapia con Amsparity, è possibile somministrare una dose di carico da 40 mg per i

pazienti con peso < 30 kg o 80 mg per i pazienti con peso ≥ 30 kg una settimana prima dell’inizio della

terapia di mantenimento. Non sono disponibili dati clinici sull’uso della dose di carico di Amsparity

nei bambini di età < 6 anni (vedere paragrafo 5.2).

Non c’è un uso rilevante di adalimumab nei bambini di età inferiore a 2 anni per questa indicazione.

Si raccomanda che i benefici e i rischi del trattamento continuato a lungo termine siano valutati su

base annua (vedere paragrafo 5.1).

Amsparity può essere disponibile in altre concentrazioni e/o presentazioni a seconda delle necessità

individuali di trattamento.

Modo di somministrazione

Amsparity è somministrato per iniezione sottocutanea. Istruzioni complete per l’uso sono fornite nel

Amsparity è disponibile in altre concentrazioni e presentazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tubercolosi attiva o altre gravi infezioni come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo4.4).

Insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III/IV NYHA) (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto

somministrato devono essere chiaramente registrati.

I pazienti in trattamento con antagonisti del TNF sono più suscettibili alle infezioni gravi. Una

funzione polmonare compromessa può aumentare il rischio di sviluppare infezioni. I pazienti devono

pertanto essere attentamente esaminati per la valutazione di infezioni, compresa la tubercolosi, prima,

durante e dopo il trattamento con Amsparity. Poiché l’eliminazione di adalimumab può richiedere fino

a quattro mesi, il controllo deve essere continuato durante tale periodo.

La terapia con Amsparity non va iniziata in pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni croniche

o localizzate, fino a che queste non siano sotto controllo. In pazienti che sono stati esposti alla

tubercolosi ed in pazienti che hanno viaggiato in aree ad alto rischio di tubercolosi o di micosi

endemiche, quali istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi, il rischio ed i benefici del

trattamento con Amsparity devono essere considerati prima di iniziare la terapia (vedere Altre infezioni

I pazienti che sviluppano una nuova infezione durante la terapia con Amsparity devono essere

attentamente seguiti ed essere sottoposti ad una completa valutazione diagnostica. In caso di

insorgenza di una nuova infezione grave o di sepsi, la somministrazione di Amsparity deve essere

interrotta e deve essere istituita una idonea terapia antimicrobica o antifungina fino a quando

l’infezione non sia sotto controllo. I medici devono porre cautela nell’usare Amsparity in pazienti con

storia di infezioni recidivanti o con malattie concomitanti che possano predisporre i pazienti alle

infezioni, incluso l’uso concomitante di farmaci immunosoppressivi.

Sono stati riportati casi di infezioni gravi, inclusa sepsi, causate da batteri, micobatteri, funghi invasivi,

parassiti, virus o altre infezioni opportunistiche, quali listeriosi, legionellosi e pneumocistosi in

pazienti trattati con adalimumab.

Altre infezioni gravi osservate nel corso di studi clinici includono polmonite, pielonefrite, artrite

settica e setticemia. Sono stati riportati casi di ospedalizzazione o di eventi fatali associati alle

È stata riportata tubercolosi, inclusa riattivazione e nuova manifestazione di tubercolosi, in pazienti

che utilizzano adalimumab. Sono stati riportati casi di tubercolosi polmonare ed extrapolmonare

Prima di iniziare la terapia con Amsparity, tutti i pazienti devono essere esaminati per valutare la

presenza di tubercolosi attiva o inattiva (“latente”). Tale valutazione deve includere un’anamnesi

clinica dettagliata dei pazienti con una storia pregressa di tubercolosi o eventuali contatti con persone

affette da tubercolosi attiva, e con precedenti e/o concomitanti terapie immunosoppressive. Devono

essere eseguiti appropriati esami di screening (ovvero il test cutaneo alla tubercolina e la radiografia

toracica) in tutti i pazienti (possono essere seguite le linee guida locali). Si raccomanda che

l’esecuzione e i risultati di tali test vengano registrati nella scheda promemoria per il paziente. I medici

devono porre attenzione al rischio di falsi negativi al test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in

pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.

Se si diagnostica una tubercolosi attiva, la terapia con Amsparity non deve essere iniziata (vedere

In tutte le situazioni di seguito descritte è opportuno effettuare un’attenta valutazione del rapporto

beneficio/rischio della terapia.

Se si sospetta una tubercolosi latente, è consigliabile consultare un medico specializzato nel

trattamento della tubercolosi.

In caso di diagnosi positiva di tubercolosi latente, prima di iniziare la terapia con Amsparity deve

essere istituito il trattamento di profilassi anti-tubercolare in accordo alle raccomandazioni locali.

L’istituzione di un trattamento di profilassi anti-tubercolare deve essere presa in considerazione anche

prima di iniziare il trattamento a base di Amsparity in pazienti con diversi o significativi fattori di

rischio per la tubercolosi nonostante un test negativo per la tubercolosi e in quei pazienti che

all’anamnesi presentano una storia personale di tubercolosi latente o attiva nei quali non sia possibile

confermare se il ciclo di trattamento cui sono stati sottoposti sia risultato adeguato.

Nonostante il trattamento di profilassi per la tubercolosi, si sono verificati casi di riattivazione di

tubercolosi in pazienti trattati con adalimumab. Nel corso del trattamento con adalimumab, alcuni

pazienti trattati con successo per la tubercolosi attiva hanno manifestato nuovamente la comparsa di

I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi al medico se, durante o dopo la terapia con Amsparity, si

manifestano segni/sintomi indicativi di possibile infezione tubercolare (per es. tosse persistente,

deperimento, perdita di peso, febbre moderata, svogliatezza).

Altre infezioni opportunistiche

In pazienti che hanno assunto adalimumab sono stati osservati casi di infezioni opportunistiche,

incluse infezioni fungine invasive. Queste infezioni non sono state correttamente diagnosticate in

pazienti che assumevano antagonisti del TNF e ciò ha comportato un ritardo nel trattamento

appropriato, talvolta con esito fatale.

In pazienti che sviluppano segni e sintomi quali febbre, malessere, perdita di peso, sudorazione, tosse,

dispnea e/o infiltrato polmonare o altre malattie sistemiche gravi con o senza shock concomitante si

deve sospettare un’infezione fungina invasiva e deve essere prontamente interrotta la

somministrazione di Amsparity. La diagnosi e la somministrazione di terapia antifungina empirica in

questi pazienti dovrebbero essere effettuate consultando un medico specializzato nella cura di pazienti

con infezioni fungine invasive.

Riattivazione dell’epatite B

In pazienti portatori cronici del virus dell’epatite B sottoposti a trattamento con antagonisti del TNF

incluso adalimumab, si è verificata una riattivazione dell’epatite B (ad es. antigene di superficie

positivo). Alcuni casi hanno avuto un esito fatale. Prima di iniziare il trattamento con Amsparity, i

pazienti devono essere testati per l’infezione da virus dell’epatite B. Si raccomanda la consultazione di

un medico con esperienza nel trattamento dell’epatite B per quei pazienti che risultano positivi al test

per l’epatite B.

I portatori del virus dell’epatite B che necessitano di un trattamento con Amsparity devono essere

attentamente monitorati allo scopo di rilevare la comparsa dei segni e sintomi dell’infezione attiva da

virus dell’epatite B non solo nel corso di tutta la terapia, ma anche durante i mesi successivi alla

sospensione della terapia. Non sono disponibili dati adeguati derivanti dal trattamento di pazienti

portatori del virus dell’epatite B, sottoposti a terapia antivirale al fine di evitare la riattivazione del

virus dell’epatite B, in concomitanza con la terapia con antagonisti del TNF. Nei pazienti che

sviluppano una riattivazione del virus dell’epatite B, la somministrazione di Amsparity deve essere

interrotta e deve essere istituita un’efficace terapia antivirale accompagnata da un adeguato

trattamento di supporto.

Gli antagonisti del TNF, compreso adalimumab, sono stati correlati, in rari casi, con la nuova

insorgenza o con l’esacerbazione di sintomi clinici e/o evidenze radiografiche di malattie

demielinizzanti del sistema nervoso centrale, inclusa la sclerosi multipla, la neurite ottica e le malattie

demielinizzanti periferiche, compresa la sindrome di Guillain-Barré. Deve essere usata cautela

nell’uso di Amsparity in quei pazienti con patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale o

periferico pregresse o di recente insorgenza; l’interruzione di Amsparity deve essere presa in

considerazione nel caso in cui si sviluppi una qualsiasi di queste patologie. Sussiste una nota

associazione tra l’uveite intermedia e le patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale. La

valutazione neurologica deve essere effettuata sui pazienti con uveite intermedia non infettiva prima di

iniziare la terapia con Amsparity e a intervalli regolari durante il trattamento al fine di valutare le

patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale pregresse o in fase di sviluppo.

Nel corso degli studi clinici, reazioni allergiche gravi associate con adalimumab sono state rare. Le

reazioni allergiche non gravi associate con adalimumab durante gli studi clinici sono state non comuni.

Sono state ricevute segnalazioni di reazioni allergiche gravi inclusa l’anafilassi a seguito della

somministrazione di adalimumab. Se si verificano reazioni anafilattiche o altre gravi manifestazioni

allergiche, la somministrazione di Amsparity deve essere immediatamente interrotta e deve essere

iniziata una terapia appropriata.

In uno studio su 64 pazienti con artrite reumatoide, sottoposti a trattamento con adalimumab, non è

stata evidenziata alcuna inibizione dell’ipersensibilità ritardata, né riduzione dei livelli delle

immunoglobuline o cambiamenti nel numero dei linfociti T effettori, B, delle cellule NK, dei

monociti/macrofagi e dei neutrofili.

Neoplasie e malattie linfoproliferative

Nelle sezioni controllate degli studi clinici con antagonisti del TNF, sono stati osservati più casi di

neoplasie, incluso linfoma, nei pazienti riceventi un antagonista del TNF rispetto al gruppo di

controllo. Tuttavia, i casi sono stati rari. In studi post-marketing, sono stati riportati casi di leucemia in

pazienti trattati con un antagonista del TNF. C’è un maggiore aumento del rischio di sviluppare

linfomi e leucemia per i pazienti con artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una

patologia infiammatoria che complica la valutazione del rischio. Con le attuali conoscenze, non è

possibile escludere lo sviluppo di linfomi, leucemia e altre neoplasie in pazienti trattati con antagonisti

Casi di tumori, alcuni fatali, sono stati riportati in bambini, adolescenti e adulti di giovane età (fino

all’età di 22 anni) trattati con antagonisti del TNF (inizio della terapia ≤ 18 anni), compreso

l’adalimumab, negli studi postmarketing. Circa metà dei casi sono stati linfomi. Gli altri casi hanno

rappresentato una molteplicità di differenti tumori e hanno incluso rari tumori solitamente associati

con immunosoppressione. Non può essere escluso un rischio per lo sviluppo di tumori in bambini ed

adolescenti trattati con antagonisti del TNF.

Nei pazienti trattati con adalimumab sono stati osservati rari casi post-marketing di linfoma

epatosplenico a cellule T. Questo raro tipo di linfoma a cellule T ha un decorso clinico molto

aggressivo ed è spesso fatale. Alcuni di questi casi di linfoma epatosplenico a cellule T si sono

manifestati in giovani pazienti adulti trattati con adalimumab e sottoposti a terapia concomitante con

azatioprina o 6-mercaptopurina, farmaci utilizzati per il trattamento delle malattie infiammatorie

intestinali. Deve essere attentamente considerato il rischio potenziale derivante dalla combinazione di

azatioprina o 6-mercaptopurina e adalimumab. Nei pazienti trattati con Amsparity non può essere

escluso il rischio di sviluppo del linfoma epatosplenico a cellule T (vedere paragrafo 4.8).

Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con anamnesi positiva per neoplasie o su pazienti nei

quali il trattamento con adalimumab è continuato dopo lo sviluppo della neoplasia. Pertanto, il

trattamento con adalimumab in questa tipologia di pazienti deve essere considerato con ulteriore

cautela (vedere paragrafo 4.8).

Prima e durante il trattamento con Amsparity, tutti i pazienti, in particolare i soggetti che presentano

una storia clinica da cui risultino massicce terapie immunosoppressive o soggetti affetti da psoriasi che

presentano storia clinica di trattamento con PUVA, devono essere esaminati per valutare la presenza di

un eventuale tumore della pelle non melanotico. Nei pazienti trattati con antagonisti del TNF, incluso

adalimumab, sono stati anche riportati melanoma e carcinoma a cellule di Merkel (vedere paragrafo

In uno studio clinico esplorativo sulla valutazione dell’uso di un altro agente antagonista del TNF,

infliximab, in pazienti con malattia polmonare cronica ostruttiva (COPD) da moderata a grave, sono

state riportate, nei pazienti trattati con infliximab rispetto ai pazienti controllo, più neoplasie,

soprattutto al polmone o alla testa ed al collo. Tutti i pazienti avevano una storia di grandi fumatori.

Pertanto, deve essere usata cautela quando si utilizza qualsiasi antagonista del TNF in pazienti affetti

da COPD, così come in pazienti con aumentato rischio di neoplasia dovuta al fumo eccessivo.

In base ai dati attuali non è noto se il trattamento con adalimumab influenzi il rischio di sviluppare

displasia o cancro del colon. Tutti i pazienti affetti da colite ulcerosa che sono ad aumentato rischio di

displasia o carcinoma del colon (per esempio, pazienti affetti da colite ulcerosa da lunga data o da

colangite sclerosante primaria), o che hanno avuto una precedente anamnesi di displasia o di

carcinoma del colon devono essere sottoposti a screening regolari per displasia prima della terapia e

durante tutto il corso della malattia. Questa valutazione deve includere colonscopie e biopsie in base

alle raccomandazioni locali.

Reazioni a carico del sistema emopoietico

In seguito all’uso di antagonisti del TNF, sono stati segnalati rari casi di pancitopenia, tra cui la

comparsa di anemia aplastica. Nei pazienti sottoposti a trattamento con adalimumab, sono stati

segnalati eventi avversi a carico del sistema emopoietico, tra cui citopenie significative dal punto di

vista medico (per esempio, trombocitopenia, leucopenia). Durante il trattamento con Amsparity tutti i

pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico per ottenere

adeguata assistenza nel caso in cui si manifestino segni e sintomi che suggeriscano la presenza di

discrasia ematica (per esempio, febbre persistente, ecchimosi, emorragia, pallore). Nel caso di pazienti

che presentino confermate significative alterazioni a carico del sistema emopoietico, si deve prendere

in considerazione la necessità di interrompere la terapia a base di Amsparity.

Risposte anticorpali simili al vaccino anti-pneumococcico standard 23-valente ed al vaccino trivalente

per il virus dell’influenza sono state osservate in uno studio condotto su 226 soggetti adulti affetti da

artrite reumatoide che sono stati trattati con adalimumab o con placebo. Non ci sono dati disponibili

sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che stanno assumendo

Nei pazienti pediatrici, prima di iniziare la terapia a base di adalimumab si raccomanda, se possibile,

di attuare il programma di vaccinazioni previsto, in ottemperanza alle linee guida in vigore sulle

I pazienti trattati con adalimumab possono ricevere vaccinazioni simultanee, ad eccezione dei vaccini

vivi. La somministrazione di vaccini vivi (ad es. vaccino BCG) a bambini esposti ad adalimumab

nell’utero non è raccomandata fino a 5 mesi dall’ultima somministrazione di adalimumab alla madre

durante la gravidanza.

Insufficienza cardiaca congestizia

In uno studio clinico con un altro antagonista del TNF sono stati osservati il peggioramento

dell’insufficienza cardiaca congestizia e l’aumento di mortalità ad essa correlata. Anche in pazienti

trattati con adalimumab sono stati osservati casi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca

congestizia. Amsparity deve essere usato con cautela in pazienti con lieve insufficienza cardiaca

(classe I/II NYHA). Amsparity è controindicato nell’insufficienza cardiaca moderata o severa (vedere

paragrafo 4.3). Il trattamento con Amsparity deve essere interrotto nei pazienti che presentino

peggioramento o insorgenza di nuovi sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia.

Il trattamento con Amsparity può indurre la formazione di anticorpi autoimmuni. Non è noto l’impatto

del trattamento a lungo termine con adalimumab sullo sviluppo di malattie autoimmuni. Se un paziente

sviluppa sintomi indicativi di sindrome simile al lupus a seguito di trattamento con Amsparity e risulta

positivo per gli anticorpi contro il DNA a doppia catena, non deve essere somministrato un ulteriore

trattamento con Amsparity (vedere paragrafo 4.8).

Somministrazione concomitante di DMARD biologici o antagonisti del TNF

Nel corso di studi clinici condotti sulla terapia combinata con anakinra ed un altro antagonista del

TNF, etanercept, sono state osservate infezioni gravi senza alcun beneficio clinico rispetto ad

etanercept in monoterapia. Considerata la tipologia degli eventi avversi osservati con la combinazione

di anakinra ed etanercept, potrebbero manifestarsi effetti indesiderati simili in seguito alla

combinazione di anakinra ed un altro antagonista del TNF. Pertanto, la combinazione di adalimumab

con anakinra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di adalimumab con altri DMARD biologici (per es. anakinra e

abatacept) o altri antagonisti del TNF non è raccomandata sulla base di un possibile aumento del

rischio di infezioni, incluse infezioni gravi e altre potenziali interazioni farmacologiche (vedere

Nei pazienti trattati con adalimumab c’è un’esperienza limitata relativa alla sicurezza di procedure

chirurgiche. Nel caso in cui si pianifichi un intervento chirurgico si deve considerare la lunga emivita

di adalimumab. Un paziente che dovesse essere sottoposto ad intervento chirurgico, durante il

trattamento con Amsparity, deve essere attentamente seguito per lo sviluppo di infezioni, nel qual caso

andrebbero intraprese opportune azioni. C’è un’esperienza limitata per quanto riguarda la sicurezza in

pazienti sottoposti ad interventi di artroplastica in corso di trattamento con adalimumab.

Ostruzione dell’intestino tenue

La mancata risposta al trattamento per la malattia di Crohn può indicare la presenza di stenosi rigida

fibrotica che può richiedere un intervento chirurgico. I dati disponibili suggeriscono che adalimumab

non peggiora o causa stenosi.

La frequenza di infezioni gravi tra i pazienti di età superiore ai 65 anni (3,7%) trattati con adalimumab

è stata superiore rispetto a quelli di età inferiore ai 65 anni (1,5%). Alcune di queste hanno avuto un

esito fatale. Particolare attenzione per quanto riguarda il rischio di infezione deve essere prestata nel

trattamento dei pazienti anziani.

Vedere vaccinazioni sopra.

