ASBIMA

1. Denominazione del medicinale

Asbima5 mg/80 mg compresse rivestite confilm Asbima5 mg/160 mgcompresse rivestiteconfilm Asbima10 mg/160 mg compresse rivestite confilm

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Asbima 5 mg/80 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 80 mg di valsartan. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa contiene 9,25 mg di sorbitolo (E-420) e 0,34 mg di sodio. Asbima 5 mg/160 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 160 mg di valsartan. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa contiene 18,5 mg di sorbitolo (E-420) e 0,69 mg di sodio. Asbima 10 mg/160 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 160 mg di valsartan. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa contiene 18,5 mg di sorbitolo (E-420) e 0,69 mg di sodio. Perl’elencocompletodeglieccipienti, vedere paragrafo6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film Asbima5 mg/80 mg compresse rivestite confilm: Compressarivestitaconfilmdi colore giallo, rotonda, con dimensioni di circa 9 mm. Asbima5 mg/160 mgcompresse rivestiteconfilm: Compressa rivestita con film di colore giallo chiaro, oblunga, con dimensioni di circa 14 x 7 mm. Asbima 10 mg/160 mg compresse rivestite con film: Compressa rivestita con film di colore giallo, oblunga con una linea di frattura, con dimensioni di circa 14 x 7 mm. La linea d‘incisione non è concepita per rompere la compressa.

4. Informazionicliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione essenziale. Asbima è indicato negli adulti nei quali la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata da amlodipina o valsartan in monoterapia.

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4.2 Posologiae modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandatadi Asbimaè unacompressaal giorno. Asbima 5 mg/80 mg può essere somministrato a pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con 5 mg di amlodipina o 80 mg di valsartan da soli. Asbima5 mg/160 mgcompresse rivestite confilm: puòessere somministratoa pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con 5 mg di amlodipina o 160 mg di valsartan da soli. Asbima10 mg/160 mg compresserivestiteconfilm: puòessere somministratoapazienti lacui pressione arteriosanon è adeguatamente controllatacon10 mg di amlodipina o 160 mg di valsartan da soli o con Asbima 5 mg/160 mg. Si raccomanda la titolazione individualedei due componenti (amlodipina e valsartan) prima di passare all’associazione fissa. Se clinicamente appropriato, può essere considerato il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa. Per i pazienti che assumono compresse/capsule separate di valsartan e amlodipina, può essere conveniente passare ad Asbima contenente le stesse dosi di componenti. Danno renale Non sono disponibili dati clinici in pazienti con compromissione renale grave. Non è richiesto alcun aggiustamentodella dose nei pazienti con danno renale da lieve a moderato. In caso di danno renale moderato, si consiglia il controllo dei livelli di potassio e di creatinina. Compromissione epatica Asbima è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3). Asbima deve essere somministrato con cautela a pazienti con grave compromissione epatica o con disturbi daostruzione biliare (vedere paragrafo4.4).Nei pazienti concompromissione epaticadalieve a moderata, senza colestasi, la dose massima di valsartan non deve superare gli 80 mg. Non sono stati stabiliti dosaggi specifici di amlodipina per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Quando i pazienti ipertesi con compromissione epatica eleggibili sono trasferiti al trattamento con amlodipina o con Asbima (vedere paragrafo 4.1), deve essere usata la dose disponibile più bassa di amlodipina come monoterapia o di amlodipina come componente dell’associazione fissa, rispettivamente. Anziani (65 anni di età ed oltre) Quandosi aumentaladose nei pazienti anzianiè necessariacautela.Quandoi pazienti ipertesi anziani eleggibili sono trasferiti al trattamento con amlodipina o con Asbima (vedere paragrafo 4.1), deve essere usata la dose disponibile più bassa di amlodipina come monoterapia o di amlodipina come componente dell’associazione fissa, rispettivamente. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Asbima nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale. Si raccomanda di prendere Asbima con un po’ d’acqua. Asbima può essere preso con o senza cibo.

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4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati diidropiridinici, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Grave compromissione epatica, cirrosi biliare e colestasi. - Uso concomitante con medicinali contenenti aliskiren nei pazienti affetti da diabete mellito o dannorenale (velocitàdi filtrazione glomerulare GFR<60 ml/min/1,73m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - Ipotensione grave. - Shock (incluso shock cardiogeno). - Ostruzione dell’efflusso ventricolare sinistro (es. cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi aortica di grado elevato). - Insufficienza cardiaca con instabilità emodinamica dopo infarto acuto del miocardio.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La sicurezza e l’efficacia di amlodipina durante le crisi ipertensive non sono state stabilite. Gravidanza La terapiaconantagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivoalternativo,concomprovatoprofilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia consideratoessenziale il proseguimentodellaterapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Pazienti sodio e/o volume depleti In studi controllati con placebo, è stata osservata ipotensione eccessiva nello 0,4% dei pazienti con ipertensione non complicata trattati con amlodipina/valsartan. Nei pazienti con un attivato sistema reninaangiotensina (come i pazienti volume e/o sale depleti che ricevono alte dosi di diuretici) che assumono antagonisti dei recettori dell’angiotensina, può verificarsi ipotensione sintomatica. Si raccomanda la correzione di questa condizione prima di iniziare la somministrazione di amlodipina/valsartan o uno stretto controllo medico all’inizio del trattamento. Se durante l’uso di amlodipina/valsartan si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supinae,se necessario, gli deve essere somministrataunainfusione endovenosa di soluzione salina normale. Una volta stabilizzata la pressione arteriosa, è possibile proseguire la terapia. Iperpotassiemia L'uso contemporaneo di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassiooaltri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (eparina, ecc.) deve essere effettuato con cautela e controllando frequentemente i livelli ematici di potassio. Stenosi dell’arteria renale Amlodipina/valsartan deve essere impiegato con cautela per trattare l’ipertensione in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell’arteria renale di rene unico poiché in questi pazienti l’urea nel sangue e la creatinina sierica possono aumentare. Trapianto renale Ad oggi non si ha esperienza sull’uso sicuro di amlodipina/valsartan in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.

Compromissione epatica Valsartan viene principalmente eliminato non modificato attraverso la bile. L’emivita plasmatica di amlodipina è prolungata e i valori dell’AUC sono maggiori in pazienti con funzionalità epatica compromessa; per questi pazienti non sono stati stabiliti specifici dosaggi. Deve essere prestata particolare cautela nella somministrazione di amlodipina/valsartan a pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata o con disturbi da ostruzione biliare. In pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, senza colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è 80 mg. Danno renale Nonè richiestoalcunaggiustamentodelladose di amlodipina/valsartan nei pazienti con danno renale da lieve a moderato (GFR >30 ml/min/1,73 m2). In caso di danno renale moderato, si consiglia il controllo dei livelli di potassio e di creatinina. Iperaldosteronismo primario I pazienti coniperaldosteronismoprimarionondevonoessere trattati con l’AIIRA valsartan in quanto il loro sistema renina-angiotensina è già alterato dalla malattia di base. Angioedema Nei pazienti trattati con valsartan è stato riportato angioedema, incluso gonfiore della laringe e della glottide,che causaostruzione delle vie aeree e/ogonfiore del viso,delle labbra, della faringe e/o della lingua.Alcuni di questi pazienti avevano precedentemente riportato angioedema con altri medicinali, compresi gli ACEinibitori.Amlodipina/valsartan deve essere interrotto immediatamente nei pazienti che sviluppano angioedema e non deve essere ri-somministrato. Insufficienza cardiaca/ post-infarto miocardico In individui predisposti, è possibile prevedere modifiche della funzionalità renale in conseguenza dell’inibizionedel sistemarenina-angiotensina-aldosterone. Inpazienti congrave insufficienza cardiaca, nei quali lafunzionalitàrenalepuòdipenderedall’attivitàdel sistema renina-angiotensinaaldosterone, il trattamento con ACE inibitori e con antagonisti del recettore dell’angiotensina è stato associato a oliguriae/oprogressivaazotemiae (raramente) adinsufficienzarenaleacutae/omorte.Esiti simili sono stati riportati con valsartan. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca o post-infarto miocardico deve sempre includere un esame della funzionalità renale. In uno studio a lungo termine controllato verso placebo (PRAISE-2) sull’amlodipina in pazienti con insufficienzacardiacadi eziologianonischemicaconNYHA (New YorkHeart AssociationClassification)III e IV, l’amlodipina è stata associata ad un aumento dei casi di edema polmonare, nonostante nessuna differenzasignificativanell’incidenza di peggioramento dell’insufficienza cardiaca rispetto al placebo. I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità. Stenosi della valvola aortica e mitralica Come pertutti gli altri vasodilatatori,è necessariaparticolare cautelainpazienti con stenosi mitralica o con stenosi aortica significativa che non sia di grado elevato. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE inibitori, ARB o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemiae riduzione dellafunzionalitàrenale (inclusal’insufficienzarenale acuta).Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE inibitori, ARB o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapiadel duplice bloccoè considerataassolutamente necessaria,ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE inibitori e gli ARB non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Oltre ai pazienti ipertesi, amlodipina/valsartan non è stato studiato in nessun’altra popolazione di pazienti. Eccipienti Asbima 5 mg/80 mg compresse rivestite con film: Questo medicinale contiene 9,25 mg di sorbitolo in ogni compressa. Asbima5 mg/160 mg compresse rivestite confilme Asbima10mg/160 mg compresse rivestite confilm: Questo medicinale contiene 18,5 mg di sorbitolo in ogni compressa. Si deve tenere in considerazione l’effetto additivo di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) somministrati in concomitanza e l’assunzione tramite la dieta di sorbitolo (o fruttosio). Il contenutodi sorbitolonei medicinali perusoorale puòinfluenzarelabiodisponibilitàdi altri medicinali per uso orale somministrati in concomitanza. Questomedicinale contiene menodi 1mmol di sodio(23 mg) per compressa,ciòè come dire essenzialmente “liberodasodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni comuni relative all’associazione Non sono stati effettuati studi di interazione tra farmaci con amlodipina/valsartan e altri medicinali. Da considerare se usati contemporaneamente Altri farmaci antipertensivi I comuni farmaci antipertensivi(ades. alfa bloccanti, diuretici) ed altri medicinali che possono causare effetti avversi ipotensivi (ad es. antidepressivi triciclici, alfa bloccanti usati nel trattamento dell’iperplasia prostatica benigna) possono aumentare l’effetto antipertensivo dell’associazione. Interazioni relative all’amlodipina Uso concomitante non raccomandato Pompelmo o succo di pompelmo La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché puòaumentare labiodisponibilitàinalcuni pazienti,conun’accentuazione dell’effettodi riduzione della pressione arteriosa. Richiedono cautela se usati contemporaneamente Inibitori del CYP3A4 L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina con conseguente aumento del rischio di ipotensione. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico e può essere richiesto un aggiustamento della dose. Induttori del CYP3A4 (agenti anticonvulsivanti [ad es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone], rifampicina, Hypericum perforatum) Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4

6 (ad es. rifampicina, Hypericum perforatum). Tacrolimus Esiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus in caso di somministrazione concomitante con amlodipina. Per evitare la tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina a un paziente trattato con tacrolimus necessita di monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e di aggiustamento della dose di tacrolimus quando appropriato. Simvastatina La co-somministrazione di dosi multiple di amlodipina 10 mg con simvastatina 80 mg ha causato un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla sola simvastatina. Si raccomanda di limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti in trattamento con amlodipina. Dantrolene (infusione) Negli animali,sonostati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemiainseguitoasomministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti a rischio di ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna. Da considerare se usati contemporaneamente Altri Instudi clinici di interazione, l’amlodipinanonhaalteratola farmacocineticadi atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporina. Interazioni relative al valsartan Uso contemporaneo non raccomandato Litio In caso di somministrazione concomitante di litio con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o con AIIRA, incluso il valsartan, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e dellatossicitàdel litio. Pertanto,durante l’usoconcomitante si raccomandaun monitoraggioaccuratodei livelli sierici di litio.Se si utilizza anche un diuretico, il rischio di tossicità del litio potrebbe essere incrementato ulteriormente da amlodipina/valsartan. Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio ed altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio Se un medicinaleche influenza i livelli di potassio deve essere prescritto in associazione a valsartan, si raccomanda di controllare i livelli ematici di potassio. Richiedono cautela se usati contemporaneamente Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi COX-2, l’acido acetilsalicilico (>3 g/die) e i FANS non selettivi Quando gli AIIRA sono somministrati contemporaneamente ai FANS, può verificarsi una diminuzione dell’effettoantipertensivo.Inoltre, l’usocontemporaneodi AIIRA e di FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale e può aumentare i livelli sierici di potassio. Si raccomanda quindi il controllo della funzionalità renale all’inizio del trattamento, insieme ad un’adeguata idratazione del paziente. Inibitori del trasportatore di captazione (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir) I risultati di uno studio in vitro sul tessuto epatico umano indicano che valsartan è un substrato del trasportatore di captazione epatico OATP1B1 e del trasportatore di efflusso epatico MRP2. La cosomministrazione di inibitori del trasportatore di captazione (rifampicina, ciclosporina) o de

7 trasportatore di efflusso (ritonavir) può incrementare l’esposizione sistemica al valsartan. Duplice blocco del RAAS con ARB, ACE inibitori o aliskiren I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE inibitori,ARBoaliskiren,è associatoaduna maggiore frequenzadi eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemiae riduzione dellafunzionalitàrenale (inclusal’insufficienzarenaleacuta) rispettoall'uso di un singolo agente attivo sul RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Altri Inmonoterapiaconvalsartan,non sono state riscontrate interazioni di rilevanza clinica con le seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.

4.6 Fertilità,gravidanza e allattamento

Gravidanza Amlodipina La sicurezzadi amlodipinadurante lagravidanzanonè stata stabilita.Neglistudi sugli animali sono stati osservati effettidi tossicitàriproduttivainseguitoasomministrazionedi dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). L’uso in gravidanza è raccomandato solo se non esiste un’alternativa più sicura e quando la malattia stessa comporta rischi maggiori per la madre e per il feto. Valsartan L’uso degli AIIRA non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primotrimestre di gravidanzanonhadato risultati conclusivi;tuttavianonpuòessere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene nonsianodisponibilidati epidemiologici controllati sul rischio con AIIRA, un simile rischio può esistere perquestaclasse di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamentoantipertensivoalternativo,concomprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento L'amlodipinaviene escretanel lattematerno.Lapercentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3 - 7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto.

Amlodipina/valsartan Non sono disponibili dati riguardanti l'uso di amlodipina/valsartan durante l'allattamento, pertanto amlodipina/valsartan non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilodi sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri. Fertilità Non ci sono studi clinici sulla fertilità con amlodipina/valsartan. Valsartan Valsartannonha avutoeffetti avversi sullacapacitàriproduttiva di ratti maschi o femmine a dosi fino a 200 mg/kg/giorno per via orale. Questa dose è 6 volte la dose massima raccomandata nell’uomo in termini di mg/m2 (il calcolo si basa su una dose orale di 320 mg/giorno ed un paziente di 60 kg). Amlodipina In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effettodi amlodipinasullafertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’usodi macchinari

I pazienti che assumono amlodipina/valsartan e che guidano veicoli o utilizzano macchinari devono considerare che potrebbero occasionalmente verificarsi capogiri o stanchezza. Amlodipinaalteralievemente omoderatamentelacapacitàdi guidare veicoli odi usare macchinari. Se i pazienti che assumono amlodipina soffrono di capogiri, cefalea, affaticamento o nausea, la loro capacità di reazione può essere compromessa.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di amlodipina/valsartan è stata valutata in cinque studi clinici controllati effettuati su 5.175 pazienti, dei quali 2.613 hanno ricevuto valsartan in associazione con amlodipina. Le seguenti reazioni avverse sono risultate le più frequenti o le più significative o gravi: nasofaringite, influenza, ipersensibilità, mal di testa, sincope, ipotensione ortostatica, edema, edema improntabile, edema facciale, edema periferico, stanchezza, arrossamento, astenia e vampate. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono state classificate in termini di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazioni avverse Frequenza Amlodipina/ valsartan Amlodipina Valsartan Infezionied Nasofaringite Comune -- --

