ATORVASTATINA EG

1. Denominazione del prodotto medicinale

ATORVASTATINA EG 10 mg compresse rivestite con film ATORVASTATINA EG 20 mg compresse rivestite con film ATORVASTATINA EG 40 mg compresse rivestite con film ATORVASTATINA EG 80 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica triidrata). Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica triidrata). Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica triidrata). Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica triidrata). Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene lattosio monoidrato 39 mg. Ogni compressa rivestita con film contiene lattosio monoidrato 78 mg. Ogni compressa rivestita con film contiene lattosio monoidrato 156 mg. Ogni compressa rivestita con film contiene lattosio monoidrato 312 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film Compresse rivestite con film di colore variabile da bianco a biancastro, rotonde, biconvesse, aventi un diametro di 6 mm. Compresse rivestite con film di colore variabile da bianco a biancastro, rotonde, biconvesse, aventi un diametro di 8 mm. Compresse rivestite con film di colore variabile da bianco a biancastro, rotonde, biconvesse, aventi un diametro di 10 mm. Compresse rivestite con film di colore variabile da bianco a biancastro, rotonde, biconvesse, aventi un diametro di 12 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia ATORVASTATINA EG è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale (Ctotale), colesterolo LDL (LDL-C), apolipoproteina B e trigliceridi in soggetti adulti, adolescenti e bambini di età uguale o superiore ai 10 anni affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipidemia mista (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata. ATORVASTATINA EG è anche indicato per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL in soggetti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Prevenzione della malattia cardiovascolare Prevenzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti considerati ad alto rischio di un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica prima di iniziare il trattamento con ATORVASTATINA EG e deve continuare questa dieta durante il trattamento con ATORVASTATINA EG. La posologia deve essere personalizzata tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell’obbiettiv

della terapia e della risposta del paziente. La dose iniziale abituale è 10 mg di atorvastatina una volta al giorno. Aggiustamenti della dose devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg di atorvastatina una volta al giorno. Ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata La maggioranza dei pazienti è stata controllata con atorvastatina 10 mg una volta al giorno. Entro 2 settimane si evidenzia una risposta terapeutica e la massima risposta terapeutica si ottiene di solito entro 4 settimane. Nel corso di terapia cronica la risposta viene mantenuta. Ipercolesterolemia familiare eterozigote I pazienti devono iniziare con atorvastatina 10 mg al giorno. La posologia deve essere personalizzata e aggiustata ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrato un sequestrante degli acidi biliari ins ieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno. Ipercolesterolemia familiare omozigote Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1). La dose di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compresa tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti l’atorvastatina deve essere impiegata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Prevenzione della malattia cardiovascolare Negli studi di prevenzione primaria è stata impiegata la dose da 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessarie dosi più elevate. Pazienti con compromissione della funzionalità renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione della funzionalità epatica L’atorvastatina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). L‘atorvastatina è controindicata nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3). Uso negli anziani L’efficacia e la sicurezza nei pazienti di oltre 70 anni di età trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale. Popolazione pediatrica Ipercolesterolemia L’uso pediatrico deve essere effettuato solo da medici esperti nel trattamento dell’iperlipidemia pediatrica ed i pazienti devono essere sottoposti ad una rivalutazione su base regolare per valutare i progressi. Per i pazienti di età uguale o superiore ai 10 anni, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg al giorno con una titolazione fino a 20 mg al giorno. La titolazione deve essere effettuata in base alla risposta individuale e alla tollerabilità dei pazienti pediatrici. Le informazioni di sicurezza per i pazienti pediatrici trattati con dosi superiori ai 20 mg, corrispondenti a circa 0,5 mg/kg, sono limitate. L’esperienza nei bambini di età compresa tra 6-10 anni è limitata (vedere paragrafo 5.1). L’atorvastatina non è indicata per il trattamento dei pazienti di età inferiore ai 10 anni. Altre forme farmaceutiche/concentrazioni possono essere più appropriate per questa popolazione di pazienti. Modo di somministrazione ATORVASTATINA EG è per uso orale. Ogni dose giornaliera di atorvastatina viene somministrata in dose unica e la somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

4.3 Controindicazioni

ATORVASTATINA EG è controindicato nei pazienti: - con ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - con epatopatia in fase attiva o innalzamenti inspiegabili e persistenti delle transaminasi sieriche, oltre 3 volte il limite normale superiore; - in gravidanza, durante l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano idonee misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Effetti epatici Devono essere effettuate prove di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo della funzione epatica. I pazienti che sviluppano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore, si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di atorvastatina (vedere paragrafo 4.8). L‘atorvastatina deve essere impiegata con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcol e/o che hanno una storia di malattia epatica. Prevenzione dell'ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL) Un’analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato un’incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1). Effetti sulla muscolatura scheletrica Atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinchinasi (CK) (>10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare ad insufficienza renale. Prima del trattamento L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinchinasi (CK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento con le statine in presenza delle seguenti condizioni cliniche: - compromissione renale - ipotiroidismo - storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie - antecedenti di tossicità muscolare con statine o fibrati - precedenti di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche - negli anziani (età >70 anni), la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi - situazioni in cui si verificano aumenti nei livelli plasmatici, come le interazioni (vedere paragrafo 4.5) e in gruppi specifici di pazienti incluse sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2). In tali situazioni, è opportuno valutare il rischio del trattamento in relazione ai possibili benefici, e si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (>5 volte i limiti superiori della norma), il trattamento non deve essere iniziato. Misurazione della creatinchinasi La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo uno strenuo esercizio fisico o in presenza di altre cause alternative plausibili di aumento di CK, poiché ciò renderebbe difficile l’interpretazione dei valori. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (>5 volte i limiti superiori della norma), questi dovranno essere misurati nuovamente da 5 a 7 giorni dopo per confermare i risultati.

Durante il trattamento - I pazienti sono invitati a segnalare prontamente la comparsa di dolore muscolare, crampi o debolezza, soprattutto se associate a malessere o febbre. - Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i suoi livelli di CK. La terapia deve essere interrotta qualora tali livelli risultino essere significativamente elevati (>5 volte i limiti superiori della norma). - Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CK sono <5 x ULN, bisogna considerare l’interruzione del trattamento. - Se i sintomi si risolvono e i valori di CK rientrano nella norma, è possibile considerare la reintroduzione di atorvastatina o l’introduzione di una statina alternativa, usando il dosaggio più basso e attuando uno stretto monitoraggio. - Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CK clinicamente significativi (>10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi. Trattamento concomitante con altri medicinali Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come potenti inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori delle proteasi dell’HIV incluso ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dall’acido fibrico, boceprevir, eritromicina, niacina, ezetimibe, telaprevir o tipranavir/ritonavir in associazione. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni). Vi sono state segnalazioni molto rare di una miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. La IMNM è caratterizzata sotto il profilo clinico da persistente debolezza muscolare prossimale e elevati livelli sierici di creatinchinasi, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine. Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Quando i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose massima più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 deve essere presa in considerazione una dose più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). Atorvastatina non deve essere co-somministrata in formulazioni sistemiche contenenti acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti dove l'uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (incluse alcune letali) in pazienti che ricevono in combinazione acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvertito di consultare immediatamente un medico se si avvertono sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilità. La terapia con statine può essere re-introdotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, dove è necessario acido fusidico per via sistemica prolungata, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità della co-somministrazione di atorvastatina e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico. Popolazione pediatrica La sicurezza relativa allo sviluppo della popolazione pediatrica non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.8). Malattia polmonare interstiziale Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati riportati con alcune statine, specialmente con terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche che si presentano possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Qualora ci fosse il sospetto di sviluppo da parte del paziente di patologie polmonari interstiziali, la terapia con le statine deve essere interrotta. Diabete mellit

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentino la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possano indurre un livello di iperglicemia tale per cui sia appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l'uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6 - 6.9 mmol/L, BMI>30kg/m 2 , livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali. Eccipienti: ATORVASTATINA EG contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetto di medicinali co-somministrati sull'atorvastatina L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato delle proteine di trasporto, ovvero il trasportatore epatico OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali inibitori del CYP3A4 o delle proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia. Il rischio potrebbe anche aumentare con la somministrazione concomitante all’atorvastatina di altri medicinali che potrebbero indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico e l’ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP3A4, I potenti inibitori del CYP3A4 hanno mostrato di portare a marcati aumenti delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche riportate dì seguito). La somministrazione concomitante dei potenti inibitori del CYP3A4 (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) se possibile, deve essere evitata. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non può essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali più basse e dosi massime di atorvastatina e si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato di questi pazienti (vedere Tabella 1). Inibitori moderati del CYP3A4 (es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in combinazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazione che hanno valutato gli effetti di amiodarone o verapamil sull’atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti per l’attività di inibizione del CYP34A e la co-somministrazione con atorvastatina può risultare in un aumento dell’esposizione all’atorvastatina. Pertanto la dose massima più bassa deve essere considerata e un monitoraggio clinico del paziente è raccomandato quando si usano in concomitanza gli inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato dopo inizio della terapia o dopo aggiustamento della dose dell’inibitore. Induttori del CYP3A4 La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A (ad es. efavirenz, rifampicina, Erba di San Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. Tuttavia l’effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto e se la co-somministrazione non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia. Inibitori delle proteine di trasporto Gli inibitori delle proteine di trasporto (per es. ciclosporina) possono aumentare l'esposizione sistemica di atorvastatina (vedere Tabella 1). Gli effetti dell’inibizione dei trasportatori epatici sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non sono noti. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico sull’efficacia (vedere Tabella 1). Gemfibrozil / derivati dell’acido fibrico L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi correlati alla muscolatura, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si deve usar