Eccipienti con effetti noti

Questo medicinale contiene polisorbato 80. Amsparity 40 mg soluzione iniettabile contiene 0,16 mg di

polisorbato 80 in ciascuna siringa preriempita monodose e penna preriempita monodose da 0,8 mL,

che equivale a 0,2 mg/ml di polisorbato 80. Il polisorbato 80 può causare reazioni da ipersensibilità.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose da 0,8 mL, cioè

essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

La terapia con adalimumab è stata studiata in monoterapia e in combinazione con metotressato in

pazienti affetti da artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite psoriasica.

Quando adalimumab è stato somministrato in combinazione con metotressato la formazione di

anticorpi è stata inferiore rispetto alla monoterapia. La somministrazione di adalimumab senza il

metotressato ha determinato un aumento della formazione di anticorpi, un aumento della clearance ed

una riduzione dell’efficacia di adalimumab (vedere paragrafo 5.1).

La combinazione di Amsparity e anakinra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4

“Somministrazione concomitante di DMARD biologici o antagonisti del TNF”).

La combinazione di Amsparity e abatacept non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4

“Somministrazione concomitante di DMARD biologici o antagonisti del TNF”).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono considerare l’utilizzo di un adeguato metodo contraccettivo per

prevenire una gravidanza e l’uso di tale metodo deve proseguire per almeno cinque mesi dopo l’ultimo

trattamento con Amsparity.

Un numero elevato (circa 2.100) di gravidanze esposte ad adalimumab, raccolte in modo prospettico,

che hanno portato a nati vivi con esiti noti e che includevano più di 1.500 gravidanze esposte durante il

primo trimestre, non ha indicato un aumento del tasso di malformazione nel neonato.

In un registro di coorte prospettico, sono state arruolate 257 donne con artrite reumatoide (AR) o

malattia di Crohn (MC) trattate con adalimumab almeno durante il primo trimestre di gravidanza e

120 donne con AR o MC non trattate con adalimumab. L’endpoint primario è stato la prevalenza di

gravi difetti alla nascita. Il tasso delle gravidanze che si sono concluse con la nascita di almeno un

neonato vivo con un grave difetto alla nascita è stato 6/69 (8,7%) nelle donne con AR trattate con

adalimumab e 5/74 (6,8%) nelle donne con AR non trattate (OR non aggiustato 1,31; IC al 95% 0,38-

4,52) e 16/152 (10,5%) nelle donne con MC trattate con adalimumab e 3/32 (9,4%) nelle donne con

MC non trattate (OR non aggiustato 1,14, IC al 95% 0,31-4,16). L’OR aggiustato (che considera le

differenze rispetto al baseline) era 1,10 (IC al 95% 0,45-2,73) per AR e MC combinate. Tra le donne

trattate con adalimumab e quelle non trattate non ci sono state evidenti differenze negli endpoint

secondari come aborti spontanei, difetti minori alla nascita, parto pretermine, dimensione del neonato

e infezioni gravi o opportunistiche e non sono stati riportati casi di nati morti o tumori maligni.

L’interpretazione dei dati può essere influenzata dalle limitazioni metodologiche dello studio,

compresi la piccola dimensione del campione e il disegno non randomizzato.

In uno studio di tossicità dello sviluppo condotto su scimmie non è stata riscontrata tossicità nella

madre, né embriotossicità o teratogenicità. Non sono disponibili dati preclinici sulla tossicità

postnatale di adalimumab (vedere paragrafo 5.3).

A causa dell’inibizione del TNFα, la somministrazione di adalimumab durante la gravidanza potrebbe

interferire con la normale risposta immunitaria del neonato. Adalimumab deve essere utilizzato in

gravidanza soltanto se strettamente necessario.

Adalimumab può attraversare la placenta e raggiungere il siero dei bambini nati da madri trattate con

adalimumab durante la gravidanza. Di conseguenza, questi bambini sono soggetti ad un maggior

rischio di infezione. La somministrazione di vaccini vivi (ad es. vaccino BCG) a bambini esposti ad

adalimumab nell’utero non è raccomandata fino a 5 mesi dall’ultima somministrazione di adalimumab

alla madre durante la gravidanza.

Le limitate informazioni dalla letteratura pubblicata indicano che adalimumab è escreto nel latte

materno in concentrazioni molto basse e che la concentrazione di adalimumab nel latte umano è pari

allo 0,1% - 1% del livello sierico della madre. Somministrate per via orale, le immunoglobuline G

sono sottoposte a proteolisi intestinale ed hanno una scarsa biodisponibilità. Non si prevedono effetti

su neonati/lattanti. Conseguentemente, Amsparity può essere utilizzato durante l’allattamento.

Non sono disponibili dati preclinici sugli effetti di adalimumab sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Adalimumab altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo la

somministrazione di Amsparity si possono verificare vertigini e disturbi della vista (vedere

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Adalimumab è stato studiato in 9.506 pazienti nel corso di studi clinici registrativi controllati e in

aperto per un periodo fino a 60 mesi o superiore. Tali studi sono stati effettuati su pazienti affetti da

artrite reumatoide ad insorgenza precoce e di lunga durata, artrite idiopatica giovanile (artrite

idiopatica giovanile poliarticolare e artrite associata a entesite), così come su pazienti affetti da

spondiloartrite assiale (spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale senza evidenza radiografica di

SA), artrite psoriasica, malattia di Crohn, colite ulcerosa, psoriasi, idrosadenite suppurativa e uveite.

Gli studi registrativi controllati sono stati condotti su 6.089 pazienti sottoposti a trattamento con

adalimumab e su 3.801 pazienti cui è stato somministrato placebo o un comparatore attivo durante il

periodo di controllo.

La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi durante la fase

in doppio cieco, controllata, degli studi registrativi è stata del 5,9% per i pazienti che hanno assunto

adalimumab e del 5,4% per i pazienti trattati con il controllo.

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono infezioni (quali rinofaringiti, infezione delle alte

vie respiratorie e sinusite), reazioni al sito di somministrazione (eritema, prurito, emorragia, dolore o

tumefazione), cefalea e dolore muscoloscheletrico.

Sono state riportate gravi reazioni avverse per adalimumab. Gli antagonisti del TNF, come

adalimumab, influenzano il sistema immunitario e il loro uso può influenzare le difese dell’organismo

contro infezioni e cancro.

A seguito della somministrazione di adalimumab, sono stati riportati anche casi di infezioni fatali e

potenzialmente fatali (inclusi casi di sepsi, infezioni opportunistiche e TBC), riattivazione

dell’infezione da HBV e vari tipi di tumori maligni (inclusi casi di leucemia, linfomi e linfoma

epatosplenico a cellule T-HSTCL).

Sono state inoltre riportate gravi reazioni ematologiche, neurologiche e autoimmuni. Queste ultime

includono rari casi di pancitopenia, anemia aplastica, eventi di demielinizzazione centrale e periferica

e casi di lupus, condizioni lupus-correlate e sindrome di Stevens-Johnson.

In generale, gli eventi avversi nei pazienti pediatrici sono risultati simili a quelli riscontrati nei pazienti

adulti sia in termini di frequenza che di tipologia.

Tabella dell’elenco delle reazioni avverse

La seguente lista di reazioni avverse è basata su esperienze provenienti da studi clinici ed esperienze

post-marketing ed è riportata nella Tabella 7 secondo la classificazione per sistemi e organi e la

frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100), raro

(≥1/10.000, <1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di

gravità. È stata inclusa la frequenza più elevata osservata tra le varie indicazioni. Nella colonna

Classificazione per sistemi ed organi compare un asterisco (*) nel caso in cui siano presenti ulteriori

informazioni nei paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8.

sistemi e organi

Frequenza Reazione avversa

Infezioni ed infestazioni* Molto comune Infezioni delle vie respiratorie (tra cui infezioni

delle vie respiratorie superiori ed inferiori,

polmonite, sinusite, faringite, rinofaringite e

polmonite da herpes virus)

Comune Infezioni sistemiche (tra cui sepsi, candidosi ed

infezioni intestinali (tra cui gastroenterite virale),

infezioni della pelle e dei tessuti molli (tra cui

paronichia, cellulite, impetigine, fascite

necrotizzante ed herpes zoster),

infezioni del cavo orale (tra cui herpes simplex,

herpes orale ed infezioni dentali),

infezioni dell’apparato riproduttivo (tra cui

infezione vulvovaginale micotica),

infezioni delle vie urinarie (tra cui pielonefriti),

infezioni a carico delle articolazioni

Non comune Infezioni neurologiche (tra cui meningite virale),

infezioni opportunistiche e tubercolosi (tra cui

coccidioidomicosi, istoplasmosi e infezioni da

mycobacterium avium complex),

Tumori benigni, maligni e

non specificati (cisti e

Comune Tumore cutaneo escluso il melanoma (tra cui

carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule

Non comune Linfoma**,

tumori solidi (tra cui carcinoma mammario,

neoplasia polmonare e neoplasia tiroidea),

Non nota Linfoma epatosplenico a cellule T1,

carcinoma a cellule di Merkel (carcinoma

neuroendocrino della pelle)1, sarcoma di Kaposi

Patologie del sistema

Molto comune Leucopenia (tra cui neutropenia e agranulocitosi),

Non comune Porpora trombocitopenica idiopatica

Disturbi del sistema

allergie (tra cui allergia stagionale)

Non comune Sarcoidosi1,

sistemi e organi

Frequenza Reazione avversa

Disturbi del metabolismo e

Molto comune Iperlipidemia

alterazione della sodiemia,

Disturbi psichiatrici Comune Disturbi dell’umore (tra cui depressione),

Patologie del sistema

Molto comune Cefalea

Comune Parestesia (tra cui ipoestesia),

compressione di radice nervosa

Non comune Accidente cerebrovascolare1,

Raro Sclerosi multipla,

disturbi demielinizzanti (es. neurite ottica,

sindrome di Guillain-Barré)1

Patologie dell’occhio Comune Disturbi visivi,

Non comune Diplopia

Patologie dell’orecchio e

Non comune Perdita dell’udito,

Patologie cardiache* Comune Tachicardia

Non comune Infarto del miocardio1,

insufficienza cardiaca congestizia

Raro Arresto cardiaco

Patologie vascolari Comune Ipertensione,

Non comune Aneurisma dell’aorta,

occlusione vascolare arteriosa,

toraciche e mediastiniche*

Non comune Embolia polmonare1,

malattia polmonare cronica ostruttiva,

Raro Fibrosi polmonare1

sistemi e organi

Frequenza Reazione avversa

Patologie gastrointestinali Molto comune Dolore addominale,

nausea e vomito

Comune Emorragia gastrointestinale,

malattia da reflusso gastroesofageo,

Non comune Pancreatite,

Raro Perforazione intestinale1

Patologie epatobiliari* Molto comune Aumento degli enzimi epatici

Non comune Colecistite e colelitiasi,

aumento della bilirubina

riattivazione dell’epatite B1,

Non nota Insufficienza epatica1

Patologie della cute e del

Molto comune Rash (tra cui rash esfoliativo)

Comune Peggioramento o insorgenza di psoriasi (tra cui

psoriasi pustolare palmoplantare)1,

ecchimosi (tra cui porpora),

dermatite (tra cui eczema),

Non comune Sudorazione notturna,

Raro Eritema multiforme1,

sindrome di Stevens-Johnson1,

reazione cutanea lichenoide1

Non nota Peggioramento dei sintomi di dermatomiosite1

Patologie del sistema

muscoloscheletrico e del

Molto comune Dolore muscoloscheletrico

Comune Spasmi muscolari (tra cui aumento della

Non comune Rabdomiolisi,

lupus eritematoso sistemico

Raro Sindrome simile al lupus1

Patologie renali e urinarie Comune Insufficienza renale,

Non comune Nicturia

riproduttivo e della

Non comune Disfunzione erettile

Patologie generali e

condizioni relative alla

sede di somministrazione*

Molto comune Reazione al sito di iniezione (tra cui eritema al sito

Comune Dolore toracico,

Non comune Infiammazione

sistemi e organi

Frequenza Reazione avversa

Esami diagnostici* Comune Disturbi della coagulazione e disturbi emorragici

(tra cui prolungamento del tempo di tromboplastina

positività ai test per autoanticorpi (tra cui anticorpi

antiDNA a doppia catena),

aumento della lattato deidrogenasi ematica

Non nota Aumento di peso2

Comune Difficoltà di cicatrizzazione

* sono presenti ulteriori informazioni nei paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8

** tra cui studi di estensione in aperto

1 tra cui dati provenienti da segnalazioni spontanee

La variazione ponderale media rispetto al basale per adalimumab era compresa tra 0,3 kg e 1,0 kg

per le indicazioni per adulti rispetto a (meno) - 0,4 kg e 0,4 kg per il placebo nell’arco di un

periodo di trattamento di 4-6 mesi. È stato osservato anche un aumento di peso di 5-6 kg in studi

di estensione a lungo termine con esposizioni medie di circa 1-2 anni in assenza di un gruppo di

controllo, in particolare nei pazienti affetti da morbo di Crohn e colite ulcerosa. Il meccanismo alla

base di questo effetto non è chiaro, ma potrebbe essere associato all’effetto antinfiammatorio di

Il profilo di sicurezza di adalimumab utilizzato ogni settimana nei pazienti con idrosadenite

suppurativa (HS) è stato coerente con il profilo di sicurezza noto di adalimumab.

Il profilo di sicurezza nei pazienti affetti da uveite trattati con adalimumab a settimane alterne è stato

coerente con il profilo di sicurezza noto di adalimumab.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Reazioni nel sito di iniezione

Negli studi clinici registrativi controllati su adulti e bambini, il 12,9% dei pazienti trattati con

adalimumab ha manifestato reazioni nel sito d’iniezione (eritema e/o prurito, emorragia, dolore o

edema), contro il 7,2% dei pazienti trattati con placebo o con controllo attivo. Le reazioni nel sito

d’iniezione non hanno richiesto generalmente la sospensione del medicinale.

Negli studi clinici registrativi controllati su adulti e bambini, il tasso d’infezione è stato di 1,51 per

paziente/anno nel gruppo trattato con adalimumab e di 1,46 per paziente/anno nel gruppo trattato con

placebo e con controllo attivo. Le infezioni sono state rappresentate principalmente da rinofaringiti,

infezioni delle vie respiratorie superiori e sinusite. La maggior parte dei pazienti ha continuato ad

assumere adalimumab dopo la remissione dell’infezione.

L’incidenza di infezioni gravi è stata di 0,04 per paziente/anno nel gruppo trattato con adalimumab e

di 0,03 per paziente/anno in quello trattato con placebo e con controllo attivo.

Nel corso degli studi controllati e in aperto condotti con adalimumab su adulti e bambini, sono state

segnalate infezioni di grave entità (anche infezioni fatali, verificatesi solo raramente), che hanno

incluso segnalazioni di casi di tubercolosi (anche con localizzazioni miliari ed extrapolmonari) e

infezioni opportunistiche invasive (ad es., istoplasmosi disseminata o extrapolmonare, blastomicosi,

coccidioidomicosi, pneumocistosi, candidosi, aspergillosi e listeriosi). La maggior parte dei casi di

tubercolosi si è verificata nel corso dei primi otto mesi dall’inizio della terapia e possono essere

interpretati come una recrudescenza della malattia latente.

Neoplasie e malattie linfoproliferative

Nel corso di studi eseguiti somministrando adalimumab ai pazienti affetti da artrite idiopatica

giovanile (artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite associata a entesite), non sono state

osservate neoplasie maligne nei 249 pazienti pediatrici con un’esposizione di 655,6 anni-paziente. In

aggiunta non sono state osservate neoplasie maligne nei 192 pazienti pediatrici con una esposizione di

498,1 anni-paziente durante studi eseguiti somministrando adalimumab ai pazienti pediatrici affetti da

malattia di Crohn. Nel corso di uno studio in cui è stato somministrato adalimumab a pazienti

pediatrici con psoriasi cronica a placche, non è stata osservata alcuna neoplasia maligna in 77 pazienti

con un’esposizione di 80,0 anni-paziente. Nel corso di uno studio in cui è stato somministrato

adalimumab a pazienti pediatrici con colite ulcerosa, non è stata osservata alcuna neoplasia maligna in

93 pazienti con un’esposizione di 65,3 anni-paziente. Nel corso di uno studio in cui è stato

somministrato adalimumab a pazienti pediatrici con uveite, non è stata osservata alcuna neoplasia

maligna in 60 pazienti pediatrici con un’esposizione di 58,4 anni-paziente.

Nelle sezioni controllate di studi registrativi su adulti con adalimumab della durata di almeno 12

settimane in pazienti con artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo, spondilite

anchilosante, spondiloartrite assiale senza evidenza radiografica di SA, artrite psoriasica, psoriasi,

idrosadenite suppurativa, malattia di Crohn, colite ulcerosa e uveite, neoplasie, oltre a linfoma e

carcinoma cutaneo non melanotico, sono stati osservati con un tasso (intervallo di confidenza al 95%)

di 6,8 (4,4; 10,5) per 1.000 anni-paziente fra 5.291 pazienti trattati con adalimumab verso un tasso di

6,3 (3,4; 11,8) per 1.000 anni-paziente fra 3.444 pazienti controllo (la durata mediana del trattamento è

stata 4,0 mesi per i pazienti trattati con adalimumab e 3,8 mesi per i pazienti controllo). Il tasso

(intervallo di confidenza al 95%) dei carcinomi cutanei non melanotici è stato di 8,8 (6,0; 13,0) per

1.000 anni-paziente nei pazienti trattati con adalimumab e 3,2 (1,3; 7,6) per 1.000 anni-paziente nei

pazienti controllo. Di questi carcinomi cutanei, carcinomi a cellule squamose si sono verificati con

tassi (intervallo di confidenza al 95%) di 2,7 (1,4; 5,4) per 1.000 anni-paziente nei pazienti trattati con

adalimumab e 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 anni-paziente nei pazienti controllo. Il tasso (intervallo di

confidenza al 95%) di linfomi è stato di 0,7 (0,2; 2,7) per 1.000 anni-paziente nei pazienti trattati con

adalimumab e 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 anni-paziente nei pazienti controllo.

Quando vengono combinati parti di questi studi e studi di estensione in aperto sia in corso che

completati con una durata mediana di circa 3,3 anni includendo 6.427 pazienti e più di 26.439 anni-

paziente di terapia, il tasso di neoplasie osservate, a parte linfoma e carcinoma cutaneo non

melanotico, è circa 8,5 per 1.000 anni-paziente. Il tasso osservato di carcinoma cutaneo non

melanotico è circa 9,6 per 1.000 anni-paziente e il tasso osservato di linfomi è circa 1,3 per 1.000 anni-

Nell’esperienza post-marketing dal gennaio 2003 al dicembre 2010, principalmente in pazienti affetti

da artrite reumatoide, il tasso riportato spontaneamente di neoplasie è circa 2,7 per 1.000 anni

trattamento/paziente. I tassi riportati spontaneamente per carcinomi cutanei non melanotici e linfomi

sono rispettivamente di circa 0,2 e 0,3 per 1.000 anni trattamento/paziente (vedere paragrafo 4.4).

Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati rari casi di linfoma epatosplenico a cellule T nei

pazienti trattati con adalimumab (vedere paragrafo 4.4).

Nel corso deglii studi I-V condotti sull’artrite reumatoide, sono stati analizzati, a vari intervalli, i

campioni sierici dei pazienti per la valutazione degli autoanticorpi. In questi studi, l’11,9% dei pazienti

trattati con adalimumab e l’8,1% dei pazienti trattati con placebo e con controllo attivo, che

presentavano valori negativi di anticorpi antinucleo al basale, ha presentato valori positivi alla

ventiquattresima settimana. Due pazienti su 3.441 trattati con adalimumab nel corso di tutti gli studi

condotti sull’artrite reumatoide e sull’artrite psoriasica hanno manifestato segni clinici che indicavano

l’inizio di una sindrome simile al lupus. I pazienti sono migliorati dopo la sospensione della terapia.

Nessun paziente ha sviluppato una nefrite da lupus o sintomi a carico del sistema nervoso centrale.

Negli studi clinici controllati di Fase 3 di adalimumab in pazienti con artrite reumatoide e artrite

psoriasica con una durata del periodo di controllo da 4 a 104 settimane, aumenti delle transaminasi

ALT superiori o uguali a tre volte il limite superiore di normalità si sono verificati nel 3,7% dei

pazienti trattati con adalimumab e nell’1,6% dei pazienti trattati con il controllo.

Negli studi clinici controllati di Fase 3 di adalimumab in pazienti con artrite idiopatica giovanile

poliarticolare che avevano da 4 a 17 anni di età e in pazienti con artrite associata a entesite, dai 6 ai 17

anni di età, aumenti delle transaminasi ALT superiori o uguali a tre volte il limite superiore di

normalità ULN si sono verificati nel 6,1% dei pazienti trattati con adalimumab e nell’1,3% dei pazienti

trattati con il controllo. La maggior parte degli aumenti delle transaminasi ALT si è verificata con

l’uso concomitante di metotressato. Non si sono verificati aumenti delle transaminasi ALT superiori o

uguali a tre volte il limite superiore di normalità nello studio clinico di Fase 3 con adalimumab in

pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare di età compresa tra 2 e < 4 anni.

Negli studi clinici controllati di Fase 3 di adalimumab in pazienti con malattia di Crohn e colite

ulcerosa con un periodo di controllo da 4 a 52 settimane, aumenti delle transaminasi ALT superiori o

uguali a tre volte il limite superiore di normalità si sono verificati nello 0,9% dei pazienti trattati con

adalimumab e nello 0,9% dei pazienti trattati con il controllo.

Nello studio di fase 3 di adalimumab in pazienti con malattia di Crohn in età pediatrica, che ha

valutato la sicurezza e l’efficacia dei due regimi posologici aggiustati per il peso corporeo per la

terapia di mantenimento che segue la terapia di induzione aggiustata per il peso fino a 52 settimane,

sono stati trovati livelli di ALT superiori o uguali a tre volte il limite superiore di normalità nel 2,6%

(5/192) dei pazienti di cui 4 ricevevano un trattamento concomitante con immunosoppressori al basale.

Negli studi clinici controllati di Fase 3 di adalimumab in pazienti con psoriasi a placche con una durata

del periodo di controllo da 12 a 24 settimane, aumenti delle transaminasi ALT superiori o uguali a tre

volte il limite superiore di normalità si sono verificati nell’1,8% dei pazienti trattati con adalimumab e

nell’1,8% dei pazienti trattati con il controllo.

Nello studio di fase 3 di adalimumab in pazienti pediatrici con psoriasi a placche non si è verificato

alcun aumento dei livelli di ALT superiore o uguale a tre volte il limite superiore di normalità.

Negli studi clinici controllati di adalimumab (dosi iniziali di 160 mg alla settimana 0 e 80 mg alla

settimana 2, seguiti da 40 mg ogni settimana a partire dalla settimana 4) in pazienti con idrosadenite

suppurativa, con una durata del periodo di controllo tra 12 e 16 settimane, aumenti dei livelli di ALT

superiori o uguali a tre volte il limite superiore di normalità si sono verificati nello 0,3% dei pazienti

trattati con adalimumab e nello 0,6% dei pazienti trattati con il controllo.

Negli studi clinici controllati di adalimumab (dosi iniziali di 80 mg alla settimana 0 seguiti da 40 mg a

settimane alterne a partire dalla settimana 1) in pazienti adulti con uveite fino a 80 settimane con

un’esposizione mediana rispettivamente di 166,5 giorni nei pazienti trattati con adalimumab e di 105,0

giorni nei pazienti trattati con il controllo, aumenti dei livelli di ALT superiori o uguali a tre volte il

limite superiore di normalità ULN si sono verificati nel 2,4% dei pazienti trattati con adalimumab e nel

2,4% dei pazienti trattati con il controllo.

Nello studio controllato di fase 3 di adalimumab in pazienti con colite ulcerosa pediatrica (N= 93) che

ha valutato l’efficacia e la sicurezza di una dose di mantenimento di 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) ogni

due settimane (N = 31) e di una dose di mantenimento di 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) ogni settimana

(N = 32), a seguito di una dose di induzione aggiustata per il peso corporeo di 2,4 mg/kg (massimo

160 mg) alla settimana 0 e alla settimana 1 e di 1,2 mg/kg (massimo 80 mg) alla settimana 2 (N = 63),

o di una dose di induzione di 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla settimana 0, placebo alla settimana 1 e

1,2 mg/kg (massimo 80 mg) alla settimana 2 (N = 30), sono stati riscontrati aumenti delle ALT ≥ 3 x

ULN nell’1,1% (1/93) dei pazienti.

Negli studi clinici, in tutte le indicazioni, i pazienti con livelli aumentati di transaminasi ALT erano

asintomatici e nella maggior parte dei casi gli innalzamenti erano transitori e si sono risolti nel corso

del trattamento. Tuttavia, in pazienti trattati con adalimumab, sono stati riportati anche casi post-

marketing di insufficienza epatica come pure di disordini epatici meno gravi che possono precedere

l’insufficienza epatica, come l’epatite, inclusa l’epatite autoimmune.

Trattamento concomitante con azatioprina/6-mercaptopurina

Negli studi sulla malattia di Crohn negli adulti, con la combinazione di adalimumab e azatioprina/6-

mercaptopurina sono state osservate incidenze più elevate di eventi avversi correlati a infezioni gravi e

a tumori maligni rispetto ad adalimumab da solo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Non è stata osservata tossicità dose-limitante durante gli studi clinici. La dose più elevata valutata è

stata quella costituita da dosi multiple di 10 mg/kg per via endovenosa; tale dose risulta equivalente a

circa 15 volte la dose raccomandata.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-

α), codice ATC: L04AB04

Amsparity è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web della

Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu.

Adalimumab si lega selettivamente al TNF e ne neutralizza la funzione biologica bloccando la sua

interazione con i recettori del TNF della superficie cellulare, p55 e p75.

Adalimumab modula anche le risposte biologiche che sono indotte o regolate dal TNF, inclusi i

cambiamenti dei livelli delle molecole di adesione responsabili della migrazione dei leucociti

(ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1 con un IC50 di 0,1-0,2 nM).

Dopo trattamento con adalimumab, si è osservata una rapida diminuzione delle proteine di fase acuta,

indici di infiammazione (proteina C reattiva-PCR, velocità di eritrosedimentazione-VES) e delle

citochine sieriche (IL-6) nei pazienti con artrite reumatoide rispetto al valore basale. Anche i livelli

sierici delle metalloproteinasi della matrice (MMP-1 e MMP-3), coinvolte nel rimodellamento

tissutale responsabile della distruzione della cartilagine, erano diminuiti in seguito alla

somministrazione di adalimumab. I pazienti trattati con adalimumab hanno generalmente mostrato un

miglioramento dei segni ematochimici dell’infiammazione cronica.

Dopo trattamento con adalimumab, anche nei pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare,

malattia di Crohn, colite ulcerosa e idrosadenite suppurativa è stata osservata una rapida diminuzione

dei livelli di PCR. Nei pazienti con malattia di Crohn, è stata osservata una riduzione del numero di

cellule che esprimono i marcatori infiammatori nel colon compresa una significativa riduzione

dell’espressione del TNFα. Studi endoscopici della mucosa intestinale hanno evidenziato la guarigione

mucosale nei pazienti trattati con adalimumab.

Efficacia e sicurezza clinica

Adalimumab è stato valutato su oltre 3.000 pazienti in tutti gli studi clinici sull’artrite reumatoide.

L’efficacia e la sicurezza di adalimumab sono state valutate in cinque studi randomizzati, in doppio

cieco e ben controllati. Alcuni pazienti sono stati sottoposti a trattamento per un periodo fino a 120

Lo studio AR I è stato condotto su 271 pazienti di età ≥ 18 anni, affetti da artrite reumatoide attiva di

grado da moderato a severo, refrattari ad almeno un farmaco DMARD e con risposta inadeguata al

metotressato a dosaggi compresi tra 12,5 e 25 mg (10 mg se intolleranti al metotressato) a settimana e

la cui dose di metotressato è rimasta costante a 10-25 mg a settimana. Dosi di 20, 40 o 80 mg di

adalimumab o placebo sono state somministrate a settimane alterne per 24 settimane.

Nello studio AR II sono stati studiati 544 pazienti di età ≥ 18 anni, affetti da artrite reumatoide attiva

di grado da moderato a severo, con insufficiente risposta ad almeno un farmaco DMARD. Sono state

somministrate dosi di 20 o 40 mg di adalimumab attraverso iniezione sottocutanea ogni due settimane

con placebo a settimane alterne, o ogni settimana per 26 settimane; il placebo è stato somministrato

ogni settimana per la stessa durata. Non è stato consentito l’uso di altri DMARD.

Allo studio AR III hanno partecipato 619 pazienti, di età ≥ 18 anni, con artrite reumatoide attiva di

grado da moderato a severo con inadeguata risposta alla terapia con metotressato a dosaggi compresi

tra 12,5 e 25 mg, o intolleranti a 10 mg di metotressato ogni settimana. In questo studio sono stati

costituiti 3 gruppi. Il primo ha ricevuto iniezioni di placebo ogni settimana per 52 settimane. Il

secondo ha ricevuto 20 mg di adalimumab a settimana per 52 settimane, mentre il terzo ha ricevuto

40 mg di adalimumab a settimane alterne e iniezioni di placebo a settimane alterne. Al completamento

delle prime 52 settimane, 457 pazienti sono stati arruolati in una fase di estensione in aperto in cui

adalimumab/MTX è stato somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne fino a 10 anni.

Lo studio AR IV ha valutato in primo luogo la sicurezza in 636 pazienti con artrite reumatoide attiva

di grado da moderato a severo e con età ≥ 18 anni. La popolazione studiata era costituita sia da

pazienti mai trattati con DMARD, sia da pazienti che avevano continuato la terapia antireumatica

preesistente a condizione che questa fosse stabile da un minimo di 28 giorni. Queste terapie includono

metotressato, leflunomide, idrossiclorochina, sulfasalazina e/o sali d’oro. I pazienti sono stati

randomizzati per ricevere 40 mg di adalimumab o placebo ogni due settimane per 24 settimane.

Lo studio AR V ha valutato 799 pazienti adulti mai trattati in precedenza con metotressato ed affetti da

artrite reumatoide precoce attiva di grado moderato-grave (durata media della malattia inferiore a 9

mesi). Questo studio ha valutato l’efficacia di 40 mg di adalimumab somministrati a settimane alterne

in terapia associata con il metotressato, di 40 mg di adalimumab somministrati in monoterapia a

settimane alterne e di metotressato in monoterapia nella riduzione dei segni e sintomi di malattia e

dell’indice di progressione del danno articolare causato dall’artrite reumatoide per 104 settimane. Al

completamento delle prime 104 settimane, 497 pazienti sono stati arruolati in una fase di estensione in

aperto in cui adalimumab è stato somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne fino a 10 anni.

L’endpoint primario degli studi AR I, II, III, e secondario dello studio AR IV, era la valutazione della

percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR 20 alla settimana 24 o 26. L’endpoint

primario dello studio AR V era la valutazione della percentuale di pazienti che raggiungeva una

risposta ACR 50 alla settimana 52. Inoltre, gli studi AR III e V avevano un ulteriore endpoint primario

rappresentato dal ritardo della progressione della malattia (attraverso gli esami radiografici) alla

settimana 52. Lo studio AR III aveva anche l’endpoint primario di variazione qualità della vita.

Le percentuali di pazienti trattati con adalimumab che hanno raggiunto risposte ACR 20, 50 e 70 erano

sovrapponibili negli studi AR I, II e III. I risultati relativi al trattamento con 40 mg ogni due settimane

sono riassunti nella Tabella 8.

Tabella 8. Risposte ACR negli studi clinici controllati con placebo (percentuale di pazienti)

Risposta Studio AR Ia** Studio AR IIa** Studio AR IIIa**

6 mesi 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3%

12 mesi ND ND ND ND 24,0% 58,9%

6 mesi 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1%

12 mesi ND ND ND ND 9,5% 41,5%

6 mesi 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8%

12 mesi ND ND ND ND 4,5% 23,2%

a studio AR I a 24 settimane, studio AR II a 26 settimane e studio AR III a 24 e 52 settimane

b 40 mg di adalimumab somministrati a settimane alterne

c MTX = metotressato

** p < 0,01, adalimumab versus placebo

Negli studi AR I-IV, tutti i parametri valutati per la definizione della risposta ACR (numero di

articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione dell’attività di malattia e del dolore da parte del medico e

del paziente, indice di disabilità - HAQ) e i valori di PCR (mg/dL)) sono migliorati a 24 o 26

settimane rispetto al placebo. Nello studio AR III, tali miglioramenti si sono mantenuti nell’arco di 52

Nella fase di estensione in aperto dello studio AR III, la maggior parte dei pazienti che hanno avuto

una risposta ACR ha mantenuto la risposta quando è stata seguita fino a 10 anni. Dei 207 pazienti che

erano stati randomizzati alla somministrazione di 40 mg di adalimumab a settimane alterne, 114

hanno continuato il trattamento con adalimumab 40 mg a settimane alterne per 5 anni. Di questi, 86

pazienti (75,4%) hanno avuto risposte ACR 20; 72 pazienti (63,2%) hanno avuto risposte ACR 50 e 41

pazienti (36%) hanno avuto risposte ACR 70. Su un totale di 207 pazienti, 81 hanno continuato il

trattamento con adalimumab 40 mg a settimane alterne per 10 anni. Di questi, 64 pazienti (79,0%)

hanno avuto risposte ACR 20; 56 pazienti (69,1%) hanno avuto risposte ACR 50 e 43 pazienti (53,1%)

hanno avuto risposte ACR 70.

Nello studio AR IV, la risposta ACR 20 di pazienti trattati con adalimumab, in combinazione con la

terapia convenzionale, è stata migliore in misura statisticamente significativa rispetto ai pazienti

trattati con placebo associato a terapia convenzionale (p < 0,001).

Negli studi AR I-IV, i pazienti trattati con adalimumab hanno raggiunto risposte ACR 20 e 50

statisticamente significative rispetto al placebo già entro una-due settimane dall’inizio del trattamento.

Nello studio AR V, nei pazienti affetti da artrite reumatoide precoce che non erano mai stati

precedentemente trattati con metotressato, la terapia associata adalimumab/metotressato ha

determinato risposte ACR più rapide e significativamente superiori rispetto alla monoterapia con

metotressato ed alla monoterapia con adalimumab alla settimana 52 e tali risposte si sono mantenute

nell’arco di 104 settimane (vedere Tabella 9).

Tabella 9. Risposte ACR nello studio AR V (percentuale di pazienti)

62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,001 0,043

56,0% 49,3% 69,4% 0,002 < 0,001 0,140

45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,001 0,317

42,8% 36,9% 59,0% < 0,001 < 0,001 0,162

27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 0,656

28,4% 28,1% 46,6% < 0,001 < 0,001 0,864

a il valore p è stato ottenuto confrontando a coppie la monoterapia con metotressato e la terapia associata

adalimumab/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney. b il valore p è stato ottenuto confrontando a coppie la monoterapia con adalimumab e la terapia associata

adalimumab/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.

c il valore p è stato ottenuto confrontando a coppie la monoterapia con adalimumab e la monoterapia con

metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.

Nella fase di estensione in aperto dello studio AR V, il tasso di risposta ACR è stato mantenuto nei

pazienti seguiti fino a 10 anni. Dei 542 pazienti che erano stati randomizzati alla somministrazione di

40 mg di adalimumab a settimane alterne, 170 hanno continuato il trattamento con adalimumab 40 mg

a settimane alterne per 10 anni. Di questi, 154 pazienti (90,6%) hanno avuto risposte ACR 20; 127

pazienti (74,7%) hanno avuto risposte ACR 50 e 102 pazienti (60,0%) hanno avuto risposte ACR 70.

Alla settimana 52, il 42,9% dei pazienti che era stato sottoposto a terapia associata con

adalimumab/metotressato ha raggiunto remissione clinica (DAS28 (PCR) < 2,6) rispetto al 20,6% dei

pazienti trattato con metotressato in monoterapia ed al 23,4% dei pazienti che aveva ricevuto

adalimumab in monoterapia. La terapia associata adalimumab/metotressato si è rivelata superiore dal

punto di vista clinico e statistico alle monoterapie con metotressato (p < 0,001) e adalimumab (p <

0,001) nel determinare una riduzione dell’attività di malattia in pazienti in cui era stata di recente

diagnosticata artrite reumatoide di grado da moderato a severo. La risposta ottenuta nei due gruppi in

monoterapia è stata simile (p = 0,447). Dei 342 pazienti che erano stati inizialmente randomizzati alla

somministrazione di adalimumab in monoterapia o alla terapia associata adalimumab/metotressato e

che erano stati arruolati nella fase di estensione in aperto dello studio, 171 hanno completato i 10 anni

di trattamento con adalimumab. Di questi, è stato riportato che 109 pazienti (63,7%) erano in

remissione a 10 anni.

Nello studio AR III, in cui i pazienti trattati con adalimumab avevano una durata media di malattia di

circa 11 anni, il danno strutturale articolare è stato valutato radiograficamente ed espresso come

variazione dell’Indice Totale di Sharp modificato (Total Sharp Score, TSS) e dei relativi componenti,

gli indici di erosione e di riduzione della rima articolare (Joint Space Narrowing, JSN). I pazienti

trattati con adalimumab/MTX hanno mostrato una progressione radiologica significativamente

inferiore ai pazienti che hanno ricevuto solo MTX, a 6 e 12 mesi (vedere Tabella 10).