9 infestazioni Influenza Comune -- -- Patologie del sistema emolinfopoietico Emoglobinaedematocrito ridotti -- -- Nonnota Leucopenia -- Molto raro -- Neutropenia -- -- Nonnota Trombocitopenia,talvolta con porpora -- Molto raro Nonnota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Raro Molto raro Nonnota Disturbi del metabolismoe dellanutrizione Anoressia Noncomune -- -- Ipercalcemia Noncomune -- -- Iperglicemia -- Molto raro -- Iperlipidemia Noncomune -- -- Iperuricemia Noncomune -- -- Ipokaliemia Comune -- -- Iponatremia Noncomune -- -- Disturbi psichiatrici Depressione -- Noncomune -- Ansia Raro -- -- Insonnia/disturbidel sonno -- Noncomune -- Sbalzi d’umore -- Noncomune -- Confusione -- Raro -- Patologie del sistemanervoso Coordinazioneanormale Noncomune -- -- Capogiri Noncomune Comune -- Capogiri posturali Noncomune -- -- Disgeusia -- Noncomune -- Disturbi extrapiramidali -- Nonnota -- Cefalea Comune Comune -- Ipertonia -- Molto raro -- Parestesia Noncomune Noncomune -- Neuropatiaperiferica, neuropatia -- Molto raro -- Sonnolenza Noncomune Comune -- Sincope -- Noncomune -- Tremore -- Noncomune -- Ipoestesia -- Noncomune -- Patologie dell'occhio Disturbi dellavista Raro Noncomune -- Compromissione dellavista Noncomune Noncomune -- Patologie dell'orecchioe del labirinto Tinnito Raro Noncomune -- Vertigini Noncomune -- Noncomun

Patologie cardiache Palpitazioni Noncomune Comune -- Sincope Raro -- -- Tachicardia Noncomune -- -- Aritmia(compreso bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) -- Molto raro -- Infartomiocardico -- Molto raro -- Patologie vascolari Vampate -- Comune -- Ipotensione Raro Noncomune -- Ipotensioneortostatica Noncomune -- -- Vasculite -- Molto raro Nonnota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Noncomune Molto raro Noncomune Dispnea -- Noncomune -- Dolore faringolaringeo Noncomune -- -- Rinite -- Noncomune -- Patologie gastrointestinali Fastidioaddominale,dolore addominale superiore Noncomune Comune Noncomune Abitudini intestinali modificate -- Noncomune -- Costipazione Noncomune -- -- Diarrea Noncomune Noncomune -- Bocca secca Noncomune Noncomune -- Dispepsia -- Noncomune -- Gastrite -- Molto raro -- Iperplasiagengivale -- Molto raro -- Nausea Noncomune Comune -- Pancreatite -- Molto raro -- Vomito -- Noncomune -- Patologie epatobiliari Esame dellafunzionalità epaticaanomalo,compreso aumentodellabilirubinanel sangue -- Molto raro* Nonnota Epatite -- Molto raro -- Colestasi intraepatica,ittero -- Molto raro -- Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia -- Noncomune -- Angioedema -- Molto raro Nonnota Dermatite bollosa -- -- Nonnota Eritema Noncomune -- -- Eritemamultiforme -- Molto raro -- Esantema Raro Noncomune -- Iperidrosi Raro Noncomune -- Reazione dafotosensibilità -- Noncomune -- Prurito Raro Noncomune Nonnota Porpora -- Noncomune -- Eruzione cutanea Noncomune Noncomune Nonnota Alterazionedel colore della cute -- Noncomune -- Orticaria e altre forme di eruzione cutanea -- Molto raro -- Dermatite esfoliativa -- Molto raro --

Sindrome di StevensJohnson -- Molto raro -- Edemadi Quincke -- Molto raro -- Necrolisi epidermicatossica Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Noncomune Noncomune -- Dolore allaschiena Noncomune Noncomune -- Gonfiore articolare Noncomune -- -- Spasmomuscolare Raro Noncomune -- Mialgia -- Noncomune Nonnota Gonfiore alle caviglie -- Comune -- Sensazione di pesantezza Raro -- -- Patologie renali e urinarie Aumentodellacreatininanel sangue -- -- Nonnota Disturbi dellaminzione -- Noncomune -- Nicturia -- Noncomune -- Pollakiuria Raro Noncomune -- Poliuria Raro -- -- Insufficienzae dannorenale -- -- Nonnota Patologie dell'apparato riproduttivoe della mammella Impotenza -- Noncomune -- Disfunzioneerettile Raro -- -- Ginecomastia -- Noncomune -- Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione Astenia Comune Noncomune -- Disagio, malessere -- Noncomune -- Affaticamento Comune Comune Noncomune Edemafacciale Comune -- -- Arrossamento, vampatedi calore Comune -- -- Dolore toracico non cardiaco -- Noncomune -- Edema Comune Comune -- Edemaperiferico Comune -- -- Dolore -- Noncomune -- Edemaimprontabile Comune -- -- Esami diagnostici Aumentodel potassionel sangue -- -- Nonnota Aumentodi peso -- Noncomune -- Diminuzione di peso -- Noncomune -- * nellamaggiorparte dei casi dovutoa colestasi Ulteriori informazioni sull’associazione L’edemaperiferico, riconosciutoeffettoindesideratodell’amlodipina,è statogeneralmenteosservato con minore incidenzanei pazienti che hanno ricevuto l’associazione amlodipina/valsartan rispetto a quelli che hanno ricevuto solo amlodipina. In studi clinici controllati, in doppio cieco, l’incidenza di edema periferico in relazione alla dose è risultata essere la seguente:

12 % di pazienti conedema periferico Valsartan (mg) 0 40 80 160 320 Amlodipina (mg) 0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9 2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9 5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,4 10 10,3 NA NA 9,0 9,5 L’incidenza media di edema periferico, equamente distribuita tra tutte le dosi, è stata del 5,1% con l’associazione amlodipina/valsartan. Ulteriori informazioni sui singoli componenti Amlodipina Comune Sonnolenza, capogiri, palpitazioni, dolore addominale, nausea, gonfiore alle caviglie. Non comune Insonnia, cambiamenti d’umore (inclusa ansia), depressione, tremore, disgeusia, sincope,ipoestesia,disturbi dellavista(inclusa diplopia), tinnito, ipotensione, dispnea, rinite, vomito,dispepsia,alopecia,porpora,alterazione del colore della cute, iperidrosi, prurito,esantema, mialgia,crampi muscolari, dolore, disturbi della minzione, aumento dellafrequenzaurinaria, impotenza, ginecomastia, dolori al petto, malessere, aumento del peso, diminuzione del peso diminuzione del peso. Raro Confusione. Molto raro Leucocitopenia, trombocitopenia, reazioni allergiche, iperglicemia, ipertonia, neuropatia periferica, infarto del miocardio, aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazioneatriale),vasculite, pancreatite, gastrite, iperplasia gengivale, epatite, ittero, aumento degli enzimi epatici*, angioedema, eritema multiforme, orticaria, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, edema di Quincke, fotosensibilità. Frequenza non nota: disturbi extrapiramidali. *nella maggior parte dei casi dovuto a colestasi Valsartan Frequenza non noto Diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito, neutropenia, trombocitopenia, aumento del potassio sierico, innalzamentodeivalori dellafunzionalità epatica compresa bilirubina sierica, insufficienza e danno renale, innalzamento della creatinina sierica, angioedema, mialgia, vasculite, ipersensibilità compresa malattia da siero. Le reazioni avverse già riportate per uno dei singoli componenti (amlodipina o valsartan) possono essere potenziali reazioni avverse anche di amlodipina/valsartan, pur non essendo state osservate negli studi clinici o durante la fase di commercializzazione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificanodopol’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Agli operatori sanitari è richiestodi segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistemanazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalareuna-sospetta-reazione-avversa

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Nonsi ha esperienzadi sovradosaggioconamlodipina/valsartan. Il principale sintomo di sovradosaggio con valsartanpotrebbe essere unamarcata ipotensione con capogiri. Il sovradosaggio con amlodipina può portare ad una eccessiva vasodilatazione periferica ed, eventualmente, a tachicardia riflessa. Èstata riportata marcata e potenzialmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale. Gestione Incaso di assunzione recente devono essere considerati l’induzione di vomito o la lavanda gastrica. È stato dimostratoche lasomministrazione di carbone attivo a volontari sani, immediatamente o entro due ore dall’assunzione di amlodipina, riduce in maniera significativa l’assorbimento di amlodipina. Un’ipotensione clinicamentesignificativa dovuta a sovradosaggio di amlodipina/valsartan richiede un attivo sostegno cardiovascolare, comprendente il monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria,l'innalzamentodelleestremità e il monitoraggio dei fluidi circolanti e della diuresi. Per il ristabilimento del tono vascolare e della pressione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore, qualoranon vi sianocontroindicazionial suoimpiego.Lasomministrazione perviaendovenosadi calcio gluconato può rivelarsi utile nel neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio. Sia amlodipina che valsartan sono difficilmente eliminabili mediante dialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina; antagonisti dell’angiotensina II, associazioni; antagonisti dell’angiotensina II e calcio antagonisti; codice ATC: C09DB01 Asbimaassociadue farmaci antipertensivi conmeccanismicomplementari percontrollare la pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale: l’amlodipina appartiene alla classe dei calcio antagonisti ed il valsartan alla classe dei medicinali antagonisti dell’angiotensina II. L’associazione di queste sostanze ha un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in grado maggiore rispetto ad entrambi i singoli componenti. Amlodipina/Valsartan Nell’intervallodi dose terapeutico, l’associazione di amlodipina e valsartan determina riduzioni dosedipendenti della pressione arteriosa. L’effetto antipertensivo di una singola dose dell’associazione persiste 24 ore. Studi controllati verso placebo Oltre 1.400 pazienti ipertesi hanno ricevuto amlodipina/valsartan una volta al giorno in due studi controllati versoplacebo.Sonostati arruolati adulti conipertensioneessenzialenoncomplicatadalieve a moderata (pressione diastolica media in posizione seduta ≥95 e <110 mmHg). Sono stati esclusi i pazienti con elevati rischi cardiovascolari – insufficienza cardiaca, diabete di tipo I, diabete di tipo I

14 scarsamente controllato e infarto miocardico o ictus verificatisi nell’anno precedente. Studi controllativerso farmaco attivo in pazienti che non rispondono alla monoterapia Inuno studiomulticentrico, randomizzato, indoppiocieco,controllato,agruppi paralleli,inpazientinon adeguatamente controllati convalsartan160 mg,è stata dimostratala normalizzazione della pressione arteriosa(allafine dellostudiopressione diastolicainposizioneseduta<90 mmHg) nel 75% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan10 mg/160 mge nel 62% dei pazienti trattati conamlodipina/valsartan 5 mg/160 mg, rispetto al 53% dei pazienti rimasti in trattamento con valsartan 160 mg. L’aggiunta di amlodipina 10 mg e 5 mg ha determinato un’ulteriore riduzione della pressione sistolica/diastolica rispettivamente di 6,0/4,8 mmHg e 3,9/2,9 mmHg, rispetto ai pazienti rimasti in trattamento solo con valsartan 160 mg. In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato, a gruppi paralleli, in pazienti non adeguatamente controllati con amlodipina 10 mg, è stata dimostrata la normalizzazione della pressione arteriosa(allafinedellostudiopressione diastolica in posizione seduta <90 mmHg) nel 78% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan 10 mg/160 mg, rispetto al 67% dei pazienti rimasti in trattamento con amlodipina 10 mg. L’aggiunta di valsartan 160 mg ha determinato un’ulteriore riduzione della pressione sistolica/diastolica di 2,9/2,1 mmHg, rispetto ai pazienti rimasti in trattamento solo con amlodipina 10 mg. Amlodipina/valsartan è statoanche studiatoinunostudio controllato condotto su 130 pazienti ipertesi con pressione diastolica media in posizione seduta ≥110 mmHg e <120 mmHg. In questo studio (pressione basale 171/113 mmHg), la terapia con amlodipina/valsartan 5 mg/160 mg titolato a 10 mg/160 mg ha ridotto la pressione in posizione seduta di 36/29 mmHg rispetto alla riduzione di 32/28 mmHg di una terapia con lisinopril/idroclorotiazide 10 mg/12,5 mg titolati a 20 mg/12,5 mg. Indue studi di follow-upalungotermine, l’effettodi amlodipina/valsartan è stato mantenuto per oltre un anno. La brusca sospensione di amlodipina/valsartan non è stata associata ad un rapido innalzamento della pressione arteriosa. Età, sesso, razza o indice di massa corporea (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) non influenzano la risposta ad amlodipina/valsartan. Oltre ai pazienti ipertesi, amlodipina/valsartan non è stato studiato in nessun’altra popolazione di pazienti.Valsartan è stato studiato in pazienti con infarto miocardico recente e insufficienza cardiaca, Amlodipinaè statastudiata in pazienti con angina cronica stabile, angina vasospastica e coronaropatie angiograficamente documentate. Amlodipina La componente amlodipinadi amlodipina/valsartan inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio a livello della muscolatura liscia cardiaca e vasale. Il meccanismo dell’azione antipertensiva dell’amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vasale, con conseguente riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa. I risultati sperimentali suggerisconoche l’amlodipinasi lega sia ai siti di legame diidropiridinici che a quelli nondiidropiridinici. I processi contrattili della muscolatura cardiaca e della muscolatura liscia vasale dipendonodal passaggiodegliioni calcioextracellulari all’interno di queste cellule attraverso specifici canali ionici. A seguito della somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l’amlodipina determina vasodilatazione,conconseguenteriduzione dellapressione arteriosa clinostatica ed ortostatica. Con la somministrazione cronica, queste riduzioni della pressione arteriosa non sono accompagnate da variazioni significative della frequenza cardiaca o dei livelli di catecolamine plasmatiche.

Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all’effetto sia in pazienti giovani che anziani. Inpazienti ipertesi connormale funzionalità renale, dosi terapeutiche di amlodipina hanno portato ad una diminuzione della resistenza vascolare renale e ad un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flussoplasmaticorenale effettivo,senzamodifiche dellafrazionedi filtrazione o della proteinuria. Come con altri calcio-antagonisti, le misurazioni emodinamiche della funzionalità cardiaca a riposo e durante esercizio fisico (o sotto pacing) nei pazienti con normale funzione ventricolare trattati con amlodipinahannogeneralmente evidenziato un piccolo aumento dell’indice cardiaco senza influire in modosignificativosul dP/dtosullapressione osul volumetelediastolicodel ventricolo sinistro. In studi emodinamici, l’amlodipina non è stata associata ad effetto inotropo negativo quando somministrata nell’intervallodi dosaggioterapeuticonell'animale intattoe nell'uomo ed anche quando somministrata in associazione a beta bloccanti nell’uomo. L’amlodipina non modifica la funzione del nodo senoatriale o la conduzione atrioventricolare nell’animale intatto o nell’uomo. Negli studi clinici in cui l’amlodipina è stata somministrata in associazione con beta bloccanti a pazienti con ipertensione o con angina, non si sono osservati effetti avversi sui parametri elettrocardiografici. Uso in pazienti con ipertensione Uno studiorandomizzatoindoppiociecodi morbilità-mortalità noto come Antihypertensive and LipidLoweringtreatmenttopreventHeartAttackTrial (ALLHAT) è stato effettuatoperconfrontare le terapie piùrecenti:amlodipina2,5-10 mg/die (calcioantagonista) olisinopril10-40 mg/die (ACEinibitore) come terapie di primalineaaquellaconil diureticotiazidico,clortalidone 12,5-25mg/die nell’ipertensione da lieve a moderata. Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di etàpari o superiore a55 anni è stato randomizzato e seguito per una mediadi 4,9 anni.I pazienti avevanoavutoalmenounulteriorefattore di rischio coronarico, inclusi precedente infarto miocardico o ictus (>6 mesi prima dell’arruolamento) o documentazione di altra malattiacardiovascolare aterosclerotica(intotale 51,5%),diabete di tipo2 (36,1%), lipoproteine ad alta densità,colesterolo<35mg/dl o <0,906 mmol/l (11,6%), ipertrofia del ventricolo sinistro diagnosticata mediante elettrocardiogramma o ecocardiogramma (20,9%), fumatore abituale (21,9%). L’endpoint primario composito è stato coronaropatia fatale o infarto miocardico non fatale. Non vi è stata una differenzasignificativaperquantoriguardal’endpointprimariotralaterapiacon amlodipinae la terapia con clortalidone: rapporto di rischio (RR) 0,98 95% IC (0,90-1,07) p=0,65. Tra gli endpoint secondari,l’incidenzadi insufficienzacardiaca(componentedi unendpointcomposito cardiovascolare) è stata significativamente più alta nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2% in confronto a 7,7%, RR 1,38, 95% IC [1,25-1,52] p <0,001). Tuttavia, non vi è stata una significativa differenza di mortalità per tutte le cause tra la terapia con amlodipina e la terapia con clortalidone RR 0,96 95% IC [0,89 1,02] p=0,20. Valsartan Valsartan è un antagonista potente e specifico dei recettori dell’angiotensina II, attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile degli effetti dell’angiotensina II. L’aumentodei livelli plasmatici di angiotensina II, conseguente al blocco dei recettori AT1 attuato dal valsartan, può stimolare i recettori AT2 e ciò sembra controbilanciare l’azione dei recettori AT1. Valsartannonesplicaalcunaattivitàagonistaparziale alivellodelrecettore AT1 edha un’affinità molto maggiore per il recettore AT1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2. Il Valsartan non inibisce l’ACE, noto anche come chininasi II, che converte l’angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Poiché non esercitano alcun effetto sull’ACE e non c’è u

16 potenziamento della bradichinina o della sostanza P, è poco probabile che gli antagonisti dell’angiotensina II siano associati a tosse. Nelle sperimentazioni cliniche in cui il valsartan è stato confrontatocon un ACEinibitore, l’incidenzadi tosse seccaè stata significativamente(p<0,05) inferiore nei pazienti trattati conil valsartanrispettoa quelli trattati con un ACE inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante trattamento con un ACE inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con il valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE inibitore (p <0,05). Il valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare. La somministrazione di valsartanapazienti affetti daipertensioneinduce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca. Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l’inizio dell’attivitàantipertensivasi verificaentro2 ore ed il piccodi riduzione pressoria viene raggiunto entro 4-6 ore. L’effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, con qualsiasi dose, la riduzione massima della pressione arteriosa viene generalmente ottenutaentro2-4settimane e si mantiene nel corsodel trattamento a lungo termine. La brusca sospensionedi valsartannonè stata associataad ipertensionedi rimbalzooad altri eventi clinici avversi. Altro: duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET[ONgoingTelmisartanAlone andin combination withRamipril Global Endpoint Trial] e VA Nephron-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE inibitore con un ARB. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare,odiabete mellitodi tipo2 associatoall’evidenzadi dannod'organo. VA NEPHRON-Dè stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi nonhannodimostratoalcunsignificativoeffettobeneficosugli esiti e sullamortalitàrenale e/ocardiovascolare, mentre è statoosservatounaumentodel rischiodi iperpotassiemia, danno renale acuto e/oipotensionerispettoallamonoterapia.Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE inibitori e per gli ARB, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE inibitori e gli ARB non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica (vedere paragrafo 4.4). ALTITUDE (AliskirenTrial inType 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE inibitore o un ARB in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare,oentrambe.Lostudioè stato interrottoprecocemente acausa di un aumentatorischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia,ipotensione e disfunzione renale) sonostati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Linearità Amlodipina e valsartan presentano una farmacocinetica lineare.

Amlodipina/Valsartan Doposomministrazione orale di amlodipina/valsartan,i picchi di concentrazione plasmaticadi valsartan e amlodipinavengonoraggiunti in3e 6-8 ore, rispettivamente. La velocità e l’entità dell’assorbimento di amlodipina/ valsartan sono equivalenti alla biodisponibilità di valsartan e amlodipina quando somministrati in compresse individuali. Amlodipina Assorbimento Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina da sola, il picco di concentrazione plasmaticadi amlodipinaviene raggiuntoin6-12ore.La biodisponibilitàassolutaè stata calcolata essere tra 64% e 80%. La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dall’ingestione di cibo. Distribuzione Il volume di distribuzione è circa 21 l/kg. Studi in vitro con amlodipina hanno dimostrato che circa il 97,5% del farmaco in circolo è legato alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione L’amlodipina è estesamente (circa il 90%) metabolizzata nel fegato a metaboliti inattivi. Eliminazione L’eliminazione di amlodipinadal plasmaè bifasica, con un’emivita finale di eliminazione da 30 a 50 ore circa.Livelli plasmaticiallostatostazionariosonoraggiunti dopo7-8giorni di somministrazionecontinua.Il dieci percentodell’amlodipinaoriginaleedil 60% dei metaboliti dell’amlodipina sono escreti nell’urina. Valsartan Assorbimento Dopo somministrazione orale di valsartan da solo, il picco di concentrazione plasmatica di valsartan viene raggiuntoin2-4ore. La biodisponibilitàassolutamediaè del 23%.Il cibo diminuisce l’esposizione (misurata mediante l’AUC) a valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di circa il 50%, sebbene dopocirca8 ore dallasomministrazionedel farmacole concentrazioni plasmatiche di valsartansiano simili sianei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell’AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico e valsartan può quindi essere somministrato sia con che senza cibo. Distribuzione Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 17 litri, a dimostrazioneche valsartannonsi distribuisce estesamente nei tessuti. Valsartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (94-97%), principalmente all’albumina sierica. Biotrasformazione Il valsartannon viene estesamente metabolizzato, inquantosoloil 20% della dose viene ritrovata sotto formadi metaboliti.Nel plasmasonostate identificate basseconcentrazionidi unmetabolitaidrossilato (meno del 10% dell’AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo. Eliminazione Il valsartanpresentaunacineticadi decadimentomultiesponenziale (t½α <1 ora e t½ß di circa 9 ore). Il valsartan viene eliminato soprattutto nelle feci (circa 83% della dose) e nell’urina (circa 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di valsartan è di circa 2 l/ora e la sua clearance renale è 0,62 l/ora (circa il 30% della clearance totale). L’emivita di valsartan è di 6 ore.

Popolazioni speciali Popolazione pediatrica (età inferiore a 18 anni) Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica. Anziani (65 anni di età ed oltre) Il temponecessarioaraggiungere il piccodi concentrazione plasmaticadi amlodipinaè simile inpazienti giovani edanziani.Nei pazientianziani,laclearancedi amlodipina tende a diminuire, determinando un aumento dell’area sotto la curva (AUC) e dell’emivita di eliminazione. L’AUC sistemica media del valsartan è superiore del 70% negli anziani rispetto ai giovani, è necessaria quindi cautela quando si aumentano le dosi. Danno renale La farmacocinetica dell’amlodipina non è significativamente influenzata da un danno renale. Come prevedibile per un farmaco la cui clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non è stata osservata alcuna correlazione tra la funzionalità renale e l’esposizione sistemica a valsartan. Compromissione epatica Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. La clearance dell’amlodipina è inferiore nei pazienti con compromissione epatica,con conseguenteaumentodell’AUCdi circail 40-60%. Inmedia,inpazienti con malattia epatica cronica da lieve a moderata, l’esposizione a valsartan (misurata mediante i valori di AUC) è il doppio rispetto a quella riscontrata nei volontari sani (confrontati per età, sesso e peso). Nei pazienti con malattia epatica si deve prestare cautela (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Amlodipina/Valsartan Le reazioni avverse conpossibile rilevanzaclinicaosservateneglistudi suanimali sonostate le seguenti: In ratti maschi, ad una esposizione di circa 1,9 (valsartan) e 2,6 (amlodipina) volte le dosi cliniche di 160 mg di valsartan e 10 mg di amlodipina, sono stati osservati segni istopatologici di infiammazione dello stomaco ghiandolare. Ad esposizioni superiori si sono verificate ulcerazione ed erosione della mucosadellostomacosiainratti maschi che femmine.Simili cambiamenti sonostati osservati anche nel gruppo trattato con valsartan da solo (esposizione a 8,5-11,0 volte la dose clinica di 160 mg di valsartan). Aduna esposizione di 8-13(valsartan) e 7-8 (amlodipina) volte ladose clinicadi 160 mg di valsartan e 10 mg di amlodipinasonostate riscontrate unamaggiore incidenzae severitàdi basofilia/ialinizzazione dei tubuli renali,dilatazionee formazione di cilindri renali,cosìcome infiammazioneinterstizialelinfocitaria ed ipertrofia mediale arteriolare. Simili cambiamenti si sono riscontrati nel gruppo trattato con valsartan da solo (esposizione a 8.5-11,0 volte la dose clinica di 160 mg valsartan). Negli studi di sviluppo embrio-fetale nel ratto, ad esposizioni di circa 12 (valsartan) e 10 (amlodipina) volte le dosi cliniche di 160 mg di valsartan e 10 mg di amlodipina, sono stati osservati aumentata incidenzadi ureteri dilatati,malformazione delle sternebre e mancata ossificazione delle falangi delle zampe anteriori. Ureteri dilatati sono stati osservati anche nel gruppo trattato con valsartan da solo (esposizione a 12 volte la dose clinica di 160 mg di valsartan). Solo segni modesti di tossicità materna (moderata riduzione del peso corporeo) sono stati osservati in questo studio. La concentrazione massima alla quale non si sono riscontrati effetti sullo sviluppo (no-observed-effect-level) è risultata essere a 3-(valsartan) e 4- (amlodipina) volte l’esposizione clinica (in base all'AUC).

Per i singoli componenti non si è riscontrata alcuna evidenza di mutagenicità, clastogenicità o carcinogenicità. Amlodipina Tossicologia riproduttiva Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg. Riduzione della fertilità Nonè stato rilevatoalcuneffettosullafertilitàdei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte la dose massima raccomandata nell’uomo* di 10 mg su base mg/m2). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg), ha mostrato una diminuzione plasmatica di testosterone e di ormone follicolostimolante, così come diminuzione della densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli. Carcinogenesi, Mutagenesi Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo*e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi ma non dai ratti. Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti correlati al farmaco né a livello genetico né cromosomico. *Calcolata su un paziente del peso di 50 kg Valsartan I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Nei ratti, dosi tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gravidanza e l'allattamentohannocomportatounminore tassodi sopravvivenza,unminore aumentodel peso ed un ritardo nello sviluppo (distacco della cartilagine e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m2 (i calcoli presumono una dose di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso). Nel corso di studi non-clinici di sicurezza, alte dosi di valsartan (da 200 a 600 mg/kg di peso corporeo) hanno provocato nel ratto una riduzione dei parametri delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina,ematocrito) e variazioninell'emodinamicarenale (lieveaumentodi azotoureiconel sangue ed iperplasia dei tubuli renali e basofilia nei maschi). Tali dosi nei ratti (da 200 a 600 mg/kg/die) corrispondono rispettivamente a circa 6 e 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomosubase mg/m2 (i calcoli presumonounadose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso). Nelle scimmie dosi comparabili hanno provocato variazioni simili, anche se più gravi, particolarmente nei reni, dove si è avuta un'evoluzione a nefropatia, comprendente aumenti dell'azoto ureico e della creatinina nel sangue.

In entrambe le specie è stata osservata anche ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari. Tutte le variazioni sono state attribuite all’attività farmacologica di valsartan che provoca un'ipotensione prolungata, specialmente nelle scimmie. L'ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza per le dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elencodegli eccipienti

Nucleodellacompressa Cellulosamicrocristallinasilicificata(cellulosamicrocristallina,silice colloidale anidra), Sorbitolo(E-420), Magnesiocarbonato, Amidodi maispregelatinizzato, Amidodi maisparzialmente pregelatinizzato, Povidone 25, Sodiostearil fumarato, Sodiolauril solfato, Crospovidone tipoA, Silice colloidale anidra, Cellulosamicrocristallina Rivestimentodellacompressa Ipromellosa2910/5, Macrogol 6000, Titaniodiossido(E171), Talco, Ferro ossidogiallo(E172).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C, nella confezione originale, per proteggere il medicinale dall'umidità e dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di PVC/Aclar/PVDC – Al 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Zentiva Italia s.r.l. Viale L. Bodio, 37/b 20158 Milano Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazioneall’immissionein commercio

Asbima 5 mg/80 mg compresse rivestite con film 044196018 - 7 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 044196020 - 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 044196032 - 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 044196044 - 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 044196057 - 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 044196069 - 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 044196071 - 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL Asbima 5 mg/160 mg compresse rivestite confilm 044196083 - 7 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 044196095 - 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 044196107 - 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 044196119 - 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 044196121 - 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 044196133 - 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 044196145 - 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL Asbima 10 mg/160 mg compresse rivestite con film 044196158 - 7 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 044196160 - 14 OMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 044196172 - 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 044196184 - 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 044196196 - 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 044196208 - 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 044196210 - 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVODELL’AUTORIZZAZIONE Data dellaprimaautorizzazione:20.04.2016

10. Data di revisionedel testo