BRUKINSA

1. Denominazione del medicinale

BRUKINSA 80 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida contiene 80 mg di zanubrutinib Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida (capsula). Capsule rigide opache, di colore da bianco a biancastro di 22 mm di lunghezza, con impresso “ZANU 80” in inchiostro nero.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

BRUKINSA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da macroglobulinemia di Waldenström (WM) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia, o come trattamento di prima linea per pazienti non idonei alla chemio-immunoterapia. BRUKINSA, in monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma della zona marginale (MZL) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia a base di anticorpi antiCD20. BRUKINSA, in monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfocitica cronica (LLC). BRUKINSA in combinazione con obinutuzumab è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma follicolare (FL) refrattario o recidivato, che abbiano ricevuto in precedenza almeno due terapie sistemiche.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con questo medicinale deve essere avviato e supervisionato da un medico con esperienza nell’uso di medicinali antitumorali. Posologia La dose giornaliera complessiva raccomandata di zanubrutinib è di 320 mg. La dose giornaliera può essere assunta una volta al giorno (4 capsule da 80 mg) oppure suddivisa in due dosi da 160 mg (2 capsule da 80 mg) due volte al giorno. Il trattamento deve essere proseguito fino alla progressione della malattia o ad una inaccettabile tossicità.

BRUKINSA in combinazione con obinutuzumab Zanubrutinib deve essere somministrato prima dell’infusione di obinutuzumab. La dose raccomandata di obinutuzumab è di 1 000 mg somministrata per via endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 del ciclo 1 e nel giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni a partire dal ciclo 2 fino al ciclo 6. A discrezione del medico, può essere somministrata una dose di obinutuzumab da 100 mg il giorno 1 e da 900 mg il giorno 2 del ciclo 1 invece di 1 000 mg il giorno 1 del ciclo 1. Può essere prescritto un mantenimento con obinutuzumab (un’infusione ogni due mesi per un massimo di due anni). Fare riferimento all’RCP di obinutuzumab per ulteriori informazioni sul dosaggio, compresa la premedicazione prima di ogni infusione. Modifiche della dose per reazioni avverse Le modifiche della dose raccomandata di zanubrutinib per reazioni avverse di Grado 3 o superiore sono riportate nella Tabella 1. Tabella 1. Modifiche della dose raccomandata per reazioni avverse Reazione avversa Comparsa di reazione avversa Modifica della dose (dose iniziale: 320 mg una volta al giorno o 160 mg due volte al giorno) Tossicità non ematologiche di Grado ≥ 3 Neutropenia febbrile di Grado ≥ 3 Trombocitopenia con emorragia significativa di Grado 3 Neutropenia di Grado 4 (durata > 10 giorni consecutivi) Trombocitopenia di Grado 4 (durata > 10 giorni consecutivi) Prima volta Interrompere BRUKINSA Quando la tossicità si è risolta al Grado ≤ 1 o al valore basale: ricominciare con 320 mg una volta al giorno o 160 mg due volte al giorno Seconda volta Interrompere BRUKINSA Quando la tossicità si è risolta al Grado ≤ 1 o al valore basale: ricominciare con 160 mg una volta al giorno o 80 mg due volte al giorno Terza volta Interrompere BRUKINSA Quando la tossicità si è risolta al Grado ≤ 1 o al valore basale: ricominciare con 80 mg una volta al giorno Quarta volta Interrompere BRUKINSA La linfocitosi asintomatica non deve essere considerata come una reazione avversa e questi pazienti devono continuare ad assumere BRUKINSA. Per modificare la dose di obinutuzumab in caso di reazioni avverse fare riferimento all’RCP di obinutuzumab. Modifiche della dose per terapia concomitante Le modifiche della dose raccomandata di zanubrutinib per l’utilizzo con inibitori o induttori del CYP3A sono riportate nella Tabella 2 (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2): Tabella 2. Modifiche della dose raccomandata quando somministrato in concomitanza con altri medicinali CYP3A Medicinale somministrato in concomitanza Dose raccomandata di BRUKINSA Inibizione Inibitore forte del CYP3A (ad es., posaconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir) 80 mg una volta al giorn

CYP3A Medicinale somministrato in concomitanza Dose raccomandata di BRUKINSA Inibitore moderato del CYP3A (ad es., eritromicina, ciprofloxacina, diltiazem, dronedarone, fluconazolo, verapamil, aprepitant, imatinib, succo di pompelmo, arance amare) 160 mg una volta al giorno o 80 mg due volte al giorno Induzione Induttore forte del CYP3A (ad es., carbamazepina, fenitoina, rifampicina, iperico) Induttore moderato del CYP3A (ad es., bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcillina) Evitare l’uso concomitante; prendere in considerazione agenti alternativi con induzione minore del CYP3A Dose dimenticata Non è consentito assumere una dose doppia per compensare una dose dimenticata. Se una dose non viene assunta all’orario previsto, la dose successiva deve essere assunta secondo il normale regime posologico. Popolazioni speciali Anziani Non sono necessari specifici aggiustamenti della dose per i pazienti anziani (età ≥ 65 anni). Compromissione renale Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (CrCl ≥ 30 mL/min, stimata con la formula di Cockcroft-Gault). Ci sono dati limitati sui pazienti con compromissione renale severa e nefropatia in stadio terminale (ESRD) (N=12). I pazienti con compromissione renale severa (CrCl < 30 mL/min) o in dialisi devono essere monitorati per reazioni avverse (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Le modifiche della dose non sono necessarie nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A del punteggio di Child-Pugh) o moderata (classe B del punteggio di Child-Pugh). I pazienti con compromissione epatica lieve o moderata sono stati trattati negli studi clinici con BRUKINSA. La dose raccomandata di BRUKINSA per i pazienti con compromissione epatica severa (classe C del punteggio di Child-Pugh) è di 80 mg due volte al giorno. La sicurezza di BRUKINSA non è stata valutata nei pazienti con compromissione epatica severa. Questi pazienti devono essere monitorati attentamente per verificare l’insorgenza di reazioni avverse (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di BRUKINSA nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Metodo di somministrazione BRUKINSA è per uso orale. Le capsule rigide possono essere assunte con o senza cibo. Ai pazienti deve essere spiegato di ingoiare le capsule intere con acqua e di non aprire, rompere o masticare le capsule.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Emorragie Eventi emorragici gravi e fatali si sono verificati in pazienti trattati con BRUKINSA. Nei pazienti sono stati segnalati eventi emorragici di Grado 3 o superiori, tra cui emorragia intracranica e gastrointestinale, ematuria ed emotorace (vedere paragrafo 4.8). Episodi di sanguinamento di qualsiasi grado, incluse porpora e petecchie, si sono manifestati in pazienti con neoplasie ematologiche maligne. Il meccanismo degli eventi di sanguinamento non è ben compreso. BRUKINSA può aumentare il rischio di emorragia nei pazienti trattati con antiaggreganti piastrinici o terapie anticoagulanti e i pazienti devono essere monitorati per segni di sanguinamento. Modifiche della dose possono essere necessarie per reazioni avverse di Grado 3 o superiore, secondo le raccomandazioni (vedere paragrafo 4.2). Warfarin o altri antagonisti della vitamina K non devono essere somministrati in concomitanza con BRUKINSA. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di sanguinamento e l’emocromo completo deve essere mantenuto sotto controllo. I rischi e i benefici della terapia anticoagulante o antiaggregante piastrinica devono essere considerati quando cosomministrata con BRUKINSA. È necessario considerare il rapporto beneficio/rischio della sospensione di zanubrutinib per un periodo di tempo da 3 a 7 giorni prima e dopo un intervento chirurgico, a seconda del tipo di intervento e del rischio di sanguinamento. Infezioni Infezioni fatali e non fatali (incluse infezioni batteriche, virali, micotiche o sepsi) e infezioni opportunistiche (per es., infezioni virale da herpes, Cryptococcus, Aspergillus e Pneumocystis jiroveci) si sono manifestate in pazienti trattati con BRUKINSA. Si sono manifestate infezioni di Grado 3 o superiore nei pazienti (vedere paragrafo 4.8). L’infezione più comune di Grado 3 o superiore è stata l’infezione polmonare. Si sono manifestate anche infezioni dovute alla riattivazione del virus dell’epatite B (HBV). Prima di iniziare il trattamento con BRUKINSA, deve essere determinato lo stato dell’HBV dei pazienti. Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda di consultare un medico esperto in malattie epatiche per i pazienti risultati positivi all’HBV o con sierologia positiva per l’epatite B. I pazienti devono essere monitorati e gestiti secondo gli standard medici per prevenire la riattivazione dell’epatite B. Prendere in considerazione la profilassi secondo lo standard di cura nei pazienti che sono a maggior rischio di infezioni. I pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi di infezione e trattati in modo appropriato. Citopenie Nei pazienti trattati con BRUKINSA (vedere paragrafo 4.8) sono state segnalate citopenie di Grado 3 o 4, tra cui neutropenia, trombocitopenia e anemia sulla base di misurazioni di laboratorio. L’emocromo completo deve essere monitorato mensilmente durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2). Seconde neoplasie primarie maligne Seconde neoplasie primarie maligne, inclusi carcinomi non cutanei, si sono manifestate in pazienti con neoplasie ematologiche maligne trattate con BRUKINSA. La seconda neoplasia primaria maligna più frequente è stata il tumore della pelle (carcinoma basocellulare e carcinoma della pelle a cellule squamose). Ai pazienti deve essere consigliato l’utilizzo di una protezione solare. Fibrillazione e flutter atriali La fibrillazione atriale e il flutter atriale sono stati riscontrati in pazienti trattati con BRUKINSA, in particolare in pazienti con fattori di rischio cardiaci, ipertensione, infezioni acute e negli anziani (≥ 65 anni di età). I segni e i sintomi della fibrillazione atriale e del flutter atriale devono essere monitorati e gestiti in modo appropriato.

Sindrome da lisi tumorale La sindrome da lisi tumorale è stata segnalata con frequenza non comune con zanubrutinib in monoterapia, in particolare nei pazienti trattati per la leucemia linfocitica cronica (LLC) (vedere paragrafo 4.8). I rischi rilevanti (ad es., alto carico tumorale o il livello di acido urico nel sangue) devono essere valutati e devono essere prese adeguate precauzioni. I pazienti devono essere monitorati attentamente e trattati secondo necessità. Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo altamente efficace durante l’assunzione di BRUKINSA (vedere paragrafo 4.6). BRUKINSA contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Zanubrutinib è principalmente metabolizzato dal citocromo P450 CYP3A. Agenti che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di zanubrutinib L’uso concomitante di BRUKINSA e di medicinali che inibiscono in modo forte o moderato il CYP3A può aumentare l’esposizione di zanubrutinib. Inibitori forti del CYP3A La somministrazione concomitante di dosi multiple di itraconazolo (inibitore forte del CYP3A) in volontari sani ha aumentato la Cmax di zanubrutinib di 2,6 volte e l’AUC di 3,8 volte. La somministrazione concomitante di dosi multiple degli inibitori forti del CYP3A voriconazolo e claritromicina in pazienti con neoplasie delle cellule B ha determinato un aumento delle esposizioni di zanubrutinib di 3,30 volte e 1,96 volte per l’AUC0-24h normalizzato per la dose e di 3,29 volte e 2,01 volte per Cmax normalizzato per la dose, rispettivamente. Se deve essere utilizzato un inibitore forte del CYP3A (per es. posaconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir), ridurre la dose di BRUKINSA a 80 mg (una capsula) per la durata dell’uso dell’inibitore. I pazienti devono essere monitorati attentamente per eventuale tossicità e le indicazioni sulla modifica della dose devono essere seguite secondo necessità (vedere paragrafo 4.2). Inibitori moderati del CYP3A La somministrazione concomitante di dosi multiple degli inibitori moderati del CYP3A fluconazolo e diltiazem in pazienti con neoplasie delle cellule B ha determinato un aumento delle esposizioni di zanubrutinib di 1,88 volte e 1,62 volte per l’AUC0-24h normalizzato per la dose e di 1,81 volte e 1,62 volte per Cmax normalizzato per la dose, rispettivamente. Se deve essere usato un inibitore moderato del CYP3A (per es. eritromicina, ciprofloxacina, diltiazem, dronedarone, fluconazolo, verapamil, aprepitant, imatinib, succo di pompelmo, arance amare), la dose di BRUKINSA deve essere ridotta a 160 mg (due capsule) per la durata dell’uso dell’inibitore. I pazienti devono essere monitorati attentamente per eventuale tossicità e le indicazioni sulla modifica della dose devono essere seguite secondo necessità (vedere paragrafo 4.2).

Inibitori deboli del CYP3A Simulazioni su condizioni di digiuno hanno suggerito che gli inibitori deboli del CYP3A (per es. ciclosporine e fluvoxamina) possono aumentare l’AUC di zanubrutinib di meno di 1,5 volte. Con gli inibitori deboli non è necessario alcun aggiustamento della dose. I pazienti devono essere monitorati attentamente per eventuale tossicità e le indicazioni sulla modifica della dose devono essere seguite secondo necessità. Agenti che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di zanubrutinib L’uso concomitante di zanubrutinib e di induttori forti o moderati del CYP3A può ridurre le concentrazioni plasmatiche di zanubrutinib. Induttori del CYP3A La somministrazione concomitante di dosi multiple di rifampicina (induttore forte del CYP3A) ha ridotto la Cmax di zanubrutinib del 92% e l’AUC del 93% in soggetti sani. La somministrazione concomitante di dosi multiple di rifabutina (induttore moderato del CYP3A) ha ridotto la Cmax di zanubrutinib del 48% e l’AUC del 44% in soggetti sani. L’uso concomitante di zanubrutinib e di induttori forti o moderati del CYP3A deve essere evitato (vedere paragrafo 4.2). Gli induttori deboli del CYP3A possono essere usati con cautela durante il trattamento con BRUKINSA. Agenti riduttori dell’acidità gastrica Nella farmacocinetica di zanubrutinib non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa quando somministrato in concomitanza con agenti riduttori dell’acidità gastrica (inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H2 dell’istamina ). Agenti le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da zanubrutinib Zanubrutinib è un induttore debole del CYP3A e del CYP2C19. L’uso concomitante di zanubrutinib può ridurre le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali substrato. Substrati del CYP3A La somministrazione concomitante di dosi multiple di zanubrutinib ha ridotto la Cmax di midazolam (substrato del CYP3A) del 30% e la relativa AUC del 47%. I medicinali con indice terapeutico ristretto metabolizzati dal CYP3A (per es. alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus e tacrolimus) devono essere usati con cautela, dal momento che zanubrutinib può ridurre le esposizioni plasmatiche di questi medicinali. Substrati del CYP2C19 La somministrazione concomitante di dosi multiple di zanubrutinib ha ridotto la Cmax di omeprazolo (substrato del CYP2C19) del 20% e la relativa AUC del 36%. I medicinali con indice terapeutico ristretto metabolizzati dal CYP2C19 (per es. S-mefenitoina) devono essere usati con cautela, dal momento che zanubrutinib può ridurre le esposizioni plasmatiche di questi medicinali. Somministrazione concomitante con substrati/inibitori del trasporto La somministrazione concomitante di dosi multiple di zanubrutinib ha aumentato la Cmax di digossina (substrato della P-gp) del 34% e la relativa AUC dell’11%. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di rosuvastatina (substrato della proteina BCRP) quando somministrato in concomitanza con zanubrutinib. La somministrazione orale concomitante di substrati della P-gp con un indice terapeutico ristretto (per es. digossina) deve essere eseguita con cautela poiché zanubrutinib può aumentarne le concentrazioni.

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione femminile In base ai dati sugli animali, BRUKINSA può causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Le donne devono evitare la gravidanza durante l’assunzione di BRUKINSA e per 1 mese dopo la conclusione del trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con BRUKINSA e per 1 mese dopo l’interruzione del trattamento. Non è attualmente noto se zanubrutinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali, pertanto le donne che fanno uso di contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo di barriera. Prima di iniziare la terapia, si raccomanda un test di gravidanza per le donne in età fertile. Gravidanza BRUKINSA non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Non esistono dati relativi all’uso di zanubrutinib in donne in gravidanza . Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non è noto se zanubrutinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno, e non sono stati condotti studi non clinici. Il rischio per i neonati allattati al seno non può essere escluso. Durante il trattamento con BRUKINSA l’allattamento deve essere sospeso. Fertilità Non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile o femminile nei ratti, ma sono state rilevate anomalie morfologiche nello sperma e un aumento della perdita post-impianto a 300 mg/kg/die (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

BRUKINSA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti trattati con BRUKINSA sono stati segnalati stanchezza, capogiri e astenia, che devono essere tenuti in considerazione quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Zunubrutinib in monoterapia Le reazioni avverse osservate con zanubrutinib in monoterapia che si sono manifestate più comunemente (≥ 20%) sono state infezione delle vie respiratorie superiori§ (36%), lividura§ (32%), emorragia/ematoma§ (30%), neutropenia§ (30%), dolore muscolo-scheletrico§ (27%), eruzione cutanea§ (25%), infezione polmonare§ (24%), diarrea (21%) e tosse§ (21%) (Tabella 3). Le reazioni avverse più comuni di Grado 3 o superiore (> 3%) osservate con zanubrutinib in monoterapia sono state neutropenia§ (21%), infezione polmonare§ (14%), ipertensione§ (8%), trombocitopenia§ (6%), anemia (6%) ed emorragia/ematoma§ (4%). Dei 1 550 pazienti trattati con zanubrutinib, il 4,8% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa delle reazioni avverse. La reazione avversa più frequente, che ha portato all’interruzione de

9 trattamento, è stata l’infezione polmonare§ (2,6%). Una reazione avversa che ha portato a una riduzione della dose si è verificata nel 5,0% dei pazienti. Zanubrutinib in combinazione con obinutuzumab Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) di zanubrutinib in combinazione con obinutuzumab sono state trombocitopenia§ (37%), neutropenia§ (31%) e stanchezza§ (27%) (Tabella 4). Le reazioni avverse più comuni di Grado 3 o superiore (> 3%) osservate con zanubrutinib in combinazione con obinutuzumab sono state neutropenia§ (25%), trombocitopenia§ (16%), infezione polmonare§ (15%) e anemia (5%). Dei 143 pazienti trattati con zanubrutinib in combinazione con obinutuzumab, il 4,9% ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse. La reazione avversa più frequente che ha portato all’interruzione del trattamento è stata l’infezione polmonare§ (4,2%). Le reazioni avverse che hanno portato alla riduzione della dose si sono verificate nel 7,0% dei pazienti. La diminuzione della conta piastrinica† (basata sui valori di laboratorio) è stata osservata nel 65% (tutti i gradi) e nel 12% (Grado 3 o 4) dei pazienti che hanno ricevuto zanubrutinib in combinazione con obinutuzumab rispetto al 43% (tutti i gradi) e all’11% (Grado 3 o 4) dei pazienti trattati con obinutuzumab. Il 39% e il 7,8% dei pazienti che hanno ricevuto zanubrutinib in monoterapia hanno manifestato una riduzione della conta piastrinica di tutti i gradi e di Grado 3 o 4. Tabella delle reazioni avverse Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati di 1 550 pazienti con neoplasie maligne dei linfociti B, inclusi pazienti con leucemia linfocitica cronica (N = 938), macroglobulinemia di Waldenström (N = 249), linfoma a cellule mantellari (N = 140), linfoma della zona marginale (N = 93), linfoma follicolare (N = 59) e altri tipi di neoplasie maligne dei linfociti B (N = 71), trattati con BRUKINSA in studi clinici con una durata mediana dell’esposizione di 34,41 mesi. Il profilo di sicurezza di zanubrutinib in combinazione con obinutuzumab si basa sui dati provenienti dallo studio ROSEWOOD, condotto su 143 pazienti affetti da FL trattati con BRUKINSA in combinazione con obinutuzumab con una durata mediana di esposizione di 12,35 mesi. Le reazioni avverse nei pazienti trattati con BRUKINSA in monoterapia o in combinazione con obinutuzumab per le neoplasie maligne dei linfociti B sono elencate rispettivamente nella Tabella 3 e nella Tabella 4 in base alla classificazione per sistemi e organi e al raggruppamento per frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun raggruppamento per frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3. Reazioni avverse di zanubrutinib in monoterapia riportate in studi clinici su pazienti con neoplasie maligne dei linfociti B (n = 1550) Classificazione MedDRA Termini MedDRA Tutti i gradi*(%) Grado 3 o superiore (%) Infezioni e infestazioni Infezione delle vie respiratorie superiori§ Molto comune (36) 2 Infezione polmonare § # Molto comune (24) 14 Infezione polmonare Molto comune (15) 8 Infezione delle vie respiratorie inferiori Comune (5) < 1 Infezione del tratto urinario Molto comune (14) 2 Bronchite Comune (4) < 1 Riattivazione dell’epatite B Non comune (< 1) < 1 Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia§ Molto comune (30) 21 Neutropenia febbrile Comune (2) 2 Trombocitopenia§ Molto comune (18) 6 Anemia§ Molto comune (16) 6 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Sindrome da lisi tumorale§# Non comune (< 1) < 1 Patologie del sistema nervoso Capogiri§ Molto comune (12) < 1 Patologie cardiache Fibrillazione e flutter atriali Comune (5) 2 Patologie vascolari Lividura§ Molto comune (32) < 1 Contusione Molto comune (20) 0 Petecchie Comune (7) < 1 Porpora Comune (5) < 1 Ecchimosi Comune (3) < 1 Emorragia/Ematoma§ # Molto comune (30) 3 Ematuria Molto comune (11) < 1 Epistassi Comune (8) < 1 Emorragia gastrointestinale Non comune (< 1) < 1 Ipertensione§ Molto comune (17) 8 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse§ Molto comune (21) < 1 Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune (21) 2 Stipsi Molto comune (14) < 1 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea§ Molto comune (25) < 1 Prurito Comune (8) < 1 Dermatite esfoliativa generalizzata Non nota Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore muscoloscheletrico § Molto comune (27) 2 Artralgia Molto comune (15) < 1 Dolore dorsale Molto comune (12) < 1

Classificazione MedDRA Termini MedDRA Tutti i gradi*(%) Grado 3 o superiore (%) Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza§ Molto comune (18) 1 Stanchezza Molto comune (14) 1 Astenia Comune (4) < 1 Edema periferico Comune (9) < 1 Indagini† Conta dei neutrofili diminuita†± Molto comune (52) 22 Piastrine diminuite†± Molto comune (39) 8 Emoglobina diminuita†± Molto comune (26) 4 * I gradi sono stati valutati sulla base della versione 4.03 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE). † Sulla base delle misurazioni di laboratorio ± Le percentuali si basano sul numero di pazienti per i quali sono disponibili sia la valutazione al basale sia almeno una valutazione post-basale. § Include termini multipli per le reazioni avverse # Include eventi con esito fatale. Tabella 4. Reazioni avverse di zanubrutinib in combinazione con obinutuzumab riportate nello studio ROSEWOOD (BGB-3111-212) in pazienti affetti da linfoma follicolare (n = 143) Classificazione MedDRA Termini MedDRA Tutti i gradi*(%) Grado 3 o superiore (%) Infezioni e infestazioni Infezione delle vie respiratorie superiori§ Molto comune (14) < 1 Infezione polmonare§# Molto comune (20) 15 Infezione polmonare Molto comune (13) 11 Infezione delle vie respiratorie inferiori Comune (4) < 1 Infezione del tratto urinario Comune (10) 2 Bronchite Comune (2) 0 Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia§ Molto comune (37) 16 Neutropenia§ Molto comune (31) 25 Anemia§ Molto comune (12) 5 Patologie del sistema nervoso Capogiri§ Comune (4) 0 Patologie cardiache Fibrillazione e flutter atriali§ Comune (3) 1 Patologie vascolari Emorragia/ematoma§ # Molto comune (16) < 1 Epistassi Comune (5) 0 Ematuria Comune (< 1) 0 Lividura§ Molto comune (15) 0 Contusione Molto comune (8) 0 Petecchie Comune (6) 0 Porpora Comune (2) 0 Ecchimosi Comune (1) 0 Ipertensione§ Comune (4) < 1

Classificazione MedDRA Termini MedDRA Tutti i gradi*(%) Grado 3 o superiore (%) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse§ Molto comune (13) 0 Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune (19) 3 Stipsi Molto comune (13) 0 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea§ Molto comune (10) 0 Prurito Comune (7) 0 Dermatite esfoliativa generalizzata Non nota Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore muscoloscheletrico § Molto comune (18) 2 Dolore dorsale Molto comune (11) < 1 Artralgia Comune (4) 0 Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza§ Molto comune (27) 1 Stanchezza Molto comune (15) 0 Astenia Comune (12) < 1 Edema periferico Comune (2) 0 Esami diagnostici†± Piastrine diminuite†± Molto comune (65) 12 Conta dei neutrofili diminuita†± Molto comune (48) 18 Emoglobina diminuita†± Molto comune (31) < 1 * Gli eventi avversi sono stati classificati in base ai criteri di terminologia comune per gli eventi avversi del National Cancer Institute [National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (versione NCI-CTCAE 5.0)]. † Sulla base di misurazioni di laboratorio. § Include termini di reazioni avverse multiple. # Include eventi con esito fatale. ± Le percentuali si basano sul numero di pazienti per i quali sono disponibili sia la valutazione al basale sia almeno una valutazione successiva al basale. Altre popolazioni speciali Anziani Dei 1 550 pazienti trattati con BRUKINSA in monoterapia, il 61,3% aveva un’età pari o superiore a 65 anni. L’incidenza di eventi avversi di Grado 3 o superiore era risultata leggermente superiore nei pazienti anziani trattati con zanubrutinib (il 69,6% dei pazienti di età ≥ 65 rispetto al 62,7% dei pazienti di età < 65 anni). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti a livello di sicurezza tra pazienti di età ≥ 65 anni e pazienti più giovani. Dei 143 pazienti trattati con BRUKINSA in combinazione con obinutuzumab, il 42,0% aveva un’età pari o superiore a 65 anni. L’incidenza di eventi avversi di Grado 3 o superiore è stata leggermente maggiore tra i pazienti anziani trattati con zanubrutinib in combinazione con obinutuzumab (il 70,0% dei pazienti di età ≥ 65 anni contro il 62,7% dei pazienti di età < 65 anni). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti in termini di sicurezza tra i pazienti di ≥ 65 anni e di età inferiore. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico per BRUKINSA. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere monitorati attentamente e deve essere fornito loro un opportuno trattamento di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori della tirosin-chinasi di Bruton, codice ATC: L01EL03. Meccanismo d’azione Zanubrutinib è un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK). Zanubrutinib forma un legame covalente con un residuo cisteinico nel sito attivo della BTK, traducendosi nell’inibizione dell’attività della BTK. La BTK è una molecola di segnalazione del recettore dell’antigene dei linfociti B e delle vie del recettore delle citochine. Nei linfociti B, la segnalazione della BTK porta all’attivazione delle vie necessarie alla proliferazione deli linfociti B, alla migrazione, alla chemiotassi e all’adesione. Effetti farmacodinamici Occupazione di BTK nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) e biopsie dei linfonodi L’occupazione mediana di BTK allo stato stazionario nelle cellule mononucleate del sangue periferico è stata mantenuta al 100% nell’arco di 24 ore a una dose giornaliera totale di 320 mg in pazienti con neoplasie maligne dei linfociti B. L’occupazione mediana di BTK allo stato stazionario nei linfonodi è stata dal 94% al 100% in base al dosaggio raccomandato. Effetto sull’intervallo QT/QTc ed elettrofisiologia cardiaca Alle dosi raccomandate (320 mg una volta al giorno o 160 mg due volte al giorno), non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti sull’intervallo QTc. A una singola dose pari a 1,5 volte la dose massima raccomandata (480 mg), zanubrutinib non ha prolungato l’intervallo QT in misura clinicamente rilevante (ovvero, ≥ 10 msec). Efficacia clinica e sicurezza Pazienti con macroglobulinemia di Waldenström (WM) La sicurezza e l’efficacia di BRUKINSA nella MW sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, volto a confrontare zanubrutinib e ibrutinib (Studio ASPEN, BGB-3111-302) in pazienti non precedentemente trattati con inibitori della BTK. I pazienti idonei avevano almeno 18 anni di età con una diagnosi clinica e istologica definita di MW recidivante/refrattaria o naïve al trattamento quando ritenuti non idonei ai regimi chemio-immunoterapici standard dal medico curante. I pazienti dovevano soddisfare almeno un criterio per il trattamento secondo i criteri del Comitato di consenso del settimo workshop internazionale sulla macroglobulinemia di Waldenström (IWWM) e presentare una malattia misurabile, definita da un livello sierico di IgM > 0,5 g/dl. I pazienti con mutazione MYD88 (MYD88MUT ) sono stati assegnati alla Coorte 1 (N = 201) e sono stati randomizzati 1:1 a ricevere zanubrutinib 160 mg due volte al giorno (Braccio A) o ibrutinib 420 mg una volta al giorno (Braccio B) fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. I soggetti trovati con MYD88 wildtype (MYD88WT ) mediante sequenziamento genico (si stima che sia presente in circa il 10% dei soggetti arruolati), sono stati arruolati nella Coorte 2 (N = 28) e hanno ricevuto zanubrutinib 160 mg due volte al giorno in un terzo braccio dello studio non randomizzato (Braccio C). Nella Coorte 1 (MYD88MUT ), l’età mediana era di 70 anni (intervallo da 38 a 90 anni): il 71% e il 60% dei pazienti trattati rispettivamente con ibrutinib e zanubrutinib aveva un’età >65 anni, mentr

14 il 33% dei pazienti nel braccio zanubrutinib e il 22% in quello ibrutinib aveva età > 75 anni. Il 67% era di genere maschile e il 91% era di origine caucasica. Al momento dell’ingresso nello studio il 44% dei pazienti nel braccio ibrutinib e il 46% dei pazienti nel braccio zanubrutinib presentavano un punteggio elevato in base al Sistema di punteggio prognostico internazionale (IPSS). Centosessantaquattro pazienti presentavano una malattia recidivante o refrattaria; il numero mediano di terapie pregresse era pari a 1 (intervallo, da 1 a 8). La misura di esito primario corrispondeva al tasso di risposta completa (CR) o risposta parziale molto buona (VGPR), valutata da un Comitato di revisione indipendente (IRC), con adattamento dei criteri di risposta aggiornati in occasione del Sesto IWWM. Gli endpoint secondari per la Coorte 1 includono tasso di risposta maggiore (MRR), durata della risposta, tasso di CR o VGPR determinato dallo sperimentatore e sopravvivenza libera da progressione (PFS) I test per la superiorità dell’endpoint primario del tasso di VGPR o di CR richiedevano i test nella serie di analisi dei recidivanti/refrattari prima dei test nella serie di analisi intenzione al trattamento (ITT). Il follow-up mediano era di 19,4 mesi. Nei pazienti recidivanti/refrattari il 19,8% e il 28,9% ha raggiunto VGPR o CR rispettivamente nei bracci ibrutinib e zanubritinib. L’endpoint primario di efficacia non era significativo nella serie di analisi dei recidivanti/refrattari (p bilaterale = 0,1160). La Tabella 5 riassume le risposte secondo la valutazione dell’IRC per le serie di analisi dei recidivanti/refrattari e ITT. Le risposte sono state osservate con zanubrutinib in tutti i sottogruppi, inclusi i pazienti MYD88WT (coorte 2) che avevano un tasso di VGPR o CR del 26,9% e un MRR del 50%. Tabella 5. Analisi primaria della risposta alla malattia eseguita dal Comitato di revisione indipendente (studio ASPEN) Categoria di risposta Recidivanti/refrattari ITT Ibrutinib N = 81 Zanubrutinib N = 83 Ibrutinib N = 99 Zanubrutini b N = 102 Tempo mediano di followup, mesi (intervallo) 18,79 (0,5; 30,0) 18,73 (0,4; 28,7) 19,38 (0,5; 31,1) 19,47 (0,4; 31,2) CR 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) VGPR 16 (19,8) 24 (28,9) 19 (19,2) 29 (28,4) PR 49 (60,5) 41 (49,4) 58 (58,6) 50 (49,0) Tasso di VGPR o di CR, n (%) 16 (19,8) 24 (28,9) 19 (19,2) 29 (28,4) IC al 95% a (11,7; 30,1) (19,5; 39,9) (12,0; 28,3) (19,9; 38,2) Differenza di rischio (%) b 10,7 10,2 IC al 95% a (-2,5; 23,9) (-1,5; 22,0) valore p c 0,1160 MRR (PR o migliore), n (%) 65 (80,2) 65 (78,3) 77 (77,8) 79 (77,5) IC al 95% a (69,9; 88,3) (67,9; 86,6) (68,3; 85,5) (68,1; 85,1) Differenza di rischio (%) b -3,5 -0,5 IC al 95% (-16,0; 9,0) (-12,2; 11,1) Durata della risposta maggiore Tassi di assenza di eventi a 18 mesi % (IC 95%) d 85,6 (73,1; 92,6) 87,0 (72,5; 94,1) 87,9 (77,0; 93,8) 85,2 (71,7; 92,6) Le percentuali sono basate su N. a Intervallo di confidenza bilaterale al 95% secondo il metodo di Clopper-Pearson. b La differenza comune del rischio basata sul metodo di Mantel-Haenszel con l’intervallo di confidenza al 95% calcolato utilizzando un’approssimazione normale e un errore standard stratificato di Sato per i fattori di stratificazione di IRT (gli strati CXCR4 WT e UNK sono combinati) e il gruppo di età (≤ 65 e >65). Ibrutinib è il gruppo di riferimento. c In base al test CMH stratificato per i fattori di stratificazione di IRT (gli strati CXCR4 WT e UNK sono combinati) e il gruppo di età (≤ 65 e > 65)

15 d I tassi di assenza di eventi sono stimati secondo il metodo Kaplan-Meier con IC al 95%, utilizzando la formula di Greenwood. Sulla base di una soglia aggiornata dei dati, il tasso di assenza di eventi della sopravvivenza libera da progressione secondo la valutazione dello sperimentatore è stato del 77,6% vs 84,9% a 30 mesi (ibrutinib vs zanubrutinib), con un rapporto stimato di rischio complessivo di 0,734 (IC al 95%: 0,380; 1,415). Pazienti con linfoma della zona marginale (MZL) L'efficacia di zanubrutinib è stata valutata in una sperimentazione di Fase 2 in aperto, multicentrica, a braccio singolo condotta su 68 pazienti affetti da MZL che avevano ricevuto almeno una dose precedente di terapia con anti-CD20 (studio MAGNOLIA, BGB-3111-214). Ventisei pazienti (38,2%) presentavano MZL extranodale, 26 (38,2%) MZL nodale, 12 (17,6%) MZL splenico, mentre in 4 pazienti (6%) il sottotipo non era noto. Zanubrutinib è stato somministrato per via orale a una dose di 160 mg due volte al dì fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. L'età mediana dei pazienti era di 70 anni (intervallo: 37 - 95) e il 53% era di sesso maschile. Il tempo mediano dalla diagnosi iniziale era di 61,5 mesi (intervallo: 2,0 - 353,6). Il numero mediano di trattamenti precedenti era pari a 2 (intervallo: 1 - 6). Il numero mediano di trattamenti precedenti era pari a 2 (intervallo: 1 - 6), con il 27,9% dei pazienti con 3 o più linee di terapia sistemica; il 98,5% (n = 67) dei pazienti aveva ricevuto un precedente trattamento chemioterapico a base di rituximab e l'85,3% (n = 58) aveva ricevuto un precedente trattamento con agenti alchilanti; il 5,9% dei pazienti (n = 4) aveva subito un precedente trapianto di cellule staminali. Sessantatré (92,67%) pazienti avevano un performance status ECOG al basale pari a 0 o 1. Ventidue (32,4%) pazienti avevano una malattia refrattaria all'ingresso nello studio. La risposta tumorale è risultata conforme alla Classificazione di Lugano 2014 e l'endpoint di efficacia primario è stato il tasso di risposta complessiva valutato da un Comitato di revisione indipendente (IRC) (Tabella 6). Tabella 6: Risultati di efficacia nei pazienti con MZL secondo il Comitato di revisione indipendente (studio MAGNOLIA) Studio BGB-3111-214 (N = 66) a ORR (IC al 95%) 68% (55,6; 79,1) CR 26% PR 42% DoR mediana in mesi (IC al 95%) NE (25,0, NE) Tasso DoR privo di eventib a 24 mesi, % (IC al 95%) 72,9 (54,4, 84,9) Follow-up mediano dello studio in mesi (min, max) 28,04 (1,64, 32, 89) a Due pazienti dello studio BGB-3111-214 non erano valutabili per l'efficacia a causa della conferma a livello centrale della trasformazione dell'MZL in linfoma diffuso a grandi cellule B. b I tassi privi di eventi sono stati stimati secondo il metodo Kaplan-Meier con IC al 95% stimato tramite la formula di Greenwood. ORR: tasso di risposta complessiva; CR: risposta completa; PR: risposta parziale; DoR: durata della risposta; IC: intervallo di confidenza; NE: non valutabile Nello studio BGB-3111-214, il tempo mediano per la risposta è stato di 2,79 mesi (intervallo: 1,7 - 11,1 mesi). Dopo un tempo mediano di follow-up dello studio di 28,04 mesi (intervallo: 1,64 - 32,89 mesi), la durata della risposta mediana (DoR) valutata dall’IRC non è stata raggiunta (IC al 95%: 25 mesi; NE), ed è stato stimato un totale di 72,9% (IC al 95%: 54,4; 84,9) di responder fosse senza eventi 24 mesi dopo la risposta iniziale. I tassi di risposta complessiva osservati erano simili per i sottotipi di MZL (extranodale, nodale, e splenico). Pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC)

L’efficacia di BRUKINSA in pazienti con LLC è stata valutata in due studi clinici randomizzati e controllati. Studio SEQUOIA (BGB-3111-304): Studio internazionale, di fase 3, in aperto, randomizzato di zanubrutinib comparato con bendamustina più rituximab in pazienti con LLC non trattata in precedenza Lo studio SEQUOIA (BGB-3111-304) è uno studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in aperto, con controllo attivo di zanubrutinib in monoterapia e di bendamustina in associazione a rituximab in 479 pazienti con LLC non trattati in precedenza senza delezione di 17p (del(17p)) (bracci A e B; Coorte 1). Il braccio C (Coorte 2) è uno studio multicentrico a braccio singolo di zanubrutinib in monoterapia condotto in 110 pazienti con LLC non trattati precedentemente con del(17p) confermata a livello centrale. Le due coorti hanno arruolato pazienti di età pari o superiore a 65 anni e pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni che non erano idonei alla chemio-immunoterapia con fludarabina, ciclofosfamide e rituximab (FCR). Tra il braccio A (zanubrutinib) e il braccio B (BR) della Coorte 1, caratteristiche demografiche e basale erano generalmente bilanciati. In entrambi i bracci, l’età mediana era 70,0 anni, con una percentuale leggermente superiore di pazienti ≥ 75 nel braccio A (26,1%) rispetto al braccio B (22,3%) e una percentuale leggermente inferiore di pazienti di 65-75 anni nel braccio A (55,2%) rispetto al braccio B (58,4%). Nella Coorte 1, il 92,7% dei pazienti aveva un performance status ECOG al basale pari a 0 o 1 (93,7% nel braccio A e 91,6% nel braccio B). Nella Coorte 2 (braccio C zanubrutinib), l’87,3% dei pazienti aveva un performance status ECOG al basale pari a 0 o 1. Caratteristiche demografiche e basale erano generalmente simili anche tra il braccio A (zanubrutinib) nella Coorte 1 e il braccio C (zanubrutinib) nella Coorte 2. Nella Coorte 1, la randomizzazione era stratificata per età (< 65 anni vs ≥ 65 anni), stadio di Binet (C vs A o B), stato di mutazione della regione variabile della catena pesante delle immunoglobuline (IGHV) (mutata vs non mutata) e regione geografica (America del Nord vs Europa vs Asia/Pacifico). Un totale di 479 pazienti è stato randomizzato serie di analisi secondo l’intenzione a trattare (intent-totreat [ITT]), 241 a monoterapia continuativa con zanubrutinib e 238 a 6 cicli di terapia con bendamustina e rituximab (BR). Nella Coorte 1, i pazienti nel braccio A zanubrutinib ricevevano 160 mg, due volte al giorno, fino a progressione della malattia o ad una inaccettabile tossicità. Nel braccio B, i pazienti ricevevano bendamustina a una dose di 90 mg/m2 /die nei primi 2 giorni di ciascun ciclo per 6 cicli e rituximab a una dose di 375 mg/m2 per il Ciclo 1 e a una dose di 500 mg/m2 per i Cicli da 2 a 6. Ciascun ciclo di trattamento durava circa 28 giorni. Nella Coorte 2 (braccio C), i pazienti ricevevano zanubrutinib 160 mg due volte al giorno, fino a progressione della malattia o ad una inaccettabile tossicità. Per la Coorte 1, l’obiettivo primario (primary endpoint) era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato di revisione centrale indipendente (IRC). Gli obiettivi secondari (secondary endpoint) includevano il tasso di risposta complessiva (ORR) sulla base della valutazione dell’IRC. Nella Coorte 1 la durata mediana dell’osservazione (follow-up) per la PFS era 25,0 mesi (intervallo da 0,0 a 41,4). Il tasso di PFS a 24 mesi era 85,5% (IC al 95%: 80,1; 89,6) per zanubrutinib e 69,5% (IC al 95%: 62,4; 75,5) per BR. Nella Coorte 2 la durata mediana dell’osservazione (follow-up) per la PFS era 27,9 mesi (intervallo da 1,0 a 38,8) e il tasso di PFS a 24 mesi era 88,9% (IC al 95%: 81,3; 93,6). L’ORR valutato dall’IRC nella Coorte 2 era 90,0% (IC al 95%: 82,8; 94,9). Secondo la valutazione dell’IRC, il tempo mediano alla risposta parziale o superiore era rispettivamente di 2,89 mesi (intervallo da 1,8 a 14,2) e di 2,86 mesi (intervallo da 1,9 a 13,9) nel braccio zanubrutinib della Coorte 1 e della Coorte 2.

I risultati di efficacia per la coorte 1 sono presentati nella Tabella 7. Le curve di Kaplan-Meier per la PFS per entrambi i bracci della Coorte 1 sono mostrate nella Figura 1. Tabella 7: Risultati di efficacia nello studio SEQUOIA Coorte 1* Pazienti senza del(17p) Obiettivo (Endpoint) Zanubrutinib (N = 241) Bendamustina + rituximab (N = 238) Sopravvivenza libera da progressione† Numero di eventi, n (%) 36 (14,9) 71 (29,8) Progressione della malattia, n (%) 27 (11,2) 59 (24,8) Decesso, n (%) 9 (3,7) 12 (5,0) Mediana (IC al 95%), mesi a NV (NV, NV) 33,7 (28,1, NV) Rapporto di rischio (Hazard Ratio) (IC al 95%) b 0,42 (0,28, 0,63) valore p (P value) c < 0,0001 Tasso di risposta complessiva † % (IC al 95%) 94,6% (91,0; 97,1) 85,3% (80,1; 89,5) Tasso di risposta complessiva: CR+CRi+nPR+PR, +PR-L, CR: risposta completa, CRi: risposta completa con recupero ematopoietico incompleto, nPR: risposta nodulare parziale, PR: risposta parziale, PR-L: risposta parziale con linfocitoma, IC: intervallo di confidenza, NV: non valutabile, il tempo mediano di osservazione (follow-up) per la PFS era 25,0 mesi (IC al 95%: 24,6; 25,2). * Serie di analisi ITT † Valutata dal comitato di revisione centrale indipendente. a Sulla base della stima di Kaplan-Meier. b Sulla base di un modello di regressione di Cox stratificato con bendamustina + rituximab come gruppo di riferimento. c Sulla base di un test dei ranghi logaritmici stratificati. In un’analisi ad hoc aggiornata con una osservazione (follow-up) mediana per la PFS di 33,5 mesi, è stato evidenziato che la PFS è rimasta coerente con i dati dell’analisi primaria, con un HR di 0,33 (IC al 95%: 0,22-0,48, descrittivo P < 0,0001) nel braccio zanubrutinib, rispetto al braccio BR. La PFS mediana non è stata raggiunta con il braccio zanubrutinib ed è stata di 39,2 mesi per il braccio BR. A 36 mesi dalla randomizzazione, si è stimato che l’83,6% dei pazienti trattati con zanubrutinib e il 55,1% con BR erano liberi da progressione e vivi. Con una osservazione (follow-up) mediana di 35,8 mesi, per entrambi i bracci, la OS mediana non è stata raggiunta; la stima del tasso di OS a 36 mesi era, rispettivamente, del 90,9% (IC al 95%: 86,3-94,0) nel braccio zanubrutinib e dell’89,5% (IC al 95%: 84,2-93,1) nel braccio BR.

Figura 1: curva di Kaplan-Meier della PFS valutata dall’IRC nella Coorte 1 dello studio SEQUOIA (popolazione ITT) Studio ALPINE (BGB-3111-305): Studio randomizzato di fase 3 di zanubrutinib confrontato con ibrutinib, in pazienti con LLC recidivante/refrattaria (R/R) Lo studio ALPINE (BGB-3111-305) è uno studio di fase 3, randomizzato, multicentrico, in aperto, con controllo attivo. Ha arruolato 652 pazienti con LLC recidivante o refrattaria dopo almeno una precedente terapia sistemica. I pazienti sono stati randomizzati a zanubrutinib 160 mg per via orale, due volte al giorno, o ibrutinib 420 mg per via orale, una volta al giorno, proseguiti fino a progressione della malattia o ad una inaccettabile tossicità. La randomizzazione è stata stratificata per età (< 65 anni vs ≥ 65 anni), regione geografica (Cina vs non Cina), stato refrattario (sì o no) e stato della mutazione di del(17p)/TP53 (presente o assente). Al basale, le caratteristiche demografiche e della malattia erano generalmente equilibrate tra bracci di trattamento nella serie di analisi ITT e nei primi 415 pazienti randomizzati. Nella serie di analisi ITT, l’età mediana era 67,0 anni nel braccio zanubrutinib e 68,0 anni nel braccio ibrutinib. In entrambi i bracci, la maggior parte dei pazienti aveva uno stato di validità ECOG di 0 o 1 (97,9% nel braccio zanubrutinib e 96,0% nel braccio ibrutinib). Simili caratteristiche demografiche e al basale erano osservabili nei primi 415 pazienti randomizzati. Il numero mediano di precedenti linee di terapia sistemica è 1,0 nel braccio zanubrutinib (intervallo da 1 a 6) e 1,0 nel braccio ibrutinib (intervallo da 1 a 8), sia nella serie di analisi ITT che nei primi 415 pazienti randomizzati. I pazienti trattati in precedenza con un inibitore di BTK erano esclusi dallo studio 305 e i dati disponibili su zanubrutinib dopo precedente trattamento con un inibitore di BCL 2 sono limitati. Di 652 pazienti totali, 327 sono stati assegnati a zanubrutinib in monoterapia e 325 a ibrutinib in monoterapia. La valutazione di efficacia si basa sull’analisi ad interim predefinita dei primi 415 pazienti randomizzati della popolazione ITT. Di questi, 207 sono stati randomizzati a zanubrutinib in monoterapia, 208 a ibrutinib in monoterapia. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 8. L’obiettivo primario (primary endpoint) era il tasso di risposta complessiva (ORR, definito come risposta parziale o superiore). All’analisi ad interim predefinita dell’ORR nei primi 415 pazienti randomizzati, zanubrutinib ha dimostrato non inferiorità (valore p unilaterale < 0,0001) e superiorità ( valore p bilaterale = 0,0006) rispetto a ibrutinib nell’obiettivo primario (primary endpoint) specificato dal protocollo dell’OR

19 valutato dallo sperimentatore. Anche la risposta determinata dall’IRC ha dimostrato la non inferiorità di zanubrutinib rispetto a ibrutinib (valore p unilaterale < 0,0001). All’analisi finale dell’ORR, l’ORR valutato dallo sperimentatore continua a essere superiore (79,5% rispetto a 71,1%) nel braccio zanubrutinib rispetto al braccio ibrutinib (p descrittivo = 0,0133); inoltre, l’ORR determinato dall’IRC era significativamente superiore nel braccio zanubrutinib rispetto al braccio ibrutinib, dimostrando superiorità (rispettivamente 80,4% rispetto a 72,9%; valore p bilaterale = 0,0264). Tabella 8: Risultati di efficacia nello studio ALPINE (analisi ad interim pre-specificata dei primi 415 pazienti randomizzati) valutati dallo sperimentatore (obiettivo primario/endpoint primario definito dal protocollo) e valutazione IRC Valutazione dello sperimentatore (endpoint primario definito dal protocollo) Valutazione dell’IRC Obiettivo (Endpoint) Zanubrutinib (N = 207) Ibrutinib (N = 208) Zanubrutinib (N = 207) Ibrutinib (N = 208) Tasso di risposta complessiva§ n (%) 162 (78,3) 130 (62,5) 158 (76,3) 134 (64,4) (IC al 95%) (72,0; 83.7) (55,5; 69,1) (69,9; 81,9) (57,5; 70,9) Rapporto di risposta a (IC al 95%) 1,25 (1,10; 1,41) 1,17 (1,04; 1,33) Non-inferiorità b Valore p unilaterale < 0,0001 Valore p unilaterale < 0,0001 Superiorità c Valore p bilaterale 0,0006 Valore p bilaterale 0,0121 Durata della risposta d : tasso privo di eventi a 12 mesi % (IC al 95%) 89,8 (78,1; 95,4) 77,9 (64,7; 86,7) 90,3 (82,3; 94,8) 78,0 (66,1; 86,2) Tasso di risposta complessiva: CR+CRi+nPR+PR, CR: risposta completa, CRi: risposta completa con recupero ematopoietico incompleto, nPR: risposta nodulare parziale, PR: risposta parziale, CI: intervallo di confidenza Secondo la valutazione dello sperimentatore, nell’analisi ad interim, nel braccio zanubrutinib, la durata mediana della risposta non è stata raggiunta ; il tempo mediano di osservazione (follow-up) dello studio era 15,31 mesi (intervallo da 0,1 a 23,1) nel braccio zanubrutinib e 15,43 mesi (intervallo da 0,1 a 26,0) nel braccio ibrutinib. § Nell’analisi ad interim, il test di ipotesi di non inferiorità di ORR è basato sui primi 415 pazienti randomizzati solo con un livello di significatività unilaterale di 0.005 a Rapporto di risposta: rapporto stimato del tasso di risposta complessiva nel braccio zanubrutinib diviso per quello nel braccio ibrutinib. b Test stratificato rispetto a un rapporto di risposta nullo di 0,8558. c Test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato. d Stima secondo Kaplan-Meier. Nell’analisi ad interim dell’ORR, nei primi 415 pazienti randomizzati, il tempo mediano di risposta valutato dallo sperimentatore era 5,59 mesi (intervallo: da 2,7 a 14,1) nel braccio zanubrutinib e 5,65 mesi (intervallo: da 2,8 a 16,7) nel braccio ibrutinib. I risultati valutati dall’IRC erano coerenti (5,55 mesi vs 5,63 mesi, rispettivamente, nel braccio zanubrutinib e in quello ibrutinib). In tutti i 652 pazienti randomizzati, all’analisi finale dell’ORR, il tempo mediano di risposta restava invariato (5,59 mesi vs 5,65 mesi, secondo la valutazione dello sperimentatore e 5,52 vs 5,62 mesi secondo la valutazione dell’IRC, rispettivamente nel braccio zanubrutinib e in quello ibrutinib). Tra i primi 415 pazienti randomizzati, nei pazienti con mutazione del(17p), l’ORR valutato dallo sperimentatore era 83,3% (IC al 95%: 62,5; 95,3; 20 pazienti su 24) nel braccio zanubrutinib e 53,8% (IC al 95%; 33,4; 73,4; 14 pazienti su 26) nel braccio ibrutinib. Sulla base della valutazione dell’IRC, l’ORR era 79,2% (IC al 95%: 57,8; 92;9; 19 pazienti su 24) nel braccio zanubrutinib e 61,5% (IC al 95%: 40,6; 79,8; 16 pazienti su 26) nel braccio ibrutinib. In tutti i 652 pazienti randomizzati, all’analisi finale dell’ORR, l’ORR valutato dallo sperimentatore era 86,7% (IC al 95%: 73,2; 94,9; 39 pazienti su 45 con mutazione del(17p)) nel braccio zanubrutinib e 56,0% (IC al 95%; 41;3 70,0; 28 pazienti su 50 con mutazione del(17p)) nel braccio ibrutinib. Sulla base della valutazione dell’IRC, l’ORR era 86,7% (IC al 95%: 73,2; 94,9; 39 pazienti su 45 con mutazione del(17p)) nel braccio zanubrutinib e 64,0% (IC al 95%; 49,2; 77,1; 32 pazienti su 50 con mutazione del(17p)) nel braccio ibrutinib.

Al momento prestabilito dell’analisi finale della PFS (data limite 8 agosto 2022) è stato arruolato un totale di 652 pazienti. Il tempo mediano di follow-up per la PFS era 28,1 mesi in base alla valutazione dello sperimentatore e 30,7 mesi in base alla valutazione dell’IRC. Zanibrutinib ha mostrato superiorità nella PFS rispetto a ibrutinib in base alla valutazione sia dello sperimentatore che dell’IRC. I risultati di efficacia per la PFS sono presentati nella Tabella 9, e nella Figura 2 viene fornito un diagramma di Kaplan Meier sulla PFS in base alla valutazione dell’IRC. Tabella 9: Risultati di efficacia nello studio ALPINE (analisi finale della PFS pre-specificata di tutti i 652 pazienti randomizzati) dalla valutazione dello Sperimentatore e dell’IRC (data limite 8 agosto 2022) Valutazione dello sperimentatore Valutazione indipendente* Endpoint Zanubrutinib (N = 327) Ibrutinib (N = 325) Zanubrutinib (N = 327) Ibrutinib (N = 325) Sopravvivenza libera da progressione Eventi, n. (%) 87 (26,6) 118 (36,3) 88 (26,9) 120 (36,9) Hazard Ratio a (IC al 95%) 0,65 (0,49; 0,86) 0,65 (0,49; 0,86) Valore p bilateraleb 0,0024 0,0024 * Da parte di un comitato centrale di revisione indipendente. a Sulla base di un modello di regressione di Cox stratificato con ibrutinib come gruppo di riferimento. b Sulla base di un test dei ranghi logaritmici stratificati. Figura 2: Diagramma di Kaplan-Meier sulla sopravvivenza libera da progressione della Revisione Centrale Indipendente (ITT) (data limite 8 agosto 2022) Nei pazienti con mutazione del(17p)/TP53, l’hazard ratio (rapporto di rischio) per la sopravvivenza libera da progressione secondo la valutazione dello sperimentatore era 0,53 (IC al 95% 0,31, 0,88). Sulla base della revisione indipendente, l’hazard ratio era 0,52 (IC al 95% 0,30, 0,88) (Figura 3). Probabilità di sopravvivenza libera da progressione Mesi dalla randomizzazione Numero di soggetti a rischio Censurat

Figura 3: Diagramma di Kaplan-Meier sulla sopravvivenza libera da progressione della Revisione Centrale Indipendente per i pazienti con Del 17P o TP53 (ITT) (data limite 8 agosto 2022) Con un follow-up mediano stimato di 32,8 mesi, la sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta in nessun braccio con il 17% dei pazienti che ha manifestato un evento. Pazienti affetti da linfoma follicolare (FL) L’efficacia di zanubrutinib in combinazione con obinutuzumab rispetto a obinutuzumab è stata valutata nello studio ROSEWOOD (BGB-3111-212), uno studio multicentrico di fase 2 randomizzato, in aperto. Complessivamente, sono stati arruolati 217 pazienti affetti da linfoma follicolare (FL) di Grado da 1 a 3a recidivato (definito come progressione della malattia dopo il completamento della terapia più recente) o refrattario (definito come mancato raggiungimento di CR o PR alla terapia più recente), che avevano ricevuto in precedenza almeno due terapie sistemiche, tra cui un anticorpo antiCD20 e un’adeguata terapia di combinazione a base di alchilanti. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere zanubrutinib 160 mg per via orale due volte al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile, in combinazione con obinutuzumab 1 000 mg per via endovenosa (braccio A) od obinutuzumab in monoterapia (braccio B). Obinutuzumab è stato somministrato il giorno 1, 8 e 15 del ciclo 1, quindi il giorno 1 dei cicli da 2 a 6. Ogni ciclo aveva una durata di 28 giorni. I pazienti hanno ricevuto un’infusione ogni due cicli di obinutuzumab come terapia di mantenimento opzionale, per un massimo di 20 dosi. I pazienti randomizzati nel braccio obinutuzumab sono stati autorizzati a un crossover e a ricevere zanubrutinib in combinazione con obinutuzumab in caso di malattia progressiva o assenza di risposta (definita da malattia stabile come migliore risposta) dopo 12 cicli. La randomizzazione è stata stratificata in base al numero di precedenti linee di trattamento (da 2 a 3 rispetto a ˃ 3), allo stato refrattario a rituximab (sì contro no) e alla regione geografica (Cina rispetto ad altri/e Paesi/regioni). Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano generalmente bilanciate tra il braccio con zanubrutinib in combinazione e il braccio con obinutuzumab in monoterapia nei 217 pazienti randomizzati. L’età mediana era di 64 anni (fascia d’età: 31-88), il 49,8% era di sesso maschile e il 64,1% era di razza bianca. La maggior parte dei pazienti (97,2%) aveva un performance status ECOG al basale pari a 0 o 1. Probabilità di sopravvivenza libera da progressione Mesi dalla randomizzazione Numero di soggetti a rischio Censurat

Allo screening, la maggior parte dei pazienti era allo stadio Ann Arbor III o IV (179 pazienti [82,5%]). Ottantotto pazienti (40,6%) avevano una malattia voluminosa (definita come > 1 lesione target al basale con un diametro di > 5 cm). Centoventitré pazienti (56,7%) hanno soddisfatto i criteri GELF. Il numero mediano di precedenti linee di trattamento antitumorale era 3 (intervallo: da 2 a 11 linee). Tutti i 217 pazienti avevano ricevuto > 2 precedenti linee di trattamento, che includevano rituximab (in monoterapia o in combinazione con la chemioterapia), e 59 pazienti dei 217 (27,2%) hanno ricevuto > 3 precedenti linee di trattamento. Dei 217 pazienti, 114 (52,5%) erano refrattari al rituximab (definiti da mancata risposta o progressione durante un precedente regime contenente rituximab [in monoterapia o in combinazione con la chemioterapia], o progressione entro 6 mesi dall’ultima dose di rituximab, nel trattamento di induzione o di mantenimento). Dodici (5,5%) pazienti hanno ricevuto in precedenza obinutuzumab. Dei 217 pazienti totali, 145 sono stati randomizzati al braccio di combinazione con zanubrutinib e 72 al braccio di monoterapia con obinutuzumab. Il tempo mediano di follow-up è mostrato nella Tabella 10. La durata mediana dell’esposizione a zanubrutinib è stata di 12,4 mesi alla data di cut-off dei dati 31 dicembre 2024. Dei 72 pazienti randomizzati nel braccio di obinutuzumab in monoterapia, 36 sono passati alla terapia di combinazione. L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta globale (definito come risposta parziale o risposta completa), stabilito da una revisione centrale indipendente utilizzando la classificazione di Lugano per NHL. I principali endpoint secondari includevano la durata della risposta (DoR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS). I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 10 e nella Figura 4. Tabella 10: Risultati di efficacia in base alla revisione centrale indipendente (ITT) (studio ROSEWOOD) Zanubrutinib + Obinutuzumab (N = 145) n (%) Obinutuzumab (N = 72) n (%) Zanubrutinib + Obinutuzumab (N = 145) n (%) Obinutuzumab (N = 72) n (%) Data di cut-off dei dati 31 DIC 2024 25 GIU 2022 Tempo mediano di follow-up (mesi) 36,83 31,52 20,21 20,40 Tasso di risposta globale, n (%) (IC al 95%a ) 102 (70,3) (62,2, 77,6) 32 (44,4) (32,7, 56,6) 100 (69,0) (60,8, 76,4) 33 (45,8) (34,0, 58,0) Valore Pb 0,0003 0,0012 CR 61 (42,1) 14 (19.4) 57 (39,3) 14 (19,4) PR 41 (28,3) 18 (25,0) 43 (29,7) 19 (26,4) Durata della risposta (mesi) Mediana (IC al 95%)c 32,9 (19,6, 43,1) 14,0 (9,2, 26,5) NE (25,3, NE) 14,0 (9,2, 25,1) Sopravvivenza libera da progressione (mesi) Mediana (IC al 95%)c 22,1 (16,1, 34,0) 10,3 (6,5, 13,8) 28,0 (16,1, NE) 10,4 (6,5, 13,8) Tasso di risposta globale: CR + PR, CR: risposta completa, PR: risposta parziale a Stimato con il metodo Clopper-Pearson. b Metodo Cochran-Mantel-Haenszel stratificato in base allo stato refrattario al rituximab, al numero di linee di trattamento precedenti e alla regione geografica per IRT. c Mediane stimate con il metodo Kaplan-Meier; IC al 95% stimati con il metodo Brookmeyer e Crowley. d Tassi di DoR stimati con il metodo di Kaplan-Meier; IC al 95% stimati con la formula di Greenwood. La DoR non è stata controllata per errore di tipo I e gli IC sono di natura nominale.

Figura 4: Grafico di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione in base alla revisione centrale indipendente (ITT) Braccio A: Zanubrutinib + Obinutuzumab; Braccio B: Obinutuzumab Sopravvivenza complessiva Alla data del 31 dicembre 2024, 51 pazienti (35,2%) nel braccio di trattamento di combinazione e 33 pazienti (45,8%) nel braccio con obinutuzumab in monoterapia sono deceduti. A 18 mesi, i tassi di sopravvivenza globale erano dell’84,1% (IC al 95%: 76,6, 89,3) nel braccio con trattamento in combinazione e del 71,5% (IC al 95%: 59,0, 80,8) nel braccio con obinutuzumab in monoterapia. L’analisi dell’OS può essere condizionata da 36 pazienti (50,0%) che sono passati dal braccio con obinutuzumab in monoterapia al braccio di trattamento in combinazione. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con BRUKINSA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del linfoma linfoplasmocitico e per il trattamento delle neoplasie delle cellule B mature (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La concentrazione plasmatica massima (Cmax) e l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica del farmaco nel tempo (AUC) di zanubrutinib aumentano proporzionalmente in un intervallo della dose da 40 mg a 320 mg (da 0,13 a 1 volta la dose giornaliera totale raccomandata). In seguito a somministrazione ripetuta per una settimana è stato osservato un accumulo sistemico limitato di zanubrutinib. La media geometrica (%CV) dell’AUC giornaliera allo stato stazionario per zanubrutinib è pari a 2 099 (42%) ng·h/mL dopo 160 mg due volte al giorno e pari a 1 917 (59%) ng·h/mL dopo 320 mg una volta al giorno. La media geometrica (%CV) della Cmax allo stato stazionario per zanubrutini

24 pari a 299 (56%) ng/mL dopo 160 mg due volte al giorno e pari a 533 (55%) ng/mL dopo 320 mg una volta al giorno. Assorbimento La mediana di tmax di zanubrutinib è pari a 2 ore. Nessuna differenza clinicamente significativa nell’AUC o nella Cmax è stata osservata per zanubrutinib dopo la somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi (circa 1 000 calorie con un contenuto calorico totale proveniente dai grassi pari al 50%) nei soggetti sani. Distribuzione La media geometrica (%CV) del volume di distribuzione allo stato stazionario apparente per zanubrutinib durante la fase terminale (Vz/F) è stata pari a 522 l (71%). Il legame di zanubrutinib alle proteine plasmatiche è di circa il 94% e il rapporto sangue-plasma è stato pari a 0,7-0,8. Metabolismo Zanubrutinib viene metabolizzato principalmente dal citocromo P450 CYP3A. Eliminazione L’emivita media (t½) di zanubrutinib è di circa 2-4 ore dopo una singola dose orale di zanubrutinib da 160 mg o da 320 mg. La media geometrica (%CV) della clearance orale apparente (CL/F) per zanubrutinib durante la fase terminale è stata pari a 128 (61%) L/h. Dopo una singola dose radiomarcata di zanubrutinib da 320 mg a soggetti sani, circa l’87% della dose è stata recuperata nelle feci (38% invariato) e l’8% nelle urine (meno dell’1% non modificato). Popolazioni speciali Anziani L’età (19-90 anni; età media 65 ±12,5) non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di zanubrutinib sulla base dell’analisi della farmacocinetica di popolazione (N = 1 291). Sesso Il genere (872 maschi e 419 femmine) non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di zanubrutinib sulla base dell’analisi della farmacocinetica di popolazione. Razza La razza (964 bianchi, 237 asiatici, 30 neri e 25 classificati come “altro”) non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di zanubrutinib sulla base dell’analisi della farmacocinetica di popolazione. Peso corporeo Il peso corporeo (da 36 a 149 kg, peso medio 76,5 ±16,9 kg) non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di zanubrutinib sulla base dell’analisi della farmacocinetica di popolazione (N = 1 291). Compromissione renale Zanubrutinib va incontro ad una minima eliminazione renale. In base alle analisi della farmacocinetica di popolazione, la compromissione renale lieve e moderata (clearance della creatinina [CrCl]

25 ≥ 30 mL/min, stimata mediante l’equazione di Cockcroft-Gault) non ha avuto alcuna influenza sull’esposizione di zanubrutinib. L’analisi era basata su 362 pazienti con funzionalità renale normale, 523 con compromissione renale lieve, 303 con compromissione renale moderata, 11 con compromissione renale severa e 1 con ESRD. Gli effetti della compromissione renale severa (CrCl <30 mL/min) e della dialisi sulla farmacocinetica di zanubrutinib non sono noti. Compromissione epatica L’AUC totale di zanubrutinib è risultata aumentata dell’11% nei soggetti con compromissione epatica lieve (classe A del punteggio Child-Pugh), del 21% nei soggetti con compromissione epatica moderata (classe B del punteggio Child-Pugh) e del 60% nei soggetti con compromissione epatica severa (classe C del punteggio Child-Pugh) rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. L’AUC non legata di zanubrutinib è risultata aumentata del 23% nei soggetti con compromissione epatica lieve (classe A del punteggio Child-Pugh), del 43% nei soggetti con compromissione epatica moderata (classe B del punteggio Child-Pugh) e del 194% nei soggetti con compromissione epatica severa (classe C del punteggio Child-Pugh) rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. Si è osservata una correlazione significativa tra punteggio di Child-Pugh, albumina sierica al basale, bilirubina sierica al basale e tempo della protrombina al basale con l’AUC non legata di zanubrutinib. Studi in vitro Enzimi del CYP Zanubrutinib è un induttore lieve del CYP2B6 e del CYP2C8. Zanubrutinib non è un induttore del CYP1A2. Somministrazione concomitante con substrati/inibitori del trasporto Zanubrutinib è probabilmente un substrato della P-gp. Zanubrutinib non è un substrato o un inibitore di OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 o OATP1B3. Interazioni farmacodinamiche Uno studio in vitro ha mostrato che il potenziale d’interazione farmacodinamica tra zanubrutinib e rituximab è basso e zanubrutinib ha poche probabilità di interferire con l’effetto di citotossicità cellulare mediata da anticorpi (ADCC) indotto dagli anticorpi anti-CD20. Studi in vitro, in vivo e sugli animali hanno mostrato che zanubrutinib aveva un effetto minimo o nullo sull’attivazione piastrinica, l’espressione delle glicoproteine e la formazione di trombi.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità generale. Il profilo di tossicità generale di zanubrutinib è stato caratterizzato in studi a dose ripetuta nei ratti Sprague-Dawley esposti oralmente fino a 6 mesi e nei cani beagle esposti oralmente fino a 9 mesi. Nel ratto la mortalità associata a zanubrutinib si è registrata alla dose di 1 000 mg/kg/die (81 volte l’AUC clinica) con alterazioni istopatologiche nel tratto gastrointestinale. Altre alterazioni sono state registrate principalmente nel pancreas (atrofia, fibroplasia, emorragia e/o infiltrazione di cellule infiammatorie) alle dosi ≥ 30 mg/kg/die (3 volte l’AUC clinica), nella pelle attorno a naso/bocca/occhi (infiltrazione di cellule infiammatorie, erosione/ulcera) dalla dose di 300 mg/kg/die (16 volte l’AUC clinica) e nel polmone (presenza di macrofagi nell’alveolo) alla dose di 300 mg/kg/die. Tutte queste alterazioni si sono risolte completamente o parzialmente dopo un periodo di 6 settimane senza trattamento, tranne le alterazioni pancreatiche che non sono state considerate clinicamente rilevanti. Nel cane alterazioni associate a zanubrutinib sono state registrate principalmente nel tratto gastrointestinale (feci molli/acquose/con presenza di muco), nella pelle (eruzione, arrossamento e ispessimento/desquamazione) e nei linfonodi mesenterici, mandibolari e associati all’intestino e nella milza (deplezione linfocitaria o eritrofagocitosi) alle dosi da 10 mg/kg/die (3 volte l’AUC clinica) a 100 mg/kg/die (18 volte l’AUC clinica). Tutte queste alterazioni si sono risolte completamente o parzialmente dopo un periodo di 6 settimane senza trattamento.

Cancerogenicità/genotossicità Non sono stati condotti studi di cancerogenocità su zanubrutinib Zanubrutinib non è risultato mutageno nel saggio di mutagenicità batterica (AMES), non è risultato clastogeno nel saggio di aberrazione cromosomica in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese), né è risultato clastogeno nel saggio in vivo del micronucleo del midollo osseo nei ratti. Tossicità della riproduzione e dello sviluppo Uno studio combinato sulla fertilità maschile e femminile e sullo sviluppo embrionale precoce è stato condotto nei ratti esposti a dosi orali di zanubrutinib di 30, 100 e 300 mg/kg/die. Non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile o femminile, ma alla dose più alta testata sono state rilevate anomalie morfologiche nello sperma e un aumento della perdita post-impianto. La dose di 100 mg/kg/die è circa 13 volte l’AUC clinica. Studi di tossicità sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti sia nei ratti che nei conigli. Zanubrutinib è stato somministrato per via orale a femmine di ratto gravide durante il periodo dell’organogenesi, a dosi da 30, 75 e 150 mg/kg/die. Malformazioni cardiache (cuori a 2 o 3 camere, con incidenza pari allo 0,3%-1,5%) sono state rilevate a tutti i livelli di dose in assenza di tossicità materna. La dose di 30 mg/kg/die è circa 5 volte l’AUC clinica. La somministrazione orale di zanubrutinib a femmine di coniglio gravide durante il periodo dell’organogenesi a dosi di 30, 70 e 150 mg/kg/die ha determinato perdite post-impianto alla dose più elevata. La dose di 70 mg/kg è circa 25 volte l’AUC clinica ed è stata associata a tossicità materna. In uno studio sulla tossicità dello sviluppo pree post-natale, zanubrutinib è stato somministrato per via orale a ratti in dosi di 30, 75 e 150 mg/kg/die dall’impianto fino allo svezzamento. La prole dei gruppi riceventi la dose media e alta hanno presentato una riduzione del peso corporeo prima dello svezzamento, mentre tutti i gruppi di dosaggio presentavano esiti oculari avversi (ad es., cataratta, occhio sporgente). La dose di 30 mg/kg/die è circa 5 volte l’AUC clinica.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto delle capsule Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Sodio laurilsolfato (E487) Silice colloidale anidra Magnesio stearato Involucro della capsula Gelatina Titanio diossido (E171) Inchiostro di stampa Gomma lacca (E904) Ferro ossido nero (E172) Glicole propilenico (E1520)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi in polipropilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene a prova di bambino. Ogni scatola contiene un flacone da 120 capsule rigide.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

BeOne Medicines Ireland Limited. 10 Earlsfort Terrace Dublino 2 D02 T380 Irlanda Tel. +353 1 566 7660 E-mail [email protected]

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

22 novembre 2021

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, www.ema.europa.eu.

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. Denominazione del medicinale

BRUKINSA 160 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 160 mg di zanubrutinib Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1 Eccipienti con effetti noti Ogni compressa rivestita con film da 160 mg contiene 312,2 mg di lattosio monoidrato.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Compresse rivestite con film, di colore blu e forma ovale di 16 mm di lunghezza e 7.8 mm di larghezza, con le lettere “zanu” impresse su un lato e una linea di frattura sul lato opposto. La compressa può essere divisa in due metà uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

BRUKINSA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti/e affetti/e da macroglobulinemia di Waldenström (WM) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia, o come trattamento di prima linea per pazienti non idonei/e alla chemio-immunoterapia. BRUKINSA, in monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti/e affetti/e da linfoma della zona marginale (MZL) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia a base di anticorpi antiCD20. BRUKINSA, in monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti/e con leucemia linfocitica cronica (LLC). BRUKINSA in combinazione con obinutuzumab è indicato per il trattamento di pazienti adulti/e affetti/e da linfoma follicolare (FL) refrattario o recidivato, che abbiano ricevuto in precedenza almeno due terapie sistemiche.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con questo medicinale deve essere avviato e supervisionato da un medico con esperienza nell’uso di medicinali antitumorali. Posologi

La dose giornaliera complessiva raccomandata di zanubrutinib è di 320 mg. La dose giornaliera può essere assunta una volta al giorno (2 compresse da 160 mg una volta al giorno) oppure due volte al giorno (una compressa da 160 mg due volte al giorno). Il trattamento deve essere proseguito fino alla progressione della malattia o ad una inaccettabile tossicità. BRUKINSA in combinazione con obinutuzumab Zanubrutinib deve essere somministrato prima dell’infusione di obinutuzumab. La dose raccomandata di obinutuzumab è di 1 000 mg somministrata per via endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 del ciclo 1 e nel giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni a partire dal ciclo 2 al ciclo 6. A discrezione del medico, può essere somministrata una dose di obinutuzumab da 100 mg il giorno 1 e da 900 mg il giorno 2 del ciclo 1 invece di 1 000 mg il giorno 1 del ciclo 1. Può essere prescritto il mantenimento di obinutuzumab (un’infusione ogni due mesi per un massimo di due anni). Fare riferimento all’RCP di obinutuzumab per ulteriori informazioni sul dosaggio, compresa la premedicazione prima di ogni infusione. Modifiche della dose per reazioni avverse Le modifiche della dose raccomandata di zanubrutinib per reazioni avverse di Grado 3 o superiore sono riportate nella Tabella 1. Tabella 1. Modifiche della dose raccomandata per reazioni avverse Reazione avversa Comparsa di reazione avversa Modifica della dose (dose iniziale: 320 mg una volta al giorno o 160 mg due volte al giorno) Tossicità non ematologiche di Grado ≥ 3 Neutropenia febbrile di Grado ≥ 3 Trombocitopenia con emorragia significativa di Grado 3 Neutropenia di Grado 4 (durata > 10 giorni consecutivi) Trombocitopenia di Grado 4 (durata > 10 giorni consecutivi) Prima volta Interrompere BRUKINSA Quando la tossicità si è risolta al Grado ≤ 1 o al valore basale: ricominciare con 320 mg una volta al giorno o 160 mg due volte al giorno Seconda volta Interrompere BRUKINSA Quando la tossicità si è risolta al Grado ≤ 1 o al valore basale: ricominciare con 160 mg una volta al giorno o 80 mg due volte al giorno Terza volta Interrompere BRUKINSA Quando la tossicità si è risolta al Grado ≤ 1 o al valore basale: ricominciare con 80 mg una volta al giorno Quarta volta Interrompere BRUKINSA La linfocitosi asintomatica non deve essere considerata come una reazione avversa e questi/e pazienti devono continuare ad assumere BRUKINSA. Per modificare la dose di obinutuzumab in caso di reazioni avverse fare riferimento all’RCP di obinutuzumab. Modifiche della dose per terapia concomitante Le modifiche della dose raccomandata di zanubrutinib per l’utilizzo con inibitori o induttori del CYP3A sono riportate nella Tabella 2 (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2): Tabella 2. Modifiche della dose raccomandata quando somministrato in concomitanza con altri medicinal

CYP3A Medicinale somministrato in concomitanza Dose raccomandata di BRUKINSA Inibizione Inibitore forte del CYP3A (ad es., posaconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir) 80 mg una volta al giorno Inibitore moderato del CYP3A (ad es., eritromicina, ciprofloxacina, diltiazem, dronedarone, fluconazolo, verapamil, aprepitant, imatinib, succo di pompelmo, arance amare) 160 mg una volta al giorno o 80 mg due volte al giorno Induzione Induttore forte del CYP3A (ad es., carbamazepina, fenitoina, rifampicina, iperico) Induttore moderato del CYP3A (ad es., bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcillina) Evitare l’uso concomitante; prendere in considerazione agenti alternativi con induzione minore del CYP3A Dose dimenticata Non è consentito assumere una dose doppia per compensare una dose dimenticata. Se una dose non viene assunta all’orario previsto, la dose successiva deve essere assunta secondo il normale regime posologico. Popolazioni speciali Anziani Non sono necessari specifici aggiustamenti della dose per i/le pazienti anziani/e (età ≥ 65 anni). Compromissione renale Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (CrCl ≥ 30 mL/min, stimata con la formula di Cockcroft-Gault). Ci sono dati limitati sui pazienti con compromissione renale severa e nefropatia in stadio terminale (ESRD) (N=12). I pazienti con compromissione renale severa (CrCl < 30 mL/min) o in dialisi devono essere monitorati per reazioni avverse (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Le modifiche della dose non sono necessarie nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A del punteggio di Child-Pugh) o moderata (classe B del punteggio di Child-Pugh). I pazienti con compromissione epatica lieve o moderata sono stati trattati negli studi clinici con BRUKINSA. La dose raccomandata di BRUKINSA per i pazienti con compromissione epatica severa (classe C del punteggio di Child-Pugh) è di 80 mg due volte al giorno. La sicurezza di BRUKINSA non è stata valutata nei pazienti con compromissione epatica severa. Questi pazienti devono essere monitorati attentamente per verificare l’insorgenza di reazioni avverse (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di BRUKINSA nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Metodo di somministrazione BRUKINSA è per uso orale. Le compresse rivestite con film possono essere assunte con o senza cibo. Ai pazienti deve essere spiegato di ingoiare le compresse con acqua, di non masticare o frantumare l

31 compresse. Le compresse possono essere divise a metà, in caso sia necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Emorragie Eventi emorragici gravi e fatali si sono verificati in pazienti trattati/e con BRUKINSA. Nei/Nelle pazienti sono stati segnalati eventi emorragici di Grado 3 o superiori, tra cui emorragia intracranica e gastrointestinale, ematuria ed emotorace (vedere paragrafo 4.8). Episodi di sanguinamento di qualsiasi grado, incluse porpora e petecchie, si sono manifestati in pazienti con neoplasie ematologiche maligne. Il meccanismo degli eventi di sanguinamento non è ben compreso. BRUKINSA può aumentare il rischio di emorragia nei/nelle pazienti trattati/e con antiaggreganti piastrinici o terapie anticoagulanti e i/le pazienti devono essere monitorati/e per segni di sanguinamento. Modifiche della dose possono essere necessarie per reazioni avverse di Grado 3 o superiore, secondo le raccomandazioni (vedere paragrafo 4.2). Warfarin o altri antagonisti della vitamina K non devono essere somministrati in concomitanza con BRUKINSA. I/Le pazienti devono essere monitorati/e per segni e sintomi di sanguinamento e l’emocromo completo deve essere mantenuto sotto controllo. I rischi e i benefici della terapia anticoagulante o antiaggregante piastrinica devono essere considerati quando co-somministrata con BRUKINSA. È necessario considerare il rapporto beneficio/rischio della sospensione di zanubrutinib per un