Nell’estensione in aperto dello studio AR III, la riduzione del tasso di progressione del danno

strutturale è stata mantenuta per 8 e 10 anni in un sottogruppo di pazienti. A 8 anni, 81 pazienti su 207

originariamente trattati con adalimumab 40 mg a settimane alterne sono stati valutati

radiologicamente. Tra questi, 48 pazienti non hanno mostrato progressione del danno strutturale

definita attraverso una modifica del mTSS di 0,5 o meno rispetto al valore basale. A 10 anni, 79

pazienti su 207 originariamente trattati con adalimumab 40 mg a settimane alterne sono stati valutati

radiologicamente. Tra questi, 40 pazienti non hanno mostrato progressione del danno strutturale

definita attraverso una modifica del mTSS di 0,5 o meno rispetto al valore basale.

Tabella 10. Variazione radiografica media dopo 12 mesi nello studio AR III

MTX 40 mg a

confidenza al 95%b)

Indice Totale di

2,7 0,1 2,6 (1,4-3,8) < 0,001c

Indice di erosione 1,6 0,0 1,6 (0,9-2,2) < 0,001

Indice JSNd 1,0 0,1 0,9 (0,3-1,4) 0,002

a metotressatob Intervallo di confidenza al 95% per le differenze nelle variazioni degli indici tra metotressato e

c Basato sull’analisi dei ranghi

d Riduzione della rima articolare

Nello studio AR V, il danno articolare strutturale è stato valutato radiograficamente ed è espresso in

termini di variazione dell’Indice Totale di Sharp modificato (vedere Tabella 11).

Tabella 11. Variazioni radiografiche medie alla settimana 52 nello studio AR V

5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001

erosione 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001

Indice JSN 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151

a il valore p è stato ottenuto confrontando a coppie la monoterapia con metotressato e la terapia associata

adalimumab/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.

b il valore p è stato ottenuto confrontando a coppie la monoterapia con adalimumab e la terapia associata

adalimumab/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitneyc il valore p è stato ottenuto confrontando a coppie la monoterapia con adalimumab e la monoterapia con

metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney

Dopo 52 settimane e 104 settimane di trattamento, la percentuale di pazienti in cui non si è avuta

progressione (variazione rispetto al valore basale dell’Indice Totale di Sharp modificato ≤ 0,5) è stata

significativamente maggiore con la terapia associata adalimumab/metotressato (rispettivamente 63,8%

e 61,2%) rispetto alla monoterapia con metotressato (rispettivamente 37,4% e 33,5%, p <0,001) ed

alla monoterapia con adalimumab (rispettivamente 50,7%, p < 0,002 e 44,5%, p < 0,001).

Nella fase di estensione in aperto dello studio AR V, la variazione media rispetto al valore basale

all’Anno 10 dell’Indice Totale di Sharp modificato è stata, rispettivamente, di 10,8, 9,2 e 3,9 nei

pazienti che erano stati inizialmente randomizzati alla somministrazione di metotressato in

monoterapia, di adalimumab in monoterapia e della terapia associata adalimumab/metotressato. Le

corrispondenti percentuali di pazienti senza progressione radiologica sono state, rispettivamente,

31,3%, 23,7% e 36,7%.

Qualità della vita e funzionalità fisica

La qualità della vita correlata alla salute e la funzionalità fisica sono state valutate con l’indice di

disabilità ottenuto attraverso il questionario di valutazione dello stato di salute (Health Assessment

Questionnaire, HAQ), in quattro studi originali, adeguati e ben controllati, che è stato uno degli

endpoint primario prespecificato dello studio AR III alla settimana 52. Tutti gli schemi terapeutici con

adalimumab nei quattro studi hanno evidenziato miglioramenti maggiori in misura statisticamente

significativa dell’indice di disabilità dell’HAQ tra il valore basale e il 6° mese rispetto al placebo e

nello studio AR III il medesimo risultato è stato osservato alla settimana 52. L’analisi dello stato

generale di salute, valutato attraverso lo Short Form Health Survey (SF-36) nei quattro studi, supporta

queste conclusioni per tutti gli schemi di somministrazione di adalimumab con risultati statisticamente

significativi per quanto riguarda gli indici di attività fisica, di dolore e dello stato di benessere,

registrati con il dosaggio di 40 mg a settimane alterne. Una diminuzione statisticamente significativa

del senso di affaticamento così come risulta dagli indici della valutazione funzionale relativa al

trattamento della patologia cronica (FACIT) è stata riscontrata in tutti i tre studi in cui è stata valutata

(studi AR I, III, IV).

Nello studio AR III, la maggioranza dei soggetti che hanno raggiunto il miglioramento della

funzionalità fisica e che hanno continuato il trattamento hanno mantenuto il miglioramento per 520

settimane (120 mesi) di trattamento in aperto. Il miglioramento della qualità della vita è stato misurato

fino alla settimana 156 (36 mesi) ed il miglioramento è stato mantenuto nel tempo.

Nello studio AR V, l’indice di disabilità valutato in base all’HAQ e la componente fisica dell’SF-36

hanno dimostrato un miglioramento superiore (p < 0,001) quando è stata effettuata terapia associata

adalimumab/metotressato rispetto alla monoterapia con metotressato ed a quella con adalimumab alla

settimana 52, e questo miglioramento si è mantenuto nell’arco di 104 settimane. Nei 250 pazienti che

hanno completato la fase di estensione in aperto dello studio, i miglioramenti nella funzionalità fisica

sono stati mantenuti nell’arco dei 10 anni di trattamento.

Spondilite anchilosante (SA)

È stata valutata la somministrazione di 40 mg di adalimumab assunti a settimane alterne da 393

pazienti nel corso di due studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo della durata di 24

settimane in soggetti affetti da spondilite anchilosante attiva (in cui il punteggio basale medio

dell’attività della malattia [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] è risultato

pari a 6,3 in tutti i gruppi analizzati) che hanno sviluppato una risposta inadeguata alla terapia

convenzionale. Settantanove pazienti (20,1%) sono stati trattati con terapia concomitante con DMARD

e 37 pazienti (9,4%) con glucocorticoidi. Il periodo condotto in cieco è stato seguito da un periodo in

aperto durante il quale i pazienti hanno ricevuto 40 mg di adalimumab a settimane alterne per via

sottocutanea per un periodo di tempo aggiuntivo fino a 28 settimane. Ai soggetti (n=215, 54,7%) in cui

non è stato possibile ottenere l’ASAS 20 alla settimana 12, o alla 16 o alla 20, sono stati somministrati

per via sottocutanea 40 mg di adalimumab come terapia di salvataggio precoce in aperto a settimane

alterne e sono stati conseguentemente trattati come soggetti non-responder nelle analisi statistiche

condotte in doppio cieco.

In uno studio AS I più ampio in cui sono stati analizzati 315 pazienti, i risultati hanno mostrato un

miglioramento statisticamente significativo dei segni e dei sintomi della spondilite anchilosante nei

pazienti trattati con adalimumab rispetto ai pazienti trattati con placebo. La risposta significativa è

stata per la prima volta osservata alla settimana 2 ed è stata mantenuta per un periodo di 24 settimane

Tabella 12. Risposte di efficacia in uno studio controllato con placebo sulla spondilite

anchilosante – Studio I – Riduzione dei segni e dei sintomi

Settimana 2 16% 42%***

Settimana 12 21% 58%***

Settimana 24 19% 51%***

Settimana 2 3% 16%***

Settimana 12 10% 38%***

Settimana 24 11% 35%***

Settimana 2 0% 7%**

Settimana 12 5% 23%***

Settimana 24 8% 24%***

Settimana 2 4% 20%***

Settimana 12 16% 45%***

Settimana 24 15% 42%***

***,** Statisticamente significativa con p < 0,001, <0,01 per tutti i confronti tra adalimumab e placebo alla

settimana 2, 12 e 24

a Valutazioni della spondilite anchilosante

b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

I pazienti trattati con adalimumab hanno manifestato un miglioramento significativamente più elevato

alla settimana 12 che è stato mantenuto per tutta la durata della terapia fino alla settimana 24 sia

nell’SF36 che nel Questionario sulla qualità della vita nella spondilite anchilosante (ASQoL).

Tendenze simili (non tutte statisticamente significative) sono state osservate in uno studio AS II più

piccolo, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto su 82 pazienti adulti affetti

da spondilite anchilosante attiva.

Spondiloartrite assiale senza evidenza radiografica di SA

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state determinate in due studi randomizzati, in doppio

cieco, controllati verso placebo, in pazienti con spondiloartrite assiale non radiografica (non-

radiographic axial spondyloarthritis, nr-axSpA). Nello studio nr-axSpA I sono stati valutati pazienti

con nr-axSpA attiva. Lo studio nr-axSpA II era uno studio di interruzione del trattamento in pazienti

con nr-axSpA attiva che avevano ottenuto la remissione durante il trattamento in aperto con

Studio nr-axSpA I

Nello studio nr-axSpA I adalimumab, somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne, è stato

valutato in 185 pazienti con nr-axSpA attiva in uno studio randomizzato di 12 settimane in doppio

cieco controllato con placebo (il valore medio basale dell’attività della malattia [Bath Ankylosing

Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] è stato di 6,4 per i pazienti trattati con adalimumab e di

6,5 per quelli trattati con placebo) che avevano avuto una risposta inadeguata a, o una intolleranza a,

uno o più FANS, o una controindicazione ai FANS.

Trentatré pazienti (18%) sono stati trattati contemporaneamente con farmaci antireumatici modificanti

la malattia e 146 pazienti (79%) con FANS al basale. Il periodo in doppio cieco è stato seguito da un

periodo in aperto durante il quale i pazienti hanno ricevuto adalimumab 40 mg a settimane alterne per

via sottocutanea per un periodo fino a 144 settimane. Nei pazienti trattati con adalimumab i risultati

della settimana 12 hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dei segni e dei

sintomi della nr-axSpA attiva rispetto al placebo (Tabella 13).

Tabella 13. Risposta di efficacia nello studio controllato con placebo nr-axSpA I

Risposta alla settimana 12

ASASa 40 15% 36%***

ASAS 20 31% 52%**

ASAS 5/6 6% 31%***

ASAS remissione parziale 5% 16%*

BASDAIb 50 15% 35%**

ASDASc,d,e -0,3 -1,0***

ASDAS malattia inattiva 4% 24%***

hs-PCRd,f,g -0,3 -4,7***

SPARCCh RMI articolazioni sacroiliached,i -0,6 -3,2**

SPARCC RMI colonna vertebraled,j -0,2 -1,8**a Assessment of Spondyloarthritis International Society

b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score

d deviazione media dal valore basale

e n=91 con placebo e n=87 con adalimumab f proteina C reattiva ad alta sensibilità (mg/L)

g n=73 con placebo e n=70 con adalimumab

h Spondyloarthritis Research Consortium of Canada

i n=84 con placebo e adalimumab

j n=82 con placebo e n=85 con adalimumab

***,**,* Statisticamente significativa rispettivamente con p < 0,001, < 0,01, e < 0,05, per tutti i confronti tra

adalimumab e placebo

Nell’estensione in aperto, il miglioramento dei segni e sintomi è stato mantenuto con la terapia con

adalimumab fino alla settimana 156.

Un miglioramento significativo dei segni dell’infiammazione, come mostrato dai livelli di hs-PCR e

dai segni alla RMI sia per le articolazioni sacroiliache sia per la colonna vertebrale, è stato mantenuto

nei pazienti trattati con adalimumab rispettivamente fino alla settimana 156 e la settimana 104.

Qualità della vita e funzionalità fisica

La qualità della vita correlata allo stato di salute e la funzionalità fisica sono state valutate utilizzando i

questionari HAQ-S e il SF-36. Adalimumab ha dimostrato, alla settimana 12, un miglioramento dal

basale maggiore in misura statisticamente significativa rispetto al placebo nel punteggio dell’HAQ-S

totale e nel Physical Component Score (PCS) dell’SF-36. Un miglioramento della qualità della vita

correlata alla salute e della funzionalità fisica è stato mantenuto durante l’estensione in aperto fino alla

Studio nr-axSpA II

Seicentosettantatré (673) pazienti con nr-axSpA attiva (attività media di malattia al basale [BASDAI]

pari a 7,0) e risposta inadeguata a ≥ 2 FANS, oppure intolleranza o controindicazione ai FANS, sono

stati arruolati nel periodo in aperto dello studio nr-axSpA II, durante il quale hanno ricevuto

adalimumab 40 mg a settimane alterne per 28 settimane.

Questi pazienti presentavano anche evidenza obiettiva di infiammazione alle articolazioni sacroiliache

o alla colonna vertebrale alla RMI o una hs-PCR elevata. I pazienti che avevano ottenuto una

remissione duratura per almeno 12 settimane (N=305) (ASDAS < 1,3 alle settimane 16, 20, 24 e 28)

durante il periodo in aperto sono stati quindi randomizzati a proseguire il trattamento con adalimumab

40 mg a settimane alterne (N=152) o a ricevere un placebo (N=153) per altre 40 settimane in uno

studio in doppio cieco, controllato verso placebo (durata complessiva dello studio: 68 settimane). I

soggetti che presentavano esacerbazioni durante il periodo in doppio cieco potevano ricorrere a

adalimumab 40 mg a settimane alterne come terapia di salvataggio per almeno 12 settimane.

L’endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti senza esacerbazioni alla settimana 68

dello studio. L’esacerbazione è stata definita come ASDAS ≥ 2,1 a due visite consecutive a distanza di

quattro settimane. Una percentuale maggiore di pazienti che ricevevano adalimumab non ha presentato

esacerbazioni della malattia durante il periodo in doppio cieco in confronto a quelli che ricevevano il

placebo (70,4% vs. 47,1%, p < 0,001) (Figura 1).

Figura 1. Curve di Kaplan-Meier che riassumono il tempo all’esacerbazione nello studio nr-

PROBABILITÀ DI ASSENZA DI

Trattamento Placebo Adalimumab ∆ Censurato

Nota: P = placebo (numero a rischio (esacerbazione)); A = Adalimumab (numero a rischio (esacerbazione)).

Tra i 68 pazienti che presentavano esacerbazioni nel gruppo assegnato all’interruzione del trattamento,

65 hanno completato 12 settimane di terapia di salvataggio con adalimumab e 37 di questi (56,9%)

hanno raggiunto nuovamente la remissione (ASDAS < 1,3) 12 settimane dopo la ripresa del

trattamento in aperto.

Alla settimana 68, i pazienti che ricevevano un trattamento continuo con adalimumab hanno

presentato un miglioramento dei segni e sintomi di nr-axSpA attiva maggiore, in misura

statisticamente significativa, in confronto ai pazienti assegnati all’interruzione del trattamento durante

il periodo in doppio cieco dello studio (Tabella 14).

Tabella 14. Risposta di efficacia nel periodo controllato verso placebo dello studio nr-axSpA II

ASASa,b 20 47,1% 70,4%***

ASASa,b 40 45,8% 65,8%***

ASASa remissione parziale 26,8% 42,1%**

ASDASc malattia inattiva 33,3% 57,2%***

Esacerbazione parzialed 64,1% 40,8%***

a Assessment of Spondyloarthritis international Societyb Il basale è definito come basale in aperto quando i pazienti presentano malattia attiva.

c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score

d L’esacerbazione parziale è definita come ASDAS ≥ 1,3 ma < 2,1 a 2 visite consecutive.

***, ** Statisticamente significativa rispettivamente con p < 0,001 e < 0,01 per tutti i confronti tra adalimumab e

Adalimumab, somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne, è stato studiato in pazienti affetti

da artrite psoriasica attiva di grado moderato-grave in due studi controllati con placebo, gli studi PsA I

e II. Nel corso dello studio PsA I della durata di 24 settimane, sono stati trattati 313 pazienti adulti che

avevano una risposta inadeguata alla terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei e di questi,

circa il 50% stava assumendo metotressato. Nel corso dello studio PsA II della durata di 12 settimane,

sono stati trattati 100 pazienti che avevano una risposta inadeguata alla terapia con DMARD. A

conclusione di entrambi gli studi, 383 pazienti sono stati arruolati in uno studio di estensione in aperto

ed hanno ricevuto adalimumab 40 mg a settimane alterne.

A causa del numero limitato di pazienti studiati, non vi è sufficiente evidenza dell’efficacia di

adalimumab in pazienti affetti da artrite psoriasica simil-spondilite anchilosante.

Tabella 15. Risposte ACR in studi controllati con placebo sull’artrite psoriasica (Percentuale di

Studio PsA I Studio PsA II

14% 58%*** 16% 39%*

15% 57%*** N/A N/A

4% 36%*** 2% 25%***

6% 39%*** N/A N/A

1% 20%*** 0% 14%*

1% 23%*** N/A N/A

*** p < 0,001 per tutti i confronti tra adalimumab e placebo

* p < 0,05 per tutti i confronti tra adalimumab e placebo

N/A non applicabile

Le risposte ACR nello studio PsA I sono state simili con e senza terapia concomitante con

metotressato. Le risposte ACR nello studio di estensione in aperto sono state mantenute fino a 136

Negli studi sull’artrite psoriasica sono state valutate le modifiche radiologiche. Sono state eseguite

radiografie delle mani, dei polsi e dei piedi al basale ed alla settimana 24, durante la fase in doppio

cieco quando i pazienti erano trattati con adalimumab o con placebo, ed alla settimana 48, quando tutti

i pazienti erano trattati con adalimumab in aperto. È stato utilizzato l’Indice Totale di Sharp

modificato (mTSS) che includeva le articolazioni distali interfalangee (cioè diverso dall’Indice Totale

di Sharp utilizzato per l’artrite reumatoide).

Il trattamento con adalimumab, in confronto al trattamento con placebo, ha ridotto la percentuale di

progressione del danno articolare periferico, come rilevato dalle variazioni dell’Indice Totale di Sharp

modificato rispetto al basale (media ± SD) 0,8 ± 2,5 nel gruppo placebo (alla settimana 24) rispetto a

0,0 ± 1,9 (p < 0,001) nel gruppo adalimumab (alla settimana 48).

Nei pazienti trattati con adalimumab senza progressione del danno radiologico dal basale alla

settimana 48 (n=102), l’84% ha continuato a non mostrare alcuna progressione del danno radiologico

nelle 144 settimane di trattamento. I pazienti trattati con adalimumab hanno dimostrato un

miglioramento statisticamente significativo della funzionalità fisica alla settimana 24 rispetto ai

pazienti trattati con placebo, come valutato dall’HAQ e dallo Short Form Health Survey (SF-36). Il

miglioramento della funzionalità fisica è continuato fino alla settimana 136 nello studio di estensione

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state studiate nei pazienti adulti affetti da psoriasi

cronica a placche (BSA ≥ 10% e Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 12 o ≥ 10), i quali erano

candidati alla terapia sistemica o alla fototerapia, in studi randomizzati in doppio cieco. Il 73% dei

pazienti arruolati negli studi I e II sulla psoriasi era stato precedentemente sottoposto a terapia

sistemica o fototerapica. La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state studiate anche nei

pazienti adulti affetti da psoriasi cronica a placche da moderata a severa con concomitante psoriasi

localizzata alla mano e/o al piede, i quali erano candidati alla terapia sistemica, in uno studio

randomizzato in doppio cieco (studio III sulla psoriasi).

Lo studio I sulla psoriasi (REVEAL) ha valutato 1.212 pazienti entro tre periodi di trattamento. Nel

corso del periodo A, ai pazienti è stato somministrato placebo o adalimumab ad una dose iniziale pari

a 80 mg, seguita da una dose pari a 40 mg, a settimane alterne, somministrata ad iniziare dalla

settimana successiva all’assunzione della dose iniziale. Dopo 16 settimane di terapia, i pazienti che

hanno ottenuto almeno una risposta PASI 75 (in cui il punteggio PASI ha registrato un miglioramento

pari ad almeno il 75% del valore al basale) sono stati ammessi al periodo B ed hanno ricevuto una

dose di adalimumab pari a 40 mg, a settimane alterne, in aperto. I pazienti che hanno mantenuto una

risposta ≥ PASI 75 alla settimana 33 e che erano stati inizialmente randomizzati per la terapia attiva

nel corso del periodo A sono stati nuovamente randomizzati nel periodo C a ricevere 40 mg di

adalimumab, a settimane alterne, o placebo, per un ulteriore periodo di 19 settimane. In tutti i gruppi di

trattamento, il punteggio PASI medio al basale è risultato pari a 18,9 ed il punteggio relativo al

Physician’s Global Assessment (PGA) è risultato di grado “moderato” nel 53% dei soggetti inclusi,

“severo” nel 41% e “molto severo” nel 6%.

Lo studio II sulla psoriasi (CHAMPION) ha paragonato l’efficacia e la sicurezza di adalimumab

rispetto al metotressato ed al placebo in 271 pazienti. Per un periodo di 16 settimane, i pazienti hanno

ricevuto placebo, o metotressato con una dose iniziale pari a 7,5 mg successivamente elevata fino alla

settimana 12 e con un massimo di 25 mg, o adalimumab alla dose iniziale di 80 mg seguita dalla dose

di 40 mg somministrata a settimane alterne (a iniziare dalla settimana successiva all’assunzione della

dose iniziale). Non sono disponibili dati che mettano a confronto adalimumab e metotressato oltre le

16 settimane di terapia. Nei pazienti trattati con metotressato che hanno raggiunto una risposta ≥ PASI

50 alla settimana 8 e/o alla settimana 12, non sono stati effettuati incrementi della dose. In tutti i

gruppi di trattamento, il punteggio PASI al basale medio è risultato pari a 19,7 ed il punteggio PGA al

basale è risultato da “lieve” (< 1%) a “moderato” (48%) a “severo” (46%) a “molto severo” (6%).

I pazienti che hanno partecipato a tutti gli studi di Fase 2 e Fase 3 sulla psoriasi sono stati considerati

idonei ad essere arruolati in uno studio di estensione in aperto, dove adalimumab è stato somministrato

per un periodo aggiuntivo di almeno 108 settimane.

Negli studi I e II sulla psoriasi, l’endpoint primario è stato rappresentato dalla percentuale di pazienti

che ha ottenuto una risposta PASI 75 rispetto al valore basale alla settimana 16 (vedere Tabelle 16 e

Tabella 16. Studio I sulla psoriasi (REVEAL) Risultati relativi all’efficacia alla settimana 16

Adalimumab 40 mg a

≥ PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b

PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b

17 (4,3) 506 (62,2)b

a La percentuale di pazienti che ha ottenuto una risposta PASI 75 è stata calcolata sotto forma di centre -

adjusted rateb p < 0,001, adalimumab vs. placebo

Tabella 17. Studio II sulla psoriasi (CHAMPION) Risultati relativi all’efficacia alla settimana 16

Adalimumab 40 mg a

≥ PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a,b

PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c,d

6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)a,b

a p < 0,001 adalimumab vs. placebob p < 0,001 adalimumab vs. metotressato

c p < 0,01 adalimumab vs. placebo

d p < 0,05 adalimumab vs. metotressato

Nel corso dello studio I sulla psoriasi, nel 28% dei pazienti randomizzati a placebo alla settimana 33

dopo aver ottenuto una risposta PASI 75 rispetto al 5% dei pazienti che hanno proseguito la terapia

con adalimumab, p < 0,001, ha presentato una “perdita di risposta adeguata” (definita da un punteggio

PASI che dopo la settimana 33 e prima o alla scadenza della settimana 52 sia risultato < PASI 50

rispetto al valore basale con un aumento minimo di 6 punti del punteggio PASI relativo alla settimana

33). Tra i pazienti in cui si è verificata la “perdita di risposta adeguata” dopo la ri-randomizzazione per

ricevere placebo, e che sono stati successivamente arruolati nello studio d’estensione in aperto, il 38%

(25/66) ed il 55% (36/66) sono riusciti ad ottenere una risposta PASI 75 rispettivamente dopo 12 e 24

settimane di ri-trattamento.

Durante lo studio I sulla psoriasi, un totale di 233 pazienti che avevano ottenuto una risposta PASI 75

alla settimana 16 e alla settimana 33 ha ricevuto la terapia con adalimumab fino alla settimana 52, ed

ha continuato l’assunzione di adalimumab nello studio di estensione in aperto. In questi pazienti, le

percentuali di risposta PASI 75 e PGA corrispondente a remissione totale della malattia o a persistenza

di malattia minima sono state rispettivamente 74,7% e 59,0%, dopo un ulteriore periodo di 108

settimane di terapia somministrata in aperto (per un totale di terapia continuativa di 160 settimane). In

un’analisi effettuata su tutti i pazienti che avevano interrotto lo studio per eventi avversi o per

mancanza di efficacia, o che avevano aumentato la posologia e che per tali motivi erano stati

considerati come non rispondenti alla terapia, le percentuali di risposta PASI 75 e PGA corrispondente

a remissione totale della malattia o a persistenza di malattia minima, sono state rispettivamente del

69,6% e del 55,7%, dopo un ulteriore periodo di 108 settimane di terapia somministrata in aperto (per

un totale di terapia continuativa di 160 settimane).

Un totale di 347 pazienti, caratterizzati da una risposta stabile alla terapia, ha preso parte ad uno studio

di estensione in aperto per la valutazione degli effetti della sospensione e della ripresa del trattamento.

Durante il periodo di sospensione della terapia, i sintomi della psoriasi si sono ripresentati in maniera

progressiva con un tempo mediano alla recidiva (progredendo fino ad uno stadio PGA “moderato” o

peggiore) di circa 5 mesi. Nessuno di questi pazienti ha manifestato fenomeni di rebound durante il

periodo di sospensione del trattamento. Complessivamente, il 76,5% dei pazienti (218/285) che erano

entrati nella fase di ri-trattamento aveva ottenuto una risposta PGA corrispondente a remissione totale

della malattia o a malattia minima dopo 16 settimane di terapia, indipendentemente dal fatto di aver

avuto o meno riacutizzazione della malattia durante il periodo di sospensione dal farmaco

(rispettivamente il 69,1% [123/178] e 88,8% [95/107] dei pazienti che avevano avuto o meno una

riacutizzazione della malattia durante il periodo di sospensione). Durante la ripresa del trattamento è

stato osservato un profilo di sicurezza del tutto simile a quello osservato durante il periodo precedente

alla sospensione della terapia.

Miglioramenti significativi del DLQI (Dermatology Life Quality Index) sono stati dimostrati alla

settimana 16 a partire dal valore basale rispetto al placebo (studi I e II) ed al metotressato (studio II).

Nel corso dello studio I, anche i miglioramenti relativi ai punteggi complessivi delle componenti

fisiche e mentali del SF-36 sono risultati significativi rispetto al placebo.

In uno studio d’estensione in aperto, tra i pazienti che a causa di risposta PASI inferiore al 50%

avevano ricevuto incrementi della dose da 40 mg a settimane alterne alla dose di 40 mg ogni

settimana, il 26,4% (92/349) e il 37,8% (132/349) ha ottenuto una risposta PASI 75 alla settimana 12 e

Lo studio III sulla psoriasi (REACH) ha paragonato l’efficacia e la sicurezza di adalimumab rispetto al

placebo in 72 pazienti affetti da psoriasi cronica a placche da moderata a severa e psoriasi localizzata

alla mano e/o al piede. I pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 80 mg di adalimumab seguita

dalla dose di 40 mg somministrata a settimane alterne (a iniziare dalla settimana successiva

all’assunzione della dose iniziale) o placebo per 16 settimane. Alla settimana 16, una percentuale

maggiore in misura statisticamente significativa di pazienti che avevano ricevuto adalimumab, ha

ottenuto una risposta PGA corrispondente a remissione totale o pressoché totale della malattia alle

mani e/o ai piedi rispetto ai pazienti che avevano ricevuto il placebo (rispettivamente 30,6% vs 4,3%,

[P = 0,014]).

Lo studio IV sulla psoriasi ha paragonato l’efficacia e la sicurezza di adalimumab rispetto al placebo

in 217 pazienti adulti affetti da psoriasi ungueale da moderata a severa. I pazienti hanno ricevuto una

dose iniziale di 80 mg di adalimumab seguita dalla dose di 40 mg somministrata a settimane alterne (a

partire da una settimana dopo la dose iniziale) o di placebo per 26 settimane seguita da un trattamento

in aperto con adalimumab per altre 26 settimane. Le valutazioni della psoriasi ungueale

comprendevano il Modified Nail Psoriasis Severity Index (mNAPSI), il Physician’s Global

Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-F) e il Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) (vedere la

Tabella 18). Il trattamento con adalimumab ha dimostrato un beneficio terapeutico nei pazienti affetti

da psoriasi ungueale con coinvolgimento cutaneo di grado variabile (BSA ≥ 10% (60% dei pazienti) e

BSA < 10% e ≥ 5% (40% dei pazienti)).

Tabella 18. Risultati di efficacia dello studio IV sulla psoriasi alle settimane 16, 26 e 52

Endpoint Settimana 16

Controllato verso placebo

Controllato verso placebo

40 mg a

40 mg a

40 mg a

 mNAPSI 75 (%

2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0

o miglioramento e

grado ≥ 2 (%)

2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3

-7,8 -44,2a -11,5 -56,2a -72,2

a p < 0,001 adalimumab vs. placebo

I pazienti trattati con adalimumab hanno mostrato miglioramenti statisticamente significativi alla

settimana 26 rispetto al placebo nel DLQI.

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in studi randomizzati, in doppio cieco,

controllati con placebo e in uno studio di estensione in aperto, in pazienti adulti affetti da idrosadenite

suppurativa (HS) di grado da moderato a severo, che erano intolleranti, presentavano una

controindicazione o una risposta inadeguata ad almeno 3 mesi di terapia antibiotica sistemica. I

pazienti in HS-I e HS-II avevano uno Stadio Hurley II o III della malattia con almeno 3 ascessi o

Lo Studio HS-I (PIONEER I) ha valutato 307 pazienti con 2 periodi di trattamento. Nel Periodo A, i

pazienti hanno ricevuto placebo o adalimumab ad una dose iniziale di 160 mg alla settimana 0, 80 mg

alla settimana 2 e 40 mg ogni settimana a partire dalla settimana 4 fino alla settimana 11. Durante lo

studio non era consentito l’uso concomitante di antibiotici. Dopo 12 settimane di trattamento, i

pazienti che avevano ricevuto adalimumab nel Periodo A sono stati randomizzati nel Periodo B ad 1

dei 3 gruppi di trattamento (adalimumab 40 mg ogni settimana, adalimumab 40 mg a settimane alterne

o placebo dalla settimana 12 alla settimana 35). I pazienti che erano stati randomizzati al placebo nel

Periodo A, sono stati assegnati a ricevere adalimumab 40 mg ogni settimana nel Periodo B.

Lo Studio HS-II (PIONEER II) ha valutato 326 pazienti con 2 periodi di trattamento. Nel Periodo A, i

pazienti hanno ricevuto placebo o adalimumab ad una dose iniziale di 160 mg alla settimana 0, 80 mg

alla settimana 2 e 40 mg ogni settimana a partire dalla settimana 4 fino alla settimana 11. Durante lo

studio il 19,3% dei pazienti ha continuato la terapia antibiotica orale che faceva all’inizio dello studio.

Dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti che avevano ricevuto adalimumab nel Periodo A sono

stati randomizzati nel Periodo B ad 1 dei 3 gruppi di trattamento (adalimumab 40 mg ogni settimana,

adalimumab 40 mg a settimane alterne o placebo dalla settimana 12 alla settimana 35). I pazienti che

erano stati randomizzati al placebo nel Periodo A, sono stati assegnati a ricevere placebo nel Periodo

I pazienti che avevano preso parte agli Studi HS-I e HS-II erano idonei a partecipare ad uno studio di

estensione in aperto in cui ogni settimana veniva somministrato adalimumab 40mg. L’esposizione

media in tutta la popolazione trattata con adalimumab è stata di 762 giorni. Durante tutti e 3 gli studi, i

pazienti hanno usato tutti i giorni una soluzione di lavaggio antisettica topica.

La riduzione delle lesioni infiammatorie e la prevenzione del peggioramento degli ascessi e delle

fistole drenanti sono state valutate utilizzando l’Hidradenitis Suppurativa Clinical Response (HiSCR;

una riduzione di almeno il 50% nella conta totale di ascessi e noduli infiammatori senza aumento nella

conta degli ascessi né di fistole drenanti rispetto al valore basale). La riduzione del dolore cutaneo

riferito all’idrosadenite suppurativa (HS) è stata valutata utilizzando la scala di valutazione numerica

nei pazienti che erano entrati nello studio con un punteggio basale iniziale pari a 3 o superiore su una

scala di 11 punti.

Alla settimana 12, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con adalimumab

verso placebo ha raggiunto l’HiSCR. Alla settimana 12, una percentuale significativamente superiore

di pazienti nello Studio HS-II ha mostrato una diminuzione clinicamente rilevante del dolore cutaneo

riferito all’HS (vedere Tabella 19). I pazienti trattati con adalimumab presentavano un rischio

significativamente ridotto di riacutizzazione della malattia durante le 12 settimane iniziali di

Tabella 19. Risultati di efficacia a 12 settimane, Studi HS I e II

Studio HS I Studio HS II

Adalimumab 40 mg a

Adalimumab 40 mg a

N = 154

N = 153

64 (41,8%) *

N = 163

N = 163

96 (58,9%) ***

≥ 30% riduzione del

dolore cutaneob N = 109

N = 122

N = 111

N = 105

48 (45,7%) ***

* P < 0,05, ***P < 0,001, adalimumab versus placebo

a Tra tutti i pazienti randomizzati.b Tra i pazienti con una valutazione di dolore cutaneo legato all’idrosadenite suppurativa (HS) ≥ 3, in base alla

scala di valutazione numerica 0 – 10; 0 = nessun dolore cutaneo, 10 = dolore cutaneo più forte che si possa

Il trattamento con adalimumab 40 mg ogni settimana ha ridotto in maniera significativa il rischio di

peggioramento di ascessi e fistole drenanti. Nelle prime 12 settimane degli Studi HS-I e HS-II, nel

gruppo con placebo circa il doppio della percentuale dei pazienti ha avuto un peggioramento degli

ascessi (23,0% vs 11,4%, rispettivamente) e delle fistole drenanti (30,0% vs 13,9%, rispettivamente)

rispetto ai pazienti nel gruppo con adalimumab.

Miglioramenti maggiori alla settimana 12 a partire dal valore basale rispetto al placebo sono stati

dimostrati per la qualità della vita, definita come stato di salute generale correlato alla patologia

cutanea e misurato attraverso il Dermatology Life Quality Index (DLQI; Studi HS-I e HS-II), la

soddisfazione globale dei pazienti in trattamento con il medicinale, misurata con il questionario

Treatment Satisfaction Questionnaire - medication (TSQM; Studi HS-I e HS-II), la salute fisica

misurata attraverso il Physical Component Summary Score del SF-36 (Studio HS-I).

Nei pazienti che alla settimana 12 avevano una risposta almeno parziale ad adalimumab 40 mg

somministrato ogni settimana, la percentuale di HiSCR alla settimana 36 era superiore nei pazienti che

avevano continuato adalimumab ogni settimana rispetto ai pazienti in cui la frequenza di

somministrazione era stata ridotta a settimane alterne, o nei quali era stato sospeso il trattamento

(vedere Tabella 20).

Tabella 20. Percentuale di pazientia che hanno ottenuto HiSCRb alle settimane 24 e 36 dopo il

riassegnamento del trattamento alla settimana 12 da adalimumab ogni settimana

N = 73

Adalimumab 40 mg

a settimane alterne

N = 70

Adalimumab 40 mg

N = 70

Settimana 24 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%)

Settimana 36 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%)a Pazienti con almeno una risposta parziale ad adalimumab 40 mg ogni settimana dopo 12 settimane di

b Pazienti che rispettavano i criteri specificati nel protocollo per la perdita di risposta o per la mancanza di

miglioramento ai quali è stato richiesto di interrompere gli studi e sono stati considerati come non-

Tra i pazienti con una risposta parziale alla settimana 12 e che hanno ricevuto una terapia settimanale

senza interruzione con adalimumab, la percentuale di HiSCR alla settimana 48 era del 68,3% ed alla

settimana 96 era del 65,1%. Nel trattamento a lungo termine con adalimumab 40 mg a settimana per

96 settimane non sono emerse nuove problematiche di sicurezza.

Tra i pazienti negli Studi HS-I e HS-II che avevano interrotto il trattamento con adalimumab alla

settimana 12, la percentuale di HiSCR 12 settimane dopo la ripresa di adalimumab 40mg ogni

settimana, è ritornata a livelli simili a quelli osservati prima della sospensione (56,0 %).

Malattia di Crohn

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in oltre 1.500 pazienti affetti da malattia di

Crohn, da moderatamente a gravemente attiva (Crohn’s Disease Activity Index, indice di attività della

malattia di Crohn (CDAI)) ≥ 220 e ≤ 450) in studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con

placebo. È stata consentita la somministrazione concomitante di dosi costanti di aminosalicilati, di

corticosteroidi, e/o di agenti immunomodulatori ed il 80% dei pazienti ha continuato ad assumere

almeno uno di questi farmaci.

L’induzione della remissione clinica (definita come CDAI < 150) è stata valutata in due studi, studio

CD I (CLASSIC I) e studio CD II (GAIN). Nello studio CD I, 299 pazienti mai trattati con antagonisti

del TNF sono stati randomizzati ad uno dei quattro gruppi di trattamento; il gruppo trattato con

placebo alla settimana 0 e 2, il gruppo trattato con 160 mg di adalimumab alla settimana 0 e con 80 mg

alla settimana 2, il gruppo trattato con 80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2, ed il gruppo

trattato con 40 mg alla settimana 0 e 20 mg alla settimana 2. Nello Studio CD II, 325 pazienti che

avevano perso la risposta o si sono rivelati intolleranti ad infliximab sono stati randomizzati per

ricevere 160 mg di adalimumab alla settimana 0 e 80 mg di adalimumab alla settimana 2 oppure

placebo alla settimana 0 ed alla settimana 2. I non-responder primari sono stati esclusi dagli studi e, di

conseguenza, questi pazienti non sono stati sottoposti ad ulteriori valutazioni.

