AXITINIB EG

4.1 Indicazioni terapeutiche

Axitinib Accord è indicato per il trattamento del carcinoma renale (RCC) avanzato nei pazienti adulti,
dopo fallimento di un precedente trattamento con sunitinib o con una citochina.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia con Axitinib Accord deve essere iniziata e seguita da un medico esperto nell’uso di terapie
antitumorali.
Posologia
La dose raccomandata di axitinib è di 5 mg due volte al giorno.
Il trattamento deve proseguire finché si osserva beneficio clinico o fino alla comparsa di tossicità
inaccettabile che non è possibile gestire con la somministrazione di farmaci concomitanti o con
aggiustamenti della dose.
Se il paziente vomita o salta una dose, non si deve somministrare una dose aggiuntiva. La successiva
dose prescritta deve essere assunta all’orario abituale.
Aggiustamenti della dose
Si raccomanda di aumentare o ridurre la dose in base alla sicurezza e tollerabilità del singolo paziente.
Nei pazienti che tollerano la dose iniziale di axitinib di 5 mg due volte al giorno senza la comparsa di
reazioni avverse di Grado superiore a 2 (vale a dire, senza reazioni avverse gravi in base ai Criteri
Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi [CTCAE] versione 3.0) per due settimane consecutive,
è possibile aumentare la dose a 7 mg due volte al giorno a meno che la pressione arteriosa del paziente
sia > 150/90 mmHg o il paziente sia in trattamento con antipertensivi. Successivamente, in base agli
stessi criteri, nei pazienti che tollerano una dose di axitinib di 7 mg due volte al giorno è possibile
aumentare la dose fino ad un massimo di 10 mg due volte al giorno. Altri prodotti sono disponibili per
la dose aumentata di 7 mg.
In caso di insorgenza di alcune reazioni avverse potrebbe essere necessario sospendere
temporaneamente o definitivamente il trattamento e/o ridurre la dose di axitinib (vedere paragrafo 4.4).
In caso di riduzione, la dose di axitinib può essere ridotta a 3 mg due volte al giorno e successivamente
a 2 mg due volte al giorno.
Non sono necessari aggiustamenti di dose in base ad età, appartenenza etnica, genere, o peso corporeo
del paziente.
Uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A4/5
La co-somministrazione di axitinib con inibitori potenti del CYP3A4/5 può aumentare le
concentrazioni plasmatiche di axitinib (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda di prendere in
considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo con nessun potenziale o con un
potenziale minimo di inibizione del CYP3A4/5.
Benché non siano stati studiati aggiustamenti di dose di axitinib in pazienti che assumono inibitori
potenti del CYP3A4/5, se è necessario co-somministrare un inibitore potente del CYP3A4/5, si
raccomanda di ridurre la dose di axitinib di circa la metà (ad es. è possibile ridurre la dose iniziale di
5 mg due volte al giorno a 2 mg due volte al giorno). La gestione di alcune reazioni avverse potrebbe
richiedere la sospensione temporanea o definitiva del trattamento con axitinib (vedere paragrafo 4.4).
Se si sospende la co-somministrazione dell’inibitore potente, deve essere considerata la
somministrazione della stessa dose di axitinib assunta prima di iniziare la terapia con l’inibitore potente
del CYP3A4/5 (vedere paragrafo 4.5).
Uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4/5
La co-somministrazione di axitinib con induttori potenti del CYP3A4/5 può ridurre le concentrazioni
plasmatiche di axitinib (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda di prendere in considerazione la scelta di
un medicinale concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di induzione
del CYP3A4/5.
Benché non siano stati studiati aggiustamenti di dose di axitinib in pazienti che assumono potenti
induttori di CYP3A4/5, se è necessaria la co-somministrazione di un potente induttore del CYP3A4/5,
si raccomanda di aumentare gradualmente la dose di axitinib. È stato osservato che l’induzione
massima con dosi elevate di induttori potenti del CYP3A4/5 si verificano entro una settimana
dall’inizio del trattamento con l’induttore. Se si aumenta la dose di axitinib, il paziente deve essere
attentamente monitorato in caso di tossicità. La gestione di alcune reazioni avverse potrebbe richiedere
la sospensione temporanea o definitiva del trattamento con axitinib e/o la riduzione della dose di
axitinib (vedere paragrafo 4.4). Se si sospende la co-somministrazione dell’induttore potente, la dose
di axitinib deve essere immediatamente ripristinata alla dose assunta prima di iniziare la terapia con il
medicinale induttore potente del CYP3A4/5 (vedere paragrafo 4.5).
Popolazioni speciali
Anziani (≥ 65 anni)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). I dati sul trattamento con
axitinib in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min non sono disponibili.
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando axitinib è somministrato a pazienti con
compromissione epatica lieve (stadio Child-Pugh A). Si raccomanda di ridurre la dose in caso di
somministrazione di axitinib in pazienti con compromissione epatica moderata (Stadio Child-Pugh B)
(es. riduzione della dose iniziale di 5 mg due volte al giorno a 2 mg due volte al giorno). L’impiego di
axitinib non è stato studiato in pazienti con grave compromissione epatica (stadio Child-Pugh C),
pertanto axitinib non deve essere utilizzato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafi 4.4
e 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Axitinib Accord nei bambini e negli adolescenti di età < 18 anni non sono
state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Axitinib è per uso orale. Le compresse devono essere assunte per via orale due volte al giorno a
distanza di circa 12 ore con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Devono essere deglutite intere con un
bicchiere di acqua.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ad axitinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Alcuni eventi specifici relativi alla sicurezza devono essere monitorati prima dell’inizio del trattamento
e periodicamente durante il trattamento con axitinib, come indicato di seguito.
Eventi di insufficienza cardiaca
In studi clinici in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti affetti da RCC, sono
stati riportati eventi di insufficienza cardiaca (inclusi insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca
congestizia, insufficienza cardiopolmonare, disfunzione ventricolare sinistra, frazione di eiezione
ridotta e insufficienza ventricolare destra) (vedere paragrafo 4.8).
I segni o i sintomi dell'insufficienza cardiaca devono essere monitorati periodicamente durante tutto il
trattamento con axitinib. La gestione degli eventi di insufficienza cardiaca può richiedere l'interruzione
temporanea o la sospensione permanente e/o la riduzione del dosaggio della terapia con axitinib.
Ipertensione
In studi clinici in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti affetti da RCC,
l’ipertensione è stata segnalata molto comunemente (vedere paragrafo 4.8).
In uno studio clinico controllato, il tempo mediano di insorgenza dell’ipertensione (pressione arteriosa
sistolica > 150 mmHg o diastolica > 100 mmHg) è stato entro il primo mese di trattamento con axitinib
e sono stati osservati aumenti pressori già dopo 4 giorni dall’inizio del trattamento.
La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima di iniziare il trattamento con axitinib. I pazienti
devono essere monitorati per l’insorgenza di ipertensione e trattati se necessario con una terapia
antipertensiva standard. In caso di ipertensione persistente, nonostante l’impiego di medicinali
antipertensivi, la dose di axitinib deve essere ridotta. Nei pazienti che sviluppano grave ipertensione, è
necessario sospendere temporaneamente axitinib e ricominciare il trattamento ad una dose inferiore una
volta che i valori pressori si sono normalizzati. Se si interrompe il trattamento con axitinib, i pazienti
che assumono medicinali antipertensivi devono essere monitorati per il verificarsi di ipotensione
(vedere paragrafo 4.2).
In caso di ipertensione arteriosa grave o persistente e di sintomi riconducibili alla sindrome di
encefalopatia posteriore reversibile (posterior reversibile encephalopathy syndrome - PRES) (vedere di
seguito), si deve considerare di sottoporre il paziente ad una procedura diagnostica di risonanza
magnetica (MRI) cerebrale.
Disfunzione tiroidea
In studi clinici in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti affetti da RCC, sono
stati segnalati eventi di ipotiroidismo e, in misura minore, di ipertiroidismo (vedere paragrafo 4.8).
La funzionalità tiroidea deve essere monitorata prima dell’inizio del trattamento e periodicamente
durante il trattamento con axitinib. L’ipotiroidismo e l’ipertiroidismo devono essere trattati secondo la
pratica medica corrente per mantenere uno stato eutiroideo.
Eventi arteriosi embolici e trombotici
Negli studi clinici con axitinib, sono stati segnalati eventi arteriosi embolici e trombotici (tra i quali
attacco ischemico transitorio, infarto del miocardio, accidente cerebrovascolare e occlusione dell’arteria
retinica) (vedere paragrafo 4.8).
Axitinib deve essere usato con cautela in pazienti a rischio di tali eventi, o con una storia anamnesica di
questo tipo di eventi. Axitinib non è stato studiato in pazienti che hanno avuto un evento arterioso
embolico e trombotico nei 12 mesi precedenti l’inizio dello studio.
Eventi venosi embolici e trombotici
Negli studi clinici con axitinib, sono stati segnalati eventi venosi embolici e trombotici (tra cui embolia
polmonare, trombosi venosa profonda e occlusione/trombosi della vena retinica) (vedere
paragrafo 4.8).
Axitinib deve essere usato con cautela in pazienti a rischio di tali eventi, o con una storia anamnesica di
questo tipo di eventi. Axitinib non è stato studiato in pazienti che hanno avuto un evento venoso
embolico e trombotico nei 6 mesi precedenti l’inizio dello studio.
Aumento dei livelli di emoglobina o ematocrito
Durante il trattamento con axitinib, si possono verificare aumenti nei livelli di emoglobina o
dell’ematocrito, che riflettono l’aumento della massa dei globuli rossi (vedere paragrafo 4.8,
policitemia). L’aumento della massa dei globuli rossi può determinare un aumento del rischio di eventi
embolici e trombotici.
I livelli di emoglobina o l’ematocrito devono essere monitorati prima dell’inizio del trattamento e
periodicamente durante il trattamento con axitinib. Se i livelli di emoglobina o l’ematocrito aumentano
al di sopra dei valori normali, i pazienti devono essere trattati secondo la pratica medica corrente per
riportare i livelli di emoglobina o ematocrito a valori accettabili.
Emorragia
Negli studi clinici con axitinib, sono stati segnalati eventi emorragici (vedere paragrafo 4.8).
Axitinib non è stato studiato in pazienti con evidenza di metastasi cerebrali non trattate o recente
sanguinamento gastrointestinale attivo, pertanto non deve essere utilizzato in questi pazienti. Qualora si
verifichi un sanguinamento che richieda un intervento medico, sospendere temporaneamente la
somministrazione di axitinib.
Aneurismi e dissezioni arteriose
L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la
formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con Axitinib Accord, questo rischio
deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia di
aneurisma.
Perforazione gastrointestinale e formazione di fistole
Negli studi clinici con axitinib, sono stati segnalati eventi di perforazione gastrointestinale e formazione
di fistole (vedere paragrafo 4.8).
È necessario sottoporre i pazienti al monitoraggio periodico dei sintomi di perforazione
gastrointestinale e di fistole durante il trattamento con axitinib.
Complicanze nella guarigione delle ferite
Non sono stati condotti formali studi clinici sull’effetto di axitinib nella guarigione delle ferite.
Il trattamento con axitinib deve essere interrotto almeno 24 ore prima dell’intervento chirurgico
programmato. La decisione di riprendere il trattamento con axitinib dopo l’intervento chirurgico si deve
basare sul giudizio clinico di adeguata guarigione della ferita.
Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES)
Negli studi clinici con axitinib, sono stati segnalati eventi di PRES (vedere paragrafo 4.8).
La PRES è un disturbo neurologico che si può manifestare con cefalea, convulsioni, letargia,
confusione, cecità e altri disturbi visivi e neurologici. Può essere presente anche ipertensione da lieve a
grave. La diagnosi di PRES deve essere confermata da risonanza magnetica. Nei pazienti che
presentano segni e sintomi di PRES, si deve sospendere temporaneamente o interrompere
definitivamente il trattamento con axitinib. Non è noto se la ripresa della terapia con axitinib in pazienti
che hanno manifestato PRES sia sicura.
Proteinuria
Negli studi clinici con axitinib, è stata segnalata proteinuria, anche con gravità di Grado 3 e 4 (vedere
paragrafo 4.8).
Si raccomanda il monitoraggio della proteinuria prima dell’inizio del trattamento e periodicamente
durante il trattamento con axitinib. Nei pazienti che sviluppano proteinuria da moderata a grave, si deve
ridurre la dose o sospendere temporaneamente il trattamento con axitinib (vedere paragrafo 4.2). La
terapia con axitinib deve essere sospesa se il paziente sviluppa la sindrome nefrosica.
Reazioni avverse a livello epatico
In uno studio clinico controllato in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti
affetti da RCC, sono state segnalate reazioni avverse a livello epatico. Le reazioni avverse segnalate
con maggiore frequenza a livello epatico sono state aumenti dell’alanino amino-transferasi (ALT),
aumenti dell’aspartato amino-transferasi (AST) e bilirubinemia (vedere paragrafo 4.8). Non sono stati
osservati aumenti concomitanti di ALT (> 3 volte il limite superiore della norma [ULN]) e di bilirubina
(> 2 volte ULN).
In uno studio clinico dose-finding, sono stati osservati aumenti concomitanti di ALT (12 volte ULN) e
bilirubina (2,3 volte ULN), considerati come epatotossicità correlata al farmaco, in 1 paziente che
assumeva axitinib ad una dose iniziale di 20 mg due volte al giorno (4 volte la dose iniziale
raccomandata).
I test di funzionalità epatica devono essere monitorati prima dell’inizio del trattamento e durante il
trattamento con axitinib.
Compromissione epatica
Negli studi clinici con axitinib, l’esposizione sistemica ad axitinib è stata di circa due volte superiore
nei soggetti con compromissione epatica moderata (stadio Child-Pugh B) rispetto ai soggetti con
funzionalità epatica nella norma. Si raccomanda la riduzione della dose in caso di somministrazione di
axitinib in pazienti con compromissione epatica moderata (stadio Child-Pugh B) (vedere
paragrafo 4.2).
L’impiego di axitinib non è stato studiato in soggetti con grave compromissione epatica (stadio ChildPugh C), pertanto il suo uso in questa popolazione di pazienti non è raccomandato.
Anziani (≥ 65 anni) ed appartenenza etnica
In uno studio clinico controllato in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti affetti
da RCC, il 34% dei pazienti trattati con axitinib aveva ≥ 65 anni di età. La maggior parte dei pazienti
era bianca (77%) o asiatica (21%). Benché non si possa escludere una maggiore sensibilità a sviluppare
reazioni avverse da parte di alcuni pazienti anziani e asiatici, complessivamente non sono state
osservate differenze rilevanti nella sicurezza ed efficacia di axitinib tra i pazienti di età ≥ 65 anni e i
pazienti non anziani né tra i pazienti di etnia caucasica e i pazienti di diversa appartenenza etnica.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base ad età o appartenenza etnica dei pazienti
(vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Eccipienti
Lattosio
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al
galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere
questo medicinale.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè
essenzialmente “senza sodio”.

7

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

I dati in vitro indicano che axitinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4/5 e in quantità inferiori
da CYP1A2, CYP2C19 e uridin-difosfo-glicuronosil-transferasi (UGT) 1A1.
Inibitori del CYP3A4/5
Ketoconazolo, un inibitore potente del CYP3A4/5, somministrato ad una dose di 400 mg una volta al
giorno per 7 giorni, ha determinato un incremento dell’area sotto la curva (AUC) media di 2 volte e
della Cmax di 1,5 volte di una singola dose orale da 5 mg di axitinib nei volontari sani. La cosomministrazione di axitinib con inibitori potenti del CYP3A4/5 (per es. ketoconazolo, itraconazolo,
claritromicina, eritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e
telitromicina) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di axitinib. Anche il pompelmo può
aumentare le concentrazioni plasmatiche di axitinib. Si raccomanda di prendere in considerazione la
scelta di un medicinale concomitante alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di
inibizione del CYP3A4/5. Se non è possibile evitare la co-somministrazione di un inibitore potente di
CYP3A4/5, si raccomanda un aggiustamento della dose di axitinib (vedere paragrafo 4.2).
Inibitori del CYP1A2 e del CYP2C19
Il CYP1A2 e il CYP2C19 sono due vie minori (< 10%) di metabolizzazione di axitinib. L’effetto di
potenti inibitori di questi isoenzimi sulla farmacocinetica di axitinib non è stato studiato. Deve essere
prestata cautela a causa del rischio di incrementi delle concentrazioni plasmatiche di axitinib nei
pazienti che assumono medicinali che sono potenti inibitori di questi isoenzimi.
Induttori del CYP3A4/5
La rifampicina, un potente induttore di CYP3A4/5, somministrato ad una dose di 600 mg una volta al
giorno per 9 giorni, ha ridotto del 79% l’AUC media e del 71% la Cmax di una dose singola di 5 mg di
axitinib nei volontari sani.
La co-somministrazione di axitinib con induttori potenti del CYP3A4/5 (per es. rifampicina,
desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital ed iperico (Hypericum
perforatum) [erba di San Giovanni]) può determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di
axitinib. Si raccomanda di prendere in considerazione la scelta di un medicinale concomitante
alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre il CYP3A4/5. Se non è
possibile evitare la co-somministrazione di un induttore potente di CYP3A4/5, si raccomanda un
aggiustamento della dose di axitinib (vedere paragrafo 4.2).
Studi in vitro sull’inibizione e l’induzione del CYP e UGT
Studi in vitro hanno evidenziato che axitinib non inibisce il CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E1, CYP3A4/5 o l’UGT1A1 a concentrazioni plasmatiche terapeutiche.
Studi in vitro hanno evidenziato che axitinib potenzialmente inibisce il CYP1A2. Pertanto, la cosomministrazione di axitinib e substrati del CYP1A2 può determinare un aumento delle concentrazioni
plasmatiche dei substrati del CYP1A2 (per es. teofillina).
Studi in vitro hanno anche evidenziato che axitinib potenzialmente inibisce il CYP2C8. Tuttavia, la cosomministrazione di axitinib con paclitaxel, un noto substrato del CYP2C8, non ha determinato
aumenti delle concentrazioni plasmatiche di paclitaxel in pazienti affetti da cancro avanzato, il che
suggerisce l’assenza di inibizione del CYP2C8 da un punto di vista clinico.
Inoltre, studi in vitro sugli epatociti umani hanno anche evidenziato che axitinib non è un induttore del
CYP1A1, CYP1A2 o CYP3A4/5. Pertanto, in caso di co-somministrazione di axitinib con substrati del
CYP1A1, CYP1A2 e CYP3A4/5 in vivo, non sono attese riduzioni della concentrazione plasmatica.
Studi in vitro con glicoproteina P
Studi in vitro hanno evidenziato che axitinib inibisce la glicoproteina P. Tuttavia, non si prevede che
axitinib inibisca la glicoproteina P a concentrazioni plasmatiche terapeutiche. Pertanto, in caso di co8

somministrazione di axitinib non sono attesi aumenti della concentrazione plasmatica di digossina o di
altri substrati della glicoproteina P in vivo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza
Non ci sono dati relativi all’uso di axitinib in donne in gravidanza. In base alle proprietà
farmacologiche di axitinib, se somministrato a donne in gravidanza potrebbe causare danni al feto. Gli
studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, incluse malformazioni fetali (vedere
paragrafo 5.3). Axitinib non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche
della donna rendano necessario il trattamento con questo medicinale.
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 1 settimana dopo il
trattamento.
Allattamento
Non è noto se axitinib sia escreto nel latte materno. Il rischio per il lattante non può essere escluso.
Axitinib non deve essere utilizzato durante l’allattamento.
Fertilità
I dati preclinici suggeriscono che axitinib può compromettere potenzialmente la funzionalità
riproduttiva e la fertilità negli esseri umani (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Axitinib altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere
avvertiti della possibile comparsa di capogiri e/o affaticamento durante il trattamento con axitinib.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza
I seguenti rischi, nonché le azioni da intraprendere, sono descritti più dettagliatamente nel paragrafo
4.4: eventi di insufficienza cardiaca, ipertensione, disfunzione tiroidea, eventi tromboembolici arteriosi,
eventi tromboembolici venosi, aumento dei livelli di emoglobina o
dell’ematocrito, emorragia, perforazione gastrointestinale e formazione di fistola, complicanze nella
guarigione delle ferite, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), proteinuria e aumento
dei livelli degli enzimi epatici.
Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) osservate durante il trattamento con axitinib sono state diarrea,
ipertensione, affaticamento, riduzione dell’appetito, nausea, riduzione di peso, disfonia, eritrodisestesia
palmo-plantare (sindrome mano-piede), emorragia, ipotiroidismo, vomito, proteinuria, tosse e stipsi.
Tabella delle reazioni avverse
Nella Tabella 1 sono illustrate le reazioni avverse segnalate in una serie di dati aggregati di 672 pazienti
che hanno assunto axitinib in studi clinici per il trattamento di pazienti affetti da RCC (vedere paragrafo
5.1). Sono inoltre incluse reazioni avverse post-marketing identificate in studi clinici.
Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi, frequenza e gravità.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune
(≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non
può essere definita sulla base dei dati disponibili). Il database di sicurezza attualmente disponibile per
axitinib è troppo limitato per individuare le reazioni avverse rare e molto rare.
Le categorie sono state assegnate in base alle frequenze assolute dai dati aggregati degli studi clinici.
All’interno di ciascuna classe (sistemi ed organi), le reazioni avverse con la stessa frequenza sono
riportate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 1. Reazioni avverse segnalate in studi clinici in pazienti affetti da RCC che assumevano
axitinib (N = 672)
Tutti i
Grado 3b Grado 4b
Classificazione per
a
Frequenza
Reazioni avverse
gradib
sistemi e organi
%
%
%
Anemia
6,3
1,2
0,4
Patologie del sistema Comune
Trombocitopenia
1,6
0,1
emolinfopoietico
c
Policitemia
1,5
0,1
Non comune
0,3
0,1
Neutropenia
Leucopenia
0,4
0
c
24,6
0,3
Patologie endocrine Molto comune Ipotiroidismo
Comune
Ipertiroidismoc
1,6
0,1
0,1
Molto comune Riduzione dell’appetito
39,0
3,6
0,3
Disturbi del
metabolismo e della
nutrizione
Disidratazione
6,7
3,1
0,3
Comune
Iperkaliemia
2,7
1,2
0,1
Ipercalcemia
2,2
0,1
0,3
16,2
0,7
Patologie del sistema Molto comune Cefalea
nervoso
Disgeusia
11,5
0
Comune
Capogiri
9,1
0,6
Non comune
Sindrome di
0,3
0,1
encefalopatia posteriore
reversibilee
Comune
Acufeni
3,1
0
Patologie
dell'orecchio e del
labirinto
Patologie cardiache Comune
1,8
0,3
0,7
Eventi di insufficienza
cardiacac,d,f
Patologie vascolari Molto comune Ipertensioneg
51,2
22,0
1,0
Emorragiac,d,h
25,7
3,0
1,0
Comune
2,8
0,9
1,2
Eventi embolici e
trombotici venosic,d,i
2,8
1,2
1,3
Eventi embolici e
trombotici arteriosic,d,j
Aneurismi e dissezioni
Non nota
arteriosed
17,1
3,6
0,6
Patologie respiratorie, Molto comune Dispnead
toraciche e
Tosse
20,4
0,6
mediastiniche
Disfonia
32,7
0,1
Comune
Dolore orofaringeo
7,4
0
55,4
10,1
0,1
Patologie
Molto comune Diarrea
gastrointestinali
Vomito
23,7
2,7
0,1
Nausea
33,0
2,2
0,1
Dolore addominale
14,7
2,5
0,3
Stipsi
20,2
1,0
Stomatite
15,5
1,8
Dispepsia
11,2
0,1
10

Tutti i
gradib
%
9,4

Grado 3b
%

Grado 4b
%

0,9
4,5
3,3
2,8
1,9
0
0,9
0
0,3

1,3
1,0
32,1

0,1
0,6
7,6

0,1
0,1
Patologie del sistema Molto comune
muscoloscheletrico e
del tessuto connettivo Comune

Eruzione cutanea
Secchezza della cute
Prurito
Eritema
Alopecia
Artralgia
Dolore alle estremità
Mialgia

14,3
10,1
6,0
3,7
5,7
17,7
14,1
8,2

0,1
0,1
0
1,9
1,0
0,6
0
0
0,3
0,3
0,1

Molto comune
Patologie renali e
urinarie
Comune
Patologie sistemiche e Molto comune
condizioni relative
alla sede di
somministrazione

Proteinurial
Insufficienza renalem
Affaticamento
Asteniad
Infiammazione della
mucosa

21,1
1,6
45,1
13,8
13,7

4,8
0,9
10,6
2,8
1,0

0,1
0,1
0,3
0,3
Riduzione di peso
Aumento della lipasi
Aumento dell’alanino
amino-transferasi
Aumento dell’amilasi
Aumento dell’aspartato
amino- transferasi

32,7
3,7
6,5

4,9
0,7
1,2
0,7
3,4
6,1

0,6
1,0

0,4
Aumento della fosfatasi
alcalina
Aumento della creatinina

4,8

0,3
5,7

0,4
Aumento dell’ormone
stimolante la tiroide

7,9
0

Classificazione per
sistemi e organi

Frequenza

Reazioni avverse

Comune

Dolore addominale
superiore
Flatulenza
Emorroidi
Glossodinia
Perforazione
gastrointestinale e
fistolac,k
Iperbilirubinemia
Colecistiten
Eritrodisestesia palmoplantare
(sindrome mano- piede)

Patologie epatobiliari Comune
Patologie della cute e Molto comune
del tessuto
sottocutaneo

Comune

Esami diagnostici

a

Molto comune
Comune

a

Le reazioni avverse sono riportate secondo la frequenza delle reazioni emergenti dal trattamento, comprensive di
tutte le cause.
b
National Cancer Institute Common Terminology Criteria per gli eventi avversi, Versione 3.0
c
Vedere paragrafo Descrizione di alcune reazioni avverse.
d
Sono stati segnalati casi fatali (Grado 5).
e
Inclusa leucoencefalopatia.
f
Incluse insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiopolmonare, frazione di
eiezione ridotta, disfunzione ventricolare sinistra e insufficienza ventricolare destra.
g

Incluse ipertensione accelerata, pressione arteriosa aumentata, ipertensione e crisi ipertensiva.
Inclusi tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, emorragia anale, emorragia arteriosa, sangue
presente nell'urina, emorragia del sistema nervoso centrale, emorragia cerebrale, tempo di coagulazione
prolungato, emorragia congiuntivale, contusione, diarrea emorragica, sanguinamento uterino disfunzionale,
epistassi, emorragia gastrica, emorragia gastrointestinale, sanguinamento gengivale, ematemesi, ematochezia,
ematocrito ridotto, ematoma, ematuria, riduzione dell'emoglobina, emottisi, emorragia, emorragia dell’arteria
coronarica, emorragia delle vie urinarie, emorragia delle emorroidi, emostasi, tendenza all'ecchimosi aumentata,
aumento del rapporto internazionale normalizzato, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore, melena,
petecchie, emorragia del faringe, tempo di protrombina prolungato, emorragia polmonare, porpora, emorragia
rettale, conta eritrocitaria diminuita, emorragia renale, emorragia della sclera, ematocele dello scroto, ematoma
della milza, emorragia a scheggia, emorragia subaracnoidea, emorragia della lingua, emorragia del tratto
gastrointestinale superiore ed emorragia della vagina.
i
Incluse sindrome di Budd Chiari, trombosi venosa profonda, trombosi della vena giugulare, trombosi venosa
pelvica, embolia polmonare, occlusione della vena retinica, trombosi della vena retinica, trombosi della vena
succlavia, trombosi venosa e trombosi venosa di un arto.
j
Inclusi infarto miocardico acuto, embolia, infarto miocardico, occlusione dell’arteria retinica e attacco ischemico
transitorio.
k
Perforazione gastrointestinale e fistola comprende i seguenti termini preferenziali: ascesso addominale, ascesso
anale, fistola anale, fistola, perdita anastomotica gastrointestinale, perforazione gastrointestinale, perforazione di
intestino crasso, fistola esofagobronchiale e peritonite.
l
Proteinuria include i seguenti termini preferenziali: proteine nelle urine, proteine urinarie presenti e proteinuria.
m
Inclusa insufficienza renale acuta.
n
Colecistite include colecistite acuta, colecistite e colecistite infettiva.
h

Descrizione di alcune reazioni avverse
Eventi di insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.4)
In uno studio clinico controllato in cui è stato somministrato axitinib (N = 359) per il trattamento di
pazienti affetti da RCC, sono stati segnalati eventi di insufficienza cardiaca nell'1,7% dei pazienti in
trattamento con axitinib, inclusi insufficienza cardiaca (0,6%), insufficienza cardiopolmonare (0,6%),
disfunzione ventricolare sinistra (0,3%) e insufficienza ventricolare destra (0,3%). Reazioni avverse di
insufficienza cardiaca di grado 4 sono state segnalate nello 0,6% dei pazienti in trattamento con
axitinib. Insufficienza cardiaca fatale è stata segnalata nello 0,6% dei pazienti in trattamento con
axitinib.
Negli studi in cui è stato somministrato axitinib in monoterapia (N = 672) per il trattamento di pazienti
affetti da RCC, sono stati segnalati eventi di insufficienza cardiaca (inclusi insufficienza cardiaca,
insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiopolmonare, disfunzione ventricolare sinistra,
frazione di eiezione ridotta e insufficienza ventricolare destra) nell'1,8% dei pazienti in trattamento
con axitinib. Eventi di insufficienza cardiaca di grado 3/4 sono stati segnalati nell'1,0% dei pazienti ed
eventi di insufficienza cardiaca fatali sono stati segnalati nello 0,3% dei pazienti in trattamento con
axitinib.
Disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.4)
In uno studio clinico controllato in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti affetti
da RCC, è stato segnalato ipotiroidismo nel 20,9% dei pazienti e ipertiroidismo nell'1,1% dei pazienti.
Aumenti dei livelli dell’ormone stimolante la tiroide (TSH) sono stati segnalati come eventi avversi nel
5,3% dei pazienti che assumevano axitinib. Negli esami di laboratorio di routine, in pazienti che
presentavano TSH < 5 μU/ml prima del trattamento, sono stati rilevati aumenti del TSH fino a ≥ 10
μU/ml nel 32,2% dei pazienti che assumevano axitinib.
Negli studi clinici aggregati in cui è stato somministrato axitinib (N = 672) per il trattamento di pazienti
affetti da RCC, è stato segnalato ipotiroidismo nel 24,6% dei pazienti che assumevano axitinib.
L’ipertiroidismo è stato segnalato nell'1,6% dei pazienti che assumevano axitinib.
Eventi embolici e trombotici venosi (vedere paragrafo 4.4)
In uno studio clinico controllato in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti affetti
da RCC, sono stati segnalati eventi embolici e trombotici venosi come reazioni avverse nel 3,9% dei
pazienti che assumevano axitinib, inclusi embolia polmonare (2,2%), occlusione/trombosi
della vena retinica (0,6%) e trombosi venosa profonda (0,6%). Sono state segnalate reazioni avverse di
eventi embolici e trombotici venosi di grado 3/4 nel 3,1% dei pazienti che assumevano axitinib. È stata
segnalata embolia polmonare fatale in un paziente (0,3%) che assumeva axitinib.
Negli studi clinici aggregati in cui è stato somministrato axitinib (N = 672) per il trattamento di pazienti
affetti da RCC, sono stati segnalati eventi embolici e trombotici venosi nel 2,8% dei pazienti che
assumevano axitinib. Sono stati segnalati eventi embolici e trombotici venosi di grado 3 nello 0,9% dei
pazienti. Sono stati segnalati eventi embolici e trombotici venosi di grado 4 nell'1,2% dei pazienti.
Sono stati segnalati eventi embolici e trombotici venosi fatali nello 0,1% dei pazienti che assumevano
axitinib.
Eventi embolici e trombotici arteriosi (vedere paragrafo 4.4)
In uno studio clinico controllato in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti affetti
da RCC, sono state segnalate reazioni avverse di eventi embolici e trombotici arteriosi nel 4,7% dei
pazienti che assumevano axitinib, tra i quali infarto miocardico (1,4%), attacco ischemico transitorio
(0,8%) e accidente cerebrovascolare (0,6%). Sono stati segnalati eventi embolici e trombotici arteriosi
di grado 3/4 come reazioni avverse nel 3,3% dei pazienti che assumevano axitinib. Sono stati segnalati
un infarto miocardico acuto fatale e un accidente cerebrovascolare fatale in un paziente ciascuno
(0,3%). Negli studi che prevedevano la monoterapia con axitinib (N = 850), sono state segnalate
reazioni avverse di eventi embolici e trombotici arteriosi (tra i quali attacco ischemico transitorio,
infarto del miocardio e accidente cerebrovascolare) nel 5,3% dei pazienti che assumevano axitinib.
Negli studi clinici aggregati in cui è stato somministrato axitinib (N = 672) per il trattamento di
pazienti affetti da RCC, sono stati segnalati eventi embolici e trombotici arteriosi nel 2,8% dei pazienti
che assumevano axitinib. Sono stati segnalati eventi embolici e trombotici arteriosi di grado 3 nell'1,2%
dei pazienti. Sono stati segnalati eventi embolici e trombotici arteriosi di grado 4 nell'1,3% dei
pazienti. Sono stati segnalati eventi embolici e trombotici arteriosi fatali nello 0,3% dei pazienti che
assumevano axitinib.
Policitemia (vedere Aumento dei livelli di emoglobina o ematocrito al paragrafo 4.4)
In uno studio clinico controllato in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti affetti
da RCC, è stata segnalata policitemia nell'1,4% dei pazienti che assumevano axitinib. Negli esami di
laboratorio di routine sono stati rilevati aumenti dei livelli di emoglobina al di sopra dell’ULN nel 9,7%
dei pazienti che assumevano axitinib. In quattro studi clinici con axitinib nel
trattamento di pazienti affetti da RCC (N = 537), sono stati rilevati aumenti dei livelli di emoglobina al
di sopra dell’ULN nel 13,6% dei pazienti che assumevano axitinib.
Negli studi clinici aggregati in cui è stato somministrato axitinib (N = 672) per il trattamento di pazienti
affetti da RCC, è stata segnalata policitemia nell'1,5% dei pazienti che assumevano axitinib.
Emorragia (vedere paragrafo 4.4)
In uno studio clinico controllato in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti affetti
da RCC da cui erano esclusi pazienti con metastasi cerebrali non trattate, sono state segnalate emorragie
come reazioni avverse nel 21,4% dei pazienti che assumevano axitinib. Le reazioni avverse di tipo
emorragico nei pazienti trattati con axitinib hanno compreso epistassi (7,8%), ematuria (3,6%), emottisi
(2,5%), emorragia rettale (2,2%), sanguinamento gengivale (1,1%), emorragia gastrica (0,6%),
emorragia cerebrale (0,3%) ed emorragia del tratto gastrointestinale inferiore (0,3%). Sono state
segnalate reazioni avverse di tipo emorragico di grado > 3 nel 3,1% dei pazienti che assumevano
axitinib (incluse emorragia cerebrale, emorragia gastrica, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore
ed emottisi). È stato segnalato un caso di emorragia fatale in un paziente (0,3%) che assumeva axitinib
(emorragia gastrica). Negli studi clinici che prevedevano la monoterapia con axitinib (N = 850), è stata
segnalata emottisi nel 3,9% dei pazienti; è stata segnalata emottisi di
grado > 3 nello 0,5% dei pazienti.
Negli studi clinici aggregati in cui è stato somministrato axitinib (N = 672) per il trattamento di pazienti
affetti da RCC, sono stati segnalati eventi emorragici nel 25,7% dei pazienti che assumevano axitinib.
Sono state segnalate reazioni avverse di tipo emorragico di grado 3 nel 3% dei pazienti. Sono
state segnalate reazioni avverse di tipo emorragico di grado 4 nell'1% dei pazienti ed emorragia fatale
nello 0,4% dei pazienti che assumevano axitinib.
Perforazione gastrointestinale e formazione di fistole (vedere paragrafo 4.4)
In uno studio clinico controllato in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti affetti
da RCC, sono stati segnalati eventi tipo perforazione gastrointestinale nell’1,7% dei pazienti che
assumevano axitinib, inclusa fistola anale (0,6%), fistola (0,3%) e perforazione gastrointestinale (0,3%).
Negli studi clinici che prevedevano la monoterapia con axitinib (N = 850), sono stati segnalati eventi tipo
perforazione gastrointestinale nell’1,9% dei pazienti ed è stata segnalata perforazione gastrointestinale
fatale in un paziente (0,1%).
Negli studi clinici aggregati in cui è stato somministrato axitinib (N = 672) per il trattamento di pazienti
affetti da RCC, sono state segnalate perforazione gastrointestinale e fistola nell’1,9% dei pazienti che
assumevano axitinib.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è
importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema
nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non c’è un antidoto specifico per il sovradosaggio con axitinib.
In uno studio clinico controllato in cui è stato somministrato axitinib per il trattamento di pazienti affetti
da RCC, un paziente ha inavvertitamente assunto una dose da 20 mg due volte al giorno, per 4 giorni,
manifestando capogiri (Grado 1).
In uno studio clinico di dose-finding con axitinib, nei soggetti che assumevano la dose iniziale da
10 mg due volte al giorno o da 20 mg due volte al giorno sono state segnalate reazioni avverse tra le quali
ipertensione, convulsioni associate all’ipertensione ed emottisi fatale.
In caso di sospetto sovradosaggio, sospendere il trattamento con axitinib ed istituire una terapia di
supporto.