ASURAMI

1. Denominazione del medicinale

Asurami 10 mg/5 mg capsule rigide Asurami 10 mg/10 mg capsule rigide Asurami 20 mg/5 mg capsule rigide Asurami 20 mg/10 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Asurami 10 mg/5 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 10 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcio) e 5 mg di ramipril. Asurami 10 mg/10 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 10 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcio) e 10 mg di ramipril. Asurami 20 mg/5 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcio) e 5 mg di ramipril. Asurami 20 mg/10 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcio) e 10 mg di ramipril. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula, dura Asurami 10 mg/5 mg capsule rigide: Capsula di gelatina dura non contrassegnata di tipo Coni Snap a chiusura automatica e dimensione 2, con corpo biancastro e cappuccio color rosso mattone, contenente due compresse. La capsula è lunga circa 18 mm. Asurami 10 mg/10 mg capsule rigide: Capsula di gelatina dura non contrassegnata di tipo Coni Snap a chiusura automatica e dimensione 0, con corpo di colore rosa e cappuccio rosso mattone, contenente due compresse. La capsula è lunga circa 21,7 mm. Asurami 20 mg/5 mg capsule rigide: Capsula di gelatina dura non contrassegnata di tipo Coni Snap a chiusura automatica e dimensione 0, con corpo biancastro e cappuccio color bruno ruggine, contenente due compresse. La capsula è lunga circa 21,7 mm. Asurami 20 mg/10 mg capsule rigide: Capsula di gelatina dura non contrassegnata di tipo Coni Snap a chiusura automatica e dimensione 0, con corpo di colore rosa e cappuccio color bruno ruggine, contenente due compresse. La capsula è lunga circa 21,7 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Asurami è indicato per la terapia sostitutiva di pazienti adulti con ipertensione essenziale la cui pressione arteriosa può essere adeguatamente controllata con ramipril al livello di dosaggio contenuto nella combinazione a dose fissa, e che possono essere adeguatamente controllati con rosuvastatina al livello di dosaggio contenuto nella combinazione a dose fissa purché, oltre all’ipertensione, sia diagnosticata anche una delle seguenti malattie:  ipercolesterolemia primaria (di tipo IIa compresa l’ipercolesterolemia familiare eterozigote), oppure  dislipidemia mista (di tipo IIb), oppure  ipercolesterolemia familiare omozigote, oppure  in pazienti che si stima abbiano un elevato rischio di manifestare un primo evento cardiovascolare, per la prevenzione di eventi cardiovascolari maggiori, come terapia aggiuntiva alla correzione di altri fattori di rischio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose giornaliera raccomandata è una capsula della concentrazione data. Asurami non è adatto per la terapia iniziale. L’avvio del trattamento o, se necessario, l’aggiustamento della dose deve essere effettuato con i monocomponenti e, dopo aver definito le dosi appropriate, è possibile effettuare il passaggio alla combinazione a dose fissa della concentrazione appropriata. Il paziente deve seguire una dieta ipocolesterolemizzante standard che deve proseguire durante il trattamento. Asurami non è adatto a pazienti che richiedono una dose di rosuvastatina da 40 mg. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Asurami nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia e Asurami non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Anziani Nei pazienti di età 70 anni si raccomanda una dose iniziale di rosuvastatina da 5 mg (vedere paragrafo 4.4). Deve essere presa in considerazione una dose iniziale ridotta di ramipril da 1,25 mg e la successiva titolazione di ramipril deve essere più graduale, soprattutto nei pazienti molto anziani e fragili. Asurami non è adatto per la terapia iniziale. L’avvio del trattamento o, se necessario, l’aggiustamento della dose deve essere effettuato con i monocomponenti e, dopo aver definito le dosi appropriate, è possibile effettuare il passaggio alla combinazione a dose fissa della concentrazione appropriata. Compromissione renale Asurami può essere somministrato a pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. La dose giornaliera nei pazienti con compromissione renale deve basarsi sulla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2). Rosuvastatina:  Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Ramipril:  se la clearance della creatinina è ≥60 ml/min, la dose giornaliera massima di ramipril è 10 mg;

 se la clearance della creatinina è compresa tra 30 e 60 ml/min, la dose giornaliera massima di ramipril è 5 mg. La combinazione a dose fissa non è adatta per la terapia iniziale. Per iniziare il trattamento o per modificare la dose devono essere utilizzati farmaci monocomponente. L’uso di Asurami i pazienti con compromissione renale grave è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Compromissione epatica Asurami non è adatto per il trattamento nei pazienti con compromissione epatica in quanto, in questo caso, la dose massima giornaliera di ramipril è 2,5 mg. Asurami è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva (vedere paragrafo 4.3). Razza Nei soggetti asiatici è stata riscontrata una maggiore esposizione sistemica di rosuvastatina (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per i pazienti di origine asiatica, la dose iniziale raccomandata di rosuvastatina è 5 mg. Asurami non è adatto per la terapia iniziale. Per iniziare il trattamento o per modificare la dose devono essere utilizzati farmaci monocomponente. Polimorfismi genetici Sono noti tipi specifici di polimorfismi genetici che possono determinare un aumento dell’esposizione di rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti che sono noti per essere portatori di questi tipi specifici di polimorfismi, si raccomanda una dose giornaliera inferiore di Asurami. Dose nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia Nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia, la dose iniziale raccomandata di rosuvastatina è 5 mg (vedere paragrafo 4.4). La combinazione a dose fissa non è adatta per la terapia iniziale. Per iniziare il trattamento o per modificare la dose devono essere utilizzate preparazioni monocomponente. Terapia concomitante Rosuvastatina è un substrato di varie proteine trasportatrici (es. OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (compresa la rabdomiolisi) è maggiore quando Asurami viene somministrato in concomitanza con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa di interazioni con queste proteine trasportatrici (per es. ciclosporina e alcuni inibitori proteasici, comprese combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Ove possibile, devono essere presi in considerazione medicinali alternativi e, se necessario, valutare l’eventualità di interrompere temporaneamente la terapia con Asurami. In situazioni in cui non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi medicinali con Asurami, devono essere valutati attentamente i benefici e i rischi del trattamento concomitante ed eventuali aggiustamenti del dosaggio di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5). Modo di somministrazione Per uso orale. Asurami deve essere assunto ogni giorno alla stessa ora del giorno, con o senza cibo.

4.3 Controindicazioni

Relativamente a rosuvastatina  Ipersensibilità a rosuvastatina.  Malattia epatica attiva inclusi aumenti persistenti e inspiegabili dei livelli sierici delle transaminasi ed eventuali aumenti dei livelli serici di transaminasi superiori a 3 volte il limite superiore della norma (ULN).  Grave compromissione renale (clearance della creatinina 30 ml/min).  Miopatia.

 Pazienti che ricevono la combinazione concomitante di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere paragrafo 4.5).  Somministrazione concomitante di ciclosporina.  Gravidanza e allattamento nonché donne in età fertile che non fanno uso di metodi contraccettivi adeguati (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Relativamente a ramipril  Ipersensibilità a ramipril o qualsiasi altro inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE).  Anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o dovuto a precedente angioedema con inibitori dell’ACE o antagonisti del recettore II dell’angiotensina [AIIRA]).  Uso concomitante con la terapia a base di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).  Trattamenti extracorporei che comportano il contatto di sangue con superfici cariche negativamente (vedere paragrafo 4.5).  Significativa stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale in un solo rene funzionante.  Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).  Stati ipotensivi o emodinamicamente instabili.  L’uso concomitante di medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] <60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Relativamente a Asurami Tutte le suddette controindicazioni relative ai monocomponenti valgono anche per Asurami. Ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Relativamente a rosuvastatina Gravi reazioni avverse cutanee Con l’uso di rosuvastatina sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee, comprese sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere potenzialmente letali o fatali. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati in merito ai segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e sottoposti a un attento monitoraggio. Se compaiono segni e sintomi indicativi di tale reazione, Asurami deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente ha sviluppato una reazione seria come SJS o DRESS con l’uso di Asurami, il trattamento con Asurami non deve essere mai riavviato in questo paziente. Effetti renali Eventi di proteinuria, rilevata mediante test con striscia reattiva e prevalentemente di origine tubulare, sono stati riscontrati in pazienti trattati con dosi superiori di rosuvastatina, in particolare 40 mg, e nella maggior parte dei casi si trattava di episodi transitori o intermittenti. La proteinuria non si è rivelata predittiva di malattia renale acuta o progressiva (vedere paragrafo 4.8). Effetti sulla muscolatura scheletrica Effetti sulla muscolatura scheletrica, per es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi sono stati segnalati in pazienti trattati con rosuvastatina a tutte le dosi e, in particolare, a dosi 20 mg. Casi molto rari di rabdomiolisi sono stati segnalati con l’uso di ezetimibe in combinazione con inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere un’interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e occorre prestare cautela con il loro uso combinato.

Miastenia gravis, miastenia oculare In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi Asurami deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa. Misurazione della creatinchinasi La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di una causa alternativa plausibile di aumento della CK, il che potrebbe confondere l’interpretazione dei risultati. Sei livelli di CK sono significativamente elevati al basale (5 x ULN), deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni. Se il test ripetuto conferma un valore basale di CK 5 x ULN, il trattamento non deve essere avviato. Prima del trattamento Asurami, così come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere prescritto con cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono:  compromissione renale;  ipotiroidismo;  anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari;  precedente anamnesi di tossicità muscolare con un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi o un fibrato;  abuso di alcol;  età 70 anni;  situazioni in cui potrebbe verificarsi un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2);  uso concomitante di fibrati. In questi pazienti, il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e si raccomanda un monitoraggio clinico. Sei livelli di CK sono significativamente elevati al basale (5 x ULN), il trattamento non deve essere avviato. Durante il trattamento Ai pazienti deve essere chiesto di segnalare immediatamente episodi inspiegabili di dolore, debolezza o crampi muscolari, soprattutto se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. La terapia deve essere interrotta se i livelli di CK sono significativamente elevati (5 x ULN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio giornaliero (anche se i livelli di CK sono 5 x ULN). Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK tornano nella norma, è opportuno prendere in considerazione la reintroduzione di rosuvastatina o di un inibitore della HMG-CoA reduttasi alternativo alla dose minima unitamente a un attento monitoraggio. Non è necessario un monitoraggio di routine dei livelli di CK nei pazienti asintomatici. Sono stati segnalati rarissimi casi di una miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, compresa rosuvastatina. La IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale ed elevati livelli sierici di creatinchinasi, che persistono nonostante l’interruzione del trattamento con statine. Nelle sperimentazioni cliniche non è emersa alcuna evidenza di aumento degli effetti sulla muscolatura scheletrica nell’esiguo numero di pazienti trattati con rosuvastatina e terapia concomitante. Tuttavia, un aumento dell’incidenza di miosite e miopatia è stato riscontrato nei pazienti trattati con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi insieme a derivati dell’acido fibrico tra cui gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori proteasici e antibiotici macrolidi. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di Asurami e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio di ulteriori alterazioni nei livelli lipidici conseguenti all’uso combinato d

Asurami con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi di tali combinazioni. Asurami non deve essere somministrato in concomitanza con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico sistemico sia considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti trattati con acido fusidico in combinazione con statine sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) (vedere paragrafo 4.5). Ai pazienti deve essere indicato di richiedere una consulenza medica immediata qualora dovessero manifestare qualsiasi sintomo di debolezza, dolore o indolenzimento muscolare. La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, qualora sia necessario un uso prolungato con acido fusidico sistemico, ad es. per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di somministrare Asurami in concomitanza con acido fusidico deve essere presa in considerazione soltanto valutando caso per caso e sotto stretta supervisione medica. Asurami non deve essere usato in alcun paziente che presenti una condizione seria acuta indicativa di miopatia o che predispone allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (per es. sepsi, ipotensione, intervento di chirurgia maggiore, trauma, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici, o crisi convulsive incontrollate). Effetti epatici Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, Asurami deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano quantità eccessive di alcol e/o presentano un’anamnesi di malattia epatica. Si raccomanda di effettuare test della funzione epatica prima dell’inizio del trattamento con rosuvastatina e nei 3 mesi successivi. Il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto o la dose ridotta se il livello di transaminasi sieriche supera di 3 volte il limite superiore della norma. Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o sindrome nefrotica, la malattia sottostante deve essere trattata prima di iniziare la terapia con rosuvastatina. Razza Studi sulla farmacocinetica di rosuvastatina dimostrano un aumento dell’esposizione nei soggetti asiatici rispetto a quelli caucasici (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Inibitori proteasici Nei soggetti trattati con rosuvastatina in concomitanza con vari inibitori proteasici in combinazione con ritonavir è stato riscontrato un aumento dell’esposizione sistemica a rosuvastatina. Occorre valutare sia il beneficio dell’effetto ipolipemizzante dovuto all’uso di Asurami dei pazienti HIV+ trattati con inibitori proteasici sia il potenziale dell’aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina nel momento in cui si avvia la terapia e si aumentano le dosi di rosuvastatina nei pazienti trattati con inibitori proteasici. L’uso concomitante con alcuni inibitori proteasici non è raccomandato a meno che la dose di Asurami venga corretta (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Malattia interstiziale polmonare Casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare sono stati segnalati con alcune statine, soprattutto durante la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). I sintomi manifestati possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Qualora si sospetti che un paziente abbia sviluppato malattia interstiziale polmonare, la terapia con statine deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine come classe determinano un aumento dei livelli ematici di glucosio e, in alcuni pazienti ad elevato rischio di diabete futuro, possono produrre un livello d

iperglicemia che richiede adeguate cure diabetiche convenzionali. Il rischio, tuttavia, è bilanciato dalla riduzione del rischio vascolare con le statine e, pertanto, non deve rappresentare un motivo per cui interrompere il trattamento con statine. I pazienti a rischio (glucosio a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, indice di massa corporea [IMC] >30 kg/m2 , trigliceridi elevati, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che biochimico secondo le linee guida nazionali. Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva riportata di diabete mellito era del 2,8% con rosuvastatina e del 2,3% con placebo, soprattutto nei pazienti con glucosio a digiuno compreso tra 5,6 e 6,9 mmol/l. Relativamente a ramipril Popolazioni speciali Gravidanza Il trattamento con inibitori dell’ACE come ramipril o antagonisti del recettore II dell’angiotensina (AIIRA) non deve essere iniziato durante la gravidanza. A meno che la terapia continuativa con inibitori dell’ACE/AIIRA sia ritenuta essenziale, i pazienti che hanno in programma una gravidanza devo passare a trattamenti antipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza consolidato per poter essere usati durante la gravidanza. Qualora venga diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE/AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se opportuno, deve essere avviata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione  Pazienti con sistema renina-angiotensina-aldosterone fortemente attivato I pazienti con sistema renina-angiotensina-aldosterone fortemente attivato sono a rischio di manifestare una diminuzione acuta e prolungata della pressione arteriosa e un deterioramento della funzione renale a causa dell’inibizione dell’ACE, soprattutto quando un inibitore dell’ACE o un diuretico concomitante viene somministrato per la prima volta o al primo aumento di dose. Si può prevedere un’attivazione significativa del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che comprenda il monitoraggio della pressione arteriosa, per esempio nei:  pazienti con ipertensione grave;  pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;  pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all’afflusso o deflusso ventricolare sinistro (per es. stenosi della valvola aortica o mitrale);  pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale con secondo rene funzionale;  pazienti che presentano o potrebbero sviluppare deplezione di liquidi o sali (compresi pazienti con diuretici);  pazienti con cirrosi epatica e/o ascite;  pazienti che si sottopongono a un intervento di chirurgia maggiore o durante l’anestesia con agenti che causano ipotensione. In generale, si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (nei pazienti con insufficienza cardiaca, tuttavia, tale azione correttiva deve essere attentamente valutata rispetto al rischio del sovraccarico di volume).  Blocco duplice del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Vi sono evidenze secondo cui l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, bloccanti del recettore II dell’angiotensina o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e ridotta funzionalità renale (compresa insufficienza renale acuta). Pertanto, si sconsiglia il bocco duplice del sistema RAAS attraverso l’uso combinato di inibitori dell’ACE, bloccanti del recettore II dell’angiotensina o aliskiren (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Qualora la terapia di blocco duplice sia considerata assolutamente necessaria, deve essere somministrata sotto supervisione specialistica e sottoposta a un frequente e accurato monitoraggio della funzione renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell’ACE e i bloccanti del recettore II dell’angiotensina non devono essere usati in concomitanza nei pazienti con nefropatia diabetica.  Insufficienza cardiaca transiente o persistente post-infarto miocardico (IM)  Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta La fase iniziale trattamento richiede una supervisione medica specialistica. Anziani Vedere paragrafo 4.2. Intervento chirurgico Si raccomanda, ove possibile, di interrompere il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina come ramipril il giorno che precede l’intervento chirurgico. Monitoraggio della funzione renale La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata soprattutto nelle settimane iniziali del trattamento. In particolare, è richiesto un monitoraggio accurato nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Sussiste il rischio di compromissione della funzione renale, soprattutto nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo un trapianto di rene. Angioedema Casi di angioedema sono stati segnalati nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE compreso ramipril (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di angioedema (ovvero, gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) può essere aumentato nei pazienti che assumono farmaci concomitanti che possono causare angioedema, come inibitori di mTOR (bersaglio della rapamicina nei mammiferi; es. temsirolimus, everolimus, sirolimus), inibitori della vildagliptina o neprilisina (NEP; come racecadotril). La combinazione di ramipril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del maggior rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). In caso di angioedema, il trattamento con Asurami deve essere interrotto. Deve essere avviata tempestivamente una terapia di emergenza. Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimesso dopo la risoluzione completa dei sintomi. Casi di angioedema intestinale sono stati segnalati nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE compreso ramipril (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti manifestavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito). Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti e ad altri allergeni aumentano durante la terapia con inibitori dell’ACE. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione un’interruzione temporanea del trattamento con Asurami. Monitoraggio elettrolitico: iperkaliemia L’iperkaliemia mia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con inibitori dell’ACE compreso ramipril. I pazienti a rischio di sviluppo di iperkaliemia compresi quelli con insufficienza renale, di età >70 anni, con diabete mellito non controllato o quelli che fanno uso di sali potassici, diuretici risparmiatori del potassio e altre sostanze attive che aumentano i livelli plasmatici di potassio, o condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se l’uso concomitante dei suddetti agenti è ritenuto appropriato, si raccomanda un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Monitoraggio elettrolitico: iponatriemia Casi di sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) e successiva iponatriemia sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con ramipril. Si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici di sodio negli anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia. Neutropenia/Agranulocitosi Casi di neutropenia/agranulocitosi nonché trombocitopenia e anemia sono stati osservati raramente ed è stata segnalata anche depressione del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare la conta dei globuli bianchi per consentire il rilevamento di un eventuale leucopenia. Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e nei pazienti con funzione renale compromessa, quelli con malattia collagenica concomitante (per es. lupus eritematoso o scleroderma) e in quelli trattati con altri medicinali che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Differenze etniche Gli inibitori dell’ACE sono associati a un maggior tasso di angioedema nei pazienti di colore rispetto a quelli non di colore. Come con altri inibitori dell’ACE, ramipril può essere meno efficace nell’abbassamento della pressione arteriosa nelle persone di colore rispetto ai pazienti non di colore, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ipertensione con basso livello di renina nella popolazione ipertensiva di colore. Tosse La tosse è stata segnalata con l’uso di inibitori dell’ACE. La tosse è tipicamente non produttiva, persistente e si risolve dopo l’interruzione della terapia. La tosse indotta da inibitori dell’ACE deve essere considerata parte della diagnosi differenziale di tosse. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero, è essenzialmente “privo di sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Relativamente a rosuvastatina Effetto di medicinali co-somministrati sulla rosuvastatina Inibitori delle proteine trasportatrici: Rosuvastatina è un substrato per alcune proteine trasportatrici compreso il trasportatore della captazione epatica OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di Asurami con medicinali che sono inibitori di queste proteine trasportatrici può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e Tabella 1). Ciclosporina: Durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina, i valori AUC (area sotto la curva) della rosuvastatina erano in media 7 volte più alti di quelli osservati nei volontari sani (vedere Tabella 1). Asurami è controindicato nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche della ciclosporina. Inibitori proteasici: Sebbene l’esatto meccanismo di interazione sia sconosciuto, l’uso concomitante di inibitori proteasici può aumentare fortemente l’esposizione della rosuvastatina (vedere Tabella 1). Per esempio, in uno studio farmacocinetico, la somministrazione concomitante di rosuvastatina 10 mg e un prodotto combinato di due inibitori proteasici (300 mg atazanavir / 100 mg ritonavir) in volontari sani era associata a un incremento di circa tre volte e sette volte nell’AUC e nella concentrazion