Il mantenimento della remissione clinica è stato valutato nello studio CD III (CHARM). Nello studio

CD III, 854 pazienti hanno ricevuto in aperto 80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2. Alla

settimana 4, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere 40 mg a settimane alterne, 40 mg ogni

settimana, oppure il placebo; la durata totale dello studio è stata pari a 56 settimane. I pazienti che

hanno manifestato una risposta clinica (diminuzione dell’indice CDAI ≥ 70) alla settimana 4 sono stati

stratificati ed analizzati separatamente da coloro che non hanno manifestato una risposta clinica alla

settimana 4. È stata consentita una riduzione graduale della dose di corticosteroidi dopo la settimana 8.

Le percentuali relative all’induzione della remissione e della risposta clinica dello studio CD I e dello

studio CD II sono riportate nella Tabella 21.

Tabella 21. Induzione della remissione e della risposta clinica (percentuale di pazienti)

Studio CD I: Pazienti mai trattati con

Studio CD II: Pazienti

clinica 12% 24% 36%* 7% 21%*

(CR-100) 24% 37% 49%** 25% 38%**

Tutti i valori p rappresentano i confronti a coppie delle percentuali di adalimumab verso placebo

* p < 0,001

** p < 0,01

Percentuali di remissione simili sono state osservate nel gruppo trattato con la dose di induzione pari a

160/80 mg ed a 80/40 mg entro la settimana 8 e gli eventi avversi si sono manifestati più

frequentemente nel gruppo trattato con il dosaggio pari a 160/80 mg.

Nello studio CD III, alla settimana 4, il 58% (499/854) dei pazienti ha manifestato una risposta clinica

ed è stato valutato nell’analisi primaria. Tra i pazienti che hanno manifestato una risposta clinica alla

settimana 4, il 48% era stato esposto precedentemente a terapia con altri farmaci antagonisti del TNF.

Le percentuali relative al mantenimento della remissione e della risposta clinica sono riportate nella

Tabella 22. I risultati relativi alla remissione clinica sono rimasti relativamente costanti a prescindere

dall’esposizione precedente ad antagonisti del TNF.

Alla settimana 56 i ricoveri ospedalieri correlati alla malattia e gli interventi chirurgici erano

statisticamente significativamente ridotti con adalimumab rispetto al placebo.

Tabella 22. Mantenimento della remissione e della risposta clinica (percentuale di pazienti)

Placebo Adalimumab 40 mg

a settimane alterne

Adalimumab 40 mg

Settimana 26 N=170 N=172 N=157

Remissione clinica 17% 40%* 47%*

Risposta clinica (CR-100) 27% 52%* 52%*

Pazienti in remissione

steroideo per ≥ 90

3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)**

Settimana 56 N=170 N=172 N=157

Remissione clinica 12% 36%* 41%*

Risposta clinica (CR-100) 17% 41%* 48%*

Pazienti in remissione

steroideo per ≥ 90

5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)**

* p < 0,001 per confronti a coppie delle percentuali adalimumab verso placebo

** p < 0,02 per confronti a coppie delle percentuali adalimumab verso placebo

a Di coloro che hanno assunto corticosteroidi come trattamento di base.

Tra i pazienti che non hanno evidenziato una risposta alla settimana 4, il 43% dei pazienti trattati con

terapia di mantenimento a base di adalimumab ha manifestato una risposta entro la settimana 12

rispetto al 30% dei pazienti trattati con placebo. Tali risultati suggeriscono che alcuni pazienti che non

hanno manifestato una risposta alla settimana 4 traggono giovamento dalla terapia di mantenimento

continuata fino alla settimana 12. La terapia proseguita oltre le 12 settimane non ha portato ad un

numero significativamente più elevato di risposte (vedere paragrafo 4.2).

117/276 pazienti dallo studio CD I e 272/777 pazienti provenienti dagli studi CD II e III sono stati

seguiti per almeno 3 anni di terapia con adalimumab in aperto. Rispettivamente 88 e 189 pazienti

hanno continuato a mantenere la remissione clinica. La risposta clinica (CR-100) è stata mantenuta

rispettivamente in 102 e 233 pazienti.

Qualità della vita

Negli studi CD I e CD II, alla settimana 4 era raggiunto un miglioramento statisticamente significativo

del punteggio totale del questionario IBDQ (inflammatory bowel disease questionnaire) nei pazienti

randomizzati a adalimumab 80/40 mg e 160/80 mg rispetto al placebo ed era visto alle settimane 26 e

56 nello studio CD III come pure tra i gruppi trattati con adalimumab rispetto al gruppo trattato con

La sicurezza e l’efficacia di dosi multiple di adalimumab sono state valutate in pazienti adulti affetti da

colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo (punteggio Mayo da 6 a 12 con un sottopunteggio

endoscopico da 2 a 3) in studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo.

Nello studio UC-I, 390 pazienti non precedentemente trattati con antagonisti del TNF sono stati

randomizzati in modo da assumere placebo alla settimana 0 e 2, 160 mg di adalimumab alla settimana

0 seguiti da 80 mg alla settimana 2 oppure 80 mg di adalimumab alla settimana 0 seguiti da 40 mg alla

settimana 2. Dopo la settimana 2, i pazienti arruolati in entrambi i bracci con adalimumab hanno

assunto 40 mg a settimane alterne. La remissione clinica (definita come punteggio Mayo ≤ 2 con

nessun sottopunteggio > 1) è stata valutata alla settimana 8.

Nello studio UC-II, 248 pazienti hanno assunto 160 mg di adalimumab alla settimana 0, 80 mg alla

settimana 2 e successivamente 40 mg a settimane alterne, e 246 pazienti hanno assunto placebo.

L’induzione della remissione è stata valutata alla settimana 8 mentre il mantenimento della remissione

alla settimana 52.

Nello studio UC-I (rispettivamente 18% vs 9%, p=0,031) e nello studio UC-II (rispettivamente 17% vs

9%, p=0,019) i pazienti indotti con 160/80 mg di adalimumab hanno raggiunto la remissione clinica

rispetto al placebo alla settimana 8 in percentuali superiori in modo statisticamente significativo. Nello

studio UC-II, tra i pazienti trattati con adalimumab in remissione alla settimana 8, 21/41 (51%) erano

in remissione alla settimana 52.

I risultati globali per la popolazione totale dello studio UC-II sono mostrati nella Tabella 23.

Tabella 23. Risposta, remissione e guarigione della mucosa nello Studio UC-II (percentuale di

Placebo Adalimumab 40 mg

a settimane alterne

Settimana 52 N=246 N=248

Risposta clinica 18% 30%*

Remissione clinica 9% 17%*

Guarigione della mucosa 15% 25%*

Remissione libera da steroidi per un

periodo ≥ 90 giorni a 6% 13%*

Settimana 8 e 52 (N=140) (N=150)

Risposta prolungata 12% 24%**

Remissione prolungata 4% 8%*

Guarigione prolungata della mucosa 11% 19%*

La remissione clinica è definita da un punteggio Mayo ≤ 2 con nessun sottopunteggio > 1;

La risposta clinica è definita come una riduzione rispetto al basale del punteggio Mayo ≥ 3 punti e ≥ 30%,

oltre ad una diminuzione del sottopunteggio sanguinamento rettale [RBS] ≥ 1 o un [RBS] di 0 o 1 in valore

* p < 0,05 per adalimumab vs. placebo al confronto a coppie delle percentuali

** p < 0,001 per adalimumab vs. placebo al confronto a coppie delle percentualia Di coloro che hanno assunto corticosteroidi al basale.

Dei pazienti che hanno risposto alla settimana 8, il 47% mostrava una risposta, il 29% era in

remissione, il 41% ha manifestato guarigione della mucosa e il 20% era in remissione senza uso di

steroidi per un periodo ≥ 90 giorni alla settimana 52.

Circa il 40% dei pazienti arruolati nello studio UC-II aveva fallito il precedente trattamento anti-TNF

con infliximab. L’efficacia di adalimumab in quei pazienti si è dimostrata ridotta in confronto a quanto

mostrato in pazienti non precedentemente trattati con antagonisti del TNF. Tra i pazienti che avevano

fallito il precedente trattamento con antagonisti del TNF, il 3% del braccio placebo e il 10% del

braccio adalimumab ha raggiunto la remissione alla settimana 52.

I pazienti arruolati negli studi UC-I e UC-II hanno avuto la possibilità di entrare in uno studio di

estensione in aperto a lungo termine (UC-III). Dopo tre anni di terapia a base di adalimumab, il 75%

(301/402) ha continuato ad essere in remissione clinica secondo il punteggio Mayo parziale.

Tassi di ospedalizzazione

Durante le 52 settimane degli studi UC-I e UC-II, è stata osservata una diminuzione delle

ospedalizzazioni per tutte le cause e delle ospedalizzazioni correlate alla colite ulcerosa nel gruppo

trattato con adalimumab rispetto al gruppo trattato con placebo. Il numero delle ospedalizzazioni per

tutte le cause era di 0,18 soggetti per anno nel gruppo di trattamento con adalimumab rispetto a 0,26

soggetti per anno nel gruppo in trattamento con placebo ed i corrispondenti dati relativi alle

ospedalizzazioni correlate alla colite ulcerosa erano di 0,12 soggetti per anno rispetto a 0,22 soggetti

Qualità della vita

Nello studio UC-II, il trattamento con adalimumab ha portato ad un miglioramento del punteggio del

questionario Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ).

La sicurezza e l'efficacia di adalimumab sono state valutate in pazienti adulti con uveite non infettiva

intermedia, posteriore e panuveite, escludendo i pazienti con uveite anteriore isolata, in due studi

randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (UV I e II). I pazienti hanno ricevuto placebo o

adalimumab a una dose iniziale di 80 mg seguita da 40 mg a settimane alterne a partire da una

settimana dopo la dose iniziale. Erano consentite dosi stabili concomitanti di un immunosoppressore

Lo Studio UV I ha valutato 217 pazienti con uveite attiva nonostante il trattamento con corticosteroidi

(prednisone orale a una dose di 10-60 mg/die). Tutti i pazienti hanno ricevuto una dose standardizzata

di prednisone pari a 60 mg/die all’ingresso nello studio per 2 settimane seguita da un programma

obbligatorio di riduzione del dosaggio, fino alla sospensione totale del corticosteroide alla settimana

Lo Studio UV II ha valutato 226 pazienti con uveite inattiva che al basale necessitavano di trattamento

cronico con corticosteroide (prednisone orale da 10 a 35 mg/die) per controllare la loro malattia. I

pazienti sono stati sottoposti successivamente a un programma obbligatorio di riduzione del dosaggio,

fino alla sospensione totale del corticosteroide alla settimana 19.

L'endpoint primario di efficacia in entrambi gli studi era il “tempo al fallimento del trattamento”. Il

fallimento del trattamento è stato definito attraverso un parametro a più componenti basato su lesioni

vascolari infiammatorie corioretiniche e/o retiniche, numero di cellule in camera anteriore (anterior

chamber, AC), grado di opacità del vitreo (vitreous haze, VH) e migliore acuità visiva corretta (best

corrected visual acuity, BCVA).

I pazienti che avevano completato gli Studi UV I e UV II erano idonei ad essere arruolati in uno studio

di estensione a lungo termine non controllato con una durata pianificata inizialmente di 78settimane. I

pazienti potevano proseguire l’assunzione del farmaco in studio oltre la settimana 78fino a quando

non avevano accesso ad adalimumab.

I risultati di entrambi gli studi hanno dimostrato la riduzione statisticamente significativa del rischio di

fallimento del trattamento nei pazienti trattati con adalimumab rispetto ai pazienti trattati con placebo

(vedere Tabella 24). Entrambi gli studi hanno dimostrato un effetto precoce e prolungato di

adalimumab sul tasso di fallimento del trattamento rispetto al placebo (vedere Figura 2).

Tabella 24. Tempo al fallimento del trattamento negli Studi UV I e UV II

HRa IC al 95%

Tempo al fallimento del trattamento alla o dopo la settimana 6 nello Studio UV I

Analisi primaria (ITT)

Placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- --

Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 < 0,001

Tempo al fallimento del trattamento alla o dopo la settimana 2 nello Studio UV II

Analisi primaria (ITT)

Placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- --

Adalimumab 115 45 (39,1) NVc 0,57 0,39; 0,84 0,004

Nota: il fallimento del trattamento alla o dopo la settimana 6 (Studio UV I) oppure alla o dopo la settimana 2

(Studio UV II) è stato contato come evento. Gli abbandoni a causa di motivi diversi dal fallimento del

trattamento sono stati censurati al momento dell’abbandono. a HR di adalimumab rispetto al placebo dalla regressione proporzionale dei rischi con il trattamento come

b Valore P bilaterale dal test dei ranghi logaritmici.

c NV = non valutabile. Meno della metà dei soggetti a rischio ha avuto un evento.

Figura 2. Curve di Kaplan-Meier del tempo al fallimento del trattamento alla o dopo la

settimana 6 (Studio UV I) o la settimana 2 (Studio UV II)

TASSO DI FALLIMENTO DEL

Studio UV I Trattamento Placebo Adalimumab

TASSO DI FALLIMENTO DEL

Studio UV II Trattamento Placebo Adalimumab

Nota: P = Placebo (Numero di eventi/Numero a rischio); A = Adalimumab (Numero di eventi/Numero a rischio).

Nello Studio UV I sono state osservate differenze statisticamente significative a favore di adalimumab

rispetto al placebo per ogni componente del fallimento del trattamento. Nello Studio UV II sono state

osservate differenze statisticamente significative solo per l’acuità visiva, mentre gli altri componenti

erano numericamente a favore di adalimumab.

Dei 424 soggetti inclusi nell’estensione a lungo termine non controllata degli Studi UV I ed UV II, 60

soggetti sono stati considerati non eleggibili (ad es. a causa di deviazioni o di complicazioni

secondarie alla retinopatia diabetica, a causa di intervento chirurgico di cataratta o vitrectomia) e sono

stati esclusi dall’analisi primaria di efficacia. Dei 364 pazienti rimanenti, 269 pazienti valutabili (74%)

hanno raggiunto 78 settimane di trattamento in aperto con adalimumab. In base all’approccio utilizzato

per l’osservazione dei dati, 216 (80,3%) sono stati in quiescenza (nessuna lesione infiammatoria attiva,

grado di cellule AC ≤ 0,5+, grado VH ≤ 0,5+) con una dose concomitante di steroidi ≤ 7,5 mg al

giorno, e 178 (66,2 %) sono stati in quiescenza senza trattamento steroideo. La BCVA era migliorata o

mantenuta (deterioramento < 5 lettere) nell’88,6% degli occhi alla settimana 78. I dati dopo la

settimana 78 sono risultati generalmente coerenti con questi risultati; tuttavia, dopo tale settimana il

numero di soggetti arruolati si è ridotto. Complessivamente, tra i pazienti che hanno interrotto lo

studio, il 18% ha interrotto a causa di eventi avversi, e l’8% a causa di risposta insufficiente al

trattamento con adalimumab.

Qualità della vita

Gli esiti riferiti dal paziente per quanto riguarda la funzione visiva sono stati misurati in entrambi gli

studi clinici, utilizzando la scala NEI VFQ-25. Adalimumab è stato numericamente favorito per la

maggior parte dei punteggi parziali con differenze medie statisticamente significative per la visione

generale, il dolore oculare, la visione da vicino, la salute mentale e il punteggio totale nello Studio UV

I e per la visione generale e la salute mentale nello Studio UV II. Gli effetti legati alla visione non

erano numericamente a favore di adalimumab per la visione del colore nello Studio UV I e per la

visione del colore, la visione periferica e la visione da vicino nello Studio UV II.

Durante il trattamento con adalimumab, possono svilupparsi anticorpi anti-adalimumab. La

formazione di anticorpi anti-adalimumab è associata all’aumento della clearance ed alla riduzione

dell’efficacia di adalimumab. Non esiste una correlazione evidente tra la presenza di anticorpi anti-

adalimumab e l’insorgenza di eventi avversi.

Artrite idiopatica giovanile (JIA)

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (pJIA)

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in due studi (pJIA I e II) in bambini con

artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva o a decorso poliarticolare, che avevano diversi tipi di

insorgenza della JIA (più frequentemente poliartrite negativa o positiva al fattore reumatoide e

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato,

in doppio cieco, a gruppi paralleli in 171 bambini (di età compresa tra i 4 ed i 17 anni) affetti da artrite

idiopatica giovanile (JIA) poliarticolare. Nel corso della fase di ammissione in aperto (open-label lead

in phase, OL LI) i pazienti sono stati stratificati in due gruppi, il gruppo trattato con MTX

(metotressato) e il gruppo non trattato con MTX. I pazienti ammessi nel braccio non trattato con MTX

non erano stati mai trattati prima con MTX oppure avevano sospeso la sua assunzione almeno due

settimane prima della somministrazione del farmaco in studio. Ai pazienti sono state somministrate

dosi costanti di FANS e/o di prednisone (≤ 0,2 mg/kg/die o un massimo di 10 mg/die). Nel corso della

fase OL LI, a tutti i pazienti sono stati somministrati 24 mg/m2 di adalimumab fino ad una dose

massima pari a 40 mg, a settimane alterne per 16 settimane. La distribuzione dei pazienti per età e la

dose minima, mediana e massima somministrata nel corso della fase OL LI sono riportate nella

Tabella 25. Distribuzione dei pazienti per età e dose di adalimumab somministrata durante la

fase OL LI

Gruppo d’età Numero di pazienti al basale

Dose minima, mediana e

da 4 a 7 anni 31 (18,1) 10, 20 e 25 mg

da 8 a 12 anni 71 (41,5) 20, 25 e 40 mg

da 13 a 17 anni 69 (40,4) 25, 40 e 40 mg

I pazienti che avevano dimostrato una risposta ACR 30 pediatrica alla 16a settimana possedevano i

requisiti necessari per essere randomizzati nella fase dello studio in doppio cieco (double blind, DB) e

hanno ricevuto 24 mg/m2 di adalimumab fino ad un massimo di 40 mg o placebo a settimane alterne

per un ulteriore periodo di 32 settimane oppure fino alla riacutizzazione della malattia. I criteri di

definizione della riacutizzazione della malattia sono stati definiti in base ad un peggioramento

maggiore o uguale al 30% (≥ 30%) rispetto al valore basale di ≥ 3 dei 6 criteri pediatrici principali

dell’ACR, alla presenza di ≥ 2 articolazioni attive, ed in base ad un miglioramento > 30% in non più di

1 dei 6 criteri suddetti. Dopo 32 settimane o nel momento in cui si è verificata la riacutizzazione della

malattia, i pazienti sono stati ritenuti idonei per essere ammessi alla fase di estensione in aperto.