la dose più bassa di atorvastatina per il raggiungimento dell’effetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4). Ezetimibe L'uso di ezetimibe da solo è associato a eventi correlati alla muscolatura, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può pertanto aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina. Per questi pazienti si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato. Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando è stato somministrato colestipolo insieme ad atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli. Acido fusidico Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o di entrambe) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcune fatali) in pazienti che ricevevano questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Colchicina Sebbene non siano stati condotti studi di interazione con atorvastatina e colchicina, sono stati segnalat i casi di miopatia con atorvastatina quando somministrata contemporaneamente a colchicina, e la prescrizione dell‘associazione atorvastatina e colchicina deve essere fatta con cautela. Effetto di atorvastatina su altri medicinali Digossina Con la somministrazione concomitante di dosi multiple di digossina e atorvastatina 10 mg le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario sono aumentate lievemente. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata. Contraccettivi orali La somministrazione contemporanea di atorvastatina e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo. Warfarin In uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno con warfarin ha causato una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di assunzione che è ritornato normale entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati segnalati solo casi molto rari di interazioni con anticoagulanti clinicamente significative, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici e abbastanza spesso nella fase iniziale della terapia per assicurarsi che non vi siano alterazioni significative al tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di simvastatina viene modificata o sospesa, si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti. Popolazione pediatrica Sono stati condotti studi di interazione solo con gli adulti. Non si conosce l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Le interazioni precedentemente descritte per gli adulti e le avvertenze riportate al paragrafo 4.4. devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica. Tabella 1: Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina Co-somministrazione diAtorvastatina:

medicinali e dosaggio Dose (mg) Variazioni AUC& Raccomandazioni cliniche# Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni da 14 a 21) 40 mg giorno 1, 10 mg giorno 20 ↑ 9.4 volte Nei casi in cui è necessaria la cosomministrazione con atorvastatina, non superare 10 mg al giorno di atorvastatina. Si raccomanda un monitoraggio clinico di questi pazienti Telaprevir 750 mg q8h, 10 giorni 20 mg, SD ↑ 7.9 volte Ciclosporin 5.2 mg/kg/die, dose stabile 10 mg OD per 28 giorni ↑ 8.7 volte Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 20 mg OD per 4 giorni ↑ 5.9 volte Nei casi in cui è necessaria la cosomministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atorvastatina che superano 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni 80 mg OD per 8 giorni ↑ 4.4 volte Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID giorni 5-7 , aumentato a 400 mg BID all’8 giorno), giorni 518, 30 min dopo la dose di atorvastatina 40 mg OD per 4 giorni ↑ 3.9 volte Nei casi in cui è necessaria la cosomministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atorvastatina superiori a 40 mg, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti Darunavir 300 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 3.3 volte Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni 40 mg SD ↑ 3.3 volte Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 2.5 volte Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 2.3 volte Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 28 giorni ↑ 1.7 volte^ Nessuna raccomandazione specifica Succo di pompelmo, 240 mL OD * 40 mg, SD ↑ 37% L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandata.

Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni 40 mg, SD ↑ 51% Dopo aver iniziato o a seguito di un aggiustamento della dose di diltiazem, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.. Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni 10 mg, SD ↑ 33%^ Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. Amlodipina 10 mg, dose singola 80 mg, SD ↑ 18% Nessuna raccomandazione specifica. Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane 10 mg OD per 2 settimane ↓ meno di 1%^ Nessuna raccomandazione specifica. Sospensioni antiacide di magnesio e idrossido di alluminio, 30 ml QID, 2 settimane 10 mg OD per 4 settimane ↓ 35%^ Nessuna raccomandazione specifica. Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni 10 mg per 3 giorni ↓ 41% Nessuna raccomandazione specifica. Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (co-somministrazione) 40 mg SD ↑ 30% Se la co-somministrazione non può essere evitata , si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina e rifampicina con monitoraggio clinico. Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) 40 mg SD ↓ 80% Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 40 mg SD ↑ 35% Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni 40 mg SD ↑ 3% Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.

Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni 40 mg SD ↑ 2.3 volte Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg in caso di somministrazione concomitante di boceprevir. & I dati di variazione espressi in x-volte rappresentano un semplice rapporto tra cosomministrazione e atorvastatina da sola (es., 1-volta = nessuna variazione). Dati di variazione come % rappresentano la % di differenza relativa a atorvastatina da sola (es., 0% = nessuna variazione). # Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per rilevanza clinica. * Contiene una o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del medicinale metabolizzato dal CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha diminuito i valori AUC del 20,4% anche per il metabolita ortoidrossido.attivo. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) aumentano l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC attivo (atorvastatina e metaboliti). ^ Attività equivalente di atorvastatina totale L’aumento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓” OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; QID = quattro volte al giorno Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali somministrati in concomitanza Atorvastatina e regime posologico Medicinale somministrato in concomitanza Medicinale/Dose (mg) Variazioni nell’ AUC & Raccomandazioni cliniche 80 mg OD per 10 giorni Digossina 0.25 mg OD, 20 giorni ↑ 15% I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati. 40 mg OD per 22 giorni Contraccettivi orali OD, 2 mesi - norentindrone 1 mg - etinilestradiolo 35 µg ↑ 28% ↑ 19% Nessuna specifica raccomandazione 80 mg OD per 15 giorni * Fenazone, 600 mg SD ↑ 3% Nessuna specifica raccomandazione 10 mg, SD Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorni Nessuna variazione Nessuna specifica raccomandazione 10 mg, OD per 4 giorni Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni ↓ 27% Nessuna specifica raccomandazion

10 mg OD per 4 giorni Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni Nessuna variazione Nessuna specifica raccomandazione & Dati delle variazioni in % rappresentano la differenza % relativa a atorvastatina da sola (es., 0% = nessuna variazione) * La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha mostrato lievi oppure nessun effetto individuabile nella clearance di fenazone. L’aumento è indicato con “↑”,la diminuzione con “↓” OD = una volta al giorno; SD = dose singola

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono adottare appropriate misure contraccettive durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3). Gravidanza L‘atorvastatina è controindicata in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA reduttasi. Gli studi effettuati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento delle madri con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico, e l’interruzione consueta dell’assunzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un basso impatto sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, l’atorvastatina non deve essere usata in donne in gravidanza o che cercano o sospettano una gravidanza. Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per il periodo di durata della gravidanza o fino a che non sia determinato lo stato di non gravidanza della donna (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa dei suoi potenziali effetti indesiderati gravi, le donne che assumono atorvastatina non devono allattare i loro bambini al seno (vedere paragrafo 4.3). L’atorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità In studi condotti su animali l‘atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità dei maschi e delle femmine (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

L’atorvastatina non ha effetti, se non minimi, sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

In studi clinici controllati condotti con atorvastatina verso placebo, su 16.066 pazienti trattati (8755 con atorvastatina vs 7311 con placebo) per un periodo medio di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti trattati con atorvastatina ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto al 4% dei pazienti trattati con placebo. Nella tabella seguente è illustrato il profilo di sicurezza di atorvastatina basato sui dati provenienti dagli studi clinici e dalla considerevole esperienza post-marketing. Le frequenze stimate delle reazioni si basano sulla seguente convenzione:

Molto comune (1/10) Comune (1/100, <1/10) Non comune (1/1.000, <1/100) Raro (1/10.000, <1/1.000) Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni ed infestazioni Comune: Rinofaringite. Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: Trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario Comune: Reazioni allergiche. Molto raro: Anafilassi. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: Iperglicemia. Non comune: Ipoglicemia, aumento ponderale, anoressia. Disturbi psichiatrici Non comune: Incubi, insonnia. Patologie del sistema nervoso Comune: Cefalea. Non comune: Capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia. Raro: Neuropatia periferica. Patologie dell’occhio Non comune: Visione offuscata. Raro: Alterazioni della visione. Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune: Tinnito. Molto raro: Perdita dell’udito. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: Dolore faringolaringeo, epistassi. Patologie gastrointestinali Comune: Stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea. Non comune: Vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite. Patologie epatobiliari Non comune: Epatite. Raro: Colestasi. Molto raro: Insufficienza epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: Orticaria, eruzione cutanea, prurito, alopecia. Raro: Edema angioneurotico, dermatite bollosa inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens -Johnson e necrolisi epidermica tossica. Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo Comune: Mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, rigonfiamento alle articolazioni, mal di schiena. Non comune: Male al collo, affaticamento muscolare. Raro: Miopatia, miosite, rabdomiolisi, tendinopatia, talvolta complicata da rottura. Non nota: Miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4).