massima (Cmax) della rosuvastatina, rispettivamente. L’uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori proteasici può essere preso in considerazione dopo un’attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina in base all’aumento previsto nell’esposizione della rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e Tabella 1). Gemfibrozil e altri medicinali ipolipemizzanti: L’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un incremento di 2 volte della Cmax e dell’AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). In base ai dati provenienti da studi di interazione specifica, non si prevede alcuna interazione farmacocinetica rilevante con fenofibrato; tuttavia, potrebbe verificarsi un’interazione farmacodinamica. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti ( o pari a 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente poiché possono causare miopatia quando somministrati in monoterapia. Ezetimibe: L’uso concomitante di rosuvastatina 10 mg e ezetimibe 10 mg ha determinato un aumento di 1,2 volte dell’AUC di rosuvastatina in soggetti ipercolesterolemici (vedere Tabella 1). Non si può escludere un’interazione farmacodinamica, in termini di effetti avversi, tra rosuvastatina ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Antiacidi: La somministrazione simultanea di rosuvastatina con una sospensione di antiacidi contenente idrossido di alluminio e di magnesio ha determinato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Tale effetto risultava mitigato quando l’antiacido è stato somministrato 2 ore dopo rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata. Eritromicina: L’uso concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha determinato un aumento del 20% dell’AUC e una riduzione del 30% della Cmax di rosuvastatina. Tale interazione potrebbe essere dovuta all’aumento della motilità intestinale causato dall’eritromicina. Enzimi del citocromo P450: I risultati ottenuti da studi in vitro e in vivo mostrano che rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non si prevedono interazioni farmacologiche derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450.Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente rilevante tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4). Ticagrelor: Ticagrelor potrebbe influire sull’escrezione renale di rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di rosuvastatina. Sebbene l'esatto meccanismo non sia noto, in alcuni casi, l'uso concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha determinato una riduzione della funzione renale, un aumento dei livelli di creatin-fosfochinasi (CPK) e rabdomiolisi. Interazioni che richiedono aggiustamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1 di seguito): Laddove sia necessario somministrare rosuvastatina in concomitanza con altri medicinali noti per aumentare l’esposizione a rosuvastatina, le dosi di rosuvastatina devono essere aggiustate. Iniziare con una dose di rosuvastatina da 5 mg una volta al giorno se l’aumento atteso nell’esposizione (AUC) è pari a circa 2 volte o maggiore. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo tale che l’esposizione prevista a rosuvastatina è improbabile che superi quella di una dose giornaliera di rosuvastatina da 40 mg assunta senza medicinali interagenti, per esempio una dose di rosuvastatina da 20 mg con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte) e una dose di rosuvastatina da 10 mg con la combinazione ritonavir/atazanavir (aumento di 3,1 volte).

Qualora si osservi che un medicinale determina un aumento dell’AUC di rosuvastatina inferiore a 2 volte, non è necessario che la dose iniziale venga ridotta, ma occorre prestare cautela se si aumenta la dose di rosuvastatina oltre i 20 mg. Tabella 1: Effetto di medicinali co-somministrati sull’esposizione di rosuvastatina (AUC; in ordine di magnitudine decrescente) da sperimentazioni cliniche pubblicate Aumento dell’AUC di rosuvastatina pari a 2 volte o superiore a 2 volte Posologia del medicinale interagente Posologia di rosuvastatina Variazione nell’AUC* di rosuvastatina Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni 10 mg, dose singola ↑ di 7,4 volte Ciclosporina da 75 mg BID a 200 mg BID, 6 mesi 10 mg una volta al giorno OD, 10 giorni ↑ di 7,1 volte Darolutamide 600 mg BID, 5 giorni 5 mg, dose singola ↑ di 5,2 volte Regorafenib 160 mg, OD, 14 giorni 5 mg, dose singola ↑ di 3,8 volte Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 giorni 10 mg, dose singola ↑ di 3,1 volte Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, dose singola ↑ di 2,7 volte Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/Ritonavir 100 mg OD/dasabuvir 400 mg BID, 14 giorni 5 mg, dose singola ↑ di 2,6 volte Teriflunomide Non disponibile ↑ di 2,5 volte Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, 11 giorni 10 mg, dose singola ↑ di 2,3 volte Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni 5 mg OD, 7 giorni ↑ di 2,2 volte Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 giorni 20 mg OD, 7 giorni ↑ di 2,1 volte Capmatinib 400 mg BID 10 mg, dose singola ↑ di 2,1 volte Fostamatinib 100 mg due volte al giorno 20 mg, dose singola ↑ di 2,0 volte Clopidogrel dose di carico da 300 mg, seguita da 75 mg in 24 ore 20 mg, dose singola ↑ di 2 volte Aumento dell’AUC di rosuvastatina inferiore a 2 volte Posologia del medicinale interagente Posologia di rosuvastatina Variazione nell’AUC* di rosuvastatina Febuxostat 120 mg OD 10 mg, dose singola ↑ di 1,9 volte Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 80 mg, dose singola ↑ di 1,9 volte Eltrombopag 75 mg OD, 5 giorni 10 mg, dose singola ↑ di 1,6 volte Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni 10 mg OD, 7 giorni ↑ di 1,5 volte Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni 10 mg, dose singola ↑ di 1,4 volte Dronedarone 400 mg BID Non disponibile ↑ di 1,4 volte Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni 10 mg, dose singola ↑ di 1,4 volte** Ezetimibe 10 mg OD, 14 giorni 10 mg OD, 14 giorni ↑ di 1,2 volte** Diminuzione dell’AUC di rosuvastatina Posologia del medicinale interagente Posologia di rosuvastatina Variazione nell’AUC* di rosuvastatin

Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni 80 mg, dose singola ↓ del 20% Baicalina 50 mg TID, 14 giorni 20 mg, dose singola ↓ del 47% *I dati forniti come variazione di x volte rappresentano un semplice rapporto tra la somministrazione concomitante e rosuvastatina in monoterapia. I dati forniti come variazione % rappresentano la differenza % rispetto a rosuvastatina in monoterapia. “↑” indica aumento, “↓” indica diminuzione. **Sono stati eseguiti vari studi di interazione a diverse dosi di rosuvastatina; la tabella mostra il rapporto più significativo AUC = area sotto la curva, OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno I medicinali/Le combinazioni seguenti non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sul rapporto AUC di rosuvastatina quando somministrata in concomitanza: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni di somministrazione; fenofibrato 67 mg per 7 giorni di somministrazione TID; fluconazolo 200 mg per 11 giorni di somministrazione OD; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg per 8 giorni di somministrazione BID; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni di somministrazione BID; rifampina 450 mg per 7 giorni di somministrazione OD; silimarina 140 mg per 5 giorni di somministrazione TID. Effetto di rosuvastatina su medicinali co-somministrati Antagonisti della vitamina K: Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’avvio del trattamento o l’incremento del dosaggio di rosuvastatina nei pazienti trattati in concomitanza con antagonisti della vitamina K (es. warfarin o un altro anticoagulante cumarinico) può determinare un aumento del rapporto internazionale randomizzato (INR). L’interruzione o la riduzione del dosaggio di rosuvastatina può causare una diminuzione dell’INR. In tali situazioni, è auspicabile un appropriato monitoraggio dell’INR. Contraccettivi ormonali/Terapia ormonale sostitutiva (HRT): L’uso concomitante di rosuvastatina e un contraccettivo orale ha determinato un aumento dell’AUC di etinilestradiolo e norgestrel del 26% e 34%, rispettivamente. Tali incrementi nei livelli plasmatici devono essere presi in considerazione nella selezione delle dosi dei contraccettivi orali. Non vi sono dati farmacocinetici disponibili in soggetti che assumono rosuvastatina in concomitanza con HRT; pertanto, non si può escludere un effetto simile. Tuttavia, la combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne nell’ambito di sperimentazioni cliniche ed è risultata ben tollerata. Altri medicinali: Digossina: In base ai dati ottenuti da studi di interazione specifica, non si prevede alcuna interazione clinicamente rilevante tra rosuvastatina e digossina. Acido fusidico: Non sono stati condotti di interazione con rosuvastatina e acido fusidico. La somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con statine può aumentare il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione (se farmacodinamica, farmacocinetica o entrambe) non è ancora noto. Nei pazienti trattati con questa combinazione sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi). Se il trattamento con acido fusidico sistemico è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Relativamente a ramipril I dati ottenuti da sperimentazioni cliniche hanno dimostrato che il blocco duplice del sistema reninaangiotensina-aldosterone (RAAS) tramite l’uso combinato di inibitori dell’ACE, bloccanti del recettore II dell’angiotensina o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di eventi avversi qual

ipotensione, iperkaliemia e ridotta funzionalità renale (compresa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente che agisce sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Combinazioni controindicate Sacubitril/Valsartan: L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Il trattamento con ramipril non deve essere avviato fino a 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere avviato fino a 36 ore dopo l’ultima dose di ramipril. Trattamenti extracorporei: Trattamenti extracorporei che comportano il contatto di sangue con superfici cariche negativamente come dialisi o emofiltrazione con determinate membrane ad alto flusso (es. membrane di poliacrilonitrile) e aferesi di lipoproteine a bassa densità con destrano solfato a causa dell’aumentato rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedere paragrafo 4.3). Se tale trattamento si rivela necessario, occorre valutare l’uso di un tipo diverso di membrana dialitica o di una classe diversa di agente antipertensivo. Precauzioni per l’uso Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che determinano un aumento dei livelli plasmatici di potassio (compresi antagonisti dell’angiotensina II, trimetoprim e in combinazione a dose fissa con sulfametossazolo, tacrolimus, ciclosporina): dal momento che potrebbe manifestarsi iperkaliemia, è necessario un attento monitoraggio del potassio sierico. Agenti antipertensivi (es. diuretici) e altre sostanze che possono determinare una diminuzione della pressione arteriosa (es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione acuta di alcol, baclofen, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): si può prevedere un potenziamento del rischio di ipotensione. Simpaticomimetici vasopressori e altre sostanze (es. isoproterenolo, dobutamina, dopamina, epinefrina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo di ramipril: si raccomanda un monitoraggio della pressione arteriosa. Allopurinolo, immunosoppressivi, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono alterare le conte ematiche: maggiore probabilità di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4). Sali di litio: Dal momento che l’escrezione di litio può essere ridotta dagli inibitori dell’ACE, la tossicità del litio potrebbe risultare potenziata. Il livello di litio deve essere monitorato. Agenti antidiabetici compresa l’insulina: Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda un monitoraggio glicemico. Farmaci antinfiammatori non steroidei e acido acetilsalicilico: Si può prevedere una riduzione dell’effetto antipertensivo di ramipril. Inoltre, il trattamento concomitante di inibitori dell’ACE e FANS può far aumentare il rischio di deterioramento della funzione renale e determinare un aumento della kaliemia. Inibitori di mTOR o inibitori della dipeptidil-peptidasi (DPP)-IV: Nei pazienti che assumono farmaci concomitanti come inibitori di mTOR (es. temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptina è possibile un aumento del rischio di angioedema. Occorre prestare cautela quando si avvia la terapia (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori della neprilisina (NEP): Un aumento del rischio di angioedema è stato riportato con l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e inibitori della NEP come racecadotril (vedere paragrafo 4.4). Sacubitril/Valsartan: L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Asurami è controindicato in gravidanza e allattamento. Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive appropriate (vedere paragrafo 4.3). Gravidanza Rosuvastatina: Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il potenziale rischio derivante dall’inibizione della HMG-CoA reduttasi supera il vantaggio del trattamento durante la gravidanza. Studi sugli animali forniscono evidenze limitate di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente rimane incinta durante l’uso di Asurami, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Ramipril: Ramipril non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le evidenze epidemiologiche relative al rischio di teratogenicità in seguito all’esposizione a inibitori dell’ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono risultate conclusive; tuttavia, non si può escludere un lieve aumento del rischio. A meno che la terapia continuativa con inibitori dell’ACE sia ritenuta essenziale, i pazienti che hanno in programma una gravidanza devo passare a trattamenti antipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza consolidato per poter essere usati durante la gravidanza. Qualora venga diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere interrotto immediatamente e, se opportuno, deve essere avviata una terapia alternativa. È noto che l’esposizione alla terapia con inibitori dell’ACE/antagonisti del recettore II dell’angiotensina (AIIRA) durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza induce fetotossicità nell’uomo (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”). Qualora l’esposizione a inibitori dell’ACE dovesse verificarsi a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale. I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell’ACE devono essere attentamente monitorati per l’insorgenza di ipotensione, oliguria e iperkaliemia (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento al seno Rosuvastatina: Rosuvastatina viene escreta nel latte di ratti. Non vi sono dati riguardanti l’escrezione di rosuvastatina nel latte umano (vedere paragrafo 4.3). Ramipril: A causa della scarsità di informazioni disponibili sull’uso di ramipril durante l’allattamento (vedere paragrafo 5.2), ramipril non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio stabiliti durante l’allattamento al seno, soprattutto quando si allatta un neonato o un bambino nato pretermine. Fertilità Non sono disponibili dati sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Alcuni effetti avversi (es. sintomi di riduzione della pressione arteriosa quali capogiri) possono compromettere la capacità del paziente di concentrarsi e reagire e, pertanto, rappresentano un rischio in situazioni in cui tali capacità sono di particolare importanza (es. durante la guida o l’uso di macchinari). Questo può verificarsi specialmente all’inizio del trattamento o quando si passa da altri medicinali. Dopo la prima dose o i successivi aumenti della dose, si sconsiglia di guidare o usare macchinari per molte ore.

4.8 Effetti indesiderati

Relativamente a rosuvastatina Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse osservate con rosuvastatina sono generalmente lievi e transitorie. Nelle sperimentazioni cliniche controllate, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina è stato ritirato a causa di eventi avversi. Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di reazioni farmacologiche avverse di rosuvastatina tende a essere dose-dipendente. Effetti renali:Eventi di proteinuria, rilevata mediante test con striscia reattiva e prevalentemente di origine tubulare, sono stati riscontrati in pazienti trattati con rosuvastatina. Variazioni nei livelli urinari di proteine da assenti o tracce a ++ o più sono state riscontrate in <1% dei pazienti a un certo punto durante il trattamento con 10 mg e 20 mg. Un aumento minore della variazione da assenti o tracce a + è stato osservato con la dose da 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o si risolve spontaneamente durante il prosieguo della terapia. Dalla revisione dei dati delle sperimentazioni cliniche e dall’esperienza post-commercializzazione ad oggi non è emersa alcuna associazione causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva. Nei pazienti trattati con rosuvastatina sono stati riscontrati casi di ematuria e i dati delle sperimentazioni cliniche dimostrano anche l’incidenza è bassa. Effetti sulla muscolatura scheletrica:Effetti sulla muscolatura scheletrica, per es. mialgia, miopatia (compresa la miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta sono stati segnalati in pazienti trattati con rosuvastatina a tutte le dosi e, in particolare, a dosi >20 mg. Nei pazienti trattati con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente nei livelli di CK; nella maggior parte dei casi si trattava di episodi lievi, asintomatici e transitori. Se i livelli di CK sono elevati (>5 x ULN), il trattamento deve essere interrotto (vedi paragrafo 4.4). Effetti epatici: Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente delle transaminasi; nella maggior parte dei casi si trattava di episodi lievi, asintomatici e transitori. I seguenti eventi avversi sono stati riportati con alcune statine:  disfunzione sessuale;  casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, soprattutto durante la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). Relativamente a ramipril Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di ramipril comprende tosse secca persistente e reazioni dovute a ipotensione.

Le reazioni avverse serie includono angioedema, iperkaliemia, compromissione renale o epatica, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi. Elenco tabulato delle reazioni avverse associate alla combinazione Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate in base alla frequenza e alla classificazione per sistemi e organi (SOC). Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alle seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (1/100, 1/10), non comune (1/1.000, 1/100), raro (1/10.000, 1/1.000), molto raro (1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere stimata in base ai dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi MedDRA Effetti indesiderati Frequenza Rosuvastatina Ramipril Patologie del sistema emolinfopoietico Eosinofilia − Non comune Trombocitopenia Raro − Ridotta conta dei globuli bianchi (compresa neutropenia o agranulocitosi) − Raro Ridotta conta dei globuli rossi − Raro Diminuzione dell’emoglobina − Raro Ridotta conta piastrinica − Raro Insufficienza midollare − Non nota Pancitopenia − Non nota Anemia emolitica − Non nota Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità compreso angioedema1 Raro Non comune Reazioni anafilattiche o anafilattoidi − Non nota Aumento degli anticorpi antinucleo − Non nota Patologie endocrine Diabete mellito2 Comune − Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) − Non nota Disturbi del metabolismo e della nutrizione Aumento dei livelli ematici di potassio − Comune Anoressia − Non comune Inappetenza − Non comune Diminuzione dei livelli ematici di sodio − Non nota Disturbi psichiatrici Umore depresso − Non comune Ansia − Non comune Nervosismo − Non comune Irrequietezza − Non comune Disturbi del sonno compresa la sonnolenza − Non comune Disturbi del sonno (compresi di insonnia e incubi) Non nota − Stato confusionale − Raro Disturbo dell’attenzione − Non nota Depressione Non nota − Mal di testa Comune Comun

Patologie del sistema nervoso Capogiri Comune Comune Vertigini − Non comune Parestesia − Non comune Ageusia − Non comune Disgeusia − Non comune Tremore − Raro Disturbo dell’equilibrio − Raro Polineuropatia Molto raro − Perdita di memoria Molto raro − Ischemia cerebrale compresi ictus ischemico e attacco ischemico transitorio − Non nota Compromissione delle abilità psicomotorie − Non nota Sensazione di bruciore − Non nota Parosmia − Non nota Neuropatia periferica Non nota − Miastenia gravis Non nota − Patologie dell’occhio Disturbi visivi compreso offuscamento della vista − Non comune Congiuntivite − Raro Miastenia oculare Non nota - Patologie dell’orecchio e del labirinto Compromissione dell’udito − Raro Tinnito − Raro Patologie cardiache Ischemia del miocardio compresi angina pectoris o infarto miocardico − Non comune Tachicardia − Non comune Aritmia − Non comune Palpitazioni − Non comune Edema periferico − Non comune Patologie vascolari Ipotensione − Comune Diminuzione della pressione arteriosa ortostatica − Comune Sincope − Comune Vampate di calore − Non comune Stenosi vascolare − Raro Ipoperfusione − Raro Vasculite − Raro Fenomeno di Raynaud − Non nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse solleticante non produttiva − Comune Bronchite − Comune Sinusite − Comune Dispnea Non nota Comune Spasmo compreso aggravamento dell’asma − Non comune Congestione nasale − Non comune Tosse Non nota − Patologie gastrointestinali Infiammazione gastrointestinale − Comune Disturbi digestivi − Comune Diarrea Non nota Comune Stitichezza Comune Non comun

Nausea Comune Comune Vomito − Comune Dolore addominale Comune − Disagio addominale − Comune Dispepsia − Comune Pancreatite3 Raro Non comune Aumento degli enzimi pancreatici − Non comune Angioedema dell’intestino tenue − Non comune Dolore al quadrante addominale superiore compresa gastrite − Non comune Secchezza delle fauci − Non comune Glossite − Raro Stomatite aftosa − Non nota Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata − Non comune Aumento delle transaminasi epatiche Raro − Ittero colestatico − Raro Danno epatocellulare − Raro Ittero Molto raro − Epatite Molto raro − Insufficienza epatica acuta − Non nota Epatite colestatica o citolitica (esiti fatali sono stati riscontrati in casi molto rari) − Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea soprattutto maculo-papulare − Comune Eruzione cutanea Non comune − Prurito Non comune Non comune Iperidrosi − Non comune Dermatite esfoliativa − Raro Orticaria Non comune Raro Onicolisi − Raro Reazione di fotosensibilità − Molto raro Necrolisi epidermica tossica − Non nota Sindrome di Stevens-Johnson Non nota Non nota Reazione farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Non nota − Eritema multiforme − Non nota Pemfigo − Non nota Aggravamento della psoriasi − Non nota Dermatite psoriasiforme − Non nota Pemfigoide o esantema o enantema lichenoide − Non nota Alopecia − Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia Comune Comune Spasmi muscolari − Comune Miopatia (compresa miosite) Raro − Rabdomiolisi Raro − Sindrome lupica Rar

Rottura muscolare Raro Artralgia Molto raro Non comune Disturbi dei tendini, talvolta complicati da rottura Non nota − Miopatia necrotizzante immunomediata Non nota − Patologie renali e urinarie Ematuria Molto raro − Compromissione renale compresa insufficienza renale acuta − Non comune Aumento della diuresi − Non comune Peggioramento di una proteinuria preesistente − Non comune Aumento dei livelli ematici di urea − Non comune Aumento dei livelli ematici di creatinina − Non comune Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Impotenza erettile transitoria − Non comune Diminuzione della libido − Non comune Ginecomastia Molto raro Non nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore toracico − Comune Affaticamento − Comune Piressia − Non comune Astenia Comune Raro Edema Non nota − 1 In casi molto eccezionali, l’ostruzione delle vie aeree dovuta all’angioedema può avere un esito fatale. 2 La frequenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2 , aumento dei trigliceridi, anamnesi di ipertensione). 3 Casi di esito fatale sono stati riportati molto raramente con inibitori dell’ACE. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite segnalazione riportato Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Relativamente a rosuvastatina Non esiste alcun trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato a livello sintomatico e, ove richiesto, devono essere avviate misure di supporto. La funzione epatica e i livelli di CK devono essere monitorati. È improbabile che l’emodialisi apporti qualche beneficio. Relativamente a ramipril Sintomi I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con forte ipotensione, shock), bradicardia, disturbi elettrolitici e insufficienza renale. Trattamento Il paziente deve essere sottoposto a un attento monitoraggio e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le misure suggerite comprendono detossificazione primaria (lavaggio gastrico, somministrazione di assorbenti) e misure finalizzate a ripristinare la stabilità emodinamica, tra cu

somministrazione di agonisti alfa-1-adrenergici o somministrazione di angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril, è scarsamente rimosso dalla circolazione generale mediante emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti modificanti i lipidi, agenti modificanti i lipidi in combinazione con altri farmaci; codice ATC: C10BX17 Meccanismo d’azione Relativamente a rosuvastatina La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione da 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo. Il sito primario di azione della rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per l’abbassamento del colesterolo. La rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le lipoproteine a bassa densità (LDL) presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL e inibisce la sintesi epatica di lipoproteine a bassissima densità (VLDL), riducendo di conseguenza il numero totale di particelle VLDL ed LDL. Relativamente a ramipril Ramiprilato, il metabolita attivo del pro-farmaco ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione dell’angiotensina; chininsai II). Nel plasma e nei tessuti, questo enzima catalizza la conversione di angiotensina I nella sostanza vasocostrittrice attiva angiotensina II, nonché la scomposizione del vasodilatatore attivo bradichinina. La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione della scomposizione della bradichinina causano vasodilatazione. Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, ramiprilato causa una riduzione nella secrezione di aldosterone. La risposta media alla monoterapia di inibizione dell’ACE era inferiore nei pazienti ipertensivi di colore (afro-caraibici; solitamente una popolazione ipertensiva con bassi livelli di renina) rispetto ai pazienti non di colore. Effetti farmacodinamici Relativamente a rosuvastatina La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, di colesterolo totale e dei trigliceridi e aumenta il colesterolo legato alle lipoproteine ad alta densità (HDL). Inoltre, riduce i livelli di ApoB, colesterolo (C) non HDL, C-VLDL, trigliceridi (TG) VLDL e aumenta l’ApoA-I (vedere Tabella 2). La rosuvastatina inoltre diminuisce i rapporti di C-LDL/CHDL, C totale/C-HDL, C non HDL/C-HDL e ApoB/ApoA-I. Tabella 2. Effetto dose-risposta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (di tipo IIa e IIb) (variazione percentuale media aggiustata rispetto al basale) Dose N C-LDL C totale C-HDL TG C nonHDL ApoB ApoA-I Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5

40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Un effetto terapeutico viene ottenuto entro 1 settimana dall’inizio della terapia e il 90% della risposta massima viene raggiunto in 2 settimane. La risposta massima è generalmente raggiunta entro 4 settimane e viene mantenuta in seguito. Relativamente a ramipril Proprietà antipertensive: La somministrazione di ramipril causa una significativa riduzione della resistenza arteriosa periferica. Generalmente, non si osservano variazioni significative nel flusso plasmatico renale e nella velocità di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi determina una riduzione della pressione arteriosa in posizione supina ed eretta senza un aumento compensatorio della frequenza cardiaca. Nella maggior parte dei pazienti, l’insorgenza dell’effetto antipertensivo di una singola dose risulta evidente a distanza di 1-2 ore dopo la somministrazione orale. Il picco dell’effetto di una singola dose solitamente viene raggiunto 3-6 ore dopo la somministrazione orale. L’effetto antipertensivo di una singola dose solitamente dura 24 ore. L’effetto antipertensivo massimo del trattamento continuativo con ramipril solitamente risulta evidente dopo 3-4 settimane. È stato dimostrato che l’effetto antipertensivo si protrae durante la terapia lungo termine della durata di 2 anni. L’interruzione improvvisa di ramipril non produce un rapido ed eccessivo aumento di rimbalzo della pressione arteriosa. Insufficienza cardiaca: Oltre alla terapia convenzionale con diuretici e glicosidi cardiaci opzionali, è stato dimostrato che ramipril è efficace nei pazienti con classi funzionali II-IV della New York Heart Association. La sostanza attiva mostrava effetti benefici sull’emodinamica cardiaca (ridotte pressioni di riempimento ventricolare destro e sinistro, ridotta resistenza vascolare periferica totale, maggiore gittata cardiaca e indice cardiaco migliorato). Inoltre, riduce l’attivazione neuroendocrina. Efficacia e sicurezza clinica Relativamente a rosuvastatina La rosuvastatina è efficace negli adulti affetti da ipercolesterolemia, con e senza ipertrigliceridemia, indifferentemente dall’etnia, dal sesso o dall’età e in popolazioni speciali quali i diabetici o i pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare. In base ai dati raccolti negli studi di fase III, rosuvastatina si è dimostrata efficace nel trattamento della maggior parte dei pazienti affetti da ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (concentrazione basale media di C-LDL pari a circa 4,8 mmol/l), in accordo con gli obiettivi stabiliti dalle linee guida dell’European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l’80% dei pazienti trattati con 10 mg ha raggiunto gli obiettivi di C-LDL indicati in tali linee guida (<3 mmol/l). In un ampio studio condotto su 435 pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote, è stata somministrata una dose di rosuvastatina da 20 fino a 80 mg secondo un disegno di titolazione forzata della dose. Tutte le dosi hanno dimostrato avere un effetto benefico sui parametri lipidici e di facilitare il raggiungimento degli obiettivi fissati dalle linee guida. Dopo aumento della dose fino a dosi giornaliere di 40 mg (12 settimane di terapia), il livello di C-LDL veniva ridotto del 53%. Il 33% dei pazienti ha raggiunto gli obiettivi riportati nelle linee guida EAS per i livelli di C-LDL (<3 mmol/l). In uno studio in aperto con titolazione forzata della dose, è stata valutata la risposta al trattamento con rosuvastatina alle dosi di 20-40 mg in 42 pazienti (compresi 8 pazienti pediatrici) affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote. Nella popolazione complessiva, la riduzione media dei livelli di C-LDL è stata pari al 22%.

In studi clinici condotti su un numero limitato di pazienti, rosuvastatina ha dimostrato avere un effetto additivo nell’abbassare i livelli di trigliceridi quando utilizzato in combinazione con fenofibrato e nell’aumentare i livelli di C-HDL quando usato insieme con niacina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (METEOR) 984 pazienti, di età compresa tra 45 e 70 anni e a basso rischio di coronaropatia (definiti con rischio di Framingham <10% in 10 anni) con un livello medio di C-LDL di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (valutata attraverso l’Ispessimento dell’intima –media della carotide [CIMT]) sono stati randomizzati a 40 mg di rosuvastatina una volta al giorno o a placebo per 2 anni. Rosuvastatina ha significativamente ritardato di -0,0145 mm/anno (IC al 95%: -0,0196, -0,0093; p<0,0001) la velocità di progressione del CIMT massimo nei 12 segmenti di arteria carotidea rispetto al placebo. Per la rosuvastatina, la variazione rispetto al basale è stata di -0,0014 mm/anno (- 0,12%/anno – non significativa), comparata a quella di +0,0131 mm/anno (1,12%/anno (p<0,0001)) osservata per il placebo. La correlazione diretta tra la diminuzione del CIMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari non è stata al momento dimostrata. La popolazione studiata nel METEOR è a basso rischio di coronaropatia e non rappresenta la popolazione di riferimento di rosuvastatina 40 mg. Nello studio “Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin” (JUPITER), l’effetto della rosuvastatina sull’insorgenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici maggiori è stato valutato in 17.802 uomini (di età ≥50 anni) e donne (di età ≥60 anni). I partecipanti allo studio sono stati randomizzati per ricevere placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n=8901) e sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni. La concentrazione di colesterolo LDL si è ridotta del 45% (p<0,001) nel gruppo trattato con rosuvastatina rispetto al gruppo trattato con placebo. In un’analisi post-hoc di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con un punteggio per il rischio di Framingham >20% (1558 soggetti) al basale è stata osservata una riduzione significativa dell’endpoint combinato comprendente morte per eventi cardiovascolari, ictus ed infarto miocardico (p=0,028) nel gruppo trattato con rosuvastatina rispetto al gruppo trattato con placebo. La riduzione del rischio assoluto nel tasso di eventi per 1000 pazienti-anni è stato pari a 8,8. La mortalità totale è risultata invariata in questo gruppo di pazienti ad alto rischio (p=0,193). In un’analisi post-hoc di un sottogruppo di pazienti (9302 soggetti totali) ad alto rischio con un punteggio di rischio SCORE ≥5% al basale (estrapolato per includere soggetti con più di 65 anni) è stata osservata una riduzione significativa dell’endpoint combinato comprendente morte per cause cardiovascolari, ictus ed infarto miocardico (p=0,0003) nel gruppo trattato con rosuvastatina rispetto al gruppo trattato con placebo. La riduzione del rischio assoluto per il tasso di eventi era pari a 5,1 per 1000 paziente/anni. La mortalità totale è risultata invariata in questo gruppo di pazienti ad alto rischio (p=0,076). Nello studio JUPITER, il 6,6% dei pazienti trattati con rosuvastatina ed il 6,2% dei pazienti trattati con placebo ha interrotto l’assunzione del farmaco in studio a causa di un evento avverso. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati i seguenti: mialgia (0,3% con rosuvastatina, 0,2% con placebo), dolore addominale (0,03% con rosuvastatina, 0,02% con placebo) ed eruzione cutanea (0,02% con rosuvastatina, 0,03% con placebo). Gli eventi avversi più comuni con un tasso di incidenza superiore o uguale a quello del placebo sono stati: infezione delle vie urinarie (8,7% con rosuvastatina, 8,6% con placebo), rinofaringite (7,6% con rosuvastatina, 7,2% con placebo), mal di schiena (7,6% con rosuvastatina, 6,9% con placebo) e mialgia (7,6% con rosuvastatina, 6,6% con placebo). Relativamente a ramipri

Prevenzione cardiovascolare/Nefroprotezione È stato condotto uno studio preventivo controllato con placebo (lo studio HOPE) in cui ramipril è stato aggiunto alla terapia standard in più di 9.200 pazienti. Nello studio sono stati inclusi pazienti a maggior rischio di malattia cardiovascolare a seguito di malattia cardiovascolare aterotrombotica (anamnesi di coronaropatia, ictus o vasculopatia periferica) o diabete mellito con almeno un ulteriore fattore di rischio (documentazione di microalbuminuria, ipertensione, elevati livelli di colesterolo totale, bassi livelli di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità o fumo di sigarette). Lo studio ha dimostrato che ramipril riduce statisticamente in maniera significativa l’incidenza di infarto miocardico, morte per cause cardiovascolari e ictus, da solo e in combinazione (eventi combinati primari). Tabella 3. Lo Studio HOPE: Risultati principali Ramipril Placebo Rischio relativo (intervallo di confidenza al 95%) Valore p % % Tutti i pazienti n = 4.645 n = 4.652 Eventi combinati primari 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001 Infarto miocardico 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001 Decesso per cause cardiovascolari 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001 Ictus 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,001 Endpoint secondari Decesso per qualsiasi causa 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005 Necessità di rivascolarizzazione 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002 Ricovero ospedaliero per angina instabile 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS Ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25 Complicanze correlate al diabete 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03 Lo studio MICRO-HOPE, un sottostudio predefinito di HOPE, ha indagato l’effetto dell’aggiunta di ramipril 10 mg all’attuale regime medico rispetto al placebo in 3.577 pazienti di età almeno ≥55 anni (senza alcun limite superiore di età), con la maggioranza di diabete di tipo 2 (e almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare [CV]), normotensivi o ipertensivi. L’analisi primaria ha dimostrato che 117 (6,5%) partecipanti trattati con ramipril e 149 (8,4%) trattati con placebo hanno sviluppato nefropatia manifesta, il che corrisponde a una riduzione del rischio relativo (RRR) del 24%; IC al 95% [3-40], valore p = 0,027. Lo studio REIN, uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo, mirava a valutare l’effetto del trattamento con ramipril sul tasso di declino della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) in 352 pazienti normotensivi o ipertensivi (di età da 18 a 70 anni) che presentano proteinuria lieve (ossia, escrezione urinaria media di proteine >1 e <3 g/24 ore) o grave (≥3 g/24 ore) dovuta a nefropatia non diabetica cronica. Entrambe le sottopopolazioni sono state stratificate in maniera prospettica. L’analisi principale dei pazienti con livelli di proteinuria più gravi (lo strato è stato interrotto prematuramente in virtù del beneficio nel gruppo trattato con ramipril) ha mostrato che il tasso medio di declino mensile della GFR era inferiore con ramipril rispetto al placebo: -0,54 (0,66) vs -0,88 (1,03) ml/min/mese, p = 0,038. La differenza inter-gruppo era pertanto di 0,34 [0,03-0,65] al mese e circa 4 ml/minuto/anno; il 23,1% dei pazienti nel gruppo trattato con ramipril ha raggiunto l’endpoint secondario combinato di raddoppiamento della concentrazione sierica di creatinina al basale e/

malattia renale allo stadio terminale (ESRD; necessità di dialisi o trapianto di rene) rispetto al 45,5% nel gruppo placebo (p = 0,02). Blocco duplice del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Due ampie sperimentazioni randomizzate controllate (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] e VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) hanno esaminato l’uso della combinazione di un inibitore dell’ACE con un bloccante del recettore II dell’angiotensina. Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con un’anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o di diabete mellito di tipo 2, accompagnata da evidenza di danno d’organo terminale. Lo studio VA NEPHRON-D è stato condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi hanno dimostrato l’assenza di effetti benefici significativi sugli esiti renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, sebbene sia stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, lesione renale acuta e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Considerate le loro proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati sono rilevanti anche per altri inibitori dell’ACE e bloccanti del recettore II dell’angiotensina. Gli inibitori dell’ACE e i bloccanti del recettore II dell’angiotensina non devono essere quindi usati in concomitanza nei pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) era uno studio progettato per valutare il beneficio dell’aggiunta di aliskiren a una terapia standard con un inibitore dell’ACE o un bloccante del recettore II dell’angiotensina in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambi. Lo studio è stato interrotto anticipatamente a causa di un aumento del rischio di esiti avversi. Episodi di decesso cardiovascolare e ictus sono risultati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo trattato con aliskiren che nel gruppo trattato con placebo e gli eventi avversi ed eventi avversi seri di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) erano sono stati riportati con maggiore frequenza nel gruppo trattato con aliskiren che nel gruppo trattato con placebo. Prevenzione secondaria in seguito a infarto miocardico acuto Lo studio AIRE hai incluso più di 2.000 pazienti con segni clinici transitori/persistenti di insufficienza cardiaca dopo un infarto miocardico documentato. Il trattamento con ramipril è stato avviato 3-10 giorni dopo l’infarto miocardico acuto. Lo studio ha dimostrato che dopo un periodo di follow-up medio di 15 mesi, la mortalità nei pazienti trattati con ramipril era del 16,9%, mentre nei pazienti trattati con placebo era del 22,6%. Ciò implica una riduzione assoluta della mortalità del 5,7% e una riduzione del rischio relativo del 27% (IC al 95% [11-40%]). Popolazione pediatrica Relativamente a rosuvastatina In un studio in doppio cieco, randomizzato, multicentrico, controllato con placebo, della durata di 12 settimane (n = 176, 97 maschi e 79 femmine), seguito da una fase di titolazione della dose di rosuvastatina di 40 settimane (n = 173, 96 maschi e 77 femmine), in aperto, i pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni di età (grado II–V nella scala della crescita di Tanner, le femmine almeno 1 anno post-menarca) con ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina 5, 10 o 20 mg o placebo ogni giorno per 12 settimane e poi tutti hanno ricevuto rosuvastatina ogni giorno per 40 settimane. All’inizio dello studio, circa il 30% dei pazienti aveva 10-13 anni e circa il 17%, 18%, 40%, e il 25% erano, rispettivamente, di grado II, III, IV e V nella scala della crescita di Tanner. I livelli di C-LDL sono stati ridotti dalla rosuvastatina alle dosi di 5, 10 e 20 mg rispettivamente del 38,3%, 44,6% e 50,0% rispetto alla riduzione dello 0,7% ottenuta con il placebo. Alla fine delle 40 settimane di titolazione in aperto mirante al raggiungimento degli obiettivi terapeutici stabiliti, in cui il dosaggio è stato aumentato fino ad un massimo di 20 mg una volta a

giorno, 70 dei 173 pazienti (40,5%) hanno raggiunto l’obiettivo stabilito di avere livelli di C-LDL inferiori a 2,8 mmol/l. Dopo 52 settimane di trattamento, non sono stati osservati effetti sulla crescita, sul peso corporeo, sull’IMC o sulla maturazione sessuale (vedere paragrafo 4.4). Questo studio (n = 176) non era adatto per il confronto dei rari eventi avversi al farmaco. Rosuvastatina è stata studiata anche in uno studio in aperto di titolazione-per-obiettivo, della durata di 2 anni, su 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote, di età compresa tra i 6 e i 17 anni (88 maschi e 110 femmine, scala di Tanner <II-V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Per i pazienti di età compresa tra 6 a 9 anni (n = 64), la dose poteva essere titolata fino ad un massimo di 10 mg una volta al giorno, e pazienti di età compresa fra 10 e 17 anni (n = 134), per una dose massima di 20 mg una volta al giorno. Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media percentuale dei minimi quadrati (LS) rispetto dal valore basale di C-LDL è stata di -43% (livello basale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). Per ogni gruppo di età, le riduzioni medie percentuali di LS rispetto al valore basale dei livelli di C-LDL sono state: -43% (livello basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), -45% (livello basale: 234 mg/dl, 124 mg/dl) e 35% (livello basale: 241 mg/dl, mese 24: 153 mg/dl), rispettivamente, nei gruppi di età da 6 a <10, da 10 a <14 e da 14 a <18. Rosuvastatina 5 mg, 10 mg e 20 mg ha portato a cambiamenti medi, statisticamente significativi, rispetto al basale, per le seguenti variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: C-HDL, TC, C nonHDL, C-LDL/C-HDL, TC/C-HDL, TG/C-HDL, C non-HDL/C-HDL, Apo-B, Apo-B/Apo-A-1. Ognuno di questi cambiamenti ha portato ad un miglioramento delle risposte sul profilo lipidico e si è mantenuto durante i 2 anni. Non sono stati osservati effetti sulla crescita, sul peso corporeo, sull’IMC o sulla maturazione sessuale dopo 24 mesi di trattamento (vedere paragrafo 4.4). La rosuvastatina è stata studiata in uno studio di cross-over randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, con 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo in 14 bambini e adolescenti (di età compresa tra i 6 ei 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio includeva un periodo di 4 settimane di dieta in fase di lead-in attivo durante il quale i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase cross-over che consisteva in un periodo di trattamento di 6 settimane con rosuvastatina 20 mg precedute o seguite da un periodo di trattamento con placebo di 6 settimane e una fase di mantenimento di 12 settimane, durante il quale tutti i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 20 mg. I pazienti che sono entrati nello studio con terapia di ezetimibe o aferesi hanno continuato il trattamento per tutta la durata dello studio. Una riduzione statisticamente significativa (p = 0,005) nei livelli di C-LDL (22,3%, 85,4 mg/dl o 2,2 mmol/l) è stata osservata dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. Sono state osservate riduzioni statisticamente significative nei livelli di C totale (20,1%, p = 0,003), C non-HDL (22,9%, p = 0,003) e ApoB (17,1%, p=0,024). Sono state osservate anche riduzioni nei livelli di TG, C-LDL/C-HDL, C-Totale/C-HDL, C nonHDL/C-HDL e ApoB/ApoA-1 dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione dei livelli di C-LDL dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg seguite da 6 settimane di trattamento con placebo è stata mantenuta per 12 settimane di terapia continua. Un paziente ha avuto un’ulteriore riduzione nei livelli di C-LDL (8,0%), C totale (6,7%) e C non-HDL (7,4%) dopo 6 settimane di trattamento con 40 mg dopo titolazione crescente. Durante un’estensione in aperto del trattamento della durata di 90 settimane, in 9 di questi pazienti con 20 mg di rosuvastatina, la riduzione di C-LDL è stata mantenuta nell’intervallo da -12,1% a - 21,3%.

Nei 7 bambini e pazienti adolescenti valutabili (di età compresa tra gli 8 ed i 17 anni), dallo studio in aperto di titolazione forzata con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedere sopra), la riduzione percentuale nei livelli di C-LDL (21,0%), C totale (19,2 %) e C non-HDL (21,0%) rispetto al basale dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg era coerente con quella osservata nello studio citato nei bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote. L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi condotti con rosuvastatina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica in trattamento per ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia primaria combinata (mista) e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Relativamente a ramipril In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha coinvolto 244 pazienti pediatrici con ipertensione (73% con ipertensione primaria), di età compresa tra i 6 ed i 16 anni, i pazienti hanno ricevuto una dose bassa, media o alta di ramipril tali da raggiungere concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti negli adulti all’intervallo di dose di 1,25 mg, 5 mg e 20 mg sulla base del peso corporeo. Al termine di 4 settimane, ramipril era inefficace nel soddisfare l’endpoint di riduzione della pressione sanguigna sistolica mentre risultava efficace nel ridurre la pressione sanguigna diastolica alla dose più alta. Sia le dosi medie che le alte dosi di ramipril hanno portato ad una significativa riduzione sia della pressione sanguigna sistolica che diastolica nei bambini con ipertensione confermata. Questo effetto non era stato osservato in uno studio clinico di sospensione, randomizzato, in doppio cieco, con aumento scalare del dosaggio della durata di 4 settimane, condotto su 218 pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e i 16 anni (75% con ipertensione primaria), in cui sia la pressione sanguigna diastolica che sistolica hanno mostrato un modesto effetto “rebound” ma non un ritorno statisticamente significativo al livello di base, per tutti e tre i livelli di dose di ramipril valutati [bassa dose (0,625 mg – 2,5 mg), dose media (2,5 mg – 10 mg) o alta dose (5 mg – 20 mg)] sulla base del peso corporeo. Ramipril non ha avuto una risposta dose-dipendente lineare nella popolazione pediatrica studiata.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Relativamente a rosuvastatina Assorbimento La concentrazione plasmatica massima di rosuvastatina viene raggiunta dopo circa 5 ore dalla somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%. Distribuzione La rosuvastatina è ampiamente estratta dal circolo a livello del fegato, che rappresenta il sito primario di sintesi del colesterolo e di eliminazione del C-LDL. Il volume di distribuzione di rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90% di rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, prevalentemente all’albumina. Biotrasformazione La rosuvastatina viene metabolizzata in maniera limitata (circa il 10%). Studi sul metabolismo in vitro su epatociti umani indicano che rosuvastatina non è un buon substrato per il metabolismo mediato dal citocromo P450. Il principale isoenzima coinvolto è il CYP2C9, mentre 2C19, 3A4 e 2D6 sono coinvolti in misura minore. I principali metaboliti identificati sono i metaboliti N-desmetil e lattone. Il metabolita Ndesmetil è circa il 50% meno attivo di rosuvastatina, mentre la forma lattonica è considerata clinicamente inattiva. Rosuvastatina è responsabile per più del 90% dell’attività di inibizione dell’HMG-CoA reduttasi circolante. Eliminazion

La rosuvastatina viene eliminata in forma immodificata nelle feci per circa il 90% (comprendente sia la parte di sostanza attiva assorbita che quella non assorbita), mentre la parte rimanente viene escreta nelle urine. Circa il 5% viene escreto nelle urine in forma immodificata. L’emivita di eliminazione plasmatica è di circa 19 ore e non si modifica con l’aumentare del dosaggio. La media geometrica della clearance plasmatica è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la captazione epatica di rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore è importante per l’eliminazione epatica di rosuvastatina. Linearità/Non linearità L’esposizione sistemica di rosuvastatina aumenta in proporzione alla dose. I parametri farmacocinetici non si modificano dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere. Popolazioni speciali: Età e sesso Non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. Razza Studi di farmacocinetica dimostrano un aumento di circa 2 volte dei valori mediani di AUC e della Cmax nei soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) confrontati con la popolazione caucasica. I soggetti asiatici-indiani mostrano un innalzamento di circa 1,3 volte dei valori mediani di AUC e Cmax. Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente rilevanti nelle farmacocinetiche tra i gruppi caucasici e neri. Compromissione renale In uno studio condotto in soggetti con diverso grado di compromissione della funzionalità renale, la presenza di una patologia renale da lieve a moderata non ha avuto alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetil. In soggetti affetti da grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina [CrCl] <30 ml/min) si è riscontrato un aumento della concentrazione plasmatica di 3 volte e del metabolita Ndesmetil di 9 volte rispetto ai volontari sani. In soggetti in emodialisi, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di rosuvastatina erano circa il 50% maggiori rispetto a quelle dei volontari sani. Compromissione epatica In uno studio condotto su soggetti con diverso grado di compromissione della funzionalità epatica, non è stata rilevata alcuna evidenza di un’aumentata esposizione a rosuvastatina in soggetti con punteggio Child-Pugh ≤7. Tuttavia, in due soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9 è stato riscontrato un aumento dell’esposizione sistemica di almeno 2 volte rispetto ai soggetti con punteggi Child-Pugh più bassi. Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh >9. Polimorfismi genetici Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa rosuvastatina, coinvolgono le proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. In pazienti con polimorfismo genetico di SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste il rischio di aumentata esposizione alla rosuvastatina. Polimorfismi individuali di SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati a una più alta esposizione alla rosuvastatina (AUC) rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questo specifico genotipo non è stabilito nella pratica clinica, ma nei pazienti per i quali è noto avere questi tipi di polimorfismi, si raccomanda una dose giornaliera minore di rosuvastatina. Relativamente a ramipril Assorbimento Dopo somministrazione orale ramipril è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale; il picco della concentrazione plasmatica di ramipril viene raggiunto entro un’ora. Sulla base del recupero urinario, l’assorbimento è pari ad almeno il 56% e non è influenzato in modo significativo dall

presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato, dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril, è del 45%. Le concentrazioni plasmatiche di picco del ramiprilato, unico metabolita attivo di ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giorno delle consuete dosi giornaliere di ramipril vengono raggiunte entro il quarto giorno di trattamento circa. Distribuzione Il legame di ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73% e quello del ramiprilato è di circa il 56%. Biotrasformazione Ramipril è quasi completamente metabolizzato a ramiprilato ed a estere della dichetopiperazina, a forma acida della dichetopiperazina e a glucuronidi del ramipril e del ramiprilato. Eliminazione L’escrezione dei metaboliti è principalmente per via renale. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica. A causa del suo potente e saturabile legame dell’ACE e della lenta dissociazione dall’enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse. Dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere di ramipril, l’emivita effettiva delle concentrazioni del ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi da 5-10 mg e più lunga per le dosi più basse da 1,25-2,5 mg. Questa differenza è legata alla capacità saturabile dell’enzima di legare il ramiprilato. Pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2) L’escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con funzione renale compromessa e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di ramiprilato che si riducono più lentamente rispetto a quanto avviene nei pazienti con una normale funzione renale. Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2) In pazienti con funzione epatica compromessa, la metabolizzazione del ramipril a ramiprilato è ritardata, a causa della diminuzione dell’attività delle esterasi epatiche; in questi pazienti i livelli plasmatici del ramipril risultano aumentati. Le concentrazioni di picco del ramiprilato in questi pazienti, tuttavia, non sono differenti da quelle osservate nei soggetti con funzione epatica normale. Allattamento al seno Una singola dose orale di ramipril ha prodotto un livello non rilevabile di ramipril e del relativo metabolita nel latte materno. Tuttavia, l’effetto della somministrazione di dosi multiple non è noto.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Relativamente a rosuvastatina I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità, potenziale carcinogenico. Test specifici per gli effetti sull’hERG non sono stati valutati. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma viste negli animali a livelli di esposizione simili a quelli clinici, sono state le seguenti: in studi di tossicità a dosi ripetute, modifiche istopatologiche del fegato, probabilmente a causa dell’azione farmacologica di rosuvastatina, sono state osservate nel topo, nel ratto ed in minor misura con effetti sulla cistifellea nei cani, ma non nelle scimmie. In aggiunta è stata osservata tossicità testicolare nelle scimmie e nei cani ai dosaggi più alti. La tossicità riproduttiva è stata evidente nei ratti, con cucciolate di ridotte dimensioni, pes

sopravvivenza del cucciolo, osservata alle dosi tossiche materne, dove le esposizioni sistemiche sono state decisamente sopra il livello terapeutico di esposizione. Relativamente a ramipril Nei roditori e nei cani, la somministrazione orale di ramipril è risultata priva di tossicità acuta. Sono stati condotti studi con somministrazione orale cronica in ratti, cani e scimmie. Nelle 3 specie sono state riscontrate indicazioni di alterazioni elettrolitiche nel plasma e variazioni nel quadro ematico. Come espressione dell’attività farmacodinamica di ramipril, nei cani e nelle scimmie è stato riscontrato un notevole ingrossamento dell’apparato iuxtaglomerulare a partire da dosi giornaliere di 250 mg/kg/giorno. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere di 2, 2,5 e 8 mg/kg/giorno, rispettivamente, senza effetti dannosi. Nei ratti molto giovani a cui è stata somministrata una dose singola di ramipril è stato osservato un danno irreversibile ai reni. Studi di tossicologia riproduttiva in ratti, conigli e scimmie non hanno rivelato alcuna proprietà teratogenica. La fertilità non risultava compromessa negli esemplari maschi e femmine di ratto. La somministrazione di ramipril a femmine di ratto durante il periodo fetale e l’allattamento ha prodotto danni renali irreversibili (dilatazione della pelvi renale) nella prole a dosi giornaliere di 50 mg/kg di peso corporeo o superiori. Da test di mutagenicità estensivi che utilizzano vari sistemi di analisi non è emersa alcuna indicazione che ramipril possieda proprietà mutageniche o genotossiche.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo Cellulosa microcristallina silicificata [cellulosa microcristallina (E 460), silice colloidale anidra (E 551)] Magnesio stearato (E 572) Silice colloidale anidra (E 551) Cellulosa microcristallina (E 460) Crospovidone di tipo B Ipromellosa Sodio stearil fumarato Silice colloidale idrofoba Ossido di ferro giallo (E 172) Rivestimento della capsula Asurami 10 mg/5 mg capsule rigide Diossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro nero (E 172), gelatina Asurami 10 mg/10 mg capsule rigide Diossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), gelatina Asurami 20 mg/5 mg capsule rigide Diossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172), gelatina Asurami 20 mg/10 mg capsule rigide Diossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), gelatina

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C nel confezionamento originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Capsule rigide da 30, 60, 90 o 100 mg in blister di OPA/Al/PVC//Al, confezionati in una scatola di cartone ripiegata.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A. Largo Umberto Boccioni 1 21040 Origgio (VA) Italia

8. Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

048495016 - "10 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE" 30 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 048495028 - "10 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE" 60 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 048495030 - "10 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE" 90 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 048495042 - "10 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE" 100 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 048495093 - "10 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE" 30 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 048495105 - "10 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE" 60 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 048495117 - "10 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE" 90 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 048495129 - "10 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE" 100 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 048495055 - "20 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE" 30 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 048495067 - "20 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE" 60 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 048495079 - "20 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE" 90 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/A

048495081 - "20 MG/5 MG CAPSULE RIGIDE" 100 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 048495131 - "20 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE" 30 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 048495143 - "20 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE" 60 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 048495156 - "20 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE" 90 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 048495168 - "20 MG/10 MG CAPSULE RIGIDE" 100 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

9. Data della prima dell’autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 21/10/2021

10. Data di revisione del testo