Tabella 26. Risposte Ped ACR 30 nel corso dello studio JIA

Braccio MTX Senza MTX

OL-LI 16a settimana

Risposta Ped ACR 30

94,1% (80/85) 74,4% (64/86)

Risultati di efficacia

(N = 38)

(N = 37)

(N = 30)

(N = 28)

malattia alla fine

della 32a settimanaa

36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28)c

Tempo mediano alla

> 32 settimane 20 settimane > 32 settimane 14 settimane

a Le risposte Ped ACR 30/50/70 alla 48a settimana sono risultate significativamente maggiori rispetto a

quelle ottenute nei pazienti trattati con placebo

b p = 0,015c p = 0,031

Tra coloro che alla 16a settimana hanno risposto al trattamento (n = 144), le risposte

Ped ACR 30/50/70/90 sono state mantenute per un massimo di sei anni durante la fase di estensione in

aperto (open-label extension, OLE) nei pazienti a cui è stato somministrato adalimumab nel corso di

tutto lo studio. Complessivamente, 19 soggetti, di cui 11 appartenenti al gruppo di età al basale

compresa tra 4 e 12 anni e 8 appartenenti al gruppo di età al basale compresa tra 13 e 17 anni, sono

stati trattati per 6 anni o più.

Le risposte complessive sono risultate generalmente migliori e meno pazienti hanno sviluppato

anticorpi quando sono stati trattati con la terapia combinata adalimumab e MTX rispetto al trattamento

con adalimumab somministrato in monoterapia. Prendendo in considerazione tali risultati, l’uso di

adalimumab è raccomandato in associazione al MTX ed in monoterapia nei pazienti per i quali l’uso di

MTX sia sconsigliato (vedere paragrafo 4.2).

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in uno studio multicentrico in aperto in

32 bambini (2-< 4 anni di età o 4 anni di età o più e peso < 15 kg) con JIA poliarticolare da

moderatamente a gravemente attiva. I pazienti hanno ricevuto 24 mg/m2 di superficie corporea (body

surface area, BSA) di adalimumab fino a un massimo di 20 mg a settimane alterne come singola dose

per via sottocutanea per almeno 24 settimane. Durante lo studio, la maggior parte dei soggetti faceva

un uso concomitante di MTX, con un numero inferiore di soggetti che riportava l’uso di corticosteroidi

o antinfiammatori non steroidei (FANS).

Alla settimana 12 e alla settimana 24, la risposta Ped ACR 30 era, rispettivamente, 93,5% e 90,0%

usando l’approccio dei dati osservati. Le percentuali dei soggetti con Ped ACR 50/70/90 alla

settimana 12 e alla settimana 24 erano, rispettivamente, 90,3%/61,3%/38,7% e 83,3%/73,3%/36,7%.

Tra quelli che rispondevano (Ped ACR 30) alla settimana 24 (n = 27 pazienti su 30), le risposte

Ped ACR 30 sono state mantenute fino a 60 settimane nella fase OLE nei pazienti che hanno ricevuto

adalimumab per l’intero periodo. In totale, 20 soggetti sono stati trattati per 60 settimane o oltre.

Artrite associata ad entesite

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato,

in doppio cieco in 46 pazienti pediatrici (da 6 a 17 anni di età) con artrite associata a entesite di grado

moderato. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere o 24 mg/m2 di superficie corporea (BSA) di

adalimumab, fino ad un massimo di 40 mg, o placebo a settimane alterne per 12 settimane. Il periodo

in doppio cieco è stato seguito da un periodo di studio in aperto (open-label, OL), durante il quale i

pazienti hanno ricevuto 24 mg/m2 di superficie corporea di adalimumab, fino ad un massimo di 40 mg

per via sottocutanea a settimane alterne, per un massimo di altre 192 settimane. L’endpoint primario

era la variazione percentuale nel numero di articolazioni attive con artrite dal valore al basale a quello

alla settimana 12 (gonfiore non dovuto a deformità o articolazioni con perdita di movimento più dolore

e/o dolorabilità), ed è stato raggiunto con una diminuzione media percentuale del -62,6% (variazione

mediana percentuale -88,9%) nei pazienti del gruppo trattato con adalimumab rispetto a -11,6%

(variazione mediana percentuale -50,0%) nei pazienti del gruppo trattato con placebo. Il

miglioramento nel numero di articolazioni attive con artrite è stato mantenuto durante il periodo in

aperto dello studio fino alla settimana 156 per 26 dei 31 (84%) pazienti del gruppo trattato con

adalimumab che sono rimasti nello studio. Nonostante non fosse statisticamente significativo, la

maggior parte dei pazienti ha dimostrato un miglioramento clinico negli endpoint secondari, come il

numero di siti di entesite, la conta delle articolazioni dolenti (tender joint count, TJC), la conta delle

articolazioni tumefatte (swollen joint count, SJC), la risposta ACR 50 pediatrica e la risposta ACR 70

Psoriasi a placche pediatrica

L’efficacia di adalimumab è stata valutata in uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, su

114 pazienti pediatrici a partire dai 4 anni d’età con psoriasi cronica a placche grave (definita da un

PGA ≥ 4 o BSA > 20% o BSA > 10% con lesioni molto spesse o PASI ≥ 20 o ≥ 10 con

coinvolgimento facciale, genitale o di mani/piedi clinicamente rilevante) inadeguatamente controllata

con la terapia topica e l’elioterapia o la fototerapia.

I pazienti hanno ricevuto adalimumab 0,8 mg/kg a settimane alterne (fino a 40 mg), 0,4 mg/kg a

settimane alterne (fino a 20 mg), oppure metotressato 0,1-0,4 mg/kg una volta a settimana (fino a

25 mg). Alla settimana 16, un maggior numero di pazienti randomizzati ad adalimumab 0,8 mg/kg ha

avuto risposte di efficacia positive (ad es., risposta PASI 75) rispetto a quelli randomizzati a 0,4 mg/kg

a settimane alterne o a metotressato.

Tabella 27. Risultati relativi all’efficacia nella psoriasi a placche pediatrica alla settimana 16

N = 37

Adalimumab 0,8 mg/kg a

N = 38

PASI 75b 12 (32,4%) 22 (57,9%)

15 (40,5%) 23 (60,5%)

a MTX = metotressato

b P = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg vs. MTX

c P = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg vs. MTX

Ai pazienti che hanno ottenuto una risposta PASI 75 e un PGA corrispondente a remissione totale

della malattia o a persistenza di malattia minima è stato interrotto il trattamento per un massimo di

36 settimane, e i pazienti sono stati monitorati per la perdita del controllo della malattia (ovvero, un

peggioramento della risposta PGA di almeno 2 gradi). I pazienti sono stati quindi ritrattati con

adalimumab 0,8 mg/kg a settimane alterne per ulteriori 16 settimane e le percentuali di risposta

osservate durante il ritrattamento erano simili a quelle osservate durante il precedente periodo in

doppio cieco: risposta PASI 75 del 78,9% (15 soggetti su 19) e PGA corrispondente a remissione

totale della malattia o a persistenza di malattia minima del 52,6% (10 soggetti su 19).

Nel periodo in aperto dello studio, le risposte PASI 75 e PGA corrispondente a remissione totale della

malattia o a persistenza di malattia minima sono state mantenute per ulteriori 52 settimane senza che

siano emerse nuove problematiche di sicurezza.

Idrosadenite suppurativa negli adolescenti

Non sono stati condotti studi clinici con adalimumab in pazienti adolescenti con HS. L’efficacia di

adalimumab nel trattamento di pazienti adolescenti con HS è stata predetta in base all’efficacia

dimostrata e al rapporto esposizione-risposta in pazienti adulti con HS ed alla plausibilità che il

decorso della malattia, la fisiopatologia e gli effetti del medicinale siano sostanzialmente simili a quelli

degli adulti agli stessi livelli di esposizione. La sicurezza della dose raccomandata di adalimumab nella

popolazione adolescente con HS si basa sul profilo di sicurezza cross-indicazione di adalimumab sia

nei pazienti adulti che nei pazienti pediatrici a dosi simili o più frequenti (vedere paragrafo 5.2).

Malattia di Crohn in pazienti pediatrici

Adalimumab è stato valutato in uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco

disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza del trattamento di induzione e di mantenimento con

dosi dipendenti dal peso corporeo (< 40 kg o ≥ 40 kg) in 192 soggetti pediatrici di età compresa tra 6 e

17 anni (inclusi), con malattia di Crohn (MC) di grado da moderato a severo definita da un punteggio

dell’indice di attività della malattia di Crohn pediatrica (Paediatric Crohn’s Disease Activity Index,

PCDAI) > 30. I soggetti dovevano aver fallito la terapia convenzionale (incluso un corticosteroide e/o

un immunomodulatore) per la MC. I soggetti, inoltre, potevano aver precedentemente perso la risposta

o essere stati intolleranti ad infliximab.

Tutti i soggetti hanno ricevuto una terapia di induzione in aperto con una dose basata sul loro peso

corporeo al basale: 160 mg alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2 per i soggetti con peso ≥ 40 kg e,

rispettivamente, 80 mg e 40 mg per i soggetti con peso < 40 kg.

Alla settimana 4, in base al loro peso corporeo i soggetti sono stati randomizzati 1:1 o nel regime di

mantenimento a bassa dose o in quello a dose standard, come mostrato nella Tabella 28.

Tabella 28. Regime di mantenimento

Peso del paziente Bassa dose Dose standard

< 40 kg 10 mg a settimane alterne 20 mg a settimane alterne

≥ 40 kg 20 mg a settimane alterne 40 mg a settimane alterne

Risultati di efficacia

L’endpoint primario dello studio è stato la remissione clinica alla settimana 26, definita da un

punteggio PCDAI ≤ 10.

Le percentuali di remissione clinica e di risposta clinica (definite come riduzione del punteggio

PCDAI di almeno 15 punti dal basale) sono riportate nella Tabella 29. Le percentuali di interruzione

dei corticosteroidi o degli immunomodulatori sono riportate nella Tabella 30.

Tabella 29. Studio della malattia di Crohn pediatrica – PCDAI di remissione clinica e di risposta

40/20 mg a settimane

N = 93

20/10 mg a settimane

N = 95

Remissione clinica 38,7% 28,4% 0,075

Risposta clinica 59,1% 48,4% 0,073

Remissione clinica 33,3% 23,2% 0,100

Risposta clinica 41,9% 28,4% 0,038

* confronto valore p per dose standard versus bassa dose.

Tabella 30. Studio della malattia di Crohn pediatrica – Interruzione dei corticosteroidi o degli

immunomodulatori e remissione della fistola

40/20 mg a

20/10 mg a

Interruzione dei corticosteroidi N = 33 N = 38

Settimana 26 84,8% 65,8% 0,066

Settimana 52 69,7% 60,5% 0,420

Interruzione degli immunomodulatori2 N = 60 N = 57

Settimana 52 30,0% 29,8% 0,983

Remissione della fistola3 N = 15 N = 21

Settimana 26 46,7% 38,1% 0,608

Settimana 52 40,0% 23,8% 0,303

1 confronto valore p per dose standard versus dose bassa. 2 la terapia immunosoppressiva poteva essere interrotta solo alla o dopo la settimana 26 a discrezione dello

sperimentatore se il soggetto aveva raggiunto il criterio della risposta clinica

3 definito come chiusura di tutte le fistole drenanti al basale per almeno 2 visite consecutive post-basale

Per entrambi i gruppi di trattamento sono stati osservati incrementi (miglioramenti) statisticamente

significativi dell’indice di massa corporea e della velocità di accrescimento staturale dal basale alla

settimana 26 e 52.

In entrambi i gruppi di trattamento sono stati inoltre osservati miglioramenti statisticamente e

clinicamente significativi rispetto al basale dei parametri di qualità di vita (incluso IMPACT III).

Cento pazienti (n = 100) dello studio della malattia di Crohn pediatrica hanno continuato in uno studio

di estensione in aperto a lungo termine. Dopo 5 anni di trattamento con adalimumab, il 74,0% (37/50)

dei 50 pazienti rimasti nello studio ha continuato ad essere in remissione clinica e il 92,0% (46/50) dei

pazienti ha continuato ad avere la risposta clinica come indicato dal PCDAI.

Colite ulcerosa pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato,

in doppio cieco, condotto su 93 pazienti pediatrici di età compresa tra 5 e 17 anni affetti da colite

ulcerosa da moderata a severa (punteggio Mayo da 6 a 12 con sottopunteggio endoscopico da 2 a

3 punti, confermato mediante endoscopia sottoposta a lettura centralizzata) che hanno avuto una

risposta inadeguata o intolleranza alla terapia convenzionale. Circa il 16% dei pazienti nello studio

aveva fallito un precedente trattamento con anti-TNF. Ai pazienti che ricevevano corticosteroidi

all’arruolamento è stato consentito di ridurre la terapia con corticosteroidi dopo la settimana 4.

Nel periodo di induzione dello studio, 77 pazienti sono stati randomizzati 3:2 per ricevere un

trattamento in doppio cieco con adalimumab a una dose di induzione di 2,4 mg/kg (massimo 160 mg)

alla settimana 0 e alla settimana 1 e di 1,2 mg/kg (massimo 80 mg) alla settimana 2, oppure una dose

di induzione di 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla settimana 0, placebo alla settimana 1 e 1,2 mg/kg

(massimo 80 mg) alla settimana 2. Entrambi i gruppi hanno ricevuto 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) alla

settimana 4 e alla Ssettimana 6. A seguito di un emendamento al disegno dello studio, i restanti

16 pazienti arruolati nel periodo di induzione hanno ricevuto un trattamento in aperto con adalimumab

alla dose di induzione di 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla settimana 0 e alla settimana 1 e di

1,2 mg/kg (massimo 80 mg) alla settimana 2.

Alla settimana 8, 62 pazienti che avevano dimostrato una risposta clinica come indicato dal punteggio

Mayo parziale (Partial Mayo Score, PMS; definito come una diminuzione del PMS ≥ 2 punti e ≥ 30%

dal basale) sono stati randomizzati 1:1 a ricevere un trattamento di mantenimento in doppio cieco con

adalimumab ad una dose di 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) ogni settimana o una dose di mantenimento di

0,6 mg/kg (massimo 40 mg) a settimane alterne. Prima di un emendamento al disegno dello studio,

altri 12 pazienti che avevano dimostrato una risposta clinica come indicato dal PMS sono stati

randomizzati a ricevere placebo ma non sono stati inclusi nell’analisi di conferma dell’efficacia.

La riacutizzazione della malattia è stata definita come un aumento del PMS di almeno 3punti (per i

pazienti con PMS da 0 a 2 alla settimana 8), di almeno 2 punti (per i pazienti con PMS da 3 a 4 alla

settimana 8) o di almeno 1 punto (per i pazienti con PMS da 5 a 6 alla settimana 8).

I pazienti che hanno presentato i criteri di riacutizzazione di malattia alla settimana 12 o

successivamente sono stati randomizzati a ricevere una dose di reinduzione di 2,4 mg/kg (massimo

160 mg) o una dose di 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) e hanno continuato a ricevere successivamente il

rispettivo regime di mantenimento.

Risultati di efficacia

Gli endpoint co-primari dello studio sono stati la remissione clinica come indicato dal PMS (definita

come PMS ≤ 2 e nessun sottopunteggio individuale > 1) alla settimana 8 e remissione clinica come

indicato dal punteggio Mayo completo (Full Mayo Score, FMS) (definito come punteggio Mayo ≤ 2 e

nessun sottopunteggio individuale > 1) alla settimana 52 nei pazienti che avevano ottenuto una

risposta clinica come indicato dal PMS alla settimana 8.

I tassi di remissione clinica come indicato dal PMS alla settimana 8 per i pazienti in ciascuno dei

gruppi di induzione in doppio cieco di adalimumab sono mostrati nella Tabella 31.

Tabella 31. Remissione clinica in base al PMS a 8 settimane

Massimo 160 mg alla

settimana 0/Placebo alla

N = 30

Massimo 160 mg alla

settimana 0 e alla settimana 1

N = 47

Remissione clinica 13/30 (43,3%) 28/47 (59,6%)

a Adalimumab 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla settimana 0, placebo alla settimana 1 e 1,2 mg/kg

(massimo 80 mg) alla settimana 2

b Adalimumab 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla settimana 0 e alla settimana 1 e 1,2 mg/kg (massimo

80 mg) alla settimana 2c Senza includere la dose di induzione in aperto di adalimumab 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla

settimana 0 e alla settimana 1 e 1,2 mg/kg (massimo 80 mg) alla settimana 2

Nota 1: entrambi i gruppi di induzione hanno ricevuto 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) alla settimana 4 e alla

Nota 2: i pazienti con valori mancanti alla settimana 8 sono stati considerati come pazienti che non hanno

Alla settimana 52, nei pazienti che avevano ricevuto adalimumab alle dosi di mantenimento in doppio

cieco di massimo 40 mg a settimane alterne (0,6 mg/kg) e massimo 40 mg a settimana (0,6 mg/kg),

sono state valutate la remissione clinica come indicato dall’FMS nei responder alla settimana 8, la

risposta clinica come indicato dall’FMS (definita come una diminuzione del punteggio Mayo ≥ 3 punti

e ≥ 30% dal basale) nei responder alla settimana 8, la guarigione della mucosa (definita come

sottopunteggio Mayo per endoscopia ≤ 1) nei responder alla settimana 8, la remissione clinica come

indicato dall’FMS nei soggetti in remissione alla settimana 8 e la proporzione di soggetti in remissione

senza corticosteroidi come indicato dall’FMS nei responder alla settimana 8 (Tabella 32).

Tabella 32. Risultati di efficacia a 52 settimane

Massimo 40 mg a settimane

N = 31

Massimo 40 mg a settimana

N = 31

Remissione clinica nei

responder PMS alla settimana 8

9/31 (29,0%) 14/31 (45,2%)

Risposta clinica nei responder

PMS alla settimana 8

19/31 (61,3%) 21/31 (67,7%)

Guarigione della mucosa nei

responder PMS alla settimana 8

12/31 (38,7%) 16/31 (51,6%)

Remissione clinica nei soggetti

in remissione PMS alla

9/21 (42,9%) 10/22 (45,5%)

corticosteroidi nei responder

PMS alla settimana 8c

4/13 (30,8%) 5/16 (31,3%)

a Adalimumab 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) a settimane alterne

b Adalimumab 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) ogni settimana

c In pazienti che ricevevano corticosteroidi concomitanti al basale

Nota: i pazienti con valori mancanti alla settimana 52 o che sono stati randomizzati a ricevere un trattamento di

reinduzione o mantenimento sono stati considerati non responder per gli endpoint della settimana 52

Ulteriori endpoint di efficacia esplorativi includevano la risposta clinica secondo il PUCAI (Pediatric

Ulcerative Colitis Activity Index) (definita come una diminuzione del PUCAI ≥ 20 punti dal basale) e

la remissione clinica come indicato dal PUCAI (definita come PUCAI < 10) alla settimana 8 e alla

settimana 52 (Tabella 33).

Tabella 33. Risultati degli endpoint esplorativi in base al PUCAI

Massimo 160 mg alla

settimana 0/Placebo alla

N = 30

Massimo 160 mg alla

settimana 0 e alla settimana 1

N = 47

Remissione clinica in base al

10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%)

Risposta clinica in base al

15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%)

Massimo 40 mg a settimane

N = 31

Massimo 40 mg a settimana

N = 31

Massimo 160 mg alla

settimana 0/Placebo alla

N = 30

Massimo 160 mg alla

settimana 0 e alla settimana 1

N = 47

Remissione clinica in base al

PUCAI nei responder PMS alla

14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%)

Risposta clinica in base al

PUCAI nei responder PMS alla

18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%)

a Adalimumab 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla settimana 0, placebo alla settimana 1 e 1,2 mg/kg (massimo

80 mg) alla settimana 2

b Adalimumab 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla settimana 0 e alla settimana 1 e 1,2 mg/kg (massimo 80 mg)

alla settimana 2c Senza includere la dose di induzione in aperto di adalimumab 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla settimana 0 e

alla settimana 1 e 1,2 mg/kg (massimo 80 mg) alla settimana 2

d Adalimumab 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) a settimane alterne

e Adalimumab 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) ogni settimana

Nota 1: entrambi i gruppi di induzione hanno ricevuto 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) alla settimana 4 e alla

Nota 2: i pazienti con valori mancanti alla settimana 8 sono stati considerati come pazienti che non hanno

raggiunto gli endpoint

Nota 3: i pazienti con valori mancanti alla settimana 52 o che sono stati randomizzati a ricevere un trattamento di

reinduzione o mantenimento sono stati considerati non responder per gli endpoint della settimana 52

Dei pazienti trattati con adalimumab che hanno ricevuto un trattamento di reinduzionedurante il

periodo di mantenimento, 2/6 (33%) hanno raggiunto una risposta clinica in base all’FMS alla

Qualità della vita

Miglioramenti clinicamente significativi rispetto al basale sono stati osservati nei punteggi IMPACT

III e WPAI (Work Productivity and Activity Impairment) dei caregiver per i gruppi trattati con

Aumenti clinicamente significativi (miglioramento) rispetto al basale della velocità di accrescimento

staturale sono stati osservati per i gruppi trattati con adalimumab e aumenti clinicamente significativi

(miglioramento) rispetto al basale dell’indice di massa corporea sono stati osservati nei soggetti trattati

con la dose di mantenimento di massimo 40 mg (0,6 mg/kg) ogni settimana.

La sicurezza e l’efficacia di adalimumab sono state valutate in uno studio randomizzato, controllato, in

doppio cieco su 90 pazienti pediatrici da 2 a < 18 anni di età con uveite anteriore non infettiva attiva

associata ad artrite idiopatica giovanile (JIA) refrattari ad almeno 12 settimane di trattamento con

metotressato. I pazienti hanno ricevuto placebo oppure 20 mg di adalimumab (se < 30 kg) o 40 mg di

adalimumab (se ≥ 30 kg) a settimane alterne in combinazione con la loro dose basale di metotressato.

L’endpoint primario era il “tempo al fallimento del trattamento”. I criteri che definivano il fallimento

del trattamento erano il peggioramento o l’assenza prolungata di un miglioramento dell’infiammazione

oculare, il miglioramento parziale con sviluppo di comorbidità oculari prolungate o peggioramento

delle comorbidità oculari esistenti, l’uso non consentito di medicinali concomitanti e la sospensione

del trattamento per un periodo di tempo prolungato.

Adalimumab ha ritardato in misura significativa il tempo al fallimento del trattamento rispetto al

placebo (vedere Figura 3, P < 0,0001 dal test dei ranghi logaritmici). La mediana del tempo al

fallimento del trattamento è stata di 24, settimane per i soggetti trattati con placebo, mentre la

mediana del tempo al fallimento del trattamento è risultata non valutabile per i soggetti trattati con

adalimumab in quanto meno di metà di questi soggetti è andata incontro a fallimento del trattamento.

Adalimumab ha ridotto in maniera significativa il rischio di fallimento del trattamento nella misura del

75% rispetto al placebo, come evidenziato dal rapporto di rischio (HR = 0,25 [IC al 95%: 0,12; 0,49]).

Figura 3. Curve di Kaplan-Meier del tempo al fallimento del trattamento nello studio sull’uveite

Nota: P = Placebo (Numero a rischio); H = Adalimumab (Numero a rischio).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione

Dopo la somministrazione sottocutanea di una singola dose di 40 mg, l’assorbimento e la distribuzione

di adalimumab sono stati lenti, con picchi di concentrazione sierica raggiunti circa 5 giorni dopo la

somministrazione. La biodisponibilità media assoluta di adalimumab rilevata nei tre studi dopo una

dose sottocutanea unica di 40 mg è stata del 64%. Dopo dosi endovenose singole da 0,25 a 10 mg/kg,

le concentrazioni sono state proporzionali alla dose. Dopo dosi di 0,5 mg/kg (~40 mg), la clearance è

variata da 11 a 15 mL/ora, il volume di distribuzione (Vss) è variato dai 5 ai 6 litri, e l’emivita media

della fase finale è stata di circa due settimane. Le concentrazioni di adalimumab nel liquido sinoviale

in diversi pazienti affetti da artrite reumatoide sono state del 31-96% rispetto a quelle sieriche.

In seguito a somministrazione sottocutanea di 40 mg di adalimumab a settimane alterne in pazienti

adulti con artrite reumatoide (AR) le concentrazioni minime all’equilibrio sono state in media di circa

5 μg/mL (senza terapia concomitante con metotressato) e 8-9 μg/mL (in combinazione con

metotressato). I livelli sierici minimi di adalimumab all’equilibrio a seguito di dosaggi sottocutanei da

20, 40 e 80 mg ogni 2 settimane o settimanalmente sono aumentati approssimativamente in maniera

Dopo la somministrazione sottocutanea di 24 mg/m2 (massimo di 40 mg) a settimane alterne a pazienti

di età compresa tra 4 e 17 anni affetti da artrite idiopatica giovanile (JIA) poliarticolare il valore medio

minimo allo stato stazionario della concentrazione sierica di adalimumab (valori misurati dalla

settimana 20 alla 48) è stato di 5,6 ± 5,6 µg/mL (102% CV) con adalimumab senza l’uso concomitante

di metotressato e di 10,9 ± 5,2 µg/mL (47,7% CV) in co-somministrazione con metotressato.

Nei pazienti con JIA poliarticolare di età da 2 a < 4 anni o di 4 anni e oltre di peso < 15 kg trattati con

adalimumab 24 mg/m2 il valore medio minimo all’equilibrio della concentrazione sierica di

adalimumab è stato di 6,0 ± 6,1 µg/mL (101% CV) con adalimumab senza l’uso concomitante di

metotressato e di 7,9 ± 5,6 µg/mL (71,2% CV) in co-somministrazione con metotressato.

A seguito della somministrazione sottocutanea di 24 mg/m2 (massimo di 40 mg), a settimane alterne a

pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni con artrite associata a entesite, il valore medio minimo delle

concentrazioni sieriche di adalimumab all’equilibrio (valori misurati alla settimana 24) è stato di 8,8 ±

6,6 μg/mL per adalimumab senza l’uso concomitante di metotressato e di 11,8 ± 4,3 μg/mL in co-

somministrazione con metotressato.

Dopo somministrazione sottocutanea di 40 mg di adalimumab a settimane alterne in pazienti adulti

con spondiloartrite assiale non radiografica, la concentrazione media (±SD) minima allo stato

stazionario alla settimana 68 è stata di 8,0 ± 4,6 μg/mL.

Nei pazienti adulti affetti da psoriasi la concentrazione minima all’equilibrio è risultata essere in media

di circa 5 μg/mL durante il trattamento con una dose di adalimumab pari a 40 mg, somministrata a

settimane alterne, in monoterapia.

Dopo la somministrazione di 0,8 mg/kg (massimo di 40 mg) per via sottocutanea a settimane alterne

nei pazienti pediatrici con psoriasi cronica a placche, le concentrazioni sieriche medie (±SD) dei livelli

minimi di adalimumab all’equilibrio erano circa 7,4 ± 5,8 µg/mL (79% CV).

Nei pazienti adulti con idrosadenite suppurativa, una dose pari a 160 mg di adalimumab alla settimana

0 seguita da 80 mg alla settimana 2 ha ottenuto concentrazioni sieriche minime di adalimumab di circa

7-8 μg/mL alla settimana 2 e alla settimana 4. Le concentrazioni medie minime all’equilibrio alla

settimana 12 fino alla settimana 36 erano circa 8-10 μg/mL durante il trattamento con adalimumab

40 mg a settimana.

L’esposizione ad adalimumab nei pazienti adolescenti con HS è stata predetta usando modelli e

simulazioni farmacocinetiche di popolazione basati sulla farmacocinetica cross-indicazione in altri

pazienti pediatrici (psoriasi pediatrica, artrite idiopatica giovanile, malattia di Crohn pediatrica e artrite

associata a entesite). Lo schema posologico raccomandato per gli adolescenti con HS è di 40 mg a

settimane alterne. Dato che l’esposizione ad adalimumab potrebbe essere influenzata dalla massa

corporea, gli adolescenti che hanno un peso corporeo maggiore e una risposta inadeguata possono

beneficiare della dose raccomandata per gli adulti di 40 mg ogni settimana.

Nei pazienti con malattia di Crohn, la dose di carico con 80 mg di adalimumab alla settimana 0 seguita

da 40 mg di adalimumab alla settimana 2 ha ottenuto concentrazioni sieriche minime di adalimumab di

circa 5,5 μg/mL durante il periodo di induzione. Una dose di carico con 160 mg di adalimumab alla

settimana 0 seguita da 80 mg di adalimumab alla settimana 2 ha ottenuto concentrazioni sieriche

minime di adalimumab di circa 12 μg/mL durante il periodo di induzione. Sono stati osservati livelli

medi minimi all’equilibrio di circa 7 μg/mL nei pazienti con malattia di Crohn che hanno ricevuto una

dose di mantenimento di 40 mg di adalimumab a settimane alterne.

Nei pazienti pediatrici con MC di grado da moderato a severo, la dose di induzione di adalimumab in

aperto era 160/80 mg o 80/40 mg alle settimane 0 e 2, rispettivamente, a seconda del cut-off del peso

corporeo a 40 kg. Alla settimana 4, i pazienti erano randomizzati 1:1 sulla base del peso corporeo nei

gruppi del trattamento di mantenimento alla dose standard (40/20 mg a settimane alterne) o alla dose

bassa (20/10 mg a settimane alterne). Le concentrazioni sieriche medie (±SD) dei livelli minimi di

adalimumab raggiunte alla settimana 4 erano 15,7 ± 6,6 μg/mL per i pazienti ≥ 40 kg (160/80 mg) e

10,6 ± 6,1 μg/mL per i pazienti < 40 kg (80/40 mg).

Per i pazienti che rimanevano nella loro terapia randomizzata, le concentrazioni medie dei livelli

minimi (±SD) di adalimumab alla settimana 52 erano 9,5 ± 5,6 μg/mL per il gruppo a dose standard e

3,5 ± 2,2 μg/mL per il gruppo a bassa dose. Le concentrazioni medie dei livelli minimi erano

mantenute nei pazienti che continuavano a ricevere il trattamento con adalimumab a settimane alterne

per 52 settimane. Per i pazienti che aumentavano la dose da un regime a settimane alterne a uno

settimanale, le concentrazioni sieriche medie (±SD) di adalimumab alla settimana 52 erano 15,3± 11,4

μg/mL (40/20 mg, a settimana) e 6,7 ± 3,5 μg/mL (20/10 mg, a settimana).

Nei pazienti affetti da colite ulcerosa, una dose di carico di 160 mg di adalimumab alla settimana 0

seguita da 80 mg di adalimumab alla settimana 2 ha ottenuto una concentrazione sierica minima di

adalimumab di circa 12 μg/mL durante il periodo di induzione. Sono stati osservati livelli medi minimi

all’equilibrio di circa 8 μg/mL nei pazienti con colite ulcerosa che hanno ricevuto una dose di

mantenimento di 40 mg di adalimumab a settimane alterne.

A seguito della somministrazione sottocutanea di una dose basata sul peso corporeo di 0,6 mg/kg

(massimo 40 mg) ogni due settimane in pazienti pediatrici con colite ulcerosa, la concentrazione

sierica minima media di adalimumab all’equilibrio era di 5,01 ± 3,28 μg/ml alla settimana 52. Per i

pazienti che hanno ricevuto 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) ogni settimana, la concentrazione sierica

minima media (±SD) di adalimumab all’equilibrio è stata di 15,7 ± 5,60 μg/ml alla settimana 52.

Nei pazienti adulti affetti da uveite, una dose di carico di 80 mg di adalimumab alla settimana 0

seguita da 40 mg di adalimumab a settimane alterne a partire dalla settimana 1 ha determinato

concentrazioni medie all’equilibrio di circa 8-10 μg/mL.

L’esposizione ad adalimumab nei pazienti pediatrici con uveite è stata predetta usando modelli e

simulazioni farmacocinetiche di popolazione basati sulla farmacocinetica cross-indicazione in altri

pazienti pediatrici (psoriasi pediatrica, artrite idiopatica giovanile, malattia di Crohn pediatrica e artrite

associata a entesite). Non sono disponibili dati sull’esposizione clinica relativi all’uso di una dose di

carico nei bambini di età inferiore ai 6 anni. Le esposizioni previste indicano che in assenza di

metotressato una dose di carico potrebbe causare un aumento iniziale dell’esposizione sistemica.

Dal modello e dalla simulazione farmacocinetica e farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione è

stato previsto che l’esposizione e l'efficacia di adalimumab siano paragonabili in pazienti trattati con

80 mg a settimane alterne e in quelli trattati con 40 mg ogni settimana (compresi i pazienti adulti con

AR, HS, CU, MC o Ps, pazienti con HS negli adolescenti e pazienti pediatrici ≥ 40 kg con MC e CU).

Rapporto esposizione-risposta nella popolazione pediatrica

Sulla base dei risultati degli studi clinici in pazienti con JIA (pJIA e ERA), è stato stabilito un rapporto

esposizione-risposta tra le concentrazioni plasmatiche e la risposta Ped ACR 50. La concentrazione

plasmatica apparente di adalimumab che produce metà della massima probabilità di risposta Ped ACR

50 (EC50) è stata 3 μg/mL (IC al 95%: 1-6 μg/mL).

I rapporti esposizione-risposta tra la concentrazione di adalimumab e l’efficacia in pazienti pediatrici

affetti da psoriasi cronica a placche di grado severo sono stati stabiliti rispettivamente per PASI 75 e

PGA corrispondente a remissione totale della malattia o a persistenza di malattia minima. PASI 75 e

PGA corrispondente a remissione totale della malattia o a persistenza di malattia minima sono

aumentati all’aumentare delle concentrazioni di adalimumab, entrambi con una simile EC50 apparente

di circa 4,5 μg/mL (IC al 95% 0,4-47,6 e 1,9-10,5, rispettivamente).

Le analisi farmacocinetiche di popolazione, su un campione di più di 1.300 pazienti con AR, hanno

evidenziato una tendenza ad un apparente aumento della clearance di adalimumab con l’aumentare del

peso corporeo. Dopo correzione per le differenze di peso corporeo, sesso ed età sono risultati avere un

effetto minimo sulla clearance di adalimumab. I livelli sierici di adalimumab libero (non legato agli

anticorpi anti-adalimumab – AAA) sono stati più bassi nei pazienti con titoli misurabili di AAA.

Insufficienza epatica o renale

Adalimumab non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica o renale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi singole

e ripetute e di genotossicità.

È stato condotto uno studio sulla tossicità nello sviluppo embriofetale/sviluppo perinatale in scimmie

cynomolgus con dosaggi di 0, 30 e 100 mg/kg (9-17 scimmie/gruppo); tale studio non ha evidenziato

danni fetali provocati da adalimumab. Sia le prove di cancerogenesi che le valutazioni standard sulla

fertilità e sulla tossicità postnatale non sono state condotte con adalimumab a causa di mancanza di

modelli appropriati per un anticorpo con limitata reattività crociata per il TNF nei roditori e lo

sviluppo di anticorpi neutralizzanti nei roditori.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

L-istidina cloridrato monoidrato

Edetato disodico diidrato

Acqua per preparazioni iniettabili

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Tenere la siringa preriempita o la penna

preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Una singola siringa preriempita o penna preriempita di Amsparity può essere conservata a temperature

fino a un massimo di 30 °C per un periodo di non oltre 30 giorni. La siringa o la penna deve essere

protetta dalla luce e gettata se non usata durante il periodo dei 30 giorni.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Amsparity 40 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Amsparity 40 mg soluzione iniettabile è contenuta in siringhe preriempite monouso (vetro di tipo I)

con un tappo a stantuffo (gomma bromobutilica) e un ago con cappuccio (elastomero termoplastico).

 1 siringa preriempita (0,8 mL di soluzione sterile) e 2 tamponi imbevuti di alcool; ciascuna

siringa preriempita in un blister.

 2 siringhe preriempite (0,8 mL di soluzione sterile) e 2 tamponi imbevuti di alcool; ciascuna

siringa preriempita in un blister.

 4 siringhe preriempite (0,8 mL di soluzione sterile) e 4 tamponi imbevuti di alcool; ciascuna

siringa preriempita in un blister.

 6 siringhe preriempite (0,8 mL di soluzione sterile) e 6 tamponi imbevuti di alcool; ciascuna

siringa preriempita in un blister.

Amsparity 40 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Amsparity 40 mg soluzione iniettabile in penna preriempita monouso pronta per l’utilizzo da parte dei

pazienti, contenente una siringa preriempita. La siringa all’interno della penna è di vetro di tipo I con

un tappo a stantuffo (gomma bromobutilica) e un ago con cappuccio (elastomero termoplastico).

 1 penna preriempita (0,8 mL di soluzione sterile) con 2 tamponi imbevuti di alcool.

 2 penne preriempite (0,8 mL di soluzione sterile) con 2 tamponi imbevuti di alcool.

 4 penne preriempite (0,8 mL di soluzione sterile) con 4 tamponi imbevuti di alcool.

 6 penne preriempite (0,8 mL di soluzione sterile) con 6 tamponi imbevuti di alcool.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità

alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Amsparity 40 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Amsparity 40 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 13 febbraio 2020

Data del rinnovo più recente: 19 settembre 2024

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea

dei medicinali, https://www.ema.europa.eu.