ATORVASTATINA TECNIGEN

1. Denominazionedel medicinale

ATORVASTATINA TECNIGEN 10 mg compresse rivestite con film. ATORVASTATINA TECNIGEN 20 mg compresse rivestite con film. ATORVASTATINA TECNIGEN 40 mg compresse rivestite con film.

2. Composizionequalitativa e quantitativa

ATORVASTATINA TECNIGEN 10 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di atorvastatina come atorvastatina calcio Eccipienti: 60,74 mg di lattosio monoidrato. ATORVASTATINA TECNIGEN 20 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di atorvastatina come atorvastatina calcio Eccipienti: 121,48 mg di lattosio monoidrato. ATORVASTATINA TECNIGEN 40 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di atorvastatina come atorvastatina calcio Eccipienti: 242,96 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compresse 10 mg:Compresse bianche, rotonde, biconvesse di diametro di 6 mm. Compresse 20 mg:Compresse bianche, rotonde, biconvesse di diametro di 8 mm. Compresse 40 mg:Compresse bianche, rotonde, biconvesse di diametro di 11 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia ATORVASTATINA TECNIGEN è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi in soggetti adulti, adolescenti e bambini di età uguale o superiore a 10 anni affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipemia combinata (mista) (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson), quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata. ATORVASTATINA TECNIGEN è anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in soggetti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Prevenzione della malattia cardiovascolare Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti adulti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il paziente deve essere posto a dieta standard ipolipidica prima di ricevere ATORVASTATINA TECNIGEN e deve continuare la dieta durante il trattamento con ATORVASTATINA TECNIGEN. La posologia deve essere personalizzata tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell’obiettivo della terapia e della risposta del paziente.

La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti della posologia devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno. Ipercolesterolemia primaria e Iperlipemia mista La maggioranza dei pazienti è controllata con 10 mg di ATORVASTATINA TECNIGEN una volta al giorno. Entro due settimane si evidenzia una risposta terapeutica e la massima risposta terapeutica si ottiene di solito entro 4 settimane. Nel corso di terapia cronica la risposta viene mantenuta. Ipercolesterolemia familiare eterozigote I pazienti devono iniziare con ATORVASTATINA TECNIGEN 10 mg al giorno. La posologia deve essere personalizzata e aggiustata ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere combinato un sequestrante degli acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno. Ipercolesterolemia familiare omozigote Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1). La dose di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compresa tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti l’atorvastatina deve essere utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Prevenzione della malattia cardiovascolare Negli studi di prevenzione primaria è stata impiegata la dose di 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessarie dosi più elevate. Posologia in pazienti con insufficienza renale Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia (vedere paragrafo 4.4). Posologia in pazienti con insufficienza epatica ATORVASTATINA TECNIGEN deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). ATORVASTATINA TECNIGEN è controindicato in pazienti con malattia del fegato in fase attiva (vedere paragrafo 4.3). Impiego negli anziani L’efficacia e la tollerabilità nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale. Uso pediatrico Ipercolesterolemia L’uso pediatrico deve essere effettuato solo da medici esperti nel trattamento dell’iperlipidemia pediatrica ed i pazienti devono essere sottoposti ad una rivalutazione su base regolare per valutare i progressi. Per i pazienti di età uguale o superiore ai 10 anni, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg al giorno, con una titolazione fino a 20 mg al giorno. La titolazione deve essere effettuata in base alla risposta individuale e alla tollerabilità dei pazienti pediatrici. Le informazioni di sicurezza per i pazienti pediatrici trattati con dosi superiori ai 20 mg, corrispondenti a circa 0,5 mg/kg, sono limitate. L’esperienza nei bambini di età compresa tra 6 - 10 anni è limitata (vedere paragrafo 5.1). L’atorvastatina non è indicata per il trattamento dei pazienti di età inferiore ai 10 anni. Altre forme farmaceutiche/concentrazioni possono essere più appropriate per questa popolazione di pazienti. Modo di somministrazione ATORVASTATINA TECNIGEN è per uso orale. Ogni dose giornaliera viene somministrata in dose unica e la somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti. Co-somministrazione con altri medicinal

Nei pazienti che assumono gli agenti antivirali antiepatite C elbasvir/grazoprevir in concomitanza con atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare 20 mg/die (vedere paragrafi4.4 e 4.5).

4.3 Controindicazioni

ATORVASTATINA TECNIGEN è controindicato nei seguenti casi: - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale elencati al paragrafo 6.1. - Malattia epatica in fase attiva o con inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi, oltre 3 volte il limite normale superiore. - Gravidanza e allattamento e nelle donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6). - Pazienti trattati con antivirali antiepatite C glecaprevir/pibrentasvir.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’ impiego

Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto classe,aumentano la glicemia e in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6 - 6.9 mmol/l, BMI>30kg/m2 , livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali. Effetti sul fegato Devono essere effettuate prove di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo della funzione epatica. I pazienti che presentano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore , si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di ATORVASTATINA TECNIGEN (vedere paragrafo 4.8). ATORVASTATINA TECNIGEN deve essere impiegato con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia di malattia epatica. Prevenzione dell’Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL) Una analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA),ha evidenziato una incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1). Effetti sulla muscolatura scheletrica L’atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effettisulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinfosfochinasi (CPK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare alla insufficienza renale. Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine. In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi,

Atorvastatina Tecnigen deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa. Prima del trattamento L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento in presenza delle seguenti condizioni cliniche:  Compromissione della funzionalità renale.  Ipotiroidismo.  Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari.  Precedentidi tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato.  Precedentidi malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche.  Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi.  Situazioni in cui può verificarsi un aumento dei livelli plasmatici, come interazioni (vedere paragrafo 4.5) e popolazioni speciali incluse le sottopopolazione genetiche (vedere paragrafo 5.2). In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore) il trattamento non deve essere iniziato. Misurazione della creatinfosfochinasi La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause di incremento della CPK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CPK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli di CPK devono essere nuovamente misurati entro i 5-7 giorni successivi per confermare i risultati. Durante il trattamento  I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre.  Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CPK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto.  Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CPK sono < 5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.  Se i sintomi si risolvono e i livelli di CPK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un’altra statina al dosaggio più basso ed effettuare un accurato monitoraggio.  Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CPK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi. Trattamento concomitante con altri medicinali Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come i potenti inibitori di CYP3A4 o le proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazole, itraconazolo, posaconazolo e gli inibitori delle proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc). Ilrischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina o ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni). Nei casiin cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Se i pazienti stanno assumend

medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di trattamento concomitante con potenti inibitori di CYP3A4,deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). L’atorvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui è considerato indispensabile l’uso di acido fusidico sistemico, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti trattati con acido fusidico in combinazione con statine (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente il medico se avverte sintomi di stanchezza, dolore o debolezza muscolare. La terapia con statine può essere reintrodotta dopo sette giorni dall’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, qualora sia necessaria una somministrazione prolungata di acido fusidico sistemico, ad esempio, per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di cosomministrazione di atorvastatina e acido fusidico deve essere presa in considerazione caso per caso e sotto stretta vigilanza medica. Uso pediatrico La sicurezza relativa allo sviluppo nella popolazione pediatrica non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.8). Patologia polmonare interstiziale Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati segnalati con alcune statine, specialmente con terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche che si presentato possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Questo medicinale contiene lattosio: utilizzare con cautela in pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali sull’atorvastatina L’atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasporatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP),che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina (vedere paragrafo 5.2).. La somministrazione concomitante di medicinali inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia. Il rischio potrebbe anche aumentare con la somministrazione concomitante di atorvastatina con altri medicinali che potrebbero indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico e l’ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP3A4 I potenti inibitori del CYP3A4 hanno mostrato di portare a marcati aumenti delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche riportate di seguito). La somministrazione concomitante dei potenti inibitori del CYP3A4 (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali utilizzati nel trattamento dell’HCV (ad es. elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinovir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) se possibile deve essere evitata. Nei casiin cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvstatina non possa essere evitat

devono essere prese in considerazione dosi iniziali e dosi massime più basse e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere Tabella 1). Inibitori moderati del CYP3A4 (es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in combinazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazione che hanno valutato gli effettidi amiodarone o verapamil sull’ atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti per l’attività di inibizione del CYP3A4 e la cosomministrazione con atorvastatina può risultare in un’aumento dell’ esposizione all’ atorvastatina. Pertanto la dose massima più bassa deve essere considerata e un monitoraggio clinico del paziente è raccomandato quando si usano in concomitanza gli inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato dopo l’inizio della terapia o dopo aggiustamento della dose dell’inibitore. Induttori del CYP3A4 La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è tuttavia non nota e se la cosomministrazione non può essere evitata i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia. Inibitori del trasporto Gli inibitori delle proteine di trasporto (es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica diatorvastatina (vedere Tabella 1). Gli effetti dell’inibizione dell’assorbimento dei trasportatori epatici sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non sono noti. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata,si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico sull’efficacia (vedere tabella 1). Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi correlati alla muscolatura, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si deve usare la dose più bassa di atorvastatina per il raggiungimento dell’effetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4). Ezetimibe L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi correlati alla muscolatura, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina. Per questi pazienti si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato. Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando è stato somministrato colestipolo insieme a ATORVASTATINA TECNIGEN. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando ATORVASTATINA TECNIGEN e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli. Acido fusidico Il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con statine. Il meccanismo di questa interazione (se farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti trattati con questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico sistemico, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4

E’ ridondante e confondente rispetto al paragrafo sopra. Deve essere eliminato Effetti di atorvastatina su altri medicinali Digossina La somministrazione contemporanea di dosi ripetutedi digossina e atorvastatina 10 mg ha leggermente alterato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata. Contraccettivi orali La somministrazione contemporanea di ATORVASTATINATECNIGEN e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo. Warfarin In uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con warfarin , la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno ha causato una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di assunzione che è ritornato normale entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati solo casimolto rari di interazioni con anticoagulanti clinicamente significativi il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici e abbastanza spesso nel corso della terapia per assicurarsi che non vi siano alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta che è stato documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli solitamente raccomandatiin i pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se le dosi di atorvastatina vengono modificate o interrotte, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad altre variazioni del tempo di protrombina in pazienti non in trattamento con anticoagulanti. Popolazione pediatrica Gli studi sulle interazioni con altri medicinali sono stati condotti solo negli adulti. Non si conosce l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Le interazioni precedentemente descritte per gli adulti e le avvertenze riportate nel paragrafo 4.4. devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica. Tabella 1. Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina Co-somministrazione di medicinali e dosaggio Atorvastatina Dose (mg) VariazioniAUC& Raccomandazioni cliniche# Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni 14-21) 40 mg al giorno 1, 10 mg al giorno 20 ↑ 9,4 volte Nei casiin cui è necessaria la cosomministrazione con atorvastatina, non superare 10 mg di atorvastatina al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile 10 mg OD per 28 giorni ↑ 8,7 volte Lopinavir 400 mg BID / Ritonavir 100 mg 2 BID, 14 giorni 20 mg OD per 4 giorni ↑ 5,9 volte Nei casiin cui è necessaria la cosomministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atorvastatina che superano 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni 80 mg OD per 8 giorni ↑ 4,4 volt

Saquinavir 400 mg BID / Ritonavir (300 mg BID da 5-7 giorni, aumenti fino a 400 mg BID all’ 8 giorno), 5-18 giorni, 30 min dopo la dose di atorvastatina 40 mg OD per 4 giorni ↑ 3,9 volte Nei casiin cui è necessaria la cosomministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atorvastatina che superano 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. Darunavir 300 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 3,3 volte Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni 40 mg SD ↑ 3,3 volte Fosamprenavir 700 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 2,5 volte Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 2,3 volte Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 28 giorni ↑ 1,7 volte ^ Nessuna raccomandazione specifica. Succo di pompelmo, 240 mL OD * 40 mg, SD ↑ 37% L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atovastatina non è raccomandata. Diltiazem 240 mg OD,28 giorni 40 mg, SD ↑ 51% Dopo l’inizio o a seguito di un aggiustamento della dose di diltiazem, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. Eritromicina 500 mg QID,7 giorni 10 mg, SD ↑ 33%^ Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. Amlodipina 10 mg, dose singola 80 mg, SD ↑ 18% Nessuna raccomandazione specifica. Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane 10 mg OD per 4 settimane ↓ meno di 1%^ Nessuna raccomandazione specifica. Sospensioni antiacide di magnesio e idrossido di alluminio 30 ml QID, 2 settimane 10 mg OD per 4 settimane ↓ 35%^ Nessuna raccomandazione specifica. Efavirenz 600 mg OD,14 giorni 10 mg per 3 giorni ↓ 41% Nessuna raccomandazione specifica. Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (cosomministrazione) 40 mg SD ↑ 30% Se la co-somministrazione non può essere evitata,si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina e il monitoraggio clinico. Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) 40 mg SD ↓ 80% Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 40 mg SD ↑ 35% Si raccomanda una dose inziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni 40 mg SD ↑ 3% Si raccomanda una dose inziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. Glecaprevir 400 mg OD/Pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni 10 mg OD per 7 giorni 8,3 La co-somministrazione con prodotti contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Elbasvir 50 mg OD/Grazoprevir 200 mg OD, 13 giorni 10 mg SD 1,95 La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co-somministrazione con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir. & Dati di variazione espressiin x-volte rappresentano una semplice proporzione tra cosomministrazione e atorvastatina da sola (es. 1-volta = nessuna variazione). Dati di variazione come% rappresentano la% di differenza relativa a atorvastatina da sola (es. 0% = nessuna variazione). # Vedere sezione 4.4 and 4.5 per evidenze cliniche. * contiene una o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del medicinale metabolizzato dal CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha diminuito i valori AUC del 20,4% per il metabolita ortoidrossido attivo. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) aumentano l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC attivo (atorvastatina e metaboliti). ^ attività equivalente di atorvastatina totale Aumento è indicato con “↑”, diminuzione con “↓” OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; QID = quattro volte al giorno Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali somministrati in concomitanza Atorvastatina e posologia Medicinali co-somministrati Medicinale / Dose (mg) VariazioniAUC& Raccomandazioni cliniche 80 mg OD per 10 giorni Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni ↑ 15% I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati. 40 mg OD per 22 giorni Contraccettivi orali OD, 2 mesi - noretindrone 1 mg -etinilestradiolo 35 µg ↑ 28% ↑ 19% Nessuna raccomandazione specifica. 80 mg OD per 15 giorni * Fenazone, 600 mg SD ↑ 3% Nessuna raccomandazione specifica. & Dati delle variazioni in% rappresentano la differenza% relativa a atorvastatina da sola (es.,0% = nessuna variazione) * Co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone hanno mostrato lievi oppure nessun effetto individuabile nella clearance di fenazone Aumento è indicato con “↑”, diminuzione con “↓” OD = una volta al giorno; SD = dose singola

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Pazienti in età fertile Durante il trattamento, le donne in età fertile devono devono usare un metodo di contraccezione adeguato (vedere paragrafo 4.3). Gravidanza ATORVASTATINA TECNIGEN è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono stati riportati rari casidi anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA riduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento delle madri con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione dei farmaci ipolipemizzantidurante la gravidanza ha un impatto esiguo sul rischio a lungo termine associato all’ ipercolesterolemia primaria. Per tali ragioni, ATORVASTATINA TECNIGEN non deve essere usato nelle donne in gravidanza o che stanno provando a restare incinta o che sospettano di essere incinta. Il trattamento co

ATORVASTATINA TECNIGEN deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato valutato se la paziente è incinta (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti siano escretinel latte umano. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa dei suoi potenziali effetti indesiderati gravi, le donne che assumono ATORVASTATINA TECNIGEN non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3). Latorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità In studi condotti su animali l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità di uomini e donne (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

ATORVASTATINA TECNIGEN altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

In studi clinici controllati condotti con atorvastatina verso placebo, su 16.066 pazienti trattati (8755 con atorvastatina vs. 7311 con placebo) per un periodo medio di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti trattati con atorvastatina ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto al 4% dei pazienti trattati con placebo. Nella tabella seguente è illustrato il profilo di sicurezza di ATORVASTATINA TECNIGEN,basato sui dati provenienti dagli studi clinici e dalla considerevole esperienza post-marketing. Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: comune ( 1/100, < 1/10); non comune ( 1/1.000, < 1/100); raro ( 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (≤ 1/10.000). Infezioni ed infestazioni Comune: naso faringite. Disturbi del sistema sanguigno e linfatico Raro: trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario Comune: reazioni allergiche. Molto raro: anafilassi. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: iperglicemia. Non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia. Disturbi psichiatrici Non comune: incubi, insonnia. Patologie del sistema nervoso Comune: cefalea. Non comune: capogiri, parestesia,ipoestesia, disgeusia, amnesia. Raro: neuropatia periferica. Non nota: miastenia gravis. Patologie dell’occhio Non comune: visione offuscata. Raro: disturbi della vista. Non nota: miastenia oculare.

Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune: tinnito. Molto raro: perdita dell’udito. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: dolore faringolaringeo, epistassi. Patologie gastrointestinali Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea,diarrea. Non comune: vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite. Patologie epatobiliari Non comune: epatite. Raro: colestasi. Molto raro: insufficienza epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: orticaria, eruzione cutanea,prurito, alopecia. Raro: edema angioneurotico, eruzioni bollose inclusi eritema multiforme, sindrome di StevensJohnson e epidermolisi necrotica tossica. Patologie del sistema muscoloscheletrico Comune: mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore alle giunture, dolore alla schiena. Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare. Raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, rottura muscolare, tendinopatia complicata talvolta da rottura. Molto raro: sindrome simil-lupus. Frequenza non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Molto raro: ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: malessere,astenia, dolore al petto, edema periferico, affaticamento, piressia. Esami diagnostici Comune: test della funzionalità epatica anormale, aumento della creatinfosfochinasi nel sangue. Non comune: test delle urine positivo ai leucociti. Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in pazienti trattati con ATORVASTATINA TECNIGEN sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Queste modifiche sono state di solito lievi e transitorie e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con ATORVASTATINA TECNIGEN.Questiaumenti sono risultati dosedipendenti e reversibili in tutti i pazienti. Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinfosfochinasi (CPK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con ATORVASTATINA TECNIGEN,in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con ATORVASTATINA TECNIGEN sono stati osservatilivelli oltre 10 volte il limite normale superiore (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Il database sulla sicurezza clinica include i dati di sicurezza relativi a 249 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina, tra cui 7 pazienti di età inferiore ai 6 anni, 14 pazienti nel range di età 6-9 anni e 228 pazienti tra 10-17 anni.

Patologie del sistema nervoso Comune: Cefalea Patologie gastrointestinali Comune: Dolore addominale Esami diagnostici Comune: Aumento della alanina-aminotransferasi, aumento della fosfochinasi sierica Sulla base dei dati disponibili, si prevede che la frequenza, tipologia e gravità delle reazioni avverse nei bambini sia la stessa degli adulti. L’esperienza sulla sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica è al momento limitata. Effetti di classe I seguenti eventi avversi sono stati riportati con l’uso di statine: - Disfunzione sessuale. - Depressione. - Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). - Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5.6 mmol/L, BMI> 30kg/m2 , livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di ATORVASTATINA TECNIGEN. In caso di sovradosaggio, effettuare un trattamento sintomatico e istituire misure di supporto secondo necessità. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CPK. A causa dell’elevato legame dell’atorvastatina con le proteine plasmatiche, non è previsto che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:sostanze modificanti dei lipidi Inibitori della HMG-CoA riduttasi, codice ATC: C10AA05. L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA riduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A ad acido mevalonico, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo del fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL). L’atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA riduttasi, e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico, ed aumenta il numero di recettoriepatici LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL. L’atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L’atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attività recettoriale di LDL, unitamente a una utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti. L’atorvastatina è efficace nelridurre il colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non ha risposto a medicinali ipolipemizzanti.

In uno studio dose-risposta, l’atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30% - 46%), colesterolo LDL (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) e trigliceridi (14% - 33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1. Questi risultati sono coerenti in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulinodipendente. Riduzioni nel colesterolo totale, LDL-C e apolipoproteine B hanno dimostrato di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità cardiovascolare. Ipercolesterolemia familiare omozigote In uno studio per uso compassionevole multicentrico di 8 settimane con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile, sono stati arruolati 335 pazienti, di cui 89 conipercolesterolemia familiare omozigote. Di questi 89 pazienti, la riduzione media in percentuale nel colesterolo LDL è stato di circa il 20%. L’atorvastatina era stata somministrata a dosi fino a 80 mg/giorno. Aterosclerosi Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) è stato valutato l’effetto di un trattamento ipolipemizzante intensivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento ipolipemizzante standard con pravastatina 40 mg sull’aterosclerosi coronarica mediante metodica ecografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia. In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo in trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell’aterosclerosi. Le variazioni percentuali mediane del volume totale dell’ateroma (obiettivo principale dello studio) rispetto al basale sono state –0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dell’atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L’effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (per es. necessità di rivascolarizzazione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio. Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). L’atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1% (pravastatina: -18,4% p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009), e i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001). L’atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). È stata osservata una riduzione media della PCR pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0,0001). I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose di 80 mg e non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi. I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento. L’effetto della riduzione lipidica sugli endpoints primari cardiovascolari non è stata investigata in questo studio. Quindi, la significatività clinica di questi risultati con riguardo alla prevenzione di eventi cardiovascolari primari e secondari non è nota. Sindrome coronarica acuta Nello studio MIRACL, l’atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3.086 pazienti (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio nonQ o angina instabile). Il trattamento è stato avviato durante la fase acuta dopo il ricovero ospedaliero ed è durato per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di comparsa dell’endpoint primario combinato, definito come decesso per qualsiasi causa,infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica richiedente ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048). Ciò è stato dovuto principalmente ad una riduzione del 26% del rischio di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto singolarmente una significatività statistica (complessivamente: Placebo: 22,2%; Atorvastatina:22,4%)

Il profilo di sicurezza dell’ atorvastatina nello studio MIRACL è risulatato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8. Prevenzione della malattia cardiovascolare L’effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo, l’Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOTT-LLA).. I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età ≥ 55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT HDL-C > 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche all’ECG, proteinuria/albuminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare. I pazienti sono stati trattati con terapia antiipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n = 5.168) o placebo (n = 5.137). L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è stato il seguente: Evento Riduzione Rischio Relativo (%) N. di Eventi (Atorvastatina vs. placebo) Riduzione Rischio Assoluto 1 (%) p value (CHD fatale e IM non fatale) 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005 Eventi cardiovascolari totali e procedure di rivascolarizzazione 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008 Eventi coronarici totali 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006 1 Basata sulla differenza nei tassigrezzi degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,3 anni. CHD = malattia coronarica; IM = infarto del miocardio La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs. 212 eventi, p=0,17 e 74 vs. 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato riscontrato un effetto benefico di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne, forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne. La mortalità totale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs. 30 e 17 vs. 12), ma questo dato non era statisticamente significativo. Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antiipertensiva al basale. L’endpoint primario (CHD fatale e IM non fatale) è stato ridotto significativamente dall’atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287). L’effetto dell’atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40 - 75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) e TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria. I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni. L’effetto dell’atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:

Evento Riduzione Rischio relativo (%) N. di Eventi (Atorvastatina vs. placebo) Riduzione Rischio Assoluto1 (%) p-value Eventi cardiovascolari maggiori [IMA fatale e nonfatale, IM silente, decesso da CHD acuta,angina instabile, CABG, PTCA, rivascolarizzazione, ictus] 37% 83 vs 127 3,2% 0,0010 IM (IMA fatale e non-fatale, IM silente) 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070 Ictus (fatale e non-fatale) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163 1 Basata sulla differenza nei tassi grezzi degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,9 anni. IMA = infarto acuto del miocardio; CHD = coronaropatia; CABG = intervento di by-pass aortocoronarico; IM = infarto miocardico; PTCA = angioplastica coronarica transluminale per cutanea. Non sono state osservate differenze nell’effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all’età o al livello basale di LDL-C . È stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalità (82 decessinel gruppo placebo vs. 61 decessinel gruppo atorvastatina, p=0,0592). Ictus ricorrente Nel corso dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull’ictus in 4731 pazienti che avevano avuto ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di coronaropatia (CHD). Il 60% dei pazienti erano di sesso maschile di età compresa tra i 21 e 92 anni (età media 63) con un valore medio di LDL al basale pari a 133 mg/dL (3.4 mmol/L). Il valore medio di LDL-C era di 73 mg/dL (1,9 mmol/L) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante il trattamento con placebo. Il follow-up mediano era di 4,9 anni. Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell’endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0,85; 95% IC, 0,72-1,00; p=0,05 o 0,84; 95% IC, 0,71-0,99; p=0,03 dopo aggiustamento dei fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità da tutte le cause è stata del 9,1% (216/2365) per atorvastatina rispetto all’8,9% (211/2366) del placebo. Un’analisi post-hoc ha messo in evidenza che atorvastatina 80 mg ha ridotto l’incidenza di ictus ischemico (218/2365, 9.2% versus 274/2366, 11,6%, p=0,01) e ha aumentato l’incidenza di ictus emorragico (55/2365, 2,3% versus 33/2366, 1,4%, p=0,02) rispetto a placebo. • Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio con precedente ictus emorragico (7/45 atorvastatina versus. 2/48 placebo; HR 4,06; 95% IC, 0,84 – 19,57) e il rischio di ictus ischemico è simile per i due gruppi (3/45 atorvastatina vs. 2/48 placebo; HR 1,64; 95% IC, 0,27 – 9,82). • Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio e con precedente infarto lacunare (20/708 atorvastatina versus. 4/701 placebo; HR 4,99; 95% IC, 1,71-14,61), ma in questi pazienti si è anche ridotto il rischio di ictus ischemico (79/708 atorvastatina versus 102/701 placebo; HR 0,76; 95% IC, 0,57-1,02). È possibile che il rischio netto di ictus sia maggiore nei pazienti con precedente infarto lacunare che assumono atorvastatina 80 mg una volta al giorno. La mortalità da tutte le cause è stata del 15,6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10,4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità da tutte le cause è stata del 10,9% (77/708) per atorvastatina rispetto al 9.1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare. Popolazione pediatrica Ipercolesterolemia familiare eterozigote nei pazienti pediatrici di età 6-17 anni È stato condotto uno studio in aperto di 8 settimane per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica e la sicurezza e tollerabilità di atorvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote confermata geneticamente e con colesterolo LDL al basale ≥4

mmol/l. In totale sono stati arruolati 39 bambini e adolescenti, di età 6-17 anni . Il gruppo A ha incluso 15 bambini di età 6-12 anni e Stadio di Tanner 1. Il gruppo B ha incluso 24 bambini di età 1017 anni e Stadio di Tanner ≥2. La dose iniziale di atorvastatina è stata di una compressa masticabile 5 mg al giorno nel gruppo A e di una compressa da 10 mg al giorno nel gruppo B. Se un soggetto non raggiungeva il livello target di colesterolo LDL i <3,35 mmol/l alla 4a settimana e se l’atorvastatina era ben tollerata è stato possibile raddoppiare il dosaggio. I valori medi di colesterolo LDL,colesterolo totale, colesterolo VLDL e apolipoproteina B si sono ridotti alla 2° settimana in tutti i soggetti. Nei soggetti nei quali la dose è stata raddoppiata, sono state osservate ulteriori riduzioni già all’inizio dellla 2a settimana, prima valutazione, dopo l’aumento della dose. La riduzione percentuale media dei parametri lipidici è stata simile per entrambi i gruppi, indipendentemente dal fatto che i soggetti siano rimasti in trattamento con la dose iniziale oppure abbiano raddoppiato al dose iniziale. Alla 8a settimana , la variazione percentuale rispetto al basale per il colesterolo LDL e per il colesterolo totale è stata in media rispettivamente del 40% e 30% per tutto l’intervallo di esposizione al farmaco. Ipercolesterolemia familiare eterozigote nei pazienti pediatrici di età 10-17 anni In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, seguito da una fase in aperto, 187 ragazzi e ragazze (fase post-menarca) di età 10 -17 anni (età media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) o grave ipercolesterolemia sono stati randomizzati sono stati randomizzati al trattamento con atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) per 26 settimane e sucessivamente sono stati tutti trattati con atorvastatina per 26 settimane. Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) è stato di 10 mg per le prime 4 settimane e poi aumentato gradualmente fino a 20 mg se il livello di colesterolo LDL era >3,36 mmol/l. L’atorvastatina ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi ed apolipoproteina B nella fase di 26 settimane in doppio cieco. Il valore medio raggiunto di colesterolo LDL è stato di 3,38 mmol/l (range: 1.81-6.26 mmol/l) nel gruppo in trattamento con atorvastatina rispetto al valore di 5,91 mmol/l (range: 3,93-9,96 mmol/l) ottenuto nel gruppo placebo nelle 26 settimane della fase in doppio cieco . Un altro studio pediatrico con atorvastatina verso colestipolo in pazienti con ipercolesterolemia di età 10 -18 anni ha dimostrato che l’atorvastatina (N=25) ha causato una riduzione significativa del colesterolo LDL alla 26a settimana (p<0.05) rispetto al colestipolo (N=31). Uno studio per uso compassionevole in pazienti con ipercolesterolemia grave (compresa l’ipercolesterolemia omozigote) ha inlcuso 46 pazienti trattaticon atorvastatina titolata in base alla risposta al trattamento (alcuni soggetti sono stati trattati con 80 mg di atorvastatina al giorno). Lo studio è durato 3 anni: il colesterolo LDL si è ridotto del 36%. L’efficacia a lungo termine del trattamento con atorvastatina in età pediatrica nel ridurrela morbilità e mortalità nell’adulto non è stata stabilita. L’Agenzia Europea dei Medicinali ha esonerato dall’obbligo di presentare irisultati degli studi con atorvastatina nei bambini di età compresa tra 0 e < 6 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia eterozigote e nei bambini di età compresa tra 0 e < 18 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia omozigote, ipercolesterolemia mista, d primaria e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono entro 1-2 ore. L’entità dell’assorbimento è proporzionale alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità delle compresse rivestite con film è pari al 95% - 99% di quella della soluzione orale di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è circa il 12% e la disponibilità sistemica dell’attività inibente la HMG-CoA riduttasi è circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio. Distribuzione Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è approssimativamente 381 l. L’atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per il 98% e più.

Biotrasformazione L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati ortoe para-idrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione. Oltre ad altre vie metaboliche, questi prodotti sono anche metabolizzati attraverso la glucuronidazione. In vitro l’inibizione della HMG-CoA riduttasi da parte dei metaboliti ortoe paraidrossilati è equivalente a quella dell’atorvastatina. Circa il 70% dell’attività inibente circolante a carico della HMG-CoA riduttasi è attribuita ai metaboliti attivi. Escrezione L’atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che il medicinale sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell’uomo, il tempo medio di dimezzamento per l’eliminazione di atorvastatina è di circa 14 ore. Il tempo di dimezzamento dell’attività inibente la HMG-CoA riduttasi è approssimativamente di 20 - 30 ore per effetto dei metaboliti attivi. L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato dei trasportatori di efflusso proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP),che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina. Popolazioni particolari Pazienti anziani Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell’anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani. Pazienti pediatrici In uno studio in aperto di 8 settimane, i pazienti pediatrici di età 6-17 anni, Stadio di Tanner 1 (N=15) e Stadio di Tanner ≥2 (N=24) con ipercolesterolemia familiare eterozigote e 33 colesterolo LDL al basale ≥4 mmol/l sono stati trattati con una monosomministrazione giornaliera rispettivamente di atorvastatina 5 mg o 10 mg in compresse masticabili o di atorvastatina 10 mg o 20 mg in compresse rivestite con film. Il peso corporeo è stao la sola covariante significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell’ atorvastatina. La clearance orale apparente di atorvastatina nei soggetti pediatrici è stata simile a quella degli adulti con utilizzo di equazioni allometriche in base al peso corporeo. Sono state osservate riduzioni importanti del colesterolo LDL e del colesterolo totale nell’ambito del range posologico di esposizione all atorvastatina e alla o-idrossiatorvastatina. Sesso di appartenenza Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle dell’uomo (donne: Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore). Queste differenze non sono apparse di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne. Pazienti con compromissione renale L’insufficienza renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effettiipolipemizzanti dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi. Pazienti con compromissione epatica Le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi appaiono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B). Polimorfismo SLOC1B1 L’assorbimento epatico di tutti gli inibitori dell’ HMG-CoA reduttasi inclusa l’atorvastatina coinvolgono il trasportatore OATP1B1. Neipazienti con polimorfismo SLCO1B1 c’è il rischio di aumento nell’esposizione ad atorvastatina, che può condurre a un aumento del rischio di rabdomiolis

(vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene codificato OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato all’ esposizione di atorvastatina più alta di 2,4 volte (AUC) rispetto a individui senza la variante di genotipo (c. 521TT). Un assorbimento geneticamente insufficiente di atorvastatina è anche possibile in questi pazienti. Non sono note le possibili conseguenze sull’efficacia.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

L’atorvastatina è risultata negativa per il potenziale mutagenico e clastogenico in una batteria di 4 tesst in vitro ed in un saggio in vivo. L’atorvastatina non è risultata cancerogena nei ratti, ma alte dosi nei topi (risultanti in 6-11 volte la AUC 0-24h raggiunta nell’uomo alle dosi raccomandate più alte) hanno mostrato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine. Da studi sperimentali negli animali è emerso che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possano avere effetti sullo sviluppo embrionale o sul feto. Nei ratti, nel conigli e cani l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità e non si è dimostrata teratogenica, tuttavia con dosi ritenute tossiche per le madri è stata osservata una tossicità fetale nei ratti e nei conigli. Lo sviluppo di progenie del ratto è stata ritardata e la sopravvivenza post-natale ridotta durante l’esposizione delle madri ad alte dosi di atorvastatina. Nei ratti, c’è evidenza di trasmissione placentare. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle nel latte. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escretinel latte.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo: Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, polisorbato 80, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica, butilidrossianisolo, fosfato trisodico, magnesio stearato. Film di rivestimento: ipromellosa, titanio diossido, gliceril triacetato.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 30°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in poliamide Alu/PVC-ALu. Confezione da 10 o 30 compresse rivestite con film da 10 mg di atorvastatina. Confezione da 10 o 30 compresse rivestite con film da 20 mg di atorvastatina. Confezione da 30 compresse rivestite con film da 40 mg di atorvastatina. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Tecnigen S.r.l., Via Galileo Galilei 40, 20092 Cinisello Balsamo (MI)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ATORVASTATINA TECNIGEN 10 mg compresse rivestite con film – 10 compresse AIC 042949014 ATORVASTATINA TECNIGEN 10 mg compresse rivestite con film – 30 compresse AIC 042949026 ATORVASTATINA TECNIGEN 20 mg compresse rivestite con film – 10 compresse AIC 042949038

ATORVASTATINA TECNIGEN 20 mg compresse rivestite con film – 30 compresse AIC 042949040 ATORVASTATINA TECNIGEN 40 mg compresse rivestite con film – 30 compresse AIC 042949053

9. Data della primaautorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

10. Data di revisione del testo