BRIVARACETAM TEVA

1. Denominazione del medicinale

Brivaracetam Teva 10 mg compresse rivestite con film Brivaracetam Teva 25 mg compresse rivestite con film Brivaracetam Teva 50 mg compresse rivestite con film Brivaracetam Teva 75 mg compresse rivestite con film Brivaracetam Teva 100 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di brivaracetam. Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di brivaracetam. Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di brivaracetam. Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di brivaracetam. Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di brivaracetam. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa rivestita con film da 10 mg contiene 40,32 mg di lattosio. Ogni compressa rivestita con film da 25 mg contiene 100,80 mg di lattosio. Ogni compressa rivestita con film da 50 mg contiene 201,60 mg di lattosio. Ogni compressa rivestita con film da 75 mg contiene 302,40 mg di lattosio. Ogni compressa rivestita con film da 100 mg contiene 403,20 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Brivaracetam Teva 10 mg si presenta sotto forma di compresse rivestite con film rotonde, di colore da bianco a biancastro, di 4,9 mm di diametro e con il numero “10” impresso su un lato e la scritta “TV” impressa sull’altro. Brivaracetam Teva 25 mg si presenta sotto forma di compresse rivestite con film ovali, di colore da grigio chiaro a grigio, di 8,8 mm x 4,9 mm e con il numero “25” impresso su un lato e la scritta “TV” impressa sull’altro. Brivaracetam Teva 50 mg si presenta sotto forma di compresse rivestite con film ovali, di colore da giallo chiaro a giallo, di 11,6 mm x 6,5 mm e con il numero “50” impresso su un lato e la scritta “TV” impressa sull’altro. Brivaracetam Teva 75 mg si presenta sotto forma di compresse rivestite con film ovali, di colore da viola chiaro a viola, di 12,9 mm x 7,2 mm e con il numero “75” impresso su un lato e la scritta “TV” impressa sull’altro. Brivaracetam Teva 100 mg si presenta sotto forma di compresse rivestite con film ovali, di colore da grigio-verde chiaro a grigio-verde, di 14,4 mm x 8 mm e con il numero “100” impresso su un lato e la scritta “TV” impressa sull’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Brivaracetam Teva è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi a esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in adulti, adolescenti e bambini a partire da 2 anni di età con epilessia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Brivaracetam Teva è disponibile in compresse rivestite con film da 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg e 100 mg. Il medico deve prescrivere la formulazione e il dosaggio più appropriati in base al peso e alla dose. La posologia raccomandata per adulti, adolescenti e bambini a partire da 2 anni di età è riassunta nella tabella seguente. La dose deve essere somministrata suddivisa in due dosi uguali, a distanza di circa 12 ore l’una dall’altra. Dose iniziale raccomandata Dose di mantenimento raccomandata Intervallo di dosaggio terapeutico* Adolescenti e bambini di peso pari o superiore a 50 kg e adulti 50 mg/die (o 100 mg/die)** 100 mg/die 50-200 mg/die Adolescenti e bambini di peso compreso tra 20 kg e inferiore a 50 kg 1 mg/kg/die (fino a 2 mg/kg/die)** 2 mg/kg/die 1-4 mg/kg/die Bambini di peso compreso tra 10 kg e inferiore a 20 kg 1 mg/kg/die (fino a 2,5 mg/kg/die)** 2,5 mg/kg/die 1-5 mg/kg/die * In base alla risposta individuale del paziente, la dose può essere aggiustata nell’intervallo di dosaggio efficace. ** In base alla valutazione del medico sulla necessità di controllare le crisi. Adulti La dose iniziale raccomandata è di 50 mg/die o di 100 mg/die in base alla valutazione del medico sulla necessità di ridurre le crisi rispetto ai potenziali effetti indesiderati. In base alla risposta individuale del paziente e alla tollerabilità, la dose può essere aggiustata nell’intervallo di dosaggio efficace compreso tra 50 mg/die e 200 mg/die. Adolescenti e bambini di peso pari o superiore a 50 kg La dose iniziale raccomandata è 50 mg/die. Il trattamento con brivaracetam può essere iniziato anche a 100 mg/die in base alla valutazione del medico sulla necessità di controllare le crisi. La dose di mantenimento raccomandata è 100 mg/die. In base alla risposta individuale del paziente, la dose può essere aggiustata nell’intervallo di dosaggio efficace compreso tra 50 mg/die e 200 mg/die. Adolescenti e bambini di peso compreso tra 20 kg ed inferiore a 50 kg La dose iniziale raccomandata è 1 mg/kg/die. Il trattamento con brivaracetam può essere iniziato anche a dosi fino a 2 mg/kg/die in base alla valutazione del medico sulla necessità di controllare le crisi. La dose di mantenimento raccomandata è 2 mg/kg/die. In base alla risposta individuale del paziente, la dose può essere aggiustata nell’intervallo di dosaggio efficace compreso tra 1 mg/kg/die e 4 mg/kg/die. Bambini di peso compreso tra 10 kg ed inferiore a 20 kg La dose iniziale raccomandata è 1 mg/kg/die. Il trattamento con brivaracetam può essere iniziato anche a dosi fino a 2,5 mg/kg/die in base alla valutazione del medico sulla necessità di controllare le crisi. La dose di mantenimento raccomandata è 2,5 mg/kg/die. In base alla risposta individuale de

3 paziente, la dose può essere aggiustata nell’intervallo di dosaggio efficace compreso tra 1 mg/kg/die e 5 mg/kg/die. Dimenticanza della dose Se i pazienti hanno dimenticato una o più dosi, si raccomanda di assumere una singola dose non appena se ne ricordano e di assumere la dose successiva alla solita ora al mattino o alla sera. In questo modo è possibile evitare che la concentrazione plasmatica di brivaracetam scenda al di sotto del livello di efficacia e prevenire il verificarsi di un aumento della frequenza delle crisi. Interruzione del trattamento Se si deve interrompere il trattamento con brivaracetam in pazienti di età superiore a 16 anni, si raccomanda di ridurre la dose gradualmente, scalando la dose giornaliera di 50 mg ogni settimana. Se si deve interrompere il trattamento con brivaracetam in pazienti di età inferiore a 16 anni, si raccomanda di ridurre la dose di non oltre la metà ogni settimana, fino a raggiungere la dose di 1 mg/kg/die (in pazienti di peso corporeo inferiore a 50 kg) o di 50 mg/die (in pazienti di peso corporeo pari o superiore a 50 kg). Dopo 1 settimana di trattamento a 50 mg/die, si raccomanda una settimana finale di trattamento alla dose di 20 mg/die. Popolazioni speciali Anziani (di età pari o superiore a 65 anni) Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). L’esperienza clinica nei pazienti di età ≥ 65 anni è limitata. Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con funzione renale compromessa (vedere paragrafo 5.2). Brivaracetam non è raccomandato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi, a causa della mancanza di dati. In base ai dati negli adulti, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con funzionalità renale compromessa. Non sono disponibili dati clinici relativi ai pazienti pediatrici con compromissione renale. Compromissione epatica L’esposizione a brivaracetam è risultata aumentata nei pazienti adulti con malattia epatica cronica. Nei pazienti con compromissione epatica, le seguenti dosi modificate, somministrate suddivise in 2 dosi, a circa 12 ore di distanza l’una dall’altra, sono raccomandate in tutti gli stadi della compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Non sono disponibili dati clinici relativi ai pazienti pediatrici con compromissione epatica. Età e peso corporeo Dose iniziale raccomandata Dose massima giornaliera raccomandata Adolescenti e bambini di peso pari o superiore a 50 kg e adulti 50 mg/die 150 mg/die Adolescenti e bambini di peso compreso tra 20 kg ed inferiore a 50 kg 1 mg/kg/die 3 mg/kg/die Bambini di peso compreso tra 10 kg ed inferiore a 20 kg 1 mg/kg/die 4 mg/kg/die Pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni L’efficacia di brivaracetam nei pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni non è stata ancora stabilita. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazion

Le compresse rivestite con film di Brivaracetam Teva devono essere assunte per via orale e deglutite intere con del liquido e possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati del pirrolidone o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ideazione e comportamento suicidari Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici (FAE), tra cui brivaracetam, in diverse indicazioni sono stati segnalati casi di ideazione e comportamento suicidari. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati, controllati verso placebo, eseguiti su FAE ha inoltre evidenziato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo alla base di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio con brivaracetam. I pazienti devono essere monitorati per escludere la comparsa di segni di ideazione e comportamenti suicidari e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. Ai pazienti (e a coloro che se ne prendono cura) deve essere indicato di consultare un medico nel caso in cui dovessero emergere segni di ideazione o comportamento suicidari. Vedere anche paragrafo 4.8, dati pediatrici. Compromissione epatica Esistono dati clinici limitati sull’uso di brivaracetam nei pazienti con compromissione epatica preesistente. Si raccomandano aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2). Reazioni avverse cutanee severe (SCAR) In associazione al trattamento con brivaracetam sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe (SCAR), compresa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), che possono essere pericolose per la vita o fatali. Al momento della prescrizione, è necessario informare i pazienti dei relativi segni e sintomi e monitorarli attentamente per escludere eventuali reazioni cutanee. Se si manifestano segni e sintomi riconducibili a queste reazioni, brivaracetam deve essere sospeso immediatamente e si deve prendere in considerazione un trattamento alternativo. Eccipienti Intolleranza al lattosio Le compresse rivestite con film di Brivaracetam Teva contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Contenuto di sodio Le compresse rivestite con film di Brivaracetam Teva contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sono stati effettuati studi formali d’interazione solo negli adulti. Interazioni farmacodinamiche Trattamento concomitante con levetiraceta

Negli studi clinici, nonostante i numeri limitati, non è stato riscontrato alcun beneficio di brivaracetam rispetto al placebo nei pazienti trattati con levetiracetam in concomitanza. Non sono stati osservati altri problemi di sicurezza o tollerabilità (vedere paragrafo 5.1). Interazione con l’alcol In uno studio di interazione farmacocinetica e farmacodinamica tra brivaracetam in dose singola da 200 mg ed etanolo 0,6 g/L in infusione continua in soggetti sani, non è risultata alcuna interazione farmacocinetica, ma brivaracetam ha all’incirca raddoppiato l’effetto dell’alcol sulla funzione psicomotoria, sull’attenzione e sulla memoria. L’assunzione di Brivaracetam Teva con l’alcol non è raccomandata. Interazioni farmacocinetiche Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di brivaracetam I dati in vitro suggeriscono che brivaracetam ha un basso potenziale di interazione. La principale via di trasformazione di brivaracetam è per idrolisi CYP-indipendente. Una seconda via di trasformazione comporta idrossilazione mediata dal CYP2C19 (vedere paragrafo 5.2). Le concentrazioni plasmatiche di brivaracetam possono aumentare in caso di co-somministrazione con potenti inibitori del CYP2C19 (ad es. fluconazolo, fluvoxamina), ma il rischio di un’interazione clinicamente rilevante mediata dal CYP2C19 è considerato basso. Sono disponibili dati clinici limitati che suggeriscono che la co-somministrazione di cannabidiolo può aumentare l’esposizione plasmatica a brivaracetam, probabilmente tramite l’inibizione del CYP2C19, ma la rilevanza clinica è incerta. Rifampicina In soggetti sani, la co-somministrazione con il potente induttore enzimatico rifampicina (600 mg/die per 5 giorni) ha ridotto l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) di brivaracetam del 45%. I medici prescrittori devono prendere in considerazione un aggiustamento della dose di Brivaracetam Teva nei pazienti che iniziano o terminano il trattamento con rifampicina. FAE potenti induttori enzimatici Le concentrazioni plasmatiche di brivaracetam si riducono in caso di co-somministrazione con FAE potenti induttori enzimatici (carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina), ma non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere tabella 1). Altri induttori enzimatici Anche altri potenti induttori enzimatici (come l’erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) possono ridurre l’esposizione sistemica a brivaracetam. Pertanto, l’inizio o la fine del trattamento con erba di San Giovanni deve essere fatto con cautela. Effetti di brivaracetam su altri medicinali Brivaracetam, somministrato a dosi di 50 mg/die o 150 mg/die, non ha influito sull’AUC di midazolam (metabolizzato dal CYP3A4). Il rischio di interazioni clinicamente rilevanti mediate dal CYP3A4 è considerato basso. Gli studi in vitro hanno dimostrato che brivaracetam esercita poca o nessuna inibizione delle isoforme del CYP450, fatta eccezione per il CYP2C19. Brivaracetam può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali metabolizzati dal CYP2C19 (ad es. lansoprazolo, omeprazolo, diazepam). Quando è stato testato in vitro, brivaracetam non ha indotto il CYP1A1/2, ma ha indotto il CYP3A4 e il CYP2B6. In vivo non è stata rilevata alcuna induzione del CYP3A4 (vedere midazolam sopra). L’induzione del CYP2B6 non è stata studiata in vivo e brivaracetam può ridurre le concentrazioni plasmatiche di medicinali metabolizzati dal CYP2B6 (ad es. efavirenz). Gli studi d’interazione in vitro volti a determinare i potenziali effetti inibitori sui trasportatori hanno concluso che non vi sono effetti clinicamente rilevanti, fatta eccezione per OAT3. In vitro, brivaracetam inibisce OAT3 con metà della concentrazione massima inibente, che risulta 42 volte superiore alla Cmax alla dose clinica massima. Brivaracetam 200 mg/die può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali trasportati da OAT3.

Farmaci antiepilettici Le potenziali interazioni tra brivaracetam (da 50 mg/die a 200 mg/die) e altri FAE sono state studiate in un’analisi aggregata delle concentrazioni plasmatiche del farmaco di tutti gli studi clinici di fase 23, in un’analisi farmacocinetica di popolazione di studi di fase 2-3 controllati verso placebo e in appositi studi di interazione farmacologica (per i seguenti FAE: carbamazepina, lamotrigina, fenitoina e topiramato). L’effetto delle interazioni sulla concentrazione plasmatica è riassunto nella tabella 1 (l’aumento è indicato come “↑” e la diminuzione come “↓”, l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo come “AUC”, la concentrazione massima osservata come “Cmax”). Tabella 1: Interazioni farmacocinetiche tra brivaracetam e altri FAE FAE co-somministrato Influenza del FAE sulla concentrazione plasmatica di brivaracetam Influenza di brivaracetam sulla concentrazione plasmatica del FAE Carbamazepina AUC 29% ↓ Cmax 13% ↓ Nessun aggiustamento della dose necessario Carbamazepina - Nessuna Carbamazepina-epossido ↑ (vedere sotto) Nessun aggiustamento della dose necessario Clobazam Nessun dato disponibile Nessuna Clonazepam Nessun dato disponibile Nessuna Lacosamide Nessun dato disponibile Nessuna Lamotrigina Nessuna Nessuna Levetiracetam Nessuna Nessuna Oxcarbazepina Nessuna Nessuna (monoidrossiderivato, MHD) Fenobarbitale AUC 19% ↓ Nessun aggiustamento della dose necessario Nessuna Fenitoina AUC 21% ↓ Nessun aggiustamento della dose necessario Nessuna a AUC 20% ↑ a Cmax 20% ↑ Pregabalin Nessun dato disponibile Nessuna Topiramato Nessuna Nessuna Acido valproico Nessuna Nessuna Zonisamide Nessun dato disponibile Nessuna a Sulla base di uno studio che ha comportato la somministrazione di una dose sovraterapeutica di 400 mg/die di brivaracetam. Carbamazepina Brivaracetam è un moderato inibitore reversibile dell’epossido idrolasi, il che determina un aumento della concentrazione di carbamazepina-epossido, un metabolita attivo della carbamazepina. Negli studi clinici controllati, la concentrazione plasmatica di carbamazepina-epossido è aumentata in media del 37%, del 62% e del 98% con poca variabilità, a dosi di brivaracetam rispettivamente di 50 mg/die, 100 mg/die e 200 mg/die. Non sono stati osservati rischi per la sicurezza. Non è stato riscontrato alcun effetto additivo di brivaracetam e valproato sull’AUC di carbamazepina-epossido. Contraccettivi orali La co-somministrazione di brivaracetam (100 mg/die) con un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo (0,03 mg) e levonorgestrel (0,15 mg) non ha influito sulla farmacocinetica di nessuna delle due sostanze. Quando brivaracetam è stato co-somministrato ad una dose di 400 mg/die (il doppio della dose massima giornaliera raccomandata) con un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo (0,03 mg) e levonorgestrel (0,15 mg), è stata osservata una riduzione delle AUC di estrogeno e progestinico rispettivamente del 27% e del 23%, senza impatto sulla soppressione dell’ovulazione. In linea generale non è stato riscontrato alcun cambiamento dei profil

7 concentrazione-tempo dei marcatori endogeni estradiolo, progesterone, ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH) e globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile I medici devono discutere la pianificazione familiare e la contraccezione con le donne in età fertile trattate con Brivaracetam Teva (vedere “Gravidanza”). Se una donna sta pianificando una gravidanza, l’uso di Brivaracetam Teva deve essere accuratamente rivalutato. Gravidanza Rischio correlato all’epilessia e ai medicinali antiepilettici in generale Per tutti i farmaci antiepilettici è stato dimostrato che, nella progenie di donne in trattamento con epilessia, la prevalenza di malformazioni è da due a tre volte superiore al tasso della popolazione generale, che è di circa il 3%. Nella popolazione trattata è stato osservato un aumento delle malformazioni in caso di politerapia; tuttavia, non è stato chiarito fino a che punto ciò sia dovuto al trattamento e/o alla condizione preesistente. L’interruzione dei trattamenti antiepilettici può comportare un’esacerbazione della malattia, che potrebbe essere nociva per la madre e per il feto. Rischio correlato a brivaracetam I dati relativi all’uso di brivaracetam in donne in gravidanza sono limitati. Non ci sono dati sul trasferimento placentare negli esseri umani, ma nei ratti è stato dimostrato che brivaracetam attraversa facilmente la placenta (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Gli studi sugli animali non hanno rilevato alcun potenziale teratogeno di brivaracetam (vedere paragrafo 5.3). Negli studi clinici, brivaracetam è stato usato come terapia aggiuntiva e, quando è stato utilizzato con carbamazepina, ha indotto un aumento dose-dipendente della concentrazione del suo metabolita attivo, carbamazepina-epossido (vedere paragrafo 4.5). Non ci sono dati sufficienti per stabilire la rilevanza clinica di questo effetto in gravidanza. A scopo precauzionale, Brivaracetam Teva non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia clinicamente necessario (ovvero se il beneficio per la madre è chiaramente superiore al potenziale rischio per il feto). Allattamento Brivaracetam è escreto nel latte materno umano. Occorre decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con Brivaracetam Teva tenendo in considerazione il beneficio del medicinale per la madre. In caso di co-somministrazione di Brivaracetam Teva e carbamazepina, la quantità di carbamazepina-epossido escreta nel latte materno potrebbe aumentare. Non ci sono dati sufficienti per stabilire la rilevanza clinica. Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto di brivaracetam sulla fertilità nella specie umana. Nei ratti non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità con brivaracetam (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Brivaracetam altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A causa di possibili differenze nella sensibilità individuale, alcuni pazienti potrebbero manifestare sonnolenza, capogiro e altri sintomi correlati al sistema nervoso centrale (SNC). Ai pazienti deve essere indicato di non guidare automobili e di non usare altri macchinari potenzialmente pericolos

8 fino a quando non hanno familiarizzato con gli effetti di brivaracetam sulla loro capacità di svolgere queste attività.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate più frequentemente (> 10%) con il trattamento con brivaracetam sono state sonnolenza (14,3%) e capogiro (11,0%). Queste sono state solitamente di intensità da lieve a moderata. Sonnolenza e affaticamento sono state segnalate con una maggiore incidenza con l’aumentare della dose. Il tasso di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse è stato del 3,5%, del 3,4% e del 4,0% per i pazienti randomizzati a brivaracetam rispettivamente alla dose di 50 mg/die, 100 mg/die e 200 mg/die e dell’1,7% per i pazienti randomizzati al placebo. Le reazioni avverse che hanno determinato più frequentemente l’interruzione del trattamento con brivaracetam sono state capogiro (0,8%) e convulsione (0,8%). Tabella delle reazioni avverse Nella tabella seguente, le reazioni avverse, che sono state identificate in base alla revisione del database di sicurezza dei tre studi controllati verso placebo, a dose fissa, su soggetti di età ≥ 16 anni e nell’esperienza post-marketing, sono elencate in funzione della classificazione per sistemi e organi e della frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse identificate negli studi clinici Infezioni ed infestazioni Comune Influenza Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Neutropenia Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità di tipo I Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Appetito ridotto Disturbi psichiatrici Comune Depressione, ansia, insonnia, irritabilità Non comune Ideazione suicidaria, disturbo psicotico, aggressività, agitazione Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiro, sonnolenza Comune Convulsione, vertigine Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Infezioni delle vie respiratorie superiori, tosse Patologie gastrointestinali Comune Nausea, vomito, stipsi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non nota Sindrome di Stevens-Johnson(1) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Affaticamento (1) Reazioni avverse segnalate durante l’esperienza post-marketing. Descrizione di reazioni avverse selezionate La neutropenia è stata segnalata nello 0,5% (6/1 099) dei pazienti trattati con brivaracetam e nello 0% (0/459) dei pazienti con placebo. Quattro di questi soggetti avevano una ridotta conta dei neutrofili a

9 basale e hanno manifestato un’ulteriore riduzione della conta dei neutrofili dopo l’inizio del trattamento con brivaracetam. Nessuno dei 6 casi di neutropenia era severo, ha richiesto trattamenti specifici o ha determinato l’interruzione del trattamento con brivaracetam, e nessuno ha presentato infezioni associate. L’ideazione suicidaria è stata segnalata nello 0,3% (3/1 099) dei pazienti trattati con brivaracetam e nello 0,7% (3/459) con placebo. Negli studi clinici a breve termine su brivaracetam in pazienti con epilessia, non sono stati osservati casi di suicidio portato a termine né di tentato suicidio; tuttavia, entrambi sono stati segnalati in studi di estensione in aperto (vedere paragrafo 4.4). Durante lo sviluppo clinico sono state segnalate reazioni riconducibili a ipersensibilità immediata (di tipo I) in un numero ridotto di pazienti trattati con brivaracetam (9/3 022). Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza di brivaracetam osservato nei bambini a partire da 1 mese di età è risultato coerente con quello osservato negli adulti. Negli studi in aperto, non controllati, a lungo termine, l’ideazione suicidaria è stata segnalata nel 4,7% dei pazienti pediatrici (valutata dai 6 anni in poi, più comune negli adolescenti) rispetto al 2,4% degli adulti e i disturbi del comportamento sono stati segnalati nel 24,8% dei pazienti pediatrici rispetto al 15,1% degli adulti. La maggior parte degli eventi era di intensità lieve o moderata, non grave e non ha determinato l’interruzione del trattamento con il farmaco in studio. Un’altra reazione avversa segnalata nei bambini è stata l’iperattività psicomotoria (4,7%). Non è stato identificato alcun quadro specifico di evento avverso (AE) nei bambini di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni rispetto alle fasce di età pediatrica maggiore. Non sono state identificate informazioni significative in materia di sicurezza indicanti un’incidenza crescente di un particolare AE in questa fascia di età. Poiché i dati disponibili nei bambini di età inferiore a 2 anni sono limitati, brivaracetam non è indicato in questa fascia di età. I dati clinici disponibili nei neonati sono limitati. Anziani Dei 130 soggetti anziani arruolati nel programma di sviluppo di fase 2/3 di brivaracetam (44 con epilessia), 100 avevano 65-74 anni e 30 avevano 75-84 anni. Il profilo di sicurezza nei pazienti anziani sembra essere simile a quello osservato nei pazienti adulti più giovani. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse. .

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Sono disponibili esperienze cliniche limitate relative al sovradosaggio di brivaracetam negli esseri umani. Sonnolenza e capogiro sono stati segnalati in un soggetto sano trattato con una singola dose di 1 400 mg di brivaracetam. Nell’esperienza post-marketing sono state segnalate le seguenti reazioni avverse a seguito di sovradosaggio di brivaracetam: nausea, vertigini, disturbo dell’equilibrio, ansia, affaticamento, irritabilità, aggressività, insonnia, depressione e ideazione suicidaria. In generale, le reazioni avverse associate al sovradosaggio di brivaracetam sono state coerenti con le reazioni avverse note.

Trattamento del sovradosaggio Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di brivaracetam. Il trattamento del sovradosaggio deve includere misure generali di supporto. Dal momento che meno del 10% di brivaracetam viene escreto nelle urine, non è previsto che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance di brivaracetam (vedere paragrafo 5.2).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, altri antiepilettici, codice ATC: N03AX23 Meccanismo d’azione Brivaracetam mostra un’affinità elevata e selettiva per la proteina 2A della vescicola sinaptica (SV2A), una glicoproteina transmembrana che si trova a livello presinaptico nei neuroni e nelle cellule endocrine. Sebbene il ruolo esatto di questa proteina rimanga da chiarire, si è dimostrato che modula l’esocitosi dei neurotrasmettitori. Si ritiene che il legame con SV2A sia il meccanismo principale alla base dell’attività anticonvulsivante di brivaracetam. Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia di brivaracetam per la terapia aggiuntiva delle crisi a esordio parziale (POS) è stata stabilita in 3 studi clinici multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, a dose fissa, su soggetti di età pari o superiore a 16 anni. La dose giornaliera di brivaracetam variava da 5 a 200 mg/die nell’ambito di questi studi. Tutti gli studi prevedevano un periodo basale di 8 settimane, seguito da un periodo di trattamento di 12 settimane senza titolazione della dose. 1 558 pazienti hanno ricevuto il farmaco in studio, 1 099 dei quali hanno ricevuto brivaracetam. I criteri di arruolamento dello studio prevedevano che i pazienti avessero POS non controllate nonostante il trattamento con 1 o 2 FAE concomitanti. Si richiedeva che i pazienti avessero avuto almeno 8 POS durante il periodo basale. Gli endpoint primari negli studi di fase 3 erano la riduzione percentuale della frequenza di POS rispetto al placebo e il tasso di risposta del 50%, basato sulla riduzione del 50% della frequenza di POS rispetto al basale. I FAE assunti più comunemente al momento dell’ingresso nello studio erano: carbamazepina (40,6%), lamotrigina (25,2%), valproato (20,5%), oxcarbazepina (16,0%), topiramato (13,5%), fenitoina (10,2%) e levetiracetam (9,8%). La frequenza mediana delle crisi al basale in tutti e 3 gli studi era di 9 crisi in 28 giorni. La durata media dell’epilessia dei pazienti era di circa 23 anni. I risultati di efficacia sono sintetizzati nella tabella 2. Nel complesso, brivaracetam è stato efficace per il trattamento aggiuntivo delle crisi a esordio parziale nei pazienti di età pari o superiore a 16 anni tra i 50 mg/die e i 200 mg/die. Tabella 2: Principali risultati di efficacia per la frequenza delle crisi ad esordio parziale in 28 giorni Studio Placebo Brivaracetam * Statisticamente significativo (pvalue) 50 mg/die 100 mg/die 200 mg/die Studio N01253(1) n = 96 n = 101 Tasso di risposta del 50% 16,7 32,7* (p = 0,008) ~ ~ Riduzione percentuale rispetto al placebo (%) NA 22,0* (p = 0,004) ~ ~ Studio N01252(1) n = 100 n = 99 n = 100

Tasso di risposta del 50% 20,0 27,3 (p = 0,372) 36,0(2) (p = 0,023) ~ Riduzione percentuale rispetto al placebo (%) NA 9,2 (p = 0,274) 20,5(2) (p = 0,010) ~ Studio N01358 n = 259 n = 252 n = 249 Tasso di risposta del 50% 21,6 ~ 38,9* (p < 0,001) 37,8* (p < 0,001) Riduzione percentuale rispetto al placebo (%) NA ~ 22,8* (p < 0,001) 23,2* (p < 0,001) n = pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno 1 dose del medicinale in studio. ~ Dose non studiata. * Statisticamente significativo. (1) Circa il 20% dei pazienti era in trattamento concomitante con levetiracetam. (2) L’endpoint primario dello studio N01252 non ha raggiunto la significatività statistica in base alla procedura di test sequenziale. La dose di 100 mg/die era nominalmente significativa. Negli studi clinici si è ottenuta una riduzione della frequenza delle crisi rispetto al placebo più alta con la dose di 100 mg/die rispetto alla dose di 50 mg/die. A parte aumenti dose-dipendenti dell’incidenza di sonnolenza e affaticamento, brivaracetam alla dose di 50 mg/die e 100 mg/die aveva un profilo di sicurezza simile, anche per quanto riguarda gli eventi avversi correlati al SNC e l’uso a lungo termine. La figura 1 mostra la percentuale di pazienti (esclusi i pazienti in trattamento concomitante con levetiracetam) per categoria di riduzione della frequenza di POS rispetto al basale in 28 giorni, in tutti e 3 gli studi. I pazienti con un aumento delle POS superiore al 25% sono mostrati a sinistra come “peggiorati”. I pazienti con un miglioramento in termini di riduzione percentuale della frequenza di POS rispetto al basale sono mostrati nelle 4 categorie più a destra. Le percentuali di pazienti con una riduzione della frequenza delle crisi di almeno il 50% sono state del 20,3%, del 34,2%, del 39,5% e del 37,8% rispettivamente per placebo, 50 mg/die, 100 mg/die e 200 mg/die. Figura 1: Percentuale di pazienti per categoria di risposta alle crisi per brivaracetam e placebo, nel corso di 12 settimane in tutti e tre gli studi clinici registrativi in doppio cieco In un’analisi aggregata dei tre studi clinici registrativi non è stata osservata alcuna differenza di efficacia (misurata come tasso di risposta del 50%) entro l’intervallo di dosaggio compreso tr

12 50 mg/die e 200 mg/die, quando brivaracetam viene somministrato in combinazione con FAE induttori o non induttori. Negli studi clinici, il 2,5% (4/161), il 5,1% (17/332) e il 4,0% (10/249) dei pazienti trattati con brivaracetam rispettivamente alla dose di 50 mg/die, 100 mg/die e 200 mg/die sono risultati liberi da crisi durante il periodo di trattamento di 12 settimane, in confronto allo 0,5% (2/418) con placebo. È stato osservato un miglioramento della riduzione percentuale mediana della frequenza delle crisi in 28 giorni nei pazienti con crisi di tipo IC (crisi tonico-cloniche generalizzate secondarie) al basale trattati con brivaracetam (66,6% [n = 62], 61,2% [n = 100] e 82,1% [n = 75] dei pazienti trattati con brivaracetam rispettivamente alla dose di 50 mg/die, 100 mg/die e 200 mg/die, in confronto al 33,3% [n = 115] con placebo). L’efficacia di brivaracetam in monoterapia non è stata stabilita. Brivaracetam non è raccomandato per l’uso in monoterapia. Trattamento con levetiracetam In due studi clinici di fase 3, randomizzati, controllati verso placebo, levetiracetam è stato somministrato come FAE concomitante in circa il 20% dei pazienti. Nonostante il numero di soggetti limitato, non è stato riscontrato alcun beneficio di brivaracetam rispetto al placebo nei pazienti trattati con levetiracetam in concomitanza, il che può indicare competizione al sito di legame di SV2A. Non sono stati osservati altri problemi di sicurezza o tollerabilità. In un terzo studio, un’analisi predefinita ha dimostrato efficacia rispetto al placebo per 100 mg/die e 200 mg/die nei pazienti con precedente esposizione a levetiracetam. La minore efficacia osservata in questi pazienti rispetto ai pazienti naïve a levetiracetam era probabilmente dovuta al numero più elevato di FAE utilizzati in precedenza e alla maggiore frequenza di crisi al basale. Anziani (di età pari o superiore a 65 anni) I tre studi clinici registrativi, in doppio cieco, controllati verso placebo comprendevano 38 pazienti anziani di età compresa tra 65 e 80 anni. Nonostante i dati limitati, l’efficacia è risultata paragonabile a quella riscontrata nei soggetti più giovani. Studi di estensione in aperto Considerati tutti gli studi, l’81,7% dei pazienti che hanno completato gli studi randomizzati è stato arruolato negli studi di estensione in aperto a lungo termine. Rispetto all’ingresso negli studi randomizzati, il 5,3% dei soggetti esposti a brivaracetam per 6 mesi (n = 1 500) è risultato libero da crisi, in confronto al 4,6% e al 3,7% dei soggetti esposti rispettivamente per 12 mesi (n = 1 188) e per 24 mesi (n = 847). Tuttavia, dal momento che un’elevata percentuale di soggetti (26%) ha interrotto gli studi in aperto per mancanza di efficacia, potrebbe essersi verificato un bias di selezione, poiché i soggetti che sono rimasti nello studio hanno risposto meglio di quelli che ne sono usciti anticipatamente. Nei pazienti che sono stati seguiti negli studi di estensione in aperto per un periodo massimo di 8 anni, il profilo di sicurezza è risultato simile a quello osservato negli studi clinici a breve termine controllati verso placebo. Popolazione pediatrica Nei bambini di età pari o superiore a 2 anni, le crisi ad esordio parziale presentano una fisiopatologia simile a quelle osservate negli adolescenti e negli adulti. L’esperienza con i medicinali antiepilettici suggerisce che i risultati degli studi di efficacia condotti sugli adulti possano essere applicati per estrapolazione ai bambini a partire dai 2 anni di età, a condizione che vengano stabiliti gli adattamenti della dose pediatrica e che sia stata dimostrata la sicurezza (vedere paragrafi 5.2 e 4.8). Le dosi nei pazienti di età superiore a 2 anni sono state definite secondo adattamenti della dose basati sul peso che sono risultati in grado di raggiungere concentrazioni plasmatiche simili a quelle osservate negli adulti che assumono dosi efficaci (paragrafo 5.2).

Uno studio in aperto sulla sicurezza a lungo termine non controllato ha incluso bambini (di età compresa tra 1 mese e meno di 16 anni) che hanno continuato il trattamento dopo aver completato lo studio di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2), bambini che hanno continuato il trattamento dopo aver completato lo studio e.v. (per via endovenosa) sulla sicurezza e bambini direttamente arruolati nello studio sulla sicurezza. I bambini che sono stati arruolati direttamente hanno ricevuto una dose iniziale di brivaracetam pari a 1 mg/kg/die e, a seconda della risposta e della tollerabilità, la dose è stata aumentata fino a 5 mg/kg/die raddoppiando la dose a intervalli settimanali. Nessun bambino ha ricevuto una dose superiore a 200 mg/die. Per i bambini di peso pari o superiore a 50 kg, la dose iniziale di brivaracetam era 50 mg/die e, a seconda della risposta e della tollerabilità, la dose è stata aumentata fino ad un massimo di 200 mg/die con incrementi settimanali di 50 mg/die. Considerando gli studi aggregati in aperto sulla sicurezza e di farmacocinetica nella terapia aggiuntiva, 186 bambini con POS nell’intervallo di età da 1 mese a meno di 16 anni hanno ricevuto brivaracetam; di questi, 149 sono stati trattati per ≥ 3 mesi, 138 per ≥ 6 mesi, 123 per ≥ 12 mesi, 107 per ≥ 24 mesi e 90 per ≥ 36 mesi. L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente brivaracetam in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’epilessia con crisi ad esordio parziale (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Brivaracetam mostra una farmacocinetica lineare e tempo-indipendente, con bassa variabilità intraed inter-individuale, e presenta completo assorbimento, legame con le proteine molto basso, escrezione renale in seguito ad ampia biotrasformazione e metaboliti farmacologicamente inattivi. Assorbimento Brivaracetam è rapidamente e completamente assorbito dopo somministrazione orale e la sua biodisponibilità assoluta è all’incirca del 100%. Il tmax mediano delle compresse assunte senza cibo è di 1 ora (l’intervallo del tmax è di 0,25-3 ore). La co-somministrazione con un pasto ad alto contenuto di grassi ha rallentato la velocità di assorbimento (tmax mediano pari a 3 ore) e ha determinato una riduzione della concentrazione plasmatica massima (del 37% più bassa) di brivaracetam, mentre l’entità dell’assorbimento è rimasta invariata. Distribuzione Brivaracetam si lega debolmente (≤ 20%) alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è di 0,5 L/kg, un valore vicino a quello dell’acqua corporea totale. Grazie alla sua lipofilicità (Log P), brivaracetam ha un’elevata permeabilità attraverso la membrana cellulare. Biotrasformazione Brivaracetam viene metabolizzato principalmente per idrolisi del gruppo ammidico a formare il corrispondente acido carbossilico (per circa il 60% dell’eliminazione) e secondariamente per idrossilazione della catena laterale propilica (per circa il 30% dell’eliminazione). L’idrolisi del gruppo ammidico che porta al metabolita acido carbossilico (34% della dose nelle urine) è supportata dall’amidasi epatica ed extra-epatica. In vitro, l’idrossilazione di brivaracetam è mediata principalmente dal CYP2C19. Entrambi i metaboliti sono ulteriormente metabolizzati a formare un acido idrossilato comune, formato prevalentemente per idrossilazione della catena laterale propilica sul metabolita acido carbossilico (principalmente dal CYP2C9). In vivo, in soggetti umani con mutazioni inattivanti del CYP2C19, la produzione del metabolita idrossilato è ridotta di 10 volte, mentre brivaracetam stesso è aumentato del 22% o del 42% nei soggetti con uno o entrambi gli alleli mutati. I tre metaboliti non sono farmacologicamente attivi.

Eliminazione Brivaracetam viene eliminato principalmente per via metabolica e attraverso l’escrezione nelle urine. Più del 95% della dose, compresi i metaboliti, viene escreta nelle urine entro 72 ore dall’assunzione. Meno dell’1% della dose viene escreto nelle feci e meno del 10% di brivaracetam viene escreto immodificato nelle urine. L’emivita plasmatica terminale (t1/2) è di circa 9 ore. La clearance plasmatica totale nei pazienti è stata stimata a 3,6 L/h. Linearità La farmacocinetica è proporzionale alla dose da 10 fino ad almeno 600 mg. Interazioni con medicinali Brivaracetam viene eliminato attraverso diverse vie che includono escrezione renale, idrolisi non CYPmediata e ossidazioni CYP-mediate. In vitro, brivaracetam non è un substrato della glicoproteina P (P-gp) umana, né delle proteine di resistenza multifarmaco (MRP) 1 e 2, e probabilmente neanche del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e di OATP1B3. Le analisi in vitro hanno mostrato che la trasformazione di brivaracetam non dovrebbe essere significativamente influenzata dagli inibitori del CYP (ad es. CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4). In vitro, brivaracetam non è risultato essere un inibitore di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4, né dei trasportatori P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 e OCT1, a concentrazioni clinicamente rilevanti. In vitro, brivaracetam non ha indotto il CYP1A2. Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti Anziani (di età pari o superiore a 65 anni) In uno studio su soggetti anziani (di età compresa tra 65 e 79 anni; con clearance della creatinina da 53 a 98 mL/min/1,73 m²) ai quali sono stati somministrati 400 mg/die di brivaracetam, divisi in due somministrazioni, l’emivita plasmatica di brivaracetam è stata di 7,9 ore e di 9,3 ore rispettivamente nel gruppo di età compresa tra 65 e 75 anni e in quello di età > 75 anni. La clearance plasmatica di brivaracetam allo stato stazionario è risultata simile (0,76 mL/min/kg) a quella di soggetti giovani sani di sesso maschile (0,83 mL/min/kg) (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale Uno studio su soggetti con compromissione renale severa (con clearance della creatinina < 30 mL/min/1,73 m² e che non necessitavano di dialisi) ha rivelato che l’AUC plasmatica di brivaracetam risultava moderatamente aumentata (+21%) rispetto ai controlli sani, mentre l’AUC dei metaboliti acido, idrossilato e idrossiacido risultava aumentata rispettivamente di 3, 4 e 21 volte. La clearance renale di questi metaboliti non attivi risultava ridotta di 10 volte. Il metabolita idrossiacido non ha evidenziato problemi di sicurezza negli studi preclinici. Brivaracetam non è stato studiato nei pazienti sottoposti a emodialisi (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica Uno studio di farmacocinetica su soggetti con cirrosi epatica (classi Child-Pugh A, B e C) ha mostrato aumenti simili dell’esposizione a brivaracetam indipendentemente dalla severità della malattia (50%, 57% e 59%) rispetto ai controlli sani (vedere paragrafo 4.2). Peso corporeo È stata stimata una diminuzione del 40% della concentrazione plasmatica allo stato stazionario in un intervallo di peso corporeo compreso tra 46 kg e 115 kg. Tuttavia, non si ritiene che questa sia una differenza clinicamente rilevante.

Sesso Non ci sono differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di brivaracetam dovute al sesso. Etnia La farmacocinetica di brivaracetam non è stata significativamente influenzata dalla razza (caucasica, asiatica) in un modello farmacocinetico di popolazione da pazienti con epilessia. Il numero di pazienti di altre etnie era limitato. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica È stata stimata un’EC50 (concentrazione plasmatica di brivaracetam corrispondente al 50% dell’effetto massimo) pari a 0,57 mg/L. Questa concentrazione plasmatica è leggermente al di sopra dell’esposizione mediana ottenuta dopo dosi di brivaracetam di 50 mg/die. Un’ulteriore riduzione della frequenza delle crisi viene ottenuta aumentando la dose a 100 mg/die e raggiunge un plateau a 200 mg/die. Popolazione pediatrica In uno studio di farmacocinetica con la soluzione orale di brivaracetam, con un periodo di valutazione di 3 settimane e una titolazione settimanale fissa a 3 fasi, sono stati valutati 99 soggetti di età compresa tra 1 mese e meno di 16 anni. Brivaracetam è stato somministrato a dosi settimanali crescenti di circa 1 mg/kg/die, 2 mg/kg/die e 4 mg/kg/die. Tutte le dosi sono state aggiustate in base al peso corporeo e non hanno superato il limite massimo di 50 mg/die, 100 mg/die e 200 mg/die. Alla fine del periodo di valutazione, i soggetti potevano essere idonei ad accedere ad uno studio di follow-up a lungo termine continuando ad assumere l’ultima dose ricevuta (vedere paragrafo 4.8). Le concentrazioni plasmatiche hanno dimostrato di essere proporzionali alla dose in tutte le fasce di età. Il modello farmacocinetico di popolazione è stato eseguito sulla base di un numero ridotto di campionamenti per la rilevazione della concentrazione plasmatica effettuati nello studio di farmacocinetica di 3 settimane e nello studio di follow-up a lungo termine in corso. Nell’analisi sono stati inclusi 232 pazienti pediatrici con epilessia, di età compresa tra 2 mesi e 17 anni. L’analisi ha indicato che le dosi di 5,0 (peso corporeo 10-20 kg) e 4,0 mg/kg/die (peso corporeo 20-50 kg) forniscono la stessa concentrazione plasmatica media allo stato stazionario che si ha in adulti trattati con 200 mg/die. La clearance plasmatica stimata è stata 0,96 L/h, 1,61 L/h, 2,18 L/h e 3,19 L/h per bambini di peso rispettivamente pari a 10 kg, 20 kg, 30 kg e 50 kg. In confronto, nei pazienti adulti (peso corporeo di 70 kg) è stata stimata una clearance plasmatica di 3,58 L/h. Attualmente non sono disponibili dati clinici nei neonati.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di safety pharmacology, gli effetti predominanti erano correlati al SNC (principalmente, depressione transitoria del SNC e diminuzione dell’attività locomotoria spontanea) osservati a multipli (di più di 50 volte) della dose farmacologicamente attiva di brivaracetam, 2 mg/kg. Le funzioni di apprendimento e memoria non erano influenzate. Risultati non osservati negli studi clinici, ma riscontrati in studi di tossicologia a dosi ripetute sul cane a esposizioni simili all’AUC plasmatica clinica, riguardavano effetti epatotossici (principalmente porfiria). Tuttavia, i dati tossicologici raccolti su brivaracetam e su un composto strutturalmente correlato indicano che le alterazioni epatiche del cane si sono sviluppate attraverso meccanismi non pertinenti per gli esseri umani. Non sono state osservate alterazioni epatiche avverse in ratti e scimmie in seguito alla somministrazione cronica di brivaracetam a 5 e 42 volte l’esposizione clinica sulla base dell’AUC. Nelle scimmie si sono verificati segni a carico del SNC (perdita di vitalità, perdita di equilibrio, movimenti goffi) a una concentrazione pari a 64 volte la Cmax clinica, che sono divenuti meno evidenti nel corso del tempo. Gli studi di genotossicità non hanno rilevato alcuna attività mutagena o clastogenica. Gli studi di cancerogenicità non hanno evidenziato alcun potenziale oncogeno nei ratti, mentre si ritiene che la maggiore incidenza di tumori epatocellulari nei topi maschi sia dovuta ad un meccanismo d’azione non genotossico legato all’induzione fenobarbitone-simile degli enzimi epatici, che è un noto fenomeno specifico dei roditori.

Brivaracetam non ha influito sulla fertilità maschile o femminile e non ha dimostrato alcun potenziale teratogeno né nel ratto né nel coniglio. Si è osservata embriotossicità nei conigli ad una dose di brivaracetam tossica per la madre con un livello di esposizione pari a 8 volte l’esposizione clinica sulla base dell’AUC alla dose massima raccomandata. Nei ratti è stato mostrato che brivaracetam attraversa facilmente la placenta e viene escreto nel latte dei ratti femmina in allattamento con concentrazioni simili ai livelli plasmatici materni. Brivaracetam non ha mostrato alcun potenziale di dipendenza nei ratti. Studi su animali giovani Nei ratti giovani, livelli di esposizione a brivaracetam da 6 a 15 volte l’esposizione clinica sulla base dell’AUC alla dose massima raccomandata hanno indotto effetti avversi sullo sviluppo (ad esempio mortalità, segni clinici, riduzione del peso corporeo e peso del cervello inferiore). Non sono stati osservati effetti avversi sulla funzionalità del SNC, né all’esame neuropatologico ed istopatologico del cervello. Nei cani giovani, le alterazioni indotte da brivaracetam ad un livello di esposizione pari 6 volte l’AUC clinica sono state simili a quelle osservate negli animali adulti. Non sono stati osservati effetti avversi in nessuno degli endpoint standard di sviluppo o maturazione.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo Croscarmellosa sodica Lattosio Magnesio stearato Rivestimento Brivaracetam Teva 10 mg compresse rivestite con film Alcol polivinilico (E1203) Biossido di titanio (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talco (E553b) Brivaracetam Teva 25 mg compresse rivestite con film Alcol polivinilico (E1203) Biossido di titanio (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talco (E553b) Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Brivaracetam Teva 50 mg compresse rivestite con film Alcol polivinilico (E1203) Biossido di titanio (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talco (E553b) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Brivaracetam Teva 75 mg compresse rivestite con film Alcol polivinilico (E1203)

Biossido di titanio (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talco (E553b) Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Brivaracetam Teva 100 mg compresse rivestite con film Alcol polivinilico (E1203) Biossido di titanio (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talco (E553b) Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro giallo (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister trasparenti in PVC/Aclar/PVC-Alluminio: 14, 56 e 168 compresse rivestite con film. Blister trasparenti divisibili per dose unitaria in PVC/Aclar/PVC-Alluminio: 14x1, 56x1 e 168x1 compresse rivestite con film. Flaconi in HDPE con essiccante e tappi in PP a prova di bambino: 100 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento <e la manipolazione>

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva B.V., Swensweg 5 ,2031 GA Haarlem, Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051497016 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL 051497028 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL 051497030 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 168 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-A

18 051497042 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 X 1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 051497055 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 X 1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 051497067 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 168 X 1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 051497079 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO 051497081 - "25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL 051497093 - "25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL 051497105 - "25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 168 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL 051497117 - "25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 X 1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 051497129 - "25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 X 1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 051497131 - "25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 168 X 1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 051497143 - "25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO 051497156 - "50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL 051497168 - "50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL 051497170 - "50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 168 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL 051497182 - "50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 X 1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 051497194 - "50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 X 1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 051497206 - "50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 168 X 1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 051497218 - "50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 X 1 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO 051497220 - "75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL 051497232 - "75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL 051497244 - "75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 168 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL 051497257 - "75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 X 1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 051497269 - "75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 X 1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 051497271 - "75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 168 X 1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 051497283 - "75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO 051497295 - "100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL 051497307 - "100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL 051497319 - "100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 168 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-A

19 051497321 - "100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 X 1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 051497333 - "100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 X 1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 051497345 - "100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 168 X 1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 051497358 - "100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}>

10. Data di revisione del testo