AUMSEQA

1. Denominazione del medicinale

Aumseqa 55 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene aumolertinib mesilato equivalente a 55 mg di aumolertinib. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 15,3 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compressa a rilascio immediato rotonda, di 7 mm, di colore giallo chiaro, con impresso “E1” su un lato e liscia sul lato opposto.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Aumseqa in monoterapia è indicato per: • il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) avanzato il cui tumore presenta delezioni dell’esone 19 o mutazione sostitutiva (L858R) dell’esone 21 di EGFR (per la selezione dei pazienti sulla base del biomarcatore, vedere paragrafo 4.2); • il trattamento di pazienti adulti con NSCLC avanzato positivo per la mutazione T790M di EGFR (per la selezione dei pazienti sulla base del biomarcatore, vedere paragrafo 4.2).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Aumseqa deve essere iniziato da un medico con esperienza nell’uso di medicinali antitumorali. Selezione dei pazienti Lo stato mutazionale di EGFR nei campioni di tessuto tumorale o di plasma deve essere valutato utilizzando un dispositivo medico-diagnostico in vitro (IVD) con marchio CE per la corrispondente destinazione d’uso. Se non è disponibile un IVD con marchio CE, deve essere utilizzato un test validato alternativo (vedere paragrafo 4.4).

Posologia La dose raccomandata di Aumseqa è 110 mg (2 compresse da 55 mg) una volta al giorno. Il medicinale deve essere proseguito fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Dose dimenticata Se viene dimenticata una dose di Aumseqa, questa deve essere assunta lo stesso giorno, non appena il paziente se ne ricorda. Tuttavia, se la dose successiva programmata è prevista entro 12 ore, la dose dimenticata non deve essere assunta. Il paziente non deve assumere due dosi allo stesso tempo per compensare la dimenticanza di una dose. Prolungamento dell’intervallo QTc È necessario eseguire un elettrocardiogramma (ECG) prima dell’inizio del trattamento, almeno una volta nel corso delle prime 3 settimane di terapia e, successivamente, a intervalli regolari come clinicamente indicato. Eventuali anomalie dell’intervallo QTc devono essere gestite tempestivamente (vedere Tabella 1 e paragrafo 4.4). Insufficienza cardiaca Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare noti e con condizioni che possono influenzare la frazione di eiezione ventricolare sinistra (left ventricular ejection fraction, LVEF), è opportuno un monitoraggio della funzione cardiaca che preveda almeno una valutazione della LVEF prima dell’inizio del trattamento e durante il trattamento con Aumseqa (vedere paragrafo 4.4). Co-somministrazione con forti inibitori di CYP3A4 Se non è possibile evitare l’uso concomitante di forti inibitori di CYP3A4 (quali succo di pompelmo, claritromicina, itraconazolo o lopinavir), la dose di Aumseqa deve essere ridotta da 110 mg a 55 mg (vedere paragrafo 4.5). Modifiche della dose in caso di reazioni avverse Può essere necessario sospendere la somministrazione e/o ridurre la dose o interrompere definitivamente il trattamento in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuale. Se è necessaria una diminuzione della dose, la dose deve essere ridotta da 110 mg (2 compresse) a 55 mg (1 compressa) una volta al giorno. Le linee guida per la modifica della dose in caso di reazioni avverse sono riportate nella Tabella 1. Tabella 1. Modifiche della dose di Aumseqa raccomandate in caso di reazioni avverse Reazione avversa Gravità Modifica della dose Malattia polmonare interstiziale Qualsiasi grado Interrompere definitivamente il trattamento con Aumseqa. Prolungamento dell’intervallo QTc Prolungamento dell’intervallo QTc tra > 480 e ≤ 500 ms (grado 2) Sospendere il trattamento con Aumseqa fino a 2 settimane. Se l’intervallo QTc non è tornato ≤ 480 ms, interrompere definitivamente il trattamento con Aumseqa. Se l’intervallo QTc torna ≤ 480 ms o entro 30 ms dal valore basale, riprendere il trattamento alla dose di 110 mg.

Eseguire un monitoraggio con ECG almeno una volta alla settimana per 2 settimane dopo il ritorno a ≤ 480 ms. Controllare e integrare gli elettroliti se clinicamente indicato. Rivedere e modificare eventuali medicinali concomitanti con effetti noti di prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.5). Prolungamento dell’intervallo QTc > 500 ms o > 60 ms rispetto al basale (grado 3) Sospendere il trattamento con Aumseqa fino a 2 settimane. Se l’intervallo QTc non è tornato ≤ 480 ms o entro 30 ms dal valore basale, interrompere definitivamente il trattamento con Aumseqa. Se l’intervallo QTc torna ≤ 480 ms: • riprendere il trattamento alla dose di 110 mg in caso di primo episodio; • riprendere il trattamento alla dose di 55 mg dose in caso di secondo episodio, o in caso di primo episodio in pazienti con fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4). Interrompere definitivamente il trattamento con Aumseqa in caso di ricomparsa dei segni/sintomi in qualsiasi momento con la dose ridotta (55 mg). Eseguire un monitoraggio con ECG almeno una volta alla settimana per 2 settimane dopo il ritorno dell’intervallo QTc a ≤ 480 ms. Controllare e integrare gli elettroliti se clinicamente indicato. Rivedere e modificare eventuali medicinali concomitanti con effetti noti di prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.5). Prolungamento accompagnato da torsione di punta, tachicardia ventricolare polimorfa, o segni/sintomi di altre aritmie gravi Interrompere definitivamente il trattamento con Aumseqa. Insufficienza cardiaca Riduzione asintomatica assoluta della LVEF > 10% rispetto al basale o al di sotto del 50% Sospendere il trattamento con Aumseqa fino a 2 settimane. Se la LVEF torna al basale o > 50%: • riprendere il trattamento alla dose di 110 mg in caso di primo episodio;

5 • riprendere il trattamento alla dose di 55 mg in caso di secondo episodio. Interrompere definitivamente il trattamento con Aumseqa in caso di ricomparsa dei segni/sintomi in qualsiasi momento con la dose ridotta (55 mg). Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica Interrompere definitivamente il trattamento con Aumseqa. Creatinfosfochinasi (CPK) ematica aumentata / rabdomiolisi Grado 3 con sintomi muscolari (ad es. indolenzimento muscolare, contrazioni muscolari o mialgia) Sospendere il trattamento con Aumseqa fino a 2 settimane. Se i sintomi muscolari si risolvono e l’aumento della CPK ematica è ≤ grado 3: • riprendere il trattamento alla dose di 110 mg in caso di primo episodio; • riprendere il trattamento alla dose di 55 mg in caso di secondo episodio. Interrompere definitivamente il trattamento con Aumseqa in caso di ricomparsa dei segni/sintomi in qualsiasi momento con la dose ridotta (55 mg). Se i sintomi muscolari non si risolvono e l’aumento della CPK non migliora a ≤ grado 2, interrompere definitivamente il trattamento con Aumseqa. Grado 4 con o senza sintomi muscolari (ad es. indolenzimento muscolare, contrazioni muscolari o mialgia) Sospendere il trattamento con Aumseqa fino a 2 settimane. Se i sintomi muscolari si risolvono e l’aumento della CPK ematica è ≤ grado 3, riprendere il trattamento alla dose di 55 mg in caso di primo episodio. Interrompere definitivamente il trattamento con Aumseqa in caso di ricomparsa dei segni/sintomi in qualsiasi momento con questa dose. Se i sintomi muscolari non si risolvono e l’aumento della CPK rimane ≥ grado 3, interrompere definitivamente il trattamento con Aumseqa. Altre reazioni avverse ≥ grado 3 Sospendere il trattamento con Aumseqa fino a 2 settimane. Se la reazione avversa torna ≤ grado 2: • riprendere il trattamento alla dose di 110 mg in caso di primo episodio; • riprendere il trattamento alla dose di 55 mg in caso di secondo episodio. Interrompere definitivamente il trattamento con Aumseqa in caso di ricomparsa dei segni/sintomi in qualsiasi momento con la dose ridotta (55 mg).

Grado = la gravità è classificata in base ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) CPK = creatinfosfochinasi, ECG = elettrocardiogramma, LVEF = frazione di eiezione ventricolare sinistra , QTc = QT corretto Popolazioni speciali Non è necessaria alcuna modifica della dose in base all’età, al peso corporeo, al genere, all’etnia o allo stato di fumatore del paziente (vedere paragrafo 5.2). Anziani Non è necessaria alcuna modifica della dose negli anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Sulla base di studi clinici, non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe Child-Pugh A), moderata (classe Child-Pugh B) o severa (classe Child-Pugh C) (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Sulla base di studi clinici e di un’analisi farmacocinetica (PK) di popolazione, non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Aumolertinib non è stato valutato in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina [CLcr] < 30 mL/min) o malattia renale allo stadio terminale. È necessario prestare cautela quando si usa Aumseqa in pazienti con compromissione renale severa o allo stadio terminale (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Aumseqa nei bambini o negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Questo medicinale è per uso orale. Due compresse da 55 mg devono essere deglutite intere con acqua, senza essere masticate o frantumate. Aumseqa deve essere assunto all’incirca alla stessa ora ogni giorno. Può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sindrome congenita del QT lungo (vedere paragrafo 4.4). Anamnesi familiare di morte cardiaca improvvisa o aritmia ventricolare polimorfa (vedere paragrafo 4.4). Intervallo QT/QTc > 500 ms, indipendentemente dal metodo di correzione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Se la reazione avversa non si risolve tornando ≤ grado 2, interrompere definitivamente il trattamento con Aumseqa.

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Valutazione dello stato di mutazione di EGFR Quando si prende in considerazione l’uso di Aumseqa come trattamento per pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico, è necessario definire lo stato mutazionale di EGFR. Deve essere eseguito un test delle mutazioni di EGFR validato, utilizzando DNA tumorale ricavato da un campione di tessuto o DNA tumorale circolante (ctDNA) ottenuto da un campione di plasma. Una determinazione positiva dello stato mutazionale di EGFR utilizzando un test su tessuto oppure su plasma indica l’idoneità al trattamento con Aumseqa. Tuttavia, se si esegue un test del ctDNA su un campione di plasma e il risultato è negativo, è consigliabile eseguire anche un test sul tessuto tumorale, laddove possibile, poiché i test basati sul plasma possono restituire un risultato falso negativo. Si devono usare esclusivamente test che abbiano un’affidabilità comprovata per la determinazione dello stato mutazionale di EGFR. Prolungamento dell’intervallo QTc In soggetti trattati con Aumseqa si è verificato il prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici su Aumseqa è stato segnalato un caso di morte cardiaca improvvisa. I soggetti con anomalie clinicamente rilevanti del ritmo e della conduzione cardiaca, misurate tramite ECG a riposo, sono stati esclusi dagli studi clinici. I pazienti devono essere informati in merito al rischio di prolungamento dell’intervallo QT e ai segni e ai sintomi correlati (palpitazioni, capogiro, sincope o persino arresto cardiaco), e devono essere avvisati di contattare immediatamente il proprio medico qualora questi insorgano. È necessario eseguire un ECG prima dell’inizio del trattamento, almeno una volta nel corso delle prime 3 settimane di terapia e, successivamente, a intervalli regolari scome clinicamente indicato. Prima dell’inizio del trattamento, il QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) deve essere inferiore a 480 ms. In caso di anomalie dell’intervallo QT, il medico deve rivalutare accuratamente il rapporto beneficio/rischio dell’inizio del trattamento con Aumseqa (vedere paragrafo 4.3). Nel caso in cui il prolungamento dell’intervallo QTc sia compreso tra 480 ms e 500 ms, l’inizio del trattamento con Aumseqa deve rimanere un’evenienza eccezionale ed essere accompagnato da un attento monitoraggio. Nei pazienti che sviluppano un prolungamento confermato dell’intervallo QTc > 480 ms si raccomandano la sospensione del trattamento e la modifica della dose (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con prolungamento dell’intervallo QTc che sviluppano segni o sintomi di un’aritmia grave, incluse, ma non limitate a, torsione di punta e tachicardia ventricolare, devono interrompere definitivamente il trattamento con Aumseqa e ricevere un trattamento immediato secondo gli standard di cura. La somministrazione concomitante di medicinali che sono noti per prolungare l’intervallo QTc può aumentare il rischio di prolungamento dell’intervallo QTc e deve essere evitata quando possibile durante il trattamento con Aumseqa. Se non è possibile usare un’alternativa adeguata, i pazienti devono essere trattati con cautela e monitorati attentamente per il prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 4.8). I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o squilibri elettrolitici o che assumono medicinali che sono noti per prolungare l’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.5) devono essere sottoposti periodicamente a monitoraggio dell’elettrocardiogramma (ECG) e degli elettroliti. In caso di vomito e/o diarrea gravi, è necessario valutare anomalie degli elettroliti sierici, in particolare ipokaliemia/ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza cardiaca Casi di insufficienza cardiaca, inclusi eventi potenzialmente fatali o letali, sono stati osservati con frequenza non comune nei soggetti trattati con Aumseqa (vedere paragrafo 4.8). Per essere inclusi negli studi clinici, i soggetti dovevano avere una LVEF > 40%. Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare noti o con condizioni che possono influenzare la LVEF, è opportuno un monitoraggio della funzione cardiaca che preveda almeno una valutazione della LVEF prima dell’inizio del trattamento e durante il trattamento con Aumseqa, come clinicamente indicato. Per i pazienti che sviluppano insufficienza cardiaca congestizia sintomatica durante il trattamento, deve essere considerato un monitoraggio cardiaco che includa una valutazione della LVEF, e il trattamento con Aumseqa deve essere interrotto definitivamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Malattia polmonare interstiziale (ILD) In soggetti trattati con Aumseqa è stata segnalata l’ILD (vedere paragrafo 4.8). L’ILD può essere letale o potenzialmente fatale. I soggetti con anamnesi clinica positiva per ILD, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi, o con evidenze di ILD clinicamente attiva sono stati esclusi dagli studi clinici. Nei pazienti con episodi acuti e/o esacerbazioni di sintomi polmonari (ad es. dispnea, tosse o febbre) senza causa evidente deve essere valutata la possibilità di ILD durante il trattamento con Aumseqa. Il trattamento deve essere sospeso in attesa che tali sintomi siano indagati. Nel caso in cui l’ILD sia confermata, il trattamento con Aumseqa deve essere interrotto definitivamente e deve essere iniziato uno specifico trattamento per l’ILD. Eventi tromboembolici venosi Sono stati riportati eventi tromboembolici, tra cui trombosi venosa profonda, embolia polmonare e infarto cerebrale, in soggetti trattati con Aumseqa, anche in pazienti in trattamento con agenti antitrombotici (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano o si sospettano segni e sintomi clinici di eventi tromboembolici, è necessaria una tempestiva valutazione dei pazienti, seguita dal trattamento appropriato. Il trattamento con Aumseqa deve essere sospeso e, prima di riprendere la terapia, il paziente deve essere stabilizzato. Aumento della creatinfosfochinasi (CPK) ematica e rischio di rabdomiolisi Negli studi clinici si sono verificati eventi di aumento della CPK ematica alla dose raccomandata (vedere paragrafo 4.8). Sebbene nella maggior parte dei casi, l’aumento della CPK ematica sia stato asintomatico e non abbia causato l’interruzione del trattamento, si sono verificati anche eventi di aumento della CPK di grado 3 con sintomi muscolari e aumento della CPK di grado 4 con o senza sintomi muscolari, indicativi di rabdomiolisi. È necessario eseguire un esame della CPK ematica prima dell’inizio del trattamento con Aumseqa e a intervalli regolari durante il trattamento, se clinicamente indicato. I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare l’eventuale insorgenza non altrimenti spiegabile di dolore, indolenzimento o debolezza muscolare, difficoltà nel movimento delle gambe o delle braccia, comparsa di urine scure (colore del tè) o ridotta produzione di urina. La somministrazione concomitante di Aumseqa e di medicinali in grado di aumentare la CPK ematica o di forti inibitori di CYP3A4 può comportare un maggior rischio di incremento della CPK ematica e/o di sintomi muscolari e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5). In caso di insorgenza di rabdomiolisi, il trattamento con Aumseqa deve essere sospeso e deve essere avviato un trattamento per la rabdomiolisi, come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2).

Co-somministrazione con inibitori di CYP3A4 La co-somministrazione di Aumseqa con inibitori moderati o forti di CYP3A4 deve essere evitata. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di forti inibitori di CYP3A4 (quali succo di pompelmo, claritromicina, itraconazolo o lopinavir), la dose di Aumseqa deve essere ridotta da 110 mg a 55 mg (vedere paragrafo 4.5). Monitoraggio di routine Funzione renale Un aumento della CPK ematica (vedere sopra) può essere associato a compromissione renale acuta. La funzione renale deve essere monitorata prima dell’inizio del trattamento con Aumseqa e a intervalli regolari durante il trattamento, come clinicamente indicato. Funzione epatica Durante il trattamento con aumolertinib sono state osservate anomalie dei test della funzione epatica (tra cui aumenti dell’alanina aminotransferasi [ALT], dell’aspartato aminotransferasi [AST] e dei livelli ematici di bilirubina) e, raramente, sono stati riferiti casi di danno epatico indotto da farmaci (drug-induced liver injury, DILI). La funzione epatica deve essere monitorata prima dell’inizio del trattamento con Aumseqa e a intervalli regolari durante il trattamento, come clinicamente indicato. La frequenza del monitoraggio può variare in base alla gravità delle anomalie della funzione epatica o dei sintomi. Lattosio Aumseqa contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi, o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose giornaliera, è pertanto essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Principi attivi che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di aumolertinib Co-somministrazione con inibitori di CYP3A4 Aumolertinib è metabolizzato prevalentemente dall’enzima CYP3A4. In uno studio di interazione farmacologica (drug-drug interaction, DDI), la co-somministrazione di aumolertinib con un forte inibitore di CYP3A4 (itraconazolo) ha aumentato significativamente l’esposizione ad aumolertinib (aumento dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo [AUC] pari a 3,7 volte). La co-somministrazione di Aumseqa con inibitori di CYP3A4 moderati (ad es. verapamil, fluconazolo) o forti (ad es. succo di pompelmo, claritromicina, itraconazolo, lopinavir) deve essere evitata. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di forti inibitori di CYP3A4, la dose di Aumseqa deve essere ridotta da 110 mg a 55 mg (vedere paragrafo 4.2). Co-somministrazione con inibitori di BCRP e P-gp Sulla base di dati in vitro, aumolertinib è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast-cancer resistance protein, BCRP). La somministrazione concomitante di aumolertinib e di medicinali con attività inibitoria di queste proteine di trasporto deve essere evitata, poiché può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aumolertinib. Qualora la co-somministrazione con tali inibitori sia inevitabile, è raccomandato un monitoraggio clinico.

Principi attivi che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di aumolertinib Co-somministrazione con induttori di CYP3A4 In uno studio di DDI, la co-somministrazione di aumolertinib con un forte induttore di CYP3A4 (rifampicina) ha ridotto l’esposizione di aumolertinib (riduzione dell’AUC di circa il 90%). La co-somministrazione di Aumseqa con induttori di CYP3A4 moderati (ad es. bosentan, efavirenz) o forti (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina sodica, erba di San Giovanni) non è raccomandata. Potenziale influenza di aumolertinib sull’esposizione ad altri medicinali Substrati di CYP3A In uno studio clinico, aumolertinib ha ridotto l’esposizione a midazolam (un substrato sensibile di CYP3A) di circa il 27%. Di conseguenza, aumolertinib è considerato un debole induttore di CYP3A e può ridurre le concentrazioni dei medicinali che sono substrato di CYP3A. L’uso concomitante con substrati sensibili di CYP3A per i quali piccole variazioni dell’esposizione possono determinare una perdita dell’efficacia (ad es. alcuni contraccettivi ormonali, alcuni agenti antitumorali o antinfettivi) o con substrati di CYP3A con un indice terapeutico ristretto (ad es. tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, fentanil) deve essere evitato. Se non è possibile evitare l’uso concomitante, la risposta clinica deve essere monitorata, e deve essere valutato un aggiustamento della dose del substrato di CYP3A, conformemente alle informazioni sulla prescrizione dello specifico prodotto. Interazioni con trasportatori di farmaci Sulla base di studi in vitro, aumolertinib è un inibitore della glicoproteina P (P-gp). In uno studio clinico di DDI, aumolertinib ha aumentato la concentrazione massima media allo stato stazionario (Cmax) e l’AUC di fexofenadina (un substrato sensibile di P-gp) rispettivamente dell’86% e del 67%. È necessario prestare cautela quando si somministra Aumseqa con medicinali che sono substrati sensibili di P-gp con una finestra terapeutica ristretta (ad es. digossina, dabigatran, colchicina), e questi pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare la comparsa di eventuali segni di variazione della tollerabilità in seguito all’aumento dell’esposizione dei medicinali concomitanti durante il trattamento con Aumseqa. Sulla base di uno studio in vitro, aumolertinib è un inibitore della proteina di estrusione multifarmaco e tossine (multidrug and toxin extrusion, MATE)1 e del trasportatore di cationi organici (organic cation transporter, OCT)1. Non sono stati condotti studi clinici per definire le interazioni con i substrati di MATE1 e OCT1; pertanto, non si conosce l’effetto potenziale in vivo dell’ inibizione concomitante di MATE1 o di OCT1 da parte di Aumseqa. Si raccomanda cautela quando aumolertinib viene somministrato contemporaneamente a substrati sensibili di MATE1 o di OCT1 con un indice terapeutico ristretto. Sulla base di uno studio in vitro, aumolertinib è un inibitore di BCRP. Non sono stati condotti studi clinici per definire le interazioni con BCRP. Pertanto, la somministrazione concomitante di aumolertinib e di substrati sensibili di BCRP deve essere evitata. Qualora tale co-somministrazione sia inevitabile, è raccomandato un attento monitoraggio clinico per identificare un aumento dell’esposizione del substrato di BCRP o degli effetti avversi dello stesso. Effetto di principi attivi che riducono l’acido gastrico su aumolertinib Non si prevedono variazioni clinicamente rilevanti dell’esposizione di aumolertinib con l’uso di agenti che riducono l’acido gastrico, quali famotidina e omeprazolo. Aumseqa può essere co-somministrato con agenti che riducono l’acido gastrico, senza aggiustamento della dose.

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di non iniziare una gravidanza durante il trattamento con Aumseqa. Le pazienti devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con Aumseqa e per 4 settimane dopo il termine dello stesso. Aumseqa può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5). Le pazienti devono essere avvisate di evitare l’uso concomitante con contraccettivi ormonali combinati (ad es. pillola, cerotto, anello). Le pazienti che usano contraccettivi ormonali devono essere invitate a utilizzare un metodo contraccettivo alternativo (ad es. dispositivo intrauterino non ormonale) o altri contraccettivi non ormonali (ad es. preservativo) durante l’uso concomitante con Aumseqa e per 4 settimane dopo l’interruzione del trattamento con Aumseqa. Gravidanza Non esistono dati relativi all’uso di aumolertinib in donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva e dello sviluppo (vedere paragrafo 5.3). A causa del loro meccanismo di azione, tutti i medicinali diretti contro EGFR possono potenzialmente causare danni al feto. Sulla base del suo meccanismo d’azione e dei dati preclinici, Aumseqa non deve essere usato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se aumolertinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti allattati al seno. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Aumseqa e per 4 settimane dopo il termine del trattamento con Aumseqa. Fertilità Effetti sulla fertilità femminile sono stati osservati in studi su animali (vedere paragrafo 5.3). Non esistono dati clinici relativi all’effetto di aumolertinib sulla fertilità umana.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Aumseqa altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Alcuni pazienti hanno riferito stanchezza e capogiri dopo la somministrazione di Aumseqa. Ai pazienti che manifestano questi sintomi deve essere consigliato di non guidare veicoli o usare macchinari finché i sintomi non si siano risolti.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza nei soggetti trattati con Aumseqa sono state incremento dell’aspartato aminotransferasi (AST) (40,4%), iponatremia (37,2%), incremento dell’alanina aminotransferasi (ALT) (33%), CPK ematica aumentata (31,7%), conta dei leucociti (WBC) ridotta (30,6%), conta piastrinica ridotta (29,4%), infezioni del tratto respiratorio superiore (23,3%) ed eruzione cutanea (22,8%). La reazione avversa di grado ≥ 3 segnalata con maggiore frequenza è stata la CPK ematica aumentata (7,5%). Le reazioni avverse gravi più comuni sono state tromboembolia venosa (4,2%), infezioni del tratto respiratorio inferiore e infezioni polmonari (2,8%) e infezioni delle vie urinarie (1,1%). Le reazioni avverse hanno determinato l’interruzione del trattamento nel 2,2% dei soggetti. La reazione avversa più comune che ha causato l’interruzione del trattamento è stata l’ILD, verificatasi nello 0,4% dei soggetti.

Le reazioni avverse hanno determinato la sospensione del trattamento e la riduzione della dose rispettivamente nel 12,1% e nel 3,1% dei soggetti. La reazione avversa più comune che ha causato la sospensione del trattamento o la riduzione della dose è stata la CPK ematica aumentata (verificatasi rispettivamente nel 6,1% e nel 2,0% dei soggetti); L’incremento della ALT ha causato la sospensione della dose nell’1,8% dei soggetti. Tabella delle reazioni avverse I dati riportati in questo paragrafo riflettono l’esposizione ad Aumseqa in soggetti con NSCLC positivo per la mutazione di EGFR. 545 soggetti hanno ricevuto Aumseqa alla dose raccomandata di 110 mg una volta al giorno in 2 studi registrativi (pivotal) multicentrici: 1 studio di fase 3 nell’ambito del trattamento di prima linea (HS-10296-03-01, AENEAS) e 1 studio di fase 1/2 in soggetti precedentemente trattati (HS-10296-12-01, APOLLO) (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse osservate sono riportate nella Tabella 2, elencate per classificazione per sistemi e organi, termine MedDRA e frequenza; le reazioni più frequenti sono riportate per prime. Le seguenti definizioni si applicano alla terminologia relativa alla frequenza utilizzata di seguito: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2. Reazioni avverse segnalate in soggetti trattati con Aumseqa Classificazione per sistemi e organi Termine preferito MedDRA Reazioni avverse Frequenza di tutti i gradi Frequenza dei gradi ≥ 3 Infezioni ed infestazioni Infezioni del tratto respiratorio superiore a Molto comune Non comune Infezioni delle vie urinarie b Molto comune Non comune Infezioni del tratto respiratorio inferiore e infezioni polmonari c Comune Comune Congiuntivite d Comune - Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Molto comune Comune Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Comune - Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iponatremia *e Molto comune Comune Ipokaliemia *f Molto comune Comune Appetito ridotto Comune Non comune Iperuricemia Comune - Patologie dell’occhio Occhio secco g Comune - Visione annebbiata h Comune - Fastidio oculare i Non comune - Iperemia oculare j Non comune - Sensibilità oculare anormale k Non comune - Alterazioni della cornea l Non comune - Edema delle palpebre m Non comune - Patologie cardiache Insufficienza cardiaca n Non comune Non comune Patologie vascolari Ipertensione o Comune Comun

Classificazione per sistemi e organi Termine preferito MedDRA Reazioni avverse Frequenza di tutti i gradi Frequenza dei gradi ≥ 3 Tromboembolia venosa p Comune Comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse q Molto comune - Malattia polmonare interstiziale r Comune Non comune Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune Non comune Ulcerazione della bocca s Molto comune - Vomito Molto comune Non comune Nausea Comune Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea t Molto comune Non comune Prurito Molto comune - Paronichia Comune - Cute secca Comune - Dermatite u Comune - Eritema v Non comune - Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare Non comune - Follicolite Non comune - Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Creatinfosfochinasi ematica aumentata Molto comune Comune Rabdomiolisi Comune Comune Dolore a un arto Comune Non comune Mialgia Comune - Debolezza muscolare Comune Non comune Patologie renali e urinarie Creatinina ematica aumentata * Molto comune Non comune Proteinuria Comune Non comune Esami diagnostici Aspartato aminotransferasi (AST) aumentata * Molto comune Comune Conta dei leucociti (WBC) ridotta *w Molto comune Comune Alanina aminotransferasi (ALT) aumentata * Molto comune Comune Conta piastrinica ridotta *x Molto comune Comune Bilirubina ematica aumentata *y Molto comune Non comune Prolungamento del QT all’elettrocardiogramma Comune Non comune Latticodeidrogenasi ematica aumentata Comune - Gamma-glutamiltransferasi aumentata Comune Non comune Conta linfocitaria ridotta Comune Comune Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), versione 4.03. La gravità delle reazioni avverse è stata valutata in base ai CTCAE, ed è definita come segue: grado 1 = lieve, grado 2 = moderata, grado 3 = severa, grado 4 = pericolo di vita e grado 5 = morte. a Include: sinusite acuta, laringofaringite, rinofaringite, faringite, rinite, sinusite, tonsillite e infezione del tratto respiratorio superiore. b Include: cistite, pielonefrite acuta, uretrite e infezione delle vie urinarie. c Include: polmonite atipica, bronchite, polmonite ed espettorato purulento. d Include: congiuntivite e congiuntivite allergica. e Include: sodio ematico ridotto, iponatremia*. f Include: potassio ematico ridotto, ipokaliemia*.

14 g Include: occhio secco e xeroftalmia. h Include: compromissione della visione e visione annebbiata. i Include: dolore all’occhio e fastidio oculare. j Include: iperemia oculare, emorragia congiuntivale ed emorragia oculare. k Include: sensazione anomala nell’occhio e sensazione di corpo estraneo nell’occhio. l Include: esfoliazione della cornea e opacità corneale. m Include: edema delle palpebre e gonfiore della palpebra. n Include: insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca cronica, frazione di eiezione ridotta ed edema polmonare. o Include: pressione arteriosa aumentata, ipertensione. p Include: trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi venosa di un arto, infarto cerebrale e trombosi cerebrale. q Include: tosse, tosse produttiva e sindrome delle vie aeree superiori con tosse. r Include: bronchiolite, malattia polmonare interstiziale e polmonite. s Include: ulcera aftosa, bocca secca, glossodinia, ulcerazione della bocca, dolore orale, stomatite e ulcerazione della lingua. t Include: eruzione cutanea da farmaco, papula, macula, eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, esantema pustoloso e orticaria. u Include: dermatite e dermatite acneiforme. v Include: eritema ed eritema nodoso. w Include: neutropenia, conta dei neutrofili ridotta e conta dei leucociti ridotta*. x Include: conta piastrinica ridotta* e trombocitopenia. y Include: bilirubina ematica aumentata e iperbilirubinemia. * Rappresenta l’incidenza dei risultati degli esami di laboratorio, non degli eventi avversi Descrizione di reazioni avverse selezionate Malattia polmonare interstiziale (ILD) Negli studi clinici (N = 545), la ILD è stata segnalata in 16 soggetti (2,9%) trattati con Aumseqa 110 mg. È stato riportato un caso di ILD con esito fatale. Il tempo mediano all’insorgenza della ILD è stato di 124 giorni (intervallo: 2-932 giorni). Il tempo mediano alla risoluzione della ILD è stato di 41 giorni (intervallo: 14-702 giorni). Per raccomandazioni specifiche, fare riferimento ai paragrafi 4.2 e 4.4. Insufficienza cardiaca Negli studi clinici (N = 545), l’insufficienza cardiaca è stata segnalata in 4 soggetti (0,7%). Due soggetti (0,4%) hanno riferito insufficienza cardiaca di grado ≥ 3. Il tempo mediano all’insorgenza dell’insufficienza cardiaca di qualsiasi grado è stato di 249 giorni (intervallo: 84-381 giorni), e il tempo mediano alla risoluzione è stato di 35 giorni (intervallo: 22-160 giorni). Un soggetto con insufficienza cardiaca è deceduto per edema polmonare ed emorragia gastrointestinale superiore. Quattro soggetti (0,7%) hanno presentato una riduzione della LVEF ≥ 10%, che ha comportato il raggiungimento di un valore assoluto < 50%. Diciannove soggetti (3,5%) hanno presentato una riduzione della LVEF ≥ 15%, ma in questi soggetti il valore assoluto si è mantenuto ≥ 50%. Per raccomandazioni specifiche, fare riferimento ai paragrafi 4.2 e 4.4. Prolungamento dell’intervallo QTc Negli studi clinici (N = 545), il prolungamento dell’intervallo QT è stato segnalato in 51 soggetti (9,4%) trattati con Aumseqa 110 mg. In 4 soggetti (0,7%), gli eventi sono stati di grado ≥ 3. Il tempo mediano all’insorgenza di un prolungamento dell’intervallo QT di qualsiasi grado è stato di 22 giorni (intervallo: 1-839 giorni), e il tempo mediano alla risoluzione è stato di 100 giorni (intervallo: 1-1 068 giorni). In 7 soggetti (1,3%) gli eventi sono stati sintomatici, in 4 di questi (0,7%) gli eventi sono stati di grado ≥ 3. Gli eventi sintomatici segnalati sono stati arresto cardiaco, arresto cardio-respiratorio, morte cardiaca improvvisa, sincope (n = 2) e aritmia ventricolare (n = 2). Il tempo mediano all’insorgenza di sincope e aritmia ventricolare è stato rispettivamente di 204 giorni e di 252 giorni. Due soggetti con prolungamento dell’intervallo QT sono deceduti, uno per morte cardiaca improvvisa e uno per arresto cardio-respiratorio. Cinque soggetti (0,9%) hanno presentato un intervallo QTcF massimo assoluto > 500 ms, e 23 soggetti (4,2%) hanno presentato una variazione massima dell’intervallo QTcF rispetto al basale > 60 ms. Per raccomandazioni specifiche, fare riferimento ai paragrafi 4.2 e 4.4. Diarrea Negli studi clinici (N = 545), è stata segnalata diarrea in 72 soggetti (13,2%) trattati con Aumseqa 110 mg. In 4 soggetti (0,7%), gli eventi sono stati di grado ≥ 3. Il tempo mediano all’insorgenza di diarrea di qualsiasi grado è stato di 27 giorni (intervallo: 1-1 046 giorni), e il tempo mediano all

15 risoluzione è stato di 13 giorni (intervallo: 1-846 giorni). Tre soggetti (0,6%) hanno manifestato eventi avversi gravi (serious adverse events, SAEs) di diarrea. Un soggetto ha riportato un’alterazione dei livelli di potassio. Sei soggetti hanno riportato ipokaliemia di grado 3. Per raccomandazioni specifiche, fare riferimento al paragrafo 4.2. Aumento della creatinfosfochinasi (CPK) ematica e rabdomiolisi Negli studi clinici (N = 545), la CPK ematica aumentata è stata segnalata in 173 soggetti (31,7%) trattati con Aumseqa 110 mg. In 41 soggetti (7,5%), gli eventi sono stati di grado ≥ 3. Il tempo mediano all’insorgenza di CPK ematica aumentata di qualsiasi grado è stato di 64 giorni (intervallo: 1-926 giorni), e il tempo mediano alla risoluzione è stato di 215 giorni (intervallo: 4-1 156 giorni). La CPK ematica aumentata ha determinato l’interruzione del trattamento in 1 soggetto (0,2%). Gli eventi di CPK ematica aumentata sono stati considerati rabdomiolisi se di grado 3 con sintomi muscolari, o di grado 4 con o senza sintomi muscolari. Complessivamente, 14 soggetti (2,6%) trattati con Aumseqa 110 mg sono stati considerati come casi di rabdomiolisi. Per raccomandazioni specifiche, fare riferimento ai paragrafi 4.2 e 4.4. Disfunzione epatica Negli studi clinici (N = 545), la disfunzione epatica è stata segnalata in 204 soggetti (37,4%) trattati con Aumseqa 110 mg. In 20 di questi soggetti (3,7%), gli eventi sono stati di grado ≥ 3. Il tempo mediano all’insorgenza di disfunzione epatica di qualsiasi grado è stato di 44 giorni (intervallo: 1-841 giorni), e il tempo mediano alla risoluzione è stato di 62 giorni (intervallo: 2-1 036 giorni). Un incremento dei livelli di AST e ALT è stato segnalato rispettivamente in 118 soggetti (21,7%) e in 110 soggetti (20,2%). Tredici soggetti (2,4%) hanno riportato AST aumentata di grado ≥ 3 e 5 soggetti (0,9%) ALT aumentata di grado ≥ 3. Un soggetto (0,2%) ha riportato danno epatico indotto da farmaci di grado ≥ 3, con un tempo all’insorgenza di 8 giorni e un tempo alla risoluzione di 6 giorni. Per raccomandazioni specifiche, fare riferimento ai paragrafi 4.2 e 4.4. Tromboembolia venosa (TEV) Negli studi clinici (N = 545), la TEV (incluse trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi venosa di un arto) è stata segnalata in 39 soggetti (7,2%) trattati con Aumseqa 110 mg. In 17 soggetti (3,1%), gli eventi sono stati di grado ≥ 3. Il tempo mediano all’insorgenza di TEV di qualsiasi grado è stato di 229 giorni (intervallo: 8-1 087 giorni), e il tempo mediano alla risoluzione è stato di 142 giorni (intervallo: 7-830 giorni). L’embolia polmonare è stata segnalata in 21 soggetti (3,9%); 15 di questi eventi (2,8%) sono stati di grado ≥ 3. La trombosi venosa di un arto è stata segnalata in 16 soggetti (2,9%); 2 di questi eventi (0,4%) sono stati di grado ≥ 3. La trombosi venosa profonda è stata segnalata in 9 soggetti (1,7%); 1 di questi eventi (0,2%) è stato di grado ≥ 3. Inoltre, sono stati segnalati infarto cerebrale e trombosi cerebrale rispettivamente in 4 soggetti (0,7%) e in 1 soggetto (0,2%); 3 di questi eventi (0,6%) sono stati di grado ≥ 3. Per raccomandazioni specifiche, fare riferimento ai paragrafi 4.2 e 4.4. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Vi è una limitata esperienza sul sovradosaggio di Aumseqa nell’uomo. La dose più elevata studiata è di 260 mg una volta al giorno. La tossicità potenziale di Aumseqa a dosi pari o superiori a 260 mg non è nota. Le reazioni avverse osservate alla dose di 260 mg sono state principalmente nausea e anemia. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di Aumseqa. In caso di sovradosaggio sospetto o accertato, il paziente deve essere sottoposto a un attento monitoraggio, il trattamento con Aumseqa deve essere sospeso e deve essere prestato un trattamento sintomatico, come clinicamente necessario.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici, inibitori della proteinchinasi, codice ATC: L01EB11. Meccanismo d’azione Aumolertinib è un inibitore della tirosinchinasi (tyrosine kinase inhibitor, TKI) di EGFR, a piccola molecola e irreversibile, con attività inibitoria contro le mutazioni TKI-sensibilizzanti di EGFR (rispettivamente delezione dell’esone 19 di EGFR [Ex19Del] e mutazione L858R di EGFR) e contro la mutazione di resistenza ai TKI di EGFR (EGFR T790M). Il principale metabolita attivo di aumolertinib, HAS-719, ha mostrato un profilo di attività simile a quello di aumolertinib. Effetti farmacodinamici Attività antiproliferativa Studi in vitro hanno dimostrato che aumolertinib ha una potente attività inibitoria sulla proliferazione delle linee cellulari tumorali con mutazione T790M di EGFR, incluse NCI-H1975 (T790M/L858R) e PC9-GR (T790M/Del19), con IC50 pari rispettivamente a 3,3 nM e 2,7 nM. Aumolertinib ha dimostrato una potente attività inibitoria anche sulla proliferazione delle linee cellulari tumorali con mutazioni attivanti di EGFR, incluse HCC827 (EGFR Del19) e PC9 (EGFR Del19), con IC50 pari rispettivamente a 3,3 nM e 4,1 nM. Aumolertinib ha mostrato solo una debole attività inibitoria sulla proliferazione della linea cellulare tumorale A431 che esprime EGFR wild type, con un valore di IC50 pari a 596,6 nM. In vivo, aumolertinib ha causato la riduzione delle dimensioni del tumore in modelli murini di xenotrapianto che presentavano la mutazione T790M/L858R di EGFR e mutazioni attivanti di EGFR. Per contro, aumolertinib ha dimostrato un’inibizione minima della crescita del tumore nel modello di xenotrapianto A431 con EGFR WT. Effetti sulla durata dell’intervallo QTc Il potenziale di Aumseqa di prolungare l’intervallo QTc è stato valutato in 49 soggetti che hanno ricevuto Aumseqa. Sono stati raccolti ECG seriali al basale, in seguito alla somministrazione di una singola dose e allo stato stazionario, per valutare l’effetto di Aumseqa sugli intervalli QTc. Un’analisi della correlazione concentrazione-QTc ha previsto un prolungamento dell’intervallo QTc di 9,06 ms alla dose di 110 mg, con un limite superiore di 11,01 ms (intervallo di confidenza [IC] al 90%). Efficacia e sicurezza clinica Soggetti precedentemente non trattati con NSCLC localmente avanzato o metastatico positivo per la mutazione di EGFR nello studio di fase 3 (HS-10296-03-01, AENEAS) L’efficacia e la sicurezza di Aumseqa per il trattamento di soggetti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni TKI-sensibilizzanti di EGFR che non avevano ricevuto un precedente trattamento sistemico sono state valutate in uno studio clinico di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e con controllo attivo (AENEAS) in Cina. I campioni di tessuto tumorale o di sangue1 1 Per identificare le mutazioni negli esoni 18, 19, 20 e 21 del gene EGFR in campioni di tessuto e plasma è stato utilizzato il test di mutazione di EGFR cobas® (EGFR Mutation Test) v2. Il test di reazione a catena delle polimerasi in tempo reale (real-time polymerase chain reaction, PCR) è utilizzato in qualità di test diagnostico di accompagnamento (companion diagnostic) come ausilio nella selezione dei soggetti con NSCLC per il trattamento con inibitori della tirosinchinasi di EGFR.

17 dovevano presentare una delle due mutazioni comuni di EGFR con nota sensibilità ai TKI di EGFR (Ex19Del e/o L858R). In totale, 429 soggetti sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1 a ricevere Aumseqa (110 mg una volta al giorno, n = 214) o gefitinib (250 mg una volta al giorno, n = 215). Ogni ciclo di trattamento aveva una durata di 21 giorni, senza interruzioni fra i cicli (vale a dire, somministrazione continua). La randomizzazione è stata stratificata in base al tipo di mutazione di EGFR (Ex19Del o L858R) e alla presenza di metastasi cerebrali al basale (sì o no). I soggetti hanno proseguito il trattamento fino a progressione della malattia, rischio inaccettabile per la salute del paziente, o ritiro volontario. Ai pazienti trattati con gefitinib è stato consentito il passaggio ad Aumseqa in aperto dopo la progressione della malattia, a condizione che i campioni tumorali risultassero positivi per la mutazione T790M. L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) valutata dallo sperimentatore. Gli endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) e la durata della risposta (duration of response, DoR). Nello studio AENEAS, le caratteristiche demografiche e della malattia al basale per la popolazione totale erano le seguenti: età mediana (59,3 anni), ≥ 65 anni (31,5%), donne (62,7%), stato di fumatore (mai fumato) (69,9%), asiatici (100%), tumore in stadio IIIB (6,8%), tumore in stadio IV (93,2%), tipo di tumore: adenocarcinoma (98,1%), Performance Status (PS) 1 secondo i criteri ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (74,8%), metastasi del SNC (26,8%). Il 65,5% dei pazienti arruolati presentava la mutazione Ex19DEL e il 34,5% dei pazienti presentava la mutazione L858R. Complessivamente, le caratteristiche demografiche e della malattia risultavano bilanciate tra i bracci di trattamento. Nell’analisi primaria (cut-off dei dati [DCO]: 15 gennaio 2021), Aumseqa ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della PFS valutata dallo sperimentatore rispetto a gefitinib (mediana: rispettivamente 19,1 mesi e 9,7 mesi; hazard ratio (HR) = 0,46; IC al 95%: 0,36, 0,59; p < 0,0001). Al momento dell’analisi primaria, la durata mediana del follow-up era di 20,5 mesi nel gruppo Aumseqa e di 20,7 mesi nel gruppo gefitinib. Un’analisi aggiornata, condotta con data di DCO al 6 agosto 2021, si è dimostrata coerente con l’analisi primaria. La durata mediana del follow-up era di 26,2 mesi nel gruppo aumolertinib e di 26,3 mesi nel gruppo gefitinib. La Tabella 3 illustra i dati aggiornati relativi a PFS valutata dallo sperimentatore, ORR e DoR. Tabella 3. Risultati di efficacia dello studio AENEAS secondo la valutazione dello sperimentatore Parametro di efficacia Aumseqa Gefitinib Sopravvivenza libera da progressione Numero di soggetti con eventi (%) 124 (57,9) 171 (79,5) PFS mediana in mesi (IC al 95%) 19,8 (17,7, 23,4) 9,7 (8,3, 12,5) HR (IC al 95%) [1] 0,45 (0,35, 0,57) Tasso di risposta obiettiva ‡ ORR, % (IC al 95%) 74,8 (68,4, 80,4) 72,1 (65,6, 78,0) Risposta completa (%) 1 (0,5) 1 (0,5) Risposta parziale (%) 159 (74,3) 154 (71,6) Durata della risposta ‡ DOR mediana in mesi (IC al 95%) 19,2 (15,5, 22,1) 8,3 (6,9, 11,1) Nota: [1] modello stratificato dei rischi proporzionali di Cox. HR: hazard ratio; IC: intervallo di confidenza; NA/ND: non applicabile/non disponibile ‡ I dati per ORR e DOR sono basati su una risposta non confermata.

La Figura 1 illustra la curva di Kaplan-Meier per la PFS valutata dallo sperimentatore nello studio AENEAS. Figura 1. Stima di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore nello studio AENEAS*§ *Set completo di analisi (full analysis set, FAS) § Il cut-off dei dati (DCO) è il 6 agosto 2021 In un’analisi successiva con data di DCO al 30 settembre 2022, 109 soggetti in totale (50,9%) nel braccio di trattamento con aumolertinib e 126 soggetti in totale (58,6%) nel braccio di trattamento con gefitinib erano deceduti. L’OS mediana alla nuova data di DCO era di 39,16 mesi nel braccio aumolertinib e di 31,15 mesi nel braccio gefitinib. Analisi (post-hoc) sui soggetti con metastasi del SNC Centosei soggetti su 429 (51 nel braccio Aumseqa e 55 nel braccio gefitinib) presentavano, al basale, metastasi cerebrali identificate e confermate dall’IRC. In questo gruppo di soggetti, escludendo 7 soggetti che avevano ricevuto RT entro 3 mesi dall’inizio del trattamento nello studio sperimentale, l’ORR era 60,4% (IC al 95%: 45,3, 74,2) per Aumseqa rispetto a 47,1% (IC al 95%: 32,9, 61,5) per gefitinib. Soggetti precedentemente trattati con NSCLC localmente avanzato o metastatico positivo per la mutazione di EGFR nello studio di fase 1/2 HS-10296-12-01 (APOLLO) Lo studio HS-10296-12-01 (APOLLO), uno studio di espansione della dose (parte 3) in aperto, a braccio singolo, ha valutato la sicurezza e l’efficacia di Aumseqa alla dose raccomandata di 110 mg una volta al giorno in soggetti positivi per la mutazione T790M. I soggetti dovevano avere un test positivo per la mutazione T790M eseguito in un laboratorio centralizzato2 su un campione bioptico prelevato in seguito a progressione della malattia dopo il trattamento più recente con TKI di EGFR. L’endpoint primario di efficacia era l’ORR valutato dall’IRC. I soggetti (n = 244), di età compresa tra 27 e 87 anni (mediana: 61,0 anni, soggetti ≥ 65 anni: 37,3%), hanno ricevuto Aumseqa una volta al giorno. Di questi, 142 soggetti (58,2%) erano donne e 102 (41,8%) erano uomini; 178 (73,0%) non avevano mai fumato; 4 (1,6%) erano fumatori e 62 (25,4%) erano ex fumatori. I tumori di tutti i soggetti presentavano la mutazione T790M, inclusi 155 soggetti (63,5%) con delezione dell’esone 19, 85 soggetti (34,8%) con mutazione L858R e 2 Per identificare le mutazioni negli esoni 18, 19, 20 e 21 del gene EGFR in campioni di tessuto e plasma è stato utilizzato il test di mutazione di EGFR cobas® (EGFR Mutation Test) v2. Il test di reazione a catena delle polimerasi in tempo reale (real-time polymerase chain reaction, PCR) è utilizzato in qualità di test diagnostico di accompagnamento (companion diagnostic) come ausilio nella selezione dei soggetti con NSCLC per il trattamento con inibitori della tirosinchinasi di EGFR.

19 4 soggetti (1,6%) con altre mutazioni di EGFR. Ottantacinque soggetti (34,8%) avevano un PS ECOG pari a 0 e 159 (65,2%) avevano un punteggio pari a 1. Novanta soggetti (36,9%) presentavano metastasi cerebrali. L’ORR valutato dall’IRC era 65,6% (IC al 95%: 59,2, 71,5) nell’analisi primaria. Dopo altri 31 mesi di follow-up a lungo termine successivamente all’analisi primaria, l’ORR valutato dall’IRC era 68,9% (IC al 95%: 62,6, 74,6). Le analisi a lungo termine hanno riportato una DoR mediana secondo l’IRC di 15,1 mesi (IC al 95%: 12,9, 16,6). Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Aumseqa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nei pazienti con carcinoma polmonare (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito a somministrazione orale, aumolertinib ha mostrato un assorbimento rapido, e la concentrazione plasmatica di picco mediana è stata raggiunta 4-6 ore dopo somministrazione singola e multipla. Le concentrazioni plasmatiche di picco mediane del principale metabolita attivo HAS-719 sono state osservate 46 ore dopo somministrazione multipla. L’esposizione (AUC) e la Cmax di aumolertinib e HAS-719 sono aumentate in modo poco meno che proporzionale lungo tutto l’intervallo di dosi da 55 a 220 mg. Le concentrazioni allo stato stazionario di aumolertinib sono state raggiunte in 8 giorni, con un accumulo in termini di AUC pari a circa 1,8 volte in seguito a somministrazione una volta al giorno. Le concentrazioni allo stato stazionario di HAS-719 sono state raggiunte in 15 giorni, con un accumulo in termini di AUC pari a circa 4,6 volte in seguito a somministrazione di aumolertinib una volta al giorno. I parametri farmacocinetici di aumolertinib e HAS-719 per dosi multiple sono illustrati nella Tabella 5. Tabella 5. Parametri farmacocinetici di aumolertinib e HAS-719 per dosi multiple dopo somministrazione orale di aumolertinib 110 mg in adulti con NSCLC Parametro* Aumolertinib Media (% CV) (N = 237) HAS-719 Media (% CV) (N = 237) Cmax (ng/mL) 353 (53) 118 (37) AUCtau (ng×h/mL) 6602 (53) 2468 (36) Cmin (ng/mL) 223 (58) 87,4 (38) * In base all’analisi non compartimentale della parte 3 dello studio di fase 1/2 (parte di espansione della dose) AUCtau = area sotto la curva di concentrazione plasmatica-tempo, dal tempo zero alla fine dell’intervallo di dose; Cmax = concentrazione massima; Cmin = concentrazione minima; CV = coefficiente di variazione Effetti del cibo In base a uno studio farmacocinetico clinico, l’assunzione di cibo non altera la biodisponibilità di aumolertinib in misura clinicamente significativa (aumento dell’AUC del 20% [IC al 90%: 10, 30] senza variazioni di Cmax). Distribuzione Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione apparente di aumolertinib allo stato stazionario in soggetti con NSCLC è stato di 875 L. In vitro, il legame di aumolertinib e HAS-719 con le proteine plasmatiche è elevato (≥ 99,5%). È stato dimostrato in vitr

20 che aumolertinib, a concentrazioni clinicamente rilevanti, si lega sia all’albumina che all’α-glicoproteina acida, in maniera indipendente dalla concentrazione, . Il rapporto sangue/plasma di aumolertinib nell’uomo era < 1, il che indica una ripartizione limitata all’interno dei globuli rossi. Biotrasformazione Aumolertinib è metabolizzato prevalentemente dall’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, con un contributo minore da parte di CYP3A5, CYP1A2 e CYP2A6. HAS-719 è il principale metabolita attivo circolante, che si forma per N-demetilazione. Eliminazione In seguito alla somministrazione orale di una singola dose di 110 mg di aumolertinib nell’uomo, circa l’85% della dose somministrata è stato eliminato nelle feci sotto forma di aumolertinib e dei suoi metaboliti, mentre circa il 5% della dose è stato eliminato nelle urine. L’emivita terminale media di aumolertinib e di HAS-719 era rispettivamente pari a circa 31 e 55 ore. Altre informazioni sulle interazioni farmacologiche (DDI) Interazioni con proteine di trasporto Studi in vitro hanno mostrato che aumolertinib non è un substrato di OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 e MATE2-K. In base a studi in vitro, aumolertinib non inibisce OATP1B3, OAT3, MATE2-K o la pompa di efflusso dei sali biliari (bile salt export pump, BSEP). In vitro, aumolertinib è un debole inibitore del polipeptide di trasporto degli anioni organici (organic anion transporting polypeptide, OATP)1B1, del trasportatore di anioni organici (organic anion transporter, OAT)1, e di OCT2. Prendendo in considerazione la Cmax di aumolertinib dopo la somministrazione di una dose di 110 mg una volta al giorno, non sono attese interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti tra aumolertinib e i substrati di OATP1B1, OAT1 e OCT2. Sulla base di studi in vitro, aumolertinib è un substrato delle proteine P-gp e BCRP (breast cancer resistance proteins). Sulla base di studi in vitro, aumolertinib è un inibitore di BCRP; tuttavia, secondo un’analisi di farmacocinetica su base fisiologica (physiologically based pharmacokinetic, PBPK), non sono attese interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti tra aumolertinib e i substrati di BCRP. Interazioni con enzimi metabolizzatori dei farmaci In base a studi in vitro, aumolertinib non inibisce i principali enzimi del citocromo P450 umano (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 [2 substrati]). In vitro, aumolertinib ha indotto l’espressione di CYP1A2; tuttavia, non si prevede che questo effetto sia clinicamente rilevante. In vitro, aumolertinib ha indotto l’espressione di CYP3A4 e ha mostrato un’inibizione tempo-dipendente di CYP3A. In uno studio clinico, aumolertinib ha ridotto l’esposizione a midazolam (un substrato sensibile di CYP3A) di circa il 27%, ed è quindi considerato un debole induttore di CYP3A (vedere paragrafo 4.5). Aumolertinib è risultato essere un inibitore in vitro di UGT1A1 e UGT2B7. Prendendo in considerazione le concentrazioni Cmax allo stato stazionario dopo una dose giornaliera da 110 mg, è improbabile che questo dato sia clinicamente rilevante. Non possono essere escluse interazioni intestinali; tuttavia, l’effetto clinico non è noto.

Popolazioni particolari Età, genere, peso corporeo ed etnia In un’analisi farmacocinetica di popolazione non sono state individuate relazioni clinicamente significative tra l’esposizione allo stato stazionario (AUCss) e l’età (intervallo: 27-89 anni), il genere (60% donne), l’etnia e il peso corporeo (intervallo: 37-106 kg) dei pazienti. La maggior parte dei volontari sani e dei soggetti arruolati finora negli studi apparteneva al gruppo etnico cinese Han. Tuttavia, i dati di uno studio di farmacocinetica di bridging a dose singola in volontari sani non hanno evidenziato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di aumolertinib tra soggetti cinesi e non cinesi (inclusi soggetti caucasici, neri/afroamericani e ispanici/latini). Un altro studio di farmacocinetica allo stato stazionario in soggetti europei con NSCLC non ha evidenziato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di aumolertinib e del suo metabolita HAS-719 tra soggetti cinesi e non cinesi (caucasici). Compromissione epatica Il metabolismo epatico è la principale via di eliminazione di aumolertinib, e l’enzima CYP3A4 è il principale catalizzatore della biotrasformazione di aumolertinib. Negli studi clinici, rispetto a quanto riscontrato in controlli sani, la Cmax e l’AUC sono diminuite rispettivamente fino al 54% e al 31% in soggetti con compromissione epatica moderata, e rispettivamente del 64% circa e del 50% circa in soggetti con compromissione epatica severa,. Tuttavia, non sono state osservate variazioni clinicamente significative nell’esposizione ad aumolertinib libero in soggetti con compromissione epatica lieve (classe Child-Pugh A), moderata (classe Child-Pugh B) o severa (classe Child-Pugh C). Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, non è stato osservato alcun effetto della funzione epatica (valutata in base ai parametri di funzione epatica AST, ALT, albumina, bilirubina totale, e alle categorie di compromissione epatica del National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group [NCI-ODWG]) sull’esposizione ad aumolertinib. Compromissione renale I dati raccolti dagli studi clinici indicano che la clearance renale di aumolertinib è trascurabile. Di conseguenza, non si attende che una riduzione della funzione renale possa alterare la farmacocinetica di aumolertinib. In un’analisi farmacocinetica di popolazione, l’esposizione di aumolertinib e HAS-719 è risultata simile in soggetti con compromissione renale lieve (60 ≤ CLcr < 90 mL/min), soggetti con compromissione renale moderata (30 ≤ CLcr ≤ 60 mL/min) e pazienti con funzione renale normale (CLcr ≥ 90 mL/min). Aumolertinib non è stato valutato in soggetti con compromissione renale severa (CLcr < 30 mL/min) o malattia renale allo stadio terminale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I principali risultati emersi da studi di tossicità a dosi ripetute su ratti e/o cani comprendono effetti a carico della cute, del tratto gastrointestinale, della bocca, degli occhi, della ghiandola mammaria maschile, del fegato e dei polmoni, coerentemente con la farmacologia dell’inibizione di EGFR. I risultati osservati non hanno fornito margini di sicurezza in relazione all’esposizione clinicamente rilevante. Il recupero dalla tossicità per gli organi bersaglio alle dosi tollerate è avvenuto, in genere parzialmente o totalmente, durante la fase di recupero dalla tossicità cronica, o alla fine della stessa. I dati preclinici indicano che aumolertinib e il suo metabolita (HAS-719) inibiscono il canale h-ERG, e non possono essere esclusi effetti di prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Non sono stati condotti studi sul potenziale cancerogeno di aumolertinib. Sulla base dei risultati di studi in vitro, non si prevede che aumolertinib sia fototossico.

Tossicità della riproduzione In uno studio di fertilità nei ratti, nel quale la somministrazione è stata iniziata prima dell’impianto, una riduzione del numero di corpi lutei, dei siti di impianto e dei feti vivi è stata osservata alla dose di 100 mg/kg, insieme a un aumento delle perdite post-impianto. Non sono state osservate variazioni dei parametri seminali correlate al trattamento. Prendendo in considerazione anche alcuni dati pubblicati che riferiscono una ridotta fertilità nei topi che non esprimono EGFR, è possibile che la fertilità femminile sia compromessa dal trattamento con aumolertinib. I livelli di esposizione privi di effetti dimostrati sulla fertilità nei ratti alla dose di 30 mg/kg sono paragonabili a quelli raggiunti nei pazienti alla dose massima raccomandata. In uno studio sullo sviluppo embriofetale nei ratti non si sono evidenziati effetti sullo sviluppo embriofetale correlati ad aumolertinib per dosi fino a 100 mg/kg (corrispondenti a 3,4 volte l’esposizione clinica alla dose massima raccomandata nell’uomo). In uno studio sullo sviluppo embriofetale nei conigli, gli animali hanno ricevuto dosi comprese tra 5 e 30 mg/kg/die, corrispondenti a livelli di esposizione inferiori (da 0,1 a 0,6 volte) a quelli raggiunti nei pazienti alla dose massima raccomandata. È stata osservata tossicità materna a tutti i livelli di dose. In particolare, a dosi ≥ 15 mg/kg sono stati osservati morte materna e aborto spontaneo, mentre a dosi di 30 mg/kg si è verificato parto prematuro. È stata osservata letalità fetale a tutti i livelli di dose, con una riduzione del numero di feti vivi alla dose di 30 mg/kg. L’esame dei feti ha rivelato effetti correlati al trattamento sullo sviluppo dello sterno del feto (ridotto tasso di formazione del tessuto osseo a tutte le dosi, e ridotto numero di sternebre alla dose di ≥ 15 mg/kg), e un aumento delle anomalie di ramificazione delle arterie (a tutte le dosi).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (E460) Sodio amido glicolato (tipo a) Lattosio Sodio stearil fumarato (E485) Magnesio stearato (E572) Rivestimento con film Alcol polivinilico (E1203) Biossido di titanio (E171) Macrogol 3350 Talco (E553b) Ferro ossido giallo (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Conservare nel flacone originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

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6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) bianco con chiusura a prova di bambino termosigillata in alluminio, con all’interno un cilindro contenente gel di silice come essiccante, e un tappo bianco in polipropilene (PP). Ogni flacone contiene 60 compresse rivestite con film. Ogni scatola contiene un flacone.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

SFL Pharmaceuticals Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Loerrach Germania

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V. Neptunus 12, Heerenveen, 8448CN Paesi Bassi B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).