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro: Ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: Malessere, astenia, dolore al petto, edema periferico, affaticamento, piressia. Esami diagnostici Comune: Test di funzionalità epatica anomali, aumento dei livelli di creatinchinasi nel sangue. Non comune: Globuli bianchi nelle urine. Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in pazienti trattati con atorvastatina sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Questi aumenti sono stati di solito lievi e transitori e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (>3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti. Negli studi clinici sono stati osservati livelli sierici elevati di creatinchinasi (CK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite normale superiore (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Il database sulla sicurezza clinica include i dati di sicurezza relativi a 249 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina, tra cui 7 pazienti di età inferiore ai 6 anni, 14 pazienti nel range di età 6-9 anni e 228 pazienti tra 10 e 17 anni. Patologie del sistema nervoso Comune: Mal di testa. Patologie gastrointestinali Comune: Dolore addominale. Esami diagnostici Comune: Incremento dell’alanina aminotransferasi e della creatinfosfochinasi ematica. Sulla base dei dati disponibili si prevede che la frequenza, tipologia e gravità delle reazioni avverse nei bambini siano gli stessi degli adulti. L’esperienza sulla sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica è al momento limitata. Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi: • Disfunzione sessuale. • Depressione. • Sono stati riportati casi eccezionali di patologie polmonari interstiziali, in special modo nel contesto di terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). • Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≤ 5,6 mmol / L, BMI> 30kg / m2, aumento dei trigliceridi, storia di ipertensione). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio effettuare un trattamento sintomatico e istituire misure di supporto secondo necessità. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CK. A causa dell’elevato legame di atorvastatina con le proteine plasmatiche, non è previsto che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance di atorvastatina.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificanti dei lipidi, inibitori della HMG-CoA reduttasi, codice ATC: C10AA05. L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA riduttasi, l'enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril-coenzima A in mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo sintetizzati nel fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) ed immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL). L’atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA reduttasi, e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico, ed aumenta il numero di recettori LDL epatici presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL. L’atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L’atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento dell’attività recettoriale LDL, unitamente ad una utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti. L’atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde ai medicinali ipolipemizzanti. In uno studio dose-risposta, l’atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30% - 46%), colesterolo LDL (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) e trigliceridi (14% - 33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1. Questi risultati sono in accordo con quanto evidenziato in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipidemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulinodipendente. Riduzioni nel colesterolo totale, LDL-C, e apolipoproteine B hanno dimostrato di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità cardiovascolare. Ipercolesterolemia familiare omozigote In uno studio per uso compassionevole multicentrico in aperto di 8 settimane con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile, sono stati arruolati 335 pazienti di cui 89 con ipercolesterolemia familiare omozigote. Di questi 89 pazienti, la riduzione media in percentuale nel colesterolo LDL è stato di circa il 20%. L’atorvastatina era stata somministrata a dosi fino a 80mg/giorno. Aterosclerosi Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering (REVERSAL), è stato valutato l’effetto di un trattamento ipolipemizzante aggressivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento ipolipemizzante standard con pravastatina 40 mg sull’aterosclerosi coronarica mediante metodica ecografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia. In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo in trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell’aterosclerosi. Le variazioni percentuali mediane del volume totale dell’ateroma (obiettivo principale dello studio) rispetto al basale sono state –0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dell’atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L’effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (p.es. necessità di rivascolarizzazione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio. Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). L’atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: -6,8%,

p<0,0009), ed i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001). L’atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9% (pravastatina: +5.6%, p=NS). È stata osservata una riduzione media della proteina C-reattiva (PCR) pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0,0001). I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose di 80 mg e non possono quindi essere es trapolati ai dosaggi più bassi. I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento. L’effetto della riduzione lipidica intensiva sugli endpoint primari cardiovascolari non è stato investigato in questo studio. Quindi la significatività clinica di questi risultati con riguardo alla prevenzione di eventi cardiovascolari primari e secondari non è nota. Sindrome coronarica acuta Nello studio MIRACL, l’atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3.086 pazienti (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio non-Q o angina instabile). Il trattamento è stato avviato durante la fase acuta dopo il ricovero ospedaliero ed è durato per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di comparsa dell’endpoint primario combinato, definito come decesso per qualsiasi causa, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica richiedente ospedalizzazione indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048). Ciò è stato dovuto principalmente a una riduzione del 26% di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto singolarmente una significatività statistica (complessivamente: placebo: 22,2 % atorvastatina: 22,4 %). Il profilo di sicurezza dell’atorvastatina nello studio MIRACL è risultato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8. Prevenzione della malattia cardiovascolare L’effetto dell’atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non-fatale è stato valutato nel braccio ipolipemizzante dello studio ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo. I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età ≥55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, TC: HDL-C>6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche dell’ECG, proteinuria/albuminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare. I pazienti sono stati trattati con terapia antipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n = 5.168) o placebo (n = 5.137). L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è stato il seguente: Evento Riduzione del rischio relativo (%) N. di eventi (atorvastatina vs. placebo) Riduzione del rischio assoluto 1 (%) Valore p CHD fatale e IM non fatale 36% 100 vs. 154 1.1% 0.0005 Eventi cardiovascolari totali e procedure di rivascolarizzazione 20% 389 vs. 483 1.9% 0.0008 Eventi coronarici totali 29% 178 vs. 247 1.4% 0.0006 1 Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3.3 anni CHD = Malattia coronarica cardiaca MI = infarto del miocardio. La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare si sono ridotte significativamente (185 vs 212 eventi, p=0,17 e 74 vs 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato riscontrato un effetto positivo di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne, forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne.)

La mortalità globale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs 30 e 17 vs 12), ma questo dato non era statisticamente significativo. Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antipertensiva al basale. L’endpoint primario (CHD fatale con IM non fatale) è stato ridotto significativamente dall’atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,320,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287). L’effetto di atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40-75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) e TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: Ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria. I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni. L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è stato il seguente: Evento Riduzione del rischio relativo (%) N. di eventi (atorvastatina vs. placebo) Riduzione del rischio assoluto1 (%) Valore p Eventi cardiovascolari maggiori (IMA fatale e non-fatale, IM silente, decesso da CHD acuta, angina instabile, CABG, PTCA, rivascolarizzazione, ictus) 37% 83 vs. 127 3.2% 0.0010, IM (IMA fatale e non-fatale, IM silente) 42% 38 vs. 64 1.9% 0.0070 Ictus (fatale e non-fatale) 48% 21 vs. 39 1.3% 0.0163 1 Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,9 anni IMA = infarto miocardico acuto ; CABG = innesto di bypass aortocoronarico; CHD = coronaropatia; MI = infarto del miocardio; PTCA = angioplastica coronarica transluminale percutanea Non sono state osservate differenze nell’effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all’età o al livello basale di LDL-C. È stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592). Ictus ricorrente Nel corso dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull’ictus in 4731 pazienti che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di coronaropatia (CHD). Il 60% dei pazienti era di sesso maschile di età compresa tra i 21 e i 92 anni (età media 63) con un valore medio di LDL al basale pari a 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Il valore medio di LDL-C era di 73 mg/dl (1,9 mmol/l) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dl (3,3 mmol/l) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4,9 anni. Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell’endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0,85; 95% IC, 0,72-1,00; p=0,05 o 0,84; 95% IC, 0,71-0,99; p=0,03 dopo aggiustamento dei fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità da tutte le cause è stata del 9,1% (216/2365) per atorvastatina rispetto all’8,9% (211/2366) del placebo. Un’analisi post-hoc ha messo in evidenza che atorvastatina 80 mg ha ridotto l’incidenza di ictus ischemic

(218/2365, 9,2% versus 274/2366, 11,6%, p=0,01) e ha aumentato l’incidenza di ictus emorragico (55/2365, 2,3% versus 33/2366, 1,4%, p=0,02) rispetto al placebo. • Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio e con precedente ictus emorragico (7/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 4,06; 95% IC, 0,84 – 19,57) e il rischio di ictus ischemico è simile per i due gruppi (3/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 1,64; 95% IC, 0,27 – 9,82). • Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio e con precedente infarto lacunare (20/708 atorvastatina versus 4/701 placebo; HR 4,99; 95% IC, 1,71-14,61), ma in questi pazienti si è anche ridotto il rischio di ictus ischemico (79/708 atorvastatina versus 102/701 placebo; HR 0,76; 95% IC, 0,57-1,02). È possibile che il rischio netto di ictus sia maggiore nei pazienti con precedente infarto lacunare che assumono atorvastatina 80 mg/die. La mortalità per tutte le cause è stata del 15,6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10,4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità per tutte le cause è stata del 10,9% (77/708) per atorvastatina rispetto al 9,1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare. Popolazione pediatrica È stato condotto uno studio in aperto di 8 settimane per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica, la sicurezza e la tollerabilità di atorvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote confermata geneticamente e con colesterolo LDL al basale ≥ 4 mmol/l. In totale sono stati arruolati 39 bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni. Il gruppo A ha incluso 15 bambini, dai 6 ai 12 anni di età e stadio di Tanner 1. Il gruppo B ha incluso 24 bambini, di età 10-17 anni e Stadio di Tanner ≥2. La dose iniziale di atorvastatina è stata di una compressa masticabile da 5 mg al giorno nel gruppo A e di una compressa da 10 mg al giorno nel gruppo B. Se un soggetto non raggiungeva il livello target di colesterolo LDL < 3,35 mmol/l alla 4a settimana e se l’atorvastatina era ben tollerata, è stato possibile raddoppiare il dosaggio. I valori medi di colesterolo LDL, colesterolo totale, colesterolo VLDL e apolipoproteina B si sono ridotti alla 2a settimana in tutti i soggetti. Nei soggetti nei quali la dose è stata raddoppiata sono state osservate ulteriori riduzioni già all’inizio della 2a settimana, alla prima valutazione dopo l’aumento della dose. La riduzione percentuale media dei parametri lipidici è stata simile per entrambi i gruppi, indipendentemente dal fatto che i soggetti siano rimasti in trattamento con la dose iniziale oppure abbiano raddoppiato la dose iniziale. Alla 8 a settimana la variazione percentuale rispetto al basale per il colesterolo LDL e per il colesterolo totale è stata in media rispettivamente del 40% e del 30% per tutto l’intervallo di esposizione al farmaco. Ipercolesterolemia familiare eterozigote nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni In uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, seguito da una fase in aperto, 187 ragazzi e ragazze (fase post-menarca) di età 10-17 anni (età media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) o grave ipercolesterolemia sono stati randomizzati al trattamento con atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) per 26 settimane e successivamente sono stati tutti trattati con atorvastatina per 26 settimane. Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) è stato di 10 mg per le prime 4 settimane, e poi aumentato gradualmente a 20 mg se il livello di colesterolo LDL era >3,36 mmol/l. L’atorvastatina ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi e apolipoproteina B nella fase di 26 settimane in doppio cieco. Il valore medio raggiunto di colesterolo LDL è stato 3,38 mmol/l (range 1,81-6,26 mmol/l) nel gruppo in trattamento con atorvastatina rispetto al valore di 5,91 mmol/l (range: 3,939,96 mmol/l) ottenuto nel gruppo placebo nelle 26 settimane della fase in doppio cieco. Un altro studio pediatrico con atorvastatina verso colestipolo in pazienti con ipercolesterolemia di età 1018 anni ha dimostrato che l’atorvastatina (n = 25) ha causato una riduzione significativa del colesterolo LDL alla 26a settimana (p < 0,05) rispetto a colestipolo (n = 31). Uno studio per uso compassionevole in pazienti con ipercolesterolemia grave (compresa l’ipercolesterolemia omozigote) ha incluso 46 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina titolata in base alla risposta al trattamento (alcuni soggetti sono stati trattati con 80 mg di atorvastatina al giorno). Lo studio è durato 3 anni: il colesterolo LDL è diminuito del 36%.

L'efficacia a lungo termine del trattamento con atorvastatina in età pediatrica per ridurre la morbilità e la mortalità nell’adulto non è stata stabilita. L'Agenzia Europea dei Medicinali ha esonerato dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con atorvastatina nei bambini di età compresa tra 0 e < 6 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia eterozigote e nei bambini di età compresa tra 0 e < 18 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote, ipercolesterolemia mista, ipercolesterolemia primaria e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono entro 1-2 ore. L'entità dell'assorbimento è proporzionale alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità delle compresse rivestite con film è pari al 95% - 99% di quella della soluzione orale di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta di atorvastatina è di circa il 12% e la disponibilità sistemica dell'attività inibente la HMG-CoA riduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance pre-sistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio. Distribuzione Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è approssimativamente 381 l. L’atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per il 98% e più. Biotrasformazione L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati ortoe para-idrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione. Oltre ad altre vie metaboliche, questi prodotti sono anche metabolizzati attraverso la glucuronidazione. In vitro l’inibizione della HMG-CoA riduttasi da parte dei metaboliti ortoe paraidrossilati è equivalente a quella dell’atorvastatina. Circa il 70% dell’attività inibente circolante a carico della HMG-CoA riduttasi è attribuita ai metaboliti attivi. Eliminazione L’atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che l'atorvastatina sia sottoposta a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell’uomo l’emivita media di eliminazione dell’atorvastatina è di circa 14 ore. Il tempo di dimezzamento dell'attività inibente la HMG-CoA reduttasi è approssimativamente di 20-30 ore per effetto dei metaboliti attivi. Popolazioni speciali Persone anziane Le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell'anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto, mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani. Popolazione pediatrica In uno studio in aperto di 8 settimane, i pazienti pediatrici di età 6-17 anni, Stadio di Tanner 1 (N=15) e Stadio di Tanner ≥2 (N=24), con ipercolesterolemia familiare eterozigote e colesterolo LDL al basale ≥4 mmol/l sono stati trattati con una mono-somministrazione giornaliera rispettivamente di atorvastatina 5 mg o 10 mg in compresse masticabili o di atorvastatina 10 mg o 20 mg in compresse rivestite con film. Il peso corporeo è stato la sola covariante significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell’atorvastatina. La clearance orale apparente di atorvastatina nei soggetti pediatrici è stata simile a quella degli adulti con l’utilizzo di equazioni allometriche in base al peso corporeo. Sono state osservate riduzioni importanti del colesterolo LDL e del colesterolo totale nell’ambito del range posologico di esposizione all’atorvastatina e alla o-idrossiatorvastatina. Sesso di appartenenza Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle dell’uomo (donne: Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore). Queste differenze non sono apparse di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne. Pazienti con compromissione della funzionalità renal

La malattia renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effetti sui lipidi dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi. Pazienti con compromissione della funzionalità epatica Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi appaiono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B). Polimorfismo SLOC1B1: L’assorbimento epatico di tutti gli inibitori dell’ HMG-CoA reduttasi, inclusa l’atorvastatina, coinvolge il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 c’è il rischio di aumento nell’esposizione all’atorvastatina, che può condurre a un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene che codifica OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato ad un’esposizione di atorvastatina più alta di 2,4 volte (AUC) rispetto a individui senza la variante genotipica (c.521TT). Un assorbimento epatico geneticamente insufficiente di atorvastatina è anche possibile in questi pazienti. Non sono note le possibili conseguente sull’efficacia.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Atorvastatina è risultata negativa per il potenziale mutagenico e clastogenico in una batteria di 4 test in vitro ed in un saggio in vivo. Atorvastatina non è risultata cancerogena nei ratti, ma alte dosi nei topi (risultanti in 6-11 volte la AUC0-24h raggiunta nell’uomo alle dosi raccomandate più alte) hanno mostrato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine. Da studi sperimentali negli animali, è emerso che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono avere effetti sullo sviluppo embrionale o sul feto. Nei ratti, conigli e cani, l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità e non si è dimostrata teratogena, tuttavia con dosi ritenute tossiche per le madri è stata osservata una tossicità fetale nei ratti e nei conigli. Lo sviluppo della progenie del ratto è stato ritardato e la sopravvivenza postnatale ridotta durante l’esposizione delle madri ad alte dosi di atorvastatina. Nei ratti c’è evidenza di trasmissione placentale. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle nel latte. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo: Lattosio monoidrato Cellulosa, in polvere Calcio carbonato Amido, pregelatinizzato Ipromellosa Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Rivestimento Ipromellosa Macrogol Titanio diossido (E171) Talco

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in OPA/Al/PVC-Al contenenti 30, 50 e 100 compresse rivestite con film. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna precauzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A., Via Pavia 6, 20136 Milano

8. Numero/i dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

044144018 - "10mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 044144020 - "10mg Compresse Rivestite Con Film" 50 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 044144032 - "10mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 044144044 - "20mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 044144057 - "20mg Compresse Rivestite Con Film" 50 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 044144069 - "20mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 044144071 - "40mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 044144083 - "40mg Compresse Rivestite Con Film" 50 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 044144095 - "40mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 044144107 - "80mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 044144119 - "80mg Compresse Rivestite Con Film" 50 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al 044144121 - "80mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Opa-Al-Pvc-Al

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

ATORVASTATINA EG 30 mg compresse rivestite con film ATORVASTATINA EG 60 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 30 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica triidrata) Ogni compressa rivestita con film contiene 60 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica triidrata) Eccipienti con effetto noto Ogni compressa rivestita con film contiene 117 mg di lattosio monoidrato e fino a 5,0 mg di sodio. Ogni compressa rivestita con film contiene 234 mg di lattosio monoidrato e fino a 10,1 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compresse rivestite con film rotonde, biconvesse, di colore variabile da bianco a biancastro, con una linea di incisione su di un lato e con diametro di 9 mm. Compresse rivestite con film rotonde, biconvesse, di colore variabile da bianco a biancastro, con una linea di incisione su di un lato e con diametro di 11 mm. La linea di incisione non ha lo scopo di dividere la compressa.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia ATORVASTATINA EG è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale (Ctotale), colesterolo LDL (LDL-C), apolipoproteina B e trigliceridi nei pazienti adulti, adolescenti e nei bambini a partire dai 10 anni di età affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipemia mista (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata. ATORVASTATINA EG è anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL nei pazienti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Prevenzione della malattia cardiovascolare Prevenzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti adulti ad alto rischio di un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica prima di iniziare il trattamento con ATORVASTATINA EG e deve continuare questa dieta durante il trattamento con ATORVASTATINA EG. La posologia deve essere personalizzata tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell'obiettivo della terapia e della risposta del paziente. La dose iniziale abituale è di 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti della posologia devono essere fatti a

intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno. Ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata (mista) La maggioranza dei pazienti è controllata con atorvastatina 10 mg una volta al giorno. Entro 2 settimane si osserva una risposta terapeutica e la massima risposta terapeutica è raggiunta solitamente entro 4 settimane. La risposta si mantiene nel corso del trattamento a lungo termine. Ipercolesterolemia familiare eterozigote I pazienti devono iniziare con atorvastatina 10 mg al giorno. Il dosaggio deve essere personalizzato e aggiustato ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, il dosaggio può essere aumentato fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrato un sequestrante di acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno. Ipercolesterolemia familiare omozigote Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1). La dose di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compresa tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti l’atorvastatina deve essere impiegata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o nei casi in cui tali trattamenti non sono disponibili. Prevenzione della malattia cardiovascolare Negli studi di prevenzione primaria è stato impiegato il dosaggio di 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessari dosaggi più elevati. Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica L’atorvastatina deve essere usata con attenzione in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). L’atorvastatina è controindicata in pazienti con malattia epatica attiva (vedere paragrafo 4.3). Somministrazione concomitante con altri medicinali Nei pazienti che assumono gli agenti antivirali elbasvir/grazoprevir per la cura dell’epatite C in concomitanza con atorvastatina, la dose di quest’ultima non deve superare i 20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Anziani L'efficacia e la sicurezza nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale. Popolazione pediatrica Ipercolesterolemia L’uso nei bambini deve essere prescritto da medici con esperienza nel trattamento dell’iperlipidemia pediatrica ed i pazienti devono essere ricontrollati su base regolare per verificare il progresso. Per i pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età da 10 anni in su, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). La dose può essere aumentata fino a 80 mg/die in base alla risposta e alla tollerabilità. Le dosi devono essere individualizzate in base all'obiettivo terapeutico raccomandato. Aggiustamenti della posologia devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La titolazione fino ad 80 mg al giorno è supportata da studi effettuati negli adulti e da dati clinici limitati nei bambini con Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia derivati da studi in aperto nei bambini con Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote di età compresa tra 6 e 10 anni di età. L’atorvastatina non è indicata per il trattamento di pazienti con meno di 10 anni di età. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non è possibile formulare una raccomandazione posologica.

Altre forme/altri dosaggi farmaceutici potrebbero essere più appropriati in questa popolazione. Modo di somministrazione ATORVASTATINA EG è destinato alla somministrazione orale. Ogni dose giornaliera di atorvastatina viene somministrata in dose unica e la somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti. La linea di incisione non ha lo scopo di dividere la compressa.

4.3 Controindicazioni

ATORVASTATINA EG è controindicato nei pazienti:  con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;  con epatopatia in fase attiva o con inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi, oltre 3 volte il limite normale superiore;  durante la gravidanza, l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6);  in trattamento con gli antivirali antiepatite C glecaprevir/pibrentasvir.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Effetti epatici Devono essere effettuate prove di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo della funzione epatica. I pazienti che sviluppano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore (LNS), si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di atorvastatina (vedere paragrafo 4.8). L’atorvastatina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti che consumano quantità rilevanti di alcol e/o hanno una storia di malattia epatica. Prevenzione dell’Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL) Una analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato una incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1). Effetti sulla muscolatura scheletrica L’atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinchinasi (CK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare alla insufficienza renale. Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o in seguito al trattamento con alcune statine. IMNM è caratterizzata clinicamente da persistente debolezza dei muscoli prossimali ed elevata creatin-chinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con le statine. Prima del trattamento L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. I

livello della creatinchinasi (CK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento con statine in presenza delle seguenti situazioni:  Compromissione renale.  Ipotiroidismo.  Anamnesi personale o familiare di disordini muscolari ereditari.  Anamnesi di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato.  Precedenti di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche.  Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi.  Situazioni in cui si verificano aumenti nei livelli plasmatici, come le interazioni (vedere paragrafo 4.5) e in gruppi specifici di pazienti incluse sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2). Nei casi suddetti, il rischio che il trattamento comporta deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio, e in caso di trattamento si raccomanda un più stretto monitoraggio del paziente. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte LSN), il trattamento non deve essere iniziato. Misurazione della creatinchinasi I livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK poiché ciò può rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), questi devono essere misurati di nuovo entro 5-7 giorni per una conferma dei risultati. Durante il trattamento  I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre.  Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CK. La terapia deve essere interrotta qualora tali livelli risultino essere significativamente elevati (> 5 il limite normale superiore).  Si può prendere in considerazione l’interruzione del trattamento in caso di gravi sintomi muscolari che causino disturbi quotidiani, anche se i valori di CK rimangono ≤ 5 volte il LSN.  Se i sintomi si risolvono e i valori di CK rientrano nella norma, è possibile considerare la reintroduzione di atorvastatina o l’introduzione di una statina alternativa alla precedente, usando il dosaggio più basso e attuando uno stretto monitoraggio.  Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi. Trattamento concomitante con altri farmaci Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come potenti inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori delle proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc.). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dall’acido fibrico, antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina o ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni). Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Quando i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose massima più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di trattamento concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). L’atorvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche contenenti acido fusidic

entro 7 giorni dalla fine del trattamento con l’acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso dell’acido fusidico in terapia sistemica è considerato essenziale, il trattamento con le statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) nei pazienti che ricevono l’acido fusidico e le statine in associazione (vedere paragrafo 4.5). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolari. La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, qualora sia necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di co-somministrazione di ATORVASTATINA EG e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso sotto stretto controllo medico. Popolazione pediatrica Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sulla crescita e sulla maturazione sessuale in uno studio di 3 anni sulla base della valutazione dello sviluppo e della maturazione complessivi, della valutazione dello stadio di Tanner, e la misurazione dell’altezza e del peso (vedere paragrafo 4.8). Malattia interstiziale polmonare Con alcune statine sono stati segnalati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Qualora ci fosse il sospetto di sviluppo da parte del paziente di patologie polmonari interstiziali, la terapia con le statine deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e, in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso ad una terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l'uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m2 , livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che biochimico in accordo con le linee guida nazionali. Eccipienti ATORVASTATINA EG contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. ATORVASTATINA EG contiene sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti della somministrazione concomitante di altri medicinali su atorvastatina L’atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato della proteina di resistenza multi-farmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina (vedere paragrafo 5.2). Il rischio potrebbe anche aumentare con la somministrazione concomitante di atorvastatina con altri medicinali che potrebbero indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico e l’ezetimibe (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). Inibitori del CYP3A4 I potenti inibitori del CYP3A4 hanno mostrato di portare a marcati aumenti delle concentrazioni d

atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche riportate di seguito). La somministrazione concomitante dei potenti inibitori del CYP3A4 (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali utilizzati nel trattamento dell’HCV (ad es. elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.) se possibile, deve essere evitata. Nei casi in cui la cosomministrazione di questi medicinali con atorvastatina non possa essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali e dosi massime più basse e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere Tabella 1). Inibitori moderati del CYP3A4 (es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in combinazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazione che hanno valutato gli effetti di amiodarone o verapamil sull’atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti per l’attività di inibizione del CYP34A e la co-somministrazione con atorvastatina può risultare in un aumento dell’esposizione all’atorvastatina. Pertanto, la dose massima più bassa deve essere considerata e un monitoraggio clinico del paziente è raccomandato quando si usano in concomitanza gli inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato dopo l’inizio della terapia o dopo aggiustamento della dose dell’inibitore. Induttori del CYP3A4 La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di san Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è tuttavia non nota e se la co-somministrazione non può essere evitata i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia. Inibitori delle proteine di trasporto Gli inibitori delle proteine di trasporto (es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica di atorvastatina (vedere Tabella 1). Gli effetti dell’inibizione dell’assorbimento dei trasportatori epatici sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non sono noti. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico sull’efficacia (vedere tabella 1). Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si deve usare la dose più bassa di atorvastatina per il raggiungimento dell’effetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4). Ezetimibe L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può pertanto aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina. Per questi pazienti si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato. Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (rapporto di concentrazione di atorvastatina: 0,74) quando è stato somministrato colestipolo insieme ad atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli. Acido fusidic

il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa farmacodinamica o farmacocinetica, o entrambe) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo 4.4). Colchicina Sebbene non siano stati condotti studi di interazioni tra atorvastatina e colchicina, sono stati riportati casi di miopatia con atorvastatina co-somministrata con colchicina. Occorre prestare cautela nel prescrivere atorvastatina e colchicina insieme. Effetti di atorvastatina sulla somministrazione concomitante di altri medicinali Digossina La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg ha leggermente aumentato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata. Contraccettivi orali La somministrazione contemporanea di atorvastatina e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo. Warfarin In uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno con warfarin ha causato una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di assunzione che è ritornato normale entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati solo casi molto rari di interazioni con anticoagulanti clinicamente significativi, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici e abbastanza spesso nel corso delle prime fasi della terapia per assicurarsi che non vi siano alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o sospesa, si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti. Popolazione pediatrica Gli studi sulle interazioni con altri medicinali sono stati condotti solo negli adulti. Non si conosce l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Le interazioni precedentemente descritte per gli adulti e le avvertenze riportate nel paragrafo 4.4 devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica. Interazioni farmacologiche Tabella 1: Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina Co-somministrazione di medicinali e posologia Atorvastatina Dose (mg) Rapporto delle AUC& Raccomandazioni cliniche# Glecaprevir 400 mg OD/Pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni 10 mg OD per 7 giorni

8.3 È controindicata la somministrazione con

prodotti a base di glecaprevir o pibrentasvir (vedere paragrafo 4.3) Tipranavir 500 mg BID/Ritonavir 40 mg giorno 1, 10 9.4 Nei casiin cui è necessaria la co

Co-somministrazione di medicinali e posologia Atorvastatina Dose (mg) Rapporto delle AUC& Raccomandazioni cliniche# 200 mg BID, 8 giorni (1421 giorni) mg giorno 20 somministrazione con atorvastatina, non superare 10 mg di atorvastatina al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni 20 mg, SD 7.9 Ciclosporina 5.2 mg/kg/die, dose stabile 10 mg OD per 28 giorni 8.7 Lopinavir 400 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 20 mg OD per 4 giorni

5.9 Nei casiin cui è necessaria la co-

somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atorvastatina che superano 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinic di questi pazienti. Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni 80 mg OD per 8 giorni 4.5 Saquinavir 400 mg BID/Ritonavir (300 mg BID da 5-7 giorni, aumentati fino a 400 mg BID al giorno 8), 4-18 giorni, 30 min dopo la dose di atorvastatina 40 mg OD per 4 giorni

3.9 Nei casiin cui è necessaria la co-

somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atorvastatina che superano 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinic di questi pazienti. Darunavir 300 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni 10 mg OD per 4 giorni 3.4 Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni 40 mg SD 3.3 Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni 2.5 Fosamprenavir 1.400 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni 2.3 Elbasvir 50 mg OD/Grazoprevir 200 mg OD, 13 giorni 10 mg SD 1.95 La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co-somministrazione con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir. Nelfinavir 1.250 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 28 giorni

1.74 Nessuna raccomandazione specifica

Succo di pompelmo, 240 ml OD* 40 mg, SD 1.37 L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandata. Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni 40 mg, SD 1.51 Dopo aver iniziato o a seguito di un aggiustamento della dose di diltiazem si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni 10 mg, SD 1.33 Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti Amlodipina 10 mg, dose singola 80 mg, SD 1.18 Nessuna raccomandazione specifica Cimetidina 300 mg QID, 2 10 mg OD per 2 1.00 Nessuna raccomandazione specific

Co-somministrazione di medicinali e posologia Atorvastatina Dose (mg) Rapporto delle AUC& Raccomandazioni cliniche# settimane settimane Colestipolo 10 g BID, 24 settimane 40 mg OD per 8 settimane 0.74** Nessuna raccomandazione specifica Sospensioni antiacide di magnesio e idrossido di alluminio, 30 ml QID, 17 giorni 10 mg OD per 15 giorni

0.66 Nessuna raccomandazione specifica

Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni 10 mg per 3 giorni 0.59 Nessuna raccomandazione specifica Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (co-somministrazione) 40 mg SD 1.12 Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina e il monitoraggio clinico Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) 40 mg SD 0.2 Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 40 mg SD 1.35 Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni 40 mg SD 1.03 Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni 40 mg SD 2.3 Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co-somministrazione con boceprevir. & Rappresenta il rapporto dei trattamenti (somministrazione concomitante del farmaco più atorvastatina contro l’atorvastatina da sola). # Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per evidenze cliniche. * Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati dal CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha diminuito i valori AUC del 20,4% per il metabolita ortoidrossido attivo. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) aumentano l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC attivo (atorvastatina e metaboliti) degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi di 1,3 volte. ** Rapporto basato su un campione singolo preso 8-16 ore post dose. OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali somministrati in concomitanza Atorvastatina e posologia Medicinali co-somministrati Medicinale/dose (mg) Rapporto delle AUC& Raccomandazioni cliniche 80 mg OD per 10 giorni Digossina 0.25 mg OD, 20 giorni 1.15 I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata. 40 mg OD per 22 Contraccettivi orali OD, 2 mesi 1.28 Nessuna raccomandazione specific

Atorvastatina e posologia Medicinali co-somministrati Medicinale/dose (mg) Rapporto delle AUC& Raccomandazioni cliniche giorni - noretindrone 1 mg - etinilestradiolo 35 µg 1.19 80 mg OD per 15 giorni * Fenazone, 600 mg SD 1.03 Nessuna raccomandazione specifica 10 mg, SD Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorni

1.08 Nessuna raccomandazione specifica

10 mg OD per 4 giorni Fosamprenavir 1.400 mg BID, 14 giorni

0.73 Nessuna raccomandazione specifica

10 mg OD per 4 giorni Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni

0.99 Nessuna raccomandazione specifica

& Rappresenta il rapporto dei trattamenti (somministrazione concomitante del farmaco più atorvastatina contro l’atorvastatina da sola). * Somministrazione concomitante di dosi multiple di atorvastatina e fenazone hanno mostrato un piccolo o nessun effetto rilevabile nella clearance del fenazone. OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili Le donne in età fertile devono far uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3). Gravidanza L’atorvastatina è controindicata in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA reduttasi. Gli studi effettuati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento delle madri con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico, e l’interruzione consueta dell’assunzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un basso impatto sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, l’atorvastatina non deve essere usata in donne in gravidanza o che cercano o sospettano una gravidanza. Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per il periodo di durata della gravidanza o fino a che non sia determinato lo stato di non gravidanza della donna (vedi paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa dei suoi potenziali effetti indesiderati gravi le donne che assumono atorvastatina non devono allattare i loro bambini al seno (vedere paragrafo 4.3). L’atorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità In studi condotti su animali l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità di maschi e femmine (veder

paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

L’atorvastatina non ha effetti, se non minimi, sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Nella banca dati di studi clinici controllati condotti con atorvastatina verso placebo su 16.066 pazienti trattati (8.755 con atorvastatina vs 7.311 con placebo) per un periodo medio di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti trattati con atorvastatina ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto al 4% dei pazienti trattati con placebo. Nella tabella seguente è illustrato il profilo di sicurezza di atorvastatina, basato sui dati provenienti dagli studi clinici e dalla considerevole esperienza post-marketing. Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: Comune ( 1/100, <1/10) Non comune ( 1/1.000, <1/100) Raro (da  1/10.000, < 1/1.000) Molto raro (< 1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Infezioni ed infestazioni Comune: rinofaringite. Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario Comune: reazioni allergiche. Molto raro: anafilassi. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: iperglicemia. Non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia. Disturbi psichiatrici Non comune: incubi, insonnia. Patologie del sistema nervoso Comune: cefalea. Non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia. Raro: neuropatia periferica. Patologie dell’occhio Non comune: visione offuscata. Raro: alterazioni della visione. Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune: tinnito. Molto raro: perdita dell’udito. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: dolore faringo-laringeo, epistassi.

Patologie gastrointestinali Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea. Non comune: vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite. Patologie epatobiliari Non comune: epatite. Raro: colestasi. Molto raro: insufficienza epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: orticaria, eruzione cutanea, prurito, alopecia. Raro: edema angioneurotico, dermatite bollosa, inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore alle giunture, dolore alla schiena. Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare. Raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, lesione muscolare, tendinopatia complicata talvolta da rottura. Molto raro: sindrome simil-lupoide. Non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4). Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro: ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: malessere, astenia, dolore al petto, edema periferico, affaticamento, piressia. Esami diagnostici Comune: test della funzionalità epatica anormale, aumento della creatinchinasi sierica. Non comune: test delle urine positivo ai leucociti. Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in pazienti trattati con atorvastatina sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Queste modifiche sono state di solito lievi e transitorie e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti. Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinchinasi (CK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite normale superiore (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica I pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni di età trattati con atorvastatina avevano un profilo di eventi avversi generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo; l’evento avverso più comunemente osservato in entrambi i gruppi, indipendentemente dal nesso di causalità, erano le infezioni. Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla crescita e sulla maturazione sessuale in uno studio di 3 anni sulla base della maturazione e dello sviluppo complessivi, della valutazione dello stadio di Tanner, e la misurazione dell’altezza e del peso. Il profilo di sicurezza e tollerabilità nei pazienti pediatrici è risultato simile al profilo di sicurezza di atorvastatina noto nei pazienti adulti. Il database sulla sicurezza clinica include i dati di sicurezza relativi a 520 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina, tra cui 7 pazienti di età inferiore ai 6 anni, 121 pazienti nel range di età 6-9 anni e 392 pazienti tra 10-17 anni. Sulla base dei dati disponibili, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini sono simili a quelle riscontrate negli adulti.

Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi: • Disfunzione sessuale. • Depressione. • Sono stati riportati casi eccezionali di patologie polmonari interstiziali, in special modo nel contesto di terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). • Diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o dall'assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2 , aumento dei trigliceridi, ipertensione in anamnesi). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse avversa.

4.9 Sovradosaggio

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, effettuare un trattamento sintomatico e istituire misure di supporto secondo necessità. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CK. A causa dell'elevato legame dell’atorvastatina alle proteine plasmatiche, non è previsto che l'emodialisi aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Sostanze modificanti i lipidi, Inibitori della HMG-CoA riduttasi, codice ATC: C10AA05 L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA riduttasi, l'enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril coenzima A ad acido mevalonico, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo del fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL). L’atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA riduttasi, e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico, ed aumenta il numero dei recettori epatici LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL. L’atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L’atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attività recettoriale di LDL, unitamente a una utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti. L’atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non ha risposto a medicinali ipolipemizzanti. In uno studio dose-risposta, l’atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30% - 46%), colesterolo LDL (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) e trigliceridi (14% - 33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1. Questi risultati sono coerenti in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulinodipendente. Riduzioni nel colesterolo totale, LDL-C e apolipoproteine B hanno dimostrato di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità cardiovascolare. Ipercolesterolemia familiare omozigot

In uno studio per uso compassionevole multicentrico in aperto di 8 settimane con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile, sono stati arruolati 335 pazienti di cui 89 con ipercolesterolemia familiare omozigote. In questi 89 pazienti è stata osservata una riduzione media in percentuale del colesterolo LDL di circa 20%. L’atorvastatina era stata somministrata a dosi fino a 80 mg/giorno. Aterosclerosi Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) è stato valutato l’effetto di un trattamento ipolipemizzante intensivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento ipolipemizzante standard con pravastatina 40 mg sull’aterosclerosi coronarica mediante metodica ecografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia. In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo in trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell’aterosclerosi. Le variazioni percentuali mediane del volume totale dell’ateroma (obiettivo principale dello studio) rispetto al basale sono state –0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dell’atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L’effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (per es. necessità di rivascolarizzazione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio). Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). L’atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1% (pravastatina: -18,4% p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009) e i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001). L’atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). È stata osservata una riduzione media della PCR pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0,0001) I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose di 80 mg e non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi. I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento. L’effetto della riduzione lipidica intensiva sugli endpoints primari cardiovascolari non è stato investigato in questo studio. Quindi, la significatività clinica di questi risultati con riguardo alla prevenzione di eventi cardiovascolari primari e secondari non è nota. Sindrome coronarica acuta Nello studio MIRACL, l’atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3.086 pazienti (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio non-Q o angina instabile). Il trattamento è stato avviato durante la fase acuta dopo il ricovero ospedaliero ed è durato per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di comparsa dell’endpoint primario combinato, definito come decesso per qualsiasi causa, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica richiedente ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048). Ciò è stato dovuto principalmente a una riduzione del 26% del rischio di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto singolarmente una significatività statistica (complessivamente: Placebo: 22,2%; Atorvastatina: 22,4%). Il profilo di sicurezza dell’atorvastatina nello studio MIRACL è risultato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8. Prevenzione della malattia cardiovascolar

L’effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo, l’Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOTT-LLA). I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età ≥ 55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT: HDL-C > 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche all’ECG, proteinuria/albuminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare. I pazienti sono stati trattati con terapia antiipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n = 5.168) o placebo (n = 5.137). L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è stato il seguente: Evento Riduzione del rischio relativo (%) N. di Eventi (Atorvastatina vs. placebo) Riduzione Rischio Assoluto1 (%) Valore di p CHD fatale e IM non fatale 36% 100 vs. 154 1.1% 0.0005 Eventi cardiovascolari totali e procedure di rivascolarizzazione 20% 389 vs. 483 1.9% 0.0008 Eventi coronarici totali 29 % 178 vs. 247 1.4% 0.0006 1 Basata sulla differenza nei tassi grezzi degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,3 anni CHD = malattia coronarica; IM = infarto del miocardio La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs. 212 eventi, p=0,17 e 74 vs. 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato riscontrato un effetto benefico di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne, forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne. La mortalità totale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs. 30 e 17 vs. 12), ma questo dato non era statisticamente significativo. Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antiipertensiva al basale. L’endpoint primario (CHD fatale e IM non fatale) è stato ridotto significativamente dall’atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287). L’effetto dell’atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40 – 75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) e TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria. I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni. L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è stato il seguente: Evento Riduzione del rischio relativo (%) N. di Eventi (Atorvastatina vs. placebo) Riduzione Rischio Assoluto1 (%) Valore d

Eventi cardiovascolari maggiori (IMA fatale e non-fatale, IM silente, decesso da CHD acuta, angina instabile, CABG, PTCA, rivascolarizzazione, ictus) 37% 83 vs. 127 3.2% 0.0010 IM (IMA fatale e non-fatale, IM silente) 42% 38 vs. 64 1.9% 0.0070 Ictus (fatale e non fatale) 48% 21 vs. 39 1.3% 0.0163 1 Basata sulla differenza nei tassi grezzi degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,9 anni IMA = infarto acuto del miocardio, CABG = intervento di by-pass aortocoronarico, CHD = coronaropatia, IM= infarto miocardico, PTCA = angioplastica coronarica transluminale percutanea. Non sono state osservate differenze nell’effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all’età o al livello basale di LDL-C. È stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs. 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592) Ictus ricorrente Nel corso dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull’ictus in 4731 pazienti che avevano avuto ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di coronaropatia (CHD). Il 60% dei pazienti erano di sesso maschile di età compresa tra i 21 e 92 anni (età media 63) con un valore medio di LDL al basale pari a 133 mg/dl (3.4 mmol/l). Il valore medio di LDL-C era di 73 mg/dl (1,9 mmol/l) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dl (3,3 mmol/l) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4,9 anni. Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell’endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0,85; 95% IC, 0,72-1.00; p=0,05 o 0,84; 95% IC, 0,71-0,99; p=0,03 dopo aggiustamento dei fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità da tutte le cause è stata del 9,1% (216/2365) per atorvastatina rispetto all’8,9% (211/2366) del placebo. Un’analisi post-hoc ha messo in evidenza che atorvastatina 80 mg ha ridotto l’incidenza di ictus ischemico (218/2365, 9,2% versus 274/2366, 11,6%, p=0,01) e ha aumentato l’incidenza di ictus emorragico (55/2365, 2,3% versus 33/2366, 1,4%, p=0,02) rispetto a placebo. • Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio con precedente ictus emorragico (7/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 4,06; 95% IC, 0,84 – 19,57) e il rischio di ictus ischemico è simile per i due gruppi (3/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 1,64; 95% IC, 0,27 – 9,82). • Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio e con precedente infarto lacunare (20/708 atorvastatina versus 4/701 placebo; HR 4,99; 95% IC, 1,71-14,61), ma in questi pazienti si è anche ridotto il rischio di ictus ischemico (79/708 atorvastatina versus 102/701 placebo; HR 0,76; 95% IC, 0,57-1,02). È possibile che il rischio netto di ictus sia maggiore nei pazienti con precedente infarto lacunare che assumono atorvastatina 80 mg una volta al giorno. La mortalità per tutte le cause è stata del 15,6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10,4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità da tutte le cause è stata del 10,9% (77/708) per atorvastatina rispetto al 9,1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare. Popolazione pediatrica Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote nei Pazienti Pediatrici di età compresa tra i 6 e i 17 anni È stato condotto uno studio in aperto di 8 settimane per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica e la sicurezza e tollerabilità di atorvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote confermata geneticamente e con colesterolo LDL al basale ≥ 4 mmol/l. In totale sono stat

arruolati 39 bambini e adolescenti, di età compresa tra i 6 e i 17 anni. Il gruppo A ha incluso 15 bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni e Stadio di Tanner 1. Il gruppo B ha incluso 24 bambini di età compresa tra i 10 e i 17 anni e Stadio di Tanner ≥ 2. La dose iniziale di atorvastatina è stata di una compressa masticabile da 5 mg al giorno nel gruppo A e di una compressa da 10 mg al giorno nel gruppo B. Se un soggetto non raggiungeva il livello target di colesterolo LDL < 3,35 mmol/l di colesterolo LDL alla 4a settimana e se l’atorvastatina era ben tollerata è stato possibile raddoppiare il dosaggio. I valori medi di colesterolo LDL, colesterolo totale, colesterolo VLDL e apolipoproteina B si sono ridotti alla 2a settimana in tutti i soggetti. Nei soggetti nei quali la dose è stata raddoppiata sono state osservate ulteriori riduzioni già all’inizio della 2a settimana, prima valutazione dopo l’aumento della dose. La riduzione percentuale media dei parametri lipidici è stata simile per entrambi i gruppi, indipendentemente dal fatto che i soggetti siano rimasti in trattamento con la dose iniziale oppure abbiano raddoppiato la dose iniziale. Alla 8a settimana, la variazione percentuale rispetto al basale per il colesterolo LDL e per il colesterolo totale è stata in media rispettivamente del 40% e del 30% per tutto l’intervallo di esposizione al farmaco. In un secondo studio in aperto, a braccio singolo, 271 bambini e bambine con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) di età compresa tra 6 e 15 anni di età sono stati arruolati e trattati con atorvastatina per un periodo fino a 3 anni. L’inclusione nello studio richiedeva una HeFE confermata e un valore basale dei livelli di colesterolo LDL ≥ 4 mmol/l (approssimativamente 152 mg/dl). Lo studio includeva 139 bambini allo stadio di sviluppo Tanner 1 (generalmente nella fascia di 6 - 10 anni di età). Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) veniva iniziato con 5 mg (compresse masticabili) nei bambini con meno di 10 anni di età. I bambini con 10 anni di età o più iniziavano con 10 mg di atorvastatina (una volta al giorno). Per tutti i bambini è stato possibile effettuare la titolazione fino a dosi maggiori per raggiungere un target di < 3,35 mmol/l di colesterolo LDL. La dose media pesata per bambini di età compresa tra 6 e 9 anni era 19,6 mg mentre la dose media pesata per bambini a partire dai 10 anni di età era 23,9 mg. Il valore basale medio (+/-SD) di colesterolo LDL era di 6,12 (1,26) mmol/l che era approssimativamente pari a 223 (48) mg/dl. Per i risultati finali vedere tabella 3 di seguito riportata. I dati erano consistenti con nessun effetto del farmaco su un qualsiasi parametro di crescita e di sviluppo (ad es. peso, altezza, IMC, stadio di Tanner, valutazione degli sperimentatori della maturazione e dello sviluppo complessivi) in soggetti pediatrici e adolescenti cin HeFH che ricevevano il trattamento di atorvastatina nell’arco dello studio di 3 anni. Non è stata effettuata dagli sperimentatori una valutazione dell’effetto del farmaco per altezza, peso, IMC per l’età o per il sesso per visita. TABELLA 3 Effetto di diminuzione dei lipidi di atorvastatina in maschi e femmine adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (mmol/l) Timepoint N TC (S.D.) LDL-C (S.D.) HDL-C (S.D.) TG (S.D.) Apo B (S.D.)# Basale 271 7.86 (1.30) 6.12 (1.26) 1.314 (0.2663) 0.93 (0.47) 1.42 (0.28)** Mese 30 206 4.95 (0.77)* 3.25 (0.67) 1.327 (0.2796) 0.79 (0.38)* 0.90 (0.17)* Mese36/ET 240 5.12 (0.86) 3.45 (0.81) 1.308 (0.2739) 0.78 (0.41) 0.93 (0.20)*** CT= colesterolo totale; LDL-C = colesterolo a bassa densità; HDL-C = colesterolo ad alta densità; TG = trigliceridi; Apo B = apolipoproteina B; “Mese 36/ET” includeva sia i dati della visita finale per i soggetti che avevano concluso la partecipazione prima del timepoint programmato a 36 mesi che i dati dei 36 mesi completi per i soggetti che hanno completato la partecipazione di 36 mesi; “*” = N per il mese 30 era 207 per questo parametro; “**” = N per il valore basale era 270 per questo parametro; “***” = Mese 36/ET per questo parametro era 243; “#”=g/l per ApoB.

Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote nei Pazienti Pediatrici di età compresa tra i 10 e i 17 anni In uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, seguito da una fase in aperto, 187 ragazzi e ragazze (fase post-menarca), di età 10-17 anni (età media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) o grave ipercolesterolemia sono stati randomizzati al trattamento con atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) per 26 settimane e successivamente sono stati tutti trattati con atorvastatina per 26 settimane. Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) è stato di 10 mg per le prime 4 settimane e poi aumentato gradualmente fino a 20 mg se il livello di colesterolo LDL era > 3,36 mmol/l. L’atorvastatina ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi e apolipoproteina B nella fase di 26 settimane in doppio cieco. Il valore medio raggiunto di colesterolo LDL è stato di 3,38 mmol/l (range: 1,81-6,26 mmol/l) nel gruppo in trattamento con atorvastatina rispetto al valore di 5,91 mmol/l (range: 3,93-9,96 mmol/l) ottenuto nel gruppo placebo nelle 26 settimane della fase in doppio cieco. Un ulteriore studio pediatrico con atorvastatina verso colestipolo in pazienti con ipercolesterolemia di età compresa tra i 10 e i 18 anni ha dimostrato che l’atorvastatina (N=25) ha causato una riduzione significativa del colesterolo LDL alla 26a settimana (p < 0,05) rispetto al colestipolo (N=31). Uno studio per uso compassionevole in pazienti con ipercolesterolemia grave (compresa l’ipercolesterolemia omozigote) ha incluso 46 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina titolata in base alla risposta al trattamento (alcuni soggetti sono stati trattati con 80 mg di atorvastatina al giorno). Lo studio è durato 3 anni: il colesterolo LDL si è ridotto del 36%. L’efficacia a lungo termine del trattamento con atorvastatina in età pediatrica nel ridurre la morbilità e mortalità nell’adulto non è stata stabilita. L’Agenzia Europea dei Medicinali ha esonerato dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con atorvastatina nei bambini di età compresa tra 0 e < 6 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia eterozigote e nei bambini di età compresa tra 0 e < 18 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote, ipercolesterolemia combinata (mista), ipercolesterolemia primaria e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono entro 1 - 2 ore. L'entità dell'assorbimento aumenta in proporzione alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità delle compresse rivestite con film è pari al 95% - 99% rispetto alla soluzione orale di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è circa il 12% e la disponibilità sistemica dell'attività inibente la HMG-CoA riduttasi è circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance pre-sistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio. Distribuzione Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è approssimativamente 381 l. L’atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per il 98% e più. Biotrasformazione L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati ortoe para-idrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione. Oltre ad altre vie metaboliche, questi prodotti sono anche metabolizzati attraverso la glucuronidazione. In vitro l'inibizione della HMG-CoA riduttasi da parte dei metaboliti ortoe paraidrossilati è equivalente a quella dell'atorvastatina. Circa il 70% dell'attività inibente circolante a carico della HMGCoA riduttasi è attribuita ai metaboliti attivi. Eliminazione L’atorvastatina è eliminata principalmente nella bile in seguito a metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che il medicinale sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell'uomo, l’emivita media di eliminazione plasmatica di atorvastatina è di circa 14 ore. L’emivita dell'attività inibente la HMG CoA riduttasi è approssimativamente di 20 - 30 ore per contributo dei metaboliti attivi.

L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina Popolazioni speciali Anziani le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell'anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto, mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani. Popolazione pediatrica In uno studio in aperto di 8 settimane, i pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 ed i 17 anni, Stadio di Tanner 1 (n=15) e Stadio di Tanner ≥ 2 (n=24), con ipercolesterolemia familiare eterozigote e colesterolo LDL al basale ≥ 4 mmol/l sono stati trattati con una mono-somministrazione giornaliera rispettivamente di atorvastatina 5 mg o 10 mg in compresse masticabili o di atorvastatina 10 mg o 20 mg in compresse rivestite con film. Il peso corporeo è stato la sola covariante significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell’atorvastatina. La clearance orale apparente di atorvastatina nei soggetti pediatrici è stata simile a quella degli adulti con l’utilizzo di equazioni allometriche in base al peso corporeo. Sono state osservate riduzioni importanti del colesterolo LDL e del colesterolo totale nell’ambito del range posologico di esposizione all’atorvastatina e alla o-idrossiatorvastatina. Sesso di appartenenza Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle dell’uomo (donne: Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore). Queste differenze non sono state di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne. Compromissione renale La malattia renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effetti ipolipemizzanti dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi. Compromissione epatica Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B). Polimorfismo SLCO1B1 L’assorbimento epatico di tutti gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, inclusa l’atorvastatina, coinvolgono il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 c’è il rischio di aumento nell’esposizione di atorvastatina che può condurre a un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene codificato OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato all’esposizione di atorvastatina più alta di 2,4 volte (AUC) rispetto a individui senza la variante genotipica (c.521TT). Un assorbimento epatico geneticamente insufficiente di atorvastatina è anche possibile in questi pazienti. Non sono note le possibili conseguenze sull’efficacia.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

L’atorvastatina è risultata negativa per il potenziale mutagenico e clastogenico in una batteria di 4 test in vitro ed in un saggio in vivo. L’atorvastatina non è risultata cancerogena nei ratti, ma alte dosi nei topi (risultanti in 6-11 volte la AUC0-24h raggiunta nell’uomo alle dosi raccomandate più alte) hanno mostrato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine. Da studi sperimentali negli animali è emerso che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possano avere effetti sullo sviluppo embrionale o sul feto. Nei ratti, conigli e cani, l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilit

e non si è dimostrata teratogenica, tuttavia con dosi ritenute tossiche per le madri è stata osservata una tossicità fetale nei ratti e nei conigli. Lo sviluppo di progenie del ratto è stata ritardata e la sopravvivenza post-natale ridotta durante l’esposizione delle madri ad alte dosi di atorvastatina. Nei ratti c’è evidenza di trasmissione placentale. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle nel latte. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo: Lattosio monoidrato Cellulosa, in polvere Calcio carbonato Amido, pregelatinizzato Ipromellosa Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Rivestimento Ipromellosa Macrogol Titanio diossido (E171) Talco

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in OPA/Al/PVC-Al contenenti 30, 50 e 100 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A. Via Pavia, 6 – 20136 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

044144133- "30 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister Opa/Al/Pvc-Al 044144145 - "30 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister Opa/Al/Pvc-Al 044144158 - "30 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in blister Opa/Al/Pvc-Al 044144160 - "60 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister Opa/Al/Pvc-A

044144172 - "60 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister Opa/Al/Pvc-Al 044144184 - "60 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in blister Opa/Al/Pvc-Al

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo