BEXAROTENE CIPLA

1. Denominazione del medicinale

Bexarotene Cipla 75 mg capsule molli

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene 75 mg di bexarotene. Eccipiente con effetti noti Ogni capsula contiene 122,198 mg sorbitolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula molle. Dispersione di colore da bianco a biancastro incapsulata in capsule di gelatina molle, di forma oblunga, opache, di colore da bianco a biancastro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Bexarotene Cipla è indicato nel trattamento delle manifestazioni cutanee nei pazienti adulti con linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) di grado avanzato, refrattari ad almeno un trattamento sistemico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia con bexarotene deve essere iniziata e mantenuta solo da medici esperti nel trattamento di pazienti affetti da CTCL. Posologia La dose giornaliera iniziale raccomandata è di 300 mg/m2 /die. La dose iniziale viene calcolata in base alla superficie corporea come segue: Tabella 1 Dose iniziale raccomandata Dose iniziale (300 mg/m2 /dì) Numero di capsule di Bexarotene Cipla da 75 mg Superficie corporea (m2 ) Dose giornaliera totale (mg/dì) 0,88 – 1,12 300 4 1,13 – 1,37 375 5 1,38 – 1,62 450 6 1,63 – 1,87 525 7 1,88 – 2,12 600 8 2,13 – 2,37 675 9 2,38 – 2,62 750 10

Linee guida per la modifica della dose La dose 300 mg/m2 /dì può essere aggiustata a 200 mg/m2 /dì e poi a 100 mg/m2 /dì, oppure temporaneamente sospesa, se la tossicità lo rende necessario. Quando la tossicità è sotto controllo, si può di nuovo cautamente aumentare la dose. Con un appropriato monitoraggio clinico, alcuni pazienti possono trarre beneficio da dosi superiori a 300 mg/m2 /dì. Dosi superiori a 650 mg/m2 /dì non sono state valutate in pazienti con CTCL. Negli studi clinici, il bexarotene è stato somministrato per un periodo fino a 118 settimane a pazienti con CTCL. La terapia deve essere portata avanti finché il paziente ne trae beneficio. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di bexarotene nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pazienti anziani Negli studi clinici il 61% dei pazienti con CTCL aveva 60 anni o più, mentre il 30% aveva 70 anni o più. In generale, non si è osservata alcuna differenza nei dati relativi alla sicurezza tra i pazienti di età pari o superiore a 70 anni e i pazienti più giovani, ma non si può escludere una maggiore sensibilità al bexarotene per alcuni dei soggetti più anziani. Negli anziani deve essere usata la dose standard. Pazienti con compromissione renale Non sono stati condotti studi formali su pazienti con insufficienza renale. Dai dati farmacocinetici clinici risulta che l'eliminazione urinaria del bexarotene e dei suoi metaboliti rappresenta una via escretoria minore per il bexarotene. In tutti i pazienti valutati, la clearance renale del bexarotene è stata inferiore a 1 ml/minuto. Considerando la quantità limitata di dati disponibili, i pazienti con insufficienza renale devono essere attentamente monitorati durante la terapia con il bexarotene. Modo di somministrazione Uso orale. Bexarotene Cipla deve essere assunto in un'unica dose giornaliera durante un pasto. Le capsule non devono essere masticate.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Gravidanza e allattamento Donne potenzialmente fertili in assenza di efficaci misure contraccettive Anamnesi di pancreatite Ipercolesterolemia non controllata Ipertrigliceridemia non controllata Ipervitaminosi A Patologia tiroidea non controllat

Insufficienza epatica Infezione sistemica in atto

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In generale Si deve usare cautela nella somministrazione di capsule di bexarotene ai pazienti di cui è nota l'ipersensibilità ai retinoidi. Non si sono osservati casi clinici di resistenza crociata. I pazienti che assumono il bexarotene si devono astenere dal donare il sangue per trasfusioni. L’idrossianisolo butilato, uno dei componenti di Bexarotene, può causare irritazione alle mucose; pertanto, le capsule devono essere deglutite intere e non masticate. Lipidi Negli studi clinici è stata identificata una correlazione tra l'iperlipemia e l'uso del bexarotene. Prima di iniziare la terapia con il bexarotene, si deve procedere a digiuno ai test di determinazione dei lipidi nel sangue (trigliceridi e colesterolo), da ripetere a intervalli settimanali fino all'instaurarsi della risposta lipidica al bexarotene, che di norma si osserva entro due-quattro settimane, e successivamente ad intervalli almeno mensili. Prima dell'inizio della terapia con il bexarotene, la trigliceridemia a digiuno deve essere normale, o normalizzata con opportuni interventi. Si deve fare ogni possibile tentativo per mantenere i livelli dei trigliceridi al di sotto di 4,52 mmol/l, per ridurre il rischio di sequele cliniche. Se la trigliceridemia a digiuno risulta elevata o si innalza nel corso del trattamento, si raccomanda di istituire una terapia antilipemica e se necessario, di ridurre la dose del bexarotene (da 300 mg/m2 /die a 200 mg/m 2 /die, e se necessario a 100 mg/m2 /die) o di interrompere il trattamento. I dati degli studi clinici dimostrano che le concentrazioni di bexarotene non sono influenzate dalla concomitante somministrazione di atorvastatina. Tuttavia, la somministrazione contemporanea di gemfibrozil ha prodotto aumenti considerevoli delle concentrazioni plasmatiche di bexarotene e si sconsiglia pertanto la somministrazione concomitante di gemfibrozil e bexarotene (vedere paragrafo 4.5). Gli innalzamenti del livello di colesterolo nel siero vanno trattati secondo l’abituale pratica medica. Pancreatite Negli studi clinici è stata osservata pancreatite acuta associata ad aumenti di livelli di trigliceridi a digiuno nel siero. I pazienti con CTLC, che presentino fattori di rischio per la pancreatite (per esempio: precedenti episodi di pancreatite, iperlipidemia non controllata, eccessivo consumo di alcol, diabete mellito non controllato, affezioni del tratto biliare e assunzione di farmaci di cui sia nota la capacità di aumentare i livelli dei trigliceridi o di associarsi a tossicità pancreatica), non devono essere trattati con il bexarotene, a meno che il potenziale beneficio non sia superiore al rischio. Prove di funzionalità epatica (LFT) anormali Nei test di funzionalità epatica sono stati osservati aumenti correlati all'uso di bexarotene. Dai dati ottenuti dagli studi clinici tuttora in corso risulta che gli aumenti riscontrati si sono risolti nell'80% dei pazienti entro un mese dalla diminuzione della dose o dall'interruzione della terapia. Devono essere eseguiti test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento, settimanalmente durante il primo mese e in seguito a intervalli di un mese. Si dovrà valutare l'opportunità di sospendere per un certo tempo o definitivamente la terapia con il bexarotene, qualora i risultati dei test raggiungano valori tre volte superiori al limite massimo dei valori normali per SGOT/AST, SGPT/ALT o bilirubina. Alterazioni dei test di funzionalità tiroidea Nei pazienti trattati con il bexarotene sono state osservate delle alterazioni nei test di funzionalità tiroidea, delle quali, le più frequenti, sono state una riduzione reversibile nei livelli dell'ormone tiroideo (tiroxina totale [totale T4]) e dell'ormone tireostimolante (TSH). Devono essere eseguiti i test di funzionalità tiroide

prima di iniziare il trattamento e almeno una volta al mese durante il trattamento e a seconda dell'insorgere di sintomi attinenti all'ipotiroidismo. Pazienti con ipotiroidismo sintomatico sottoposti a terapia con il bexarotene sono stati trattati con supplementi di ormone tiroideo con risoluzione dei sintomi. Leucopenia Negli studi clinici è stata osservata leucopenia correlata alla terapia con il bexarotene. La maggior parte dei casi si è risolta in seguito a riduzione della dose o a interruzione del trattamento. Deve essere eseguita la determinazione del numero di globuli bianchi con conta differenziale prima di iniziare il trattamento, e ripeterla ogni settimana durante il primo mese, e in seguito ogni mese. Anemia Negli studi clinici è stata osservata anemia correlata al trattamento con bexarotene. La determinazione dell'emoglobina deve essere eseguita prima dell'inizio del trattamento, ogni settimana durante il primo mese, e, in seguito, ogni mese. Le diminuzioni dell’emoglobina devono essere gestite secondo l’abituale pratica medica. Disturbi psichiatrici Nei pazienti trattati con retinoidi sistemici, compreso bexarotene, sono state segnalate depressione, depressione aggravata, ansia e alterazioni dell’umore. Occorre prestare particolare attenzione ai pazienti con anamnesi di depressione. I pazienti devono essere monitorati per rilevare i segni di depressione e, se necessario, rinviati ad un apposito trattamento. Potrebbe essere utile mettere al corrente familiari e amici per rilevare il deterioramento della salute mentale. Opacità del cristallino In seguito al trattamento con bexarotene, in alcuni pazienti si sono riscontrate opacità del cristallino non rilevate in precedenza, oppure variazioni di opacità preesistenti non correlate alla durata del trattamento o al livello di esposizione. Considerando l'elevata incidenza e la percentuale di sviluppo naturale della cataratta nella popolazione anziana rappresentata negli studi clinici, non vi era una correlazione apparente tra l'incidenza dello sviluppo di opacità del cristallino e la somministrazione di bexarotene. Non si esclude tuttavia che il trattamento a lungo termine con bexarotene possa avere un effetto avverso sullo sviluppo di opacità del cristallino nell'uomo. Tutti i pazienti trattati con il bexarotene che presentino disturbi della vista devono essere sottoposti a un appropriato esame oftalmologico. Integrazione di Vitamina A Data l'affinità tra bexarotene e vitamina A, si deve raccomandare ai pazienti di limitare i supplementi di vitamina A a dosi ≤15.000 UI/dì, per evitare potenziali effetti tossici additivi. Pazienti con diabete mellito Si deve usare cautela nel somministrare bexarotene a pazienti che fanno uso di insulina, medicinali che favoriscono la secrezione di insulina (per esempio, sulfoniluree) o medicinali che aumentano la sensibilità all'insulina (per esempio, tiazolidinedioni). Dato il noto meccanismo di azione, bexarotene ha il potenziale di accrescere l'attività di questi agenti e causare ipoglicemia. Non sono stati riferiti casi di ipoglicemia associata all'uso di bexarotene in regime di monoterapia. Fotosensibilità L'uso di alcuni retinoidi è stato associato a fotosensibilità. I pazienti dovranno essere esortati a ridurre al minimo l'esposizione ai raggi solari ed evitare l'uso di lampade solari durante la terapia con bexarotene, in quanto i dati dei test in vitro indicano che il bexarotene può avere un potenziale effetto fotosensibilizzante.

Contraccettivi orali Il bexarotene è potenzialmente in grado di indurre enzimi metabolici, e quindi in teoria di ridurre l'efficacia dei contraccettivi estroprogestinici. Pertanto, se il trattamento con bexarotene è destinato a una donna in età fertile, è opportuno che la paziente adotti anche un efficace metodo di contraccezione non ormonale, in quanto il bexarotene appartiene a una categoria farmacoterapeutica per la quale il rischio di malformazione fetale è elevato. Popolazione pediatrica Bexarotene Cipla non è raccomandato nei bambini (di età inferiore a 18 anni). Eccipienti Bexarotene Cipla contiene sorbitolo, pertanto i pazienti con rari problemi di intolleranza ereditaria al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di altre sostanze sul bexarotene Non sono stati condotti studi ufficiali per valutare le interazioni con il bexarotene. Sulla base del metabolismo ossidativo del bexarotene per l'azione del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), la somministrazione concomitante di altri substrati di CYP3A4, quali chetoconazolo, itraconazolo, inibitori della proteasi, claritromicina ed eritromicina, potrebbe teoricamente determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bexarotene. Inoltre, la somministrazione concomitante di induttori di CYP3A4, quali rifampicina, fenitoina, desametasone o fenobarbitale, è teoricamente in grado di determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di bexarotene. Si consiglia cautela in caso di associazione con substrati del CYP3A4 aventi un ristretto margine terapeutico, ad es. agenti immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), nonché citotossici metabolizzati dal CYP3A4, quali ciclofosfamide, etoposide, finasteride, ifosfamide, tamoxifen, alcaloidi della vinca. Un'analisi di popolazione delle concentrazioni plasmatiche di bexarotene in pazienti con CTCL ha messo in evidenza il fatto che la somministrazione concomitante di gemfibrozil portava a notevoli aumenti nella concentrazione plasmatica di bexarotene. Il meccanismo di tale interazione non è noto. In condizioni analoghe, le concentrazioni di bexarotene non sono state influenzate dalla somministrazione concomitante di atorvastatina o di levotiroxina. Si sconsiglia la somministrazione concomitante di gemfibrozil e bexarotene. Effetti del bexarotene su altre sostanze Esistono indicazioni sulla capacità del bexarotene di indurre l'enzima CYP3A4. La somministrazione ripetuta di bexarotene può quindi innescare un fenomeno di auto-induzione del metabolismo, e in particolare a dosaggi maggiori di 300 mg/m2 /die è in grado di accelerare il metabolismo, e ridurre le concentrazioni plasmatiche di altre sostanze metabolizzate dal citocromo P450 3A4, come tamoxifene. Il bexarotene, per esempio, è in grado di ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.4 e 4.6). Il bexarotene può potenzialmente intensificare l'azione dell'insulina, dei medicinali che favoriscono la secrezione di insulina (ad esempio sulfoniluree) o dei medicinali che aumentano la sensibilità all'insulina (ad esempio, tiazoldindioni) con conseguente ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). Interazioni in test di laboratorio In pazienti affette da tumore ovarico, i dosaggi dell'antigene 125 del cancro (CA125) possono aumentare in seguito alla terapia con bexarotene.

Interazioni con alimenti In tutti gli studi clinici è stato prescritto ai pazienti di assumere bexarotene capsule durante il pasto o subito dopo di esso. In uno degli studi clinici i valori dell'AUC e del Cmax per il bexarotene plasmatico sono risultati notevolmente più alti dopo l'assunzione di alimenti contenenti grassi rispetto ai valori ottenuti somministrando una soluzione di glucosio. Poiché i dati sulla sicurezza e sull'efficacia ottenuti dagli studi clinici sono basati sulla somministrazione del farmaco insieme agli alimenti, si raccomanda di somministrare le capsule di bexarotene insieme agli alimenti. Considerato il metabolismo ossidativo del bexarotene per azione del citocromo P450 3A4, il succo di pompelmo può teoricamente portare a un aumento nelle concentrazioni plasmatiche di bexarotene.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati adeguati provenienti dall'uso del bexarotene in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno riscontrato evidenze di tossicità sulla funzione riproduttiva. Paragonando l'esposizione al bexarotene degli animali e dell'uomo, non si è potuto dimostrare che esista un margine di sicurezza per quanto concerne la teratogenicità umana (vedere paragrafo 5.3). Il bexarotene è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La paziente che assuma inavvertitamente il farmaco durante la gravidanza, o che inizi una gravidanza durante la terapia con questo medicinale, deve essere informata del potenziale pericolo per il feto. Contraccezione in pazienti di sesso maschile e femminile Le donne in età fertile devono mettere in atto un efficace metodo contraccettivo durante la terapia con bexarotene. Entro la settimana precedente l'inizio della terapia con bexarotene, si deve ottenere un test di gravidanza sensibile negativo (ad esempio un dosaggio sierico della beta-gonadotropina corionica umana, beta-HCG). Dal momento del test negativo fino all'inizio della terapia, durante la terapia e per almeno un mese dopo l’interruzione della terapia, dovranno essere adottate misure contraccettive efficaci. In tutti i casi in cui si deve ricorrere alla contraccezione sarà consigliabile utilizzare simultaneamente due metodi contraccettivi affidabili. Il bexarotene è potenzialmente in grado di indurre gli enzimi metabolici, e quindi in teoria di ridurre l'efficacia dei contraccettivi estroprogestinici (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, se il trattamento con bexarotene è destinato a una donna in età fertile, è opportuno che la paziente adotti anche un efficace metodo di contraccezione non ormonale. I pazienti di sesso maschile le cui partner sessuali siano in stato di gravidanza accertata o presunta, o potenzialmente in grado di intraprendere una gravidanza, devono adottare l'uso del preservativo durante i rapporti sessuali per tutta la durata della terapia con bexarotene e per almeno un mese dopo l'ultima assunzione del farmaco. Allattamento Non è noto se il bexarotene venga escreto nel latte materno. Le madri che allattano al seno non devono assumere il bexarotene. Fertilità Non ci sono dati sugli effetti di bexarotene sulla fertilità. Nei cani maschi alcuni effetti sono stati documentati (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, effetti sulla fertilità non possono essere esclusi.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, sono stati riferiti disturbi della vista e capogiro in pazienti trattati con bexarotene. I pazienti che avvertano disturbi della vista o capogiro nel corso della terapia, devono astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del Profilo di Sicurezza La sicurezza del bexarotene è stata valutata mediante studi clinici su 193 pazienti con CTCL, trattati con bexarotene per una durata di 118 settimane, e in altri studi clinici su 420 pazienti che presentavano neoplasie diverse dal CTCL. In 109 pazienti con CTLC, trattati con una dose iniziale raccomandata di 300 mg/m2 /die, le reazioni avverse al farmaco segnalate con maggiore frequenza sono state iperlipemia (soprattutto innalzamenti dei trigliceridi 74%), ipotiroidismo (29%), ipercolesterolemia (28%), cefalea (27%), leucopenia (20%), prurito (20%), astenia (19%), eruzione cutanea (16%), dermatite esfoliativa (15%) e dolore (12%). Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse collegate a bexarotene sono state segnalate durante gli studi clinici su pazienti con CTCL (N=109), trattati con una dose iniziale raccomandata di 300 mg/m2 /die. In base alla frequenza, tali reazioni sono state classificate in molto comuni (>1/10), comuni (>1/100, <1/10), non comuni (>1/1.000, <1/100), rare (>1/10.000, <1/1.000) e molto rare (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 2 Reazioni avverse segnalate nei pazienti negli studi clinici Classificazione per sistemi e organi (terminologia MedDRA) Molto comune Comune Non comune Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia Reazione linfomatoide Linfoadenopatia Anemia ipocromica1,2,3 Discrasia ematica Porpora Disturbo della coagulazione Tempo di coagulazione aumentato2,3 Anemia1 Trombocitopenia3 Trombocitemia Eosinofilia1 Leucocitosi2 Linfocitosi Patologie endocrine Ipotiroidismo Disturbo della tiroide Ipertiroidismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperlipemia Ipercolesterolemia Guadagno ponderale SGOT aumentata SGPT aumentata Latticodeidrogenasi aumentata Creatinina aumentata Ipoproteinemia Gotta Bilirubinemia1,3 BUN aumentato1 Lipoproteine ad alta densità ridott

Patologie del sistema nervoso Capogiro Ipoestesia Insonnia Atassia Neuropatia Vertigine Iperestesia Depressione1,2,3 Agitazione Patologie dell’occhio Occhi secchi Disturbo dell’occhio Cataratta specificata1,2,3 Ambliopia3 Difetto del campo visivo Lesione della cornea Visione alterata1,2,3 Blefarite Congiuntivite3 Patologie dell’orecchio e del labirinto Sordità Disturbo dell’orecchio Patologie cardiache Tachicardia Patologie vascolari Edema periferico Emorragia Ipertensione Edema3 Vasodilatazione1,2,3 Vena varicosa Patologie gastrointestinali Vomito Diarrea1,3 Nausea3 Anoressia1 Prove di funzionalità epatica anormali Cheilite2 Bocca secca2,3 Stipsi Flatulenza Pancreatite1,3 Insufficienza epatica Disturbo gastrointestinale 1 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dermatite esfoliativa Prurito Eruzione cutanea Ulcera cutanea Alopecia1 Ipertrofia cutanea Nodulo cutaneo Acne Sudorazione Cute secca2,3 Malattia della pelle Drenaggio sieroso1 Herpes simplex Eruzione cutanea pustolosa Colorazione anormale della pelle3 Patologia dei peli o dei capelli1 Patologia delle unghie1,3 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore osseo Artralgia Mialgia Miastenia1

Patologie renali e urinarie Albuminuria1,3 Funzione renale anormale Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore Cefalea Astenia Reazione allergica Infezione Brividi1 Dolore addominale Livello Ormonale alterato1 Tumore Febbre1,2,3 Cellulite Infezione parassitaria Patologia della tonaca mucosa3 Dolore dorsale1,2,3 Esame di laboratorio anormale 1. Reazioni avverse osservate con maggior frequenza quando sono state somministrate dosi di bexarotene >300 mg/m2 /dì. 2. Reazioni avverse osservate con maggior frequenza quando sono state somministrate dosi di bexarotene di 300 mg/m2 /dì in pazienti che presentavano neoplasie diverse dal linfoma cutaneo a cellule T. 3. Reazioni avverse osservate con maggior frequenza quando sono state somministrate dosi di bexarotene >300 mg/m2 /dì (rispetto alla somministrazione di 300 mg/m2 /dì in pazienti affetti da linfoma cutaneo a cellule T) in pazienti che presentavano neoplasie diverse dal linfoma cutaneo a cellule T. Ulteriori reazioni avverse osservate durante l'uso al di fuori delle dosi raccomandate e dell'indicazione (cioè uso in pazienti affetti da CTCL ad una dose iniziale >300mg/m2 /dì o in indicazioni non relative al CTCL): Nuove reazioni avverse osservate Ecchimosi, petecchia, anomalia nella conta leucocitaria, tromboplastina diminuita, eritrociti anormali, disidratazione, ormone luteinizzante gonadotropo aumentato, calo ponderale, fosfatasi alcalina aumentata, creatina-fosfochinasi aumentata, lipasi aumentata, ipercalcemia, emicrania, neurite periferica, parestesia, ipertonia, confusione, ansia, labilità emotiva, sonnolenza, libido diminuita, nervosismo, cecità notturna, nistagmo, disturbo della lacrimazione, tinnito, perversione del gusto, dolore toracico, aritmia, disturbo vascolare periferico, edema generalizzato, emottisi, dispnea, tosse aumentata, sinusite, faringite, disfagia, ulcerazione della bocca, moniliasi orale, stomatite, dispepsia, sete, anomalia delle feci, eruttazione, eruzione vescico-bolloso, eruzione maculo-papulosa, crampi alla gamba, ematuria, sindrome influenzale, dolore pelvico e odore corporeo sgradevole. Inoltre sono state riportate le seguenti osservazioni singole: depressione midollare, protrombina diminuita, ormone luteinizzante gonadotropo diminuito, amilasi aumentata, iponatremia, ipokaliemia, iperuricemia, ipocolesterolemia, ipolipemia, ipomagnesemia, andatura anormale, stupore, parestesia periorale, pensiero anormale, dolore oculare, ipovolemia, ematoma subdurale, insufficienza cardiaca congestizia, palpitazioni, epistassi, anomalia vascolare, disturbo vascolare, pallore, polmonite, patologia respiratoria, malattia polmonare, patologia della pleura, colecistite, danno del fegato, itterizia, itterizia colestatica, melena, vomito, laringismo, tenesmo, rinite, aumento dell'appetito, gengivite, herpes zoster, psoriasi, foruncolosi, dermatite da contatto, seborrea, dermatite lichenoide, artrite, patologia articolare, ritenzione urinaria, minzione compromessa, poliuria, nicturia, impotenza, alterazione dell’urina, aumento del volume mammario, carcinoma, reazione di fotosensibilità, edema della faccia, malessere, infezione virale, addome ingrossato. La maggior parte delle reazioni avverse sono state osservate con un'incidenza più alta in caso di dosi superiori a 300 mg/m2 /die. Generalmente, tali reazioni si risolvevano senza dare luogo a sequele riducendo la dose o sospendendo il farmaco. Tuttavia, su un totale di 810 soggetti, compresi i pazienti non affetti da tumore maligno, sottoposti a trattamento con bexarotene, si sono riscontrate tre gravi reazioni avverse con esito fatale (pancreatite acuta, ematoma subdurale e insufficienza epatica). Tra le suddette reazioni avverse, l'unica riferita da un paziente affetto da CTCL è stata l'insufficienza epatica, successivamente dimostratasi non correlata all'assunzione del bexarotene.

L'ipotiroidismo si manifesta solitamente 4-8 settimane dopo l'inizio della terapia. Può essere asintomatico, risponde al trattamento con tiroxina e si risolve con la sospensione del farmaco. Il bexarotene presenta un profilo di reazioni avverse diverso da quello di altri farmaci orali, non selettivi nei confronti dei recettori dei retinoidi X (RXR). Grazie alla sua attività rivolta principalmente alla formazione di legami con gli RXR, il bexarotene mostra una minore probabilità di causare tossicità mucocutanea, delle unghie e dei capelli, artralgia e mialgia, fenomeno spesso osservato con gli agenti responsabili della formazione di legami con i recettori dell'acido retinoico (RAR). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati riportati casi clinici di sovradosaggio di bexarotene. Ogni sovradosaggio deve essere trattato con terapie di supporto per le manifestazioni e i sintomi riportati dal paziente. Negli studi clinici sono state somministrate dosi di bexarotene fino a 1.000 mg/m2 /die senza alcun effetto di tossicità acuta. Dosi singole di 1.500 mg/kg (9.000 mg/m2 ) e di 720 mg/kg (14.400 mg/m2 ), rispettivamente, nei ratti e nei cani sono state tollerate senza tossicità significativa.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici. ATC: L01XF03. Meccanismo d’azione Il bexarotene è un composto sintetico che esplica la propria azione biologica attraverso la formazione di legami selettivi e l'attivazione dei tre recettori dei retinoidi X (RXR: α, β, e γ). Questi recettori, una volta attivati, fungono da fattori di trascrizione che regolano processi quali la differenziazione e la proliferazione cellulare, l'apoptosi e la sensibilizzazione all'insulina. La capacità degli RXR di formare eterodimeri con diversi recettori partner che sono importanti per le funzioni cellulari e per la fisiologia è un'indicazione del fatto che le attività biologiche del bexarotene sono più diversificate di quelle dei composti che attivano i recettori dell'acido retinoico (RAR). In vitro, il bexarotene inibisce la crescita di classi di cellule tumorali che hanno origine da cellule ematopoietiche o squamose. In vivo, il bexarotene provoca la regressione dei tumori in alcuni modelli animali e previene la formazione di tumori in altri. Tuttavia, l'esatto meccanismo d'azione del bexarotene nel trattamento del linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) è tuttora sconosciuto. Efficacia e sicurezza clinica Le capsule di bexarotene sono state valutate mediante studi clinici su 193 pazienti con CTCL, 93 dei quali con CTCL allo stadio avanzato, refrattario ad una terapia sistemica precedente. Tra i 61 pazienti trattati con una dose iniziale di 300 mg/m2 /die, la percentuale di risposta complessiva, determinata sulla base di una valutazione globale del medico, è risultata pari al 51% (31/61) con una percentuale di risposta clinic

completa del 3%. Le risposte sono state determinate anche sulla base di un punteggio combinato di cinque segni clinici (superficie trattata, eritema, aumento delle placche, desquamazione e ipo/iperpigmentazione), tenendo conto anche di tutte le manifestazioni extracutanee del CTCL. Il tasso complessivo di risposta ottenuto da questa valutazione composita è stato del 31% (19/61), con un tasso di risposta clinica completa del 7% (4/61).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Proporzionalità assorbimento/dose: la farmacocinetica si è rivelata lineare per dosi fino a 650 mg/m2 /die. I valori terminali del tempo di dimezzamento dell'eliminazione sono stati generalmente compresi tra una e tre ore. In seguito alla somministrazione ripetuta di dosi singole giornaliere a livelli ≥ 230 mg/m2 , il Cmax e l'AUC di alcuni pazienti sono risultati inferiori a quelli dei pazienti trattati con singole dosi. Non si sono osservati segni di accumulo prolungato. Alla dose iniziale raccomandata giornalmente (300 mg/m2 ), i parametri farmacocinetici del bexarotene sono risultati simili con la somministrazione in dose singola o in dosi giornaliere ripetute. Distribuzione Legami con le proteine/distribuzione: il bexarotene ha un'alta capacità di formare legami con le proteine del plasma (> 99%). L'assorbimento di bexarotene da parte di organi e tessuti non è stato valutato. Biotrasformazione Metabolismo: i metaboliti del bexarotene nel plasma comprendono il 6e 7-idrossi-bexarotene e il 6e 7osso-bexarotene. Studi in vitro hanno indicato che la via metabolica è probabilmente la glucuronidazione, e che il citocromo P450 3A4 è il principale isozima del citocromo P450 al quale si deve la formazione dei metaboliti ossidativi. In base alla formazione di legami in vitro e al profilo dei metaboliti per l'attivazione dei recettori dei retinoidi, e alle quantità relative dei singoli metaboliti presenti nel plasma, si può affermare che i metaboliti hanno scarso impatto sul profilo farmacologico dell'attivazione dei recettori dei retinoidi da parte del bexarotene. Eliminazione Escrezione: né il bexarotene né i suoi metaboliti vengono escreti nell'urina in quantità apprezzabili. La clearance renale del bexarotene è stimata a meno di 1 ml/minuto. L'escrezione renale non ha quindi alcuna rilevanza come via metabolica per l'eliminazione del bexarotene. Altre popolazioni speciali Età L’età non ha un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica del bexarotene sulla base dei dati di un’analisi di farmacocinetica condotta su una popolazione di 232 pazienti con età > 65 anni e 343 pazienti di età < 65 anni Peso corporeo e sesso La clearance apparente del bexarotene aumenta con l’aumentare del peso corporeo sulla base dei dati di un’analisi di farmacocinetica condotta su una popolazione di 614 pazienti con un range di peso da 26 a 145 kg. Il sesso non ha alcun effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica del bexarotene. Etni

La farmacocinetica del bexarotene è simile nella popolazione di razza nera e caucasica sulla base dei dati di un’analisi di farmacocinetica condotti su una popolazione di 540 pazienti caucasici e 44 pazienti di razza nera. Non ci sono dati sufficienti per valutare potenziali differenze nella farmacocinetica del bexarotene per altre etnie.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Bexarotene non è genotossico. Non sono stati eseguiti studi sulla sua carcinogenicità. Non sono stati eseguiti studi sulla fertilità; tuttavia, in cani maschi sessualmente immaturi, sono stati rilevati casi di aspermatogenesi reversibile (studio di 28 giorni) e degenerazione testicolare (studio di 91 giorni). Quando il bexarotene è stato somministrato per sei mesi a cani sessualmente maturi, non sono stati osservati effetti testicolari. Non si possono escludere effetti sulla fertilità. Come la maggior parte dei retinoidi, il bexarotene si è dimostrato teratogenico ed embriotossico in studi su specie animali con esposizioni sistemiche clinicamente ottenibili per l'uomo. In ratti e cani trattati con bexarotene a esposizioni sistemiche clinicamente ottenibili per l'uomo si sono manifestate cataratte irreversibili che interessavano la zona posteriore del cristallino. L'eziologia di questo risultato è sconosciuta. Nel trattamento di lunga durata con bexarotene non si può escludere un effetto indesiderato sulla formazione di cataratta nell'uomo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula Polietilenglicole 400 Polisorbato 20 Povidone Idrossianisolo butilato Involucro della capsula Gelatina Miscela di sorbitolo speciale e glicerina (glicerina, sorbitolo, sorbitolo anidridi (1,4-sorbitano), mannitolo e acqua) Titanio diossido (E171)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C Tenere il flacone ben chiuso.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi in polietilene ad alta densità, con chiusura a prova di bambino, contenenti 100 capsule.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Cipla Europe NV De Keyserlei 60C, Bus-1301 2018 Anversa Belgio

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 24 marzo 2022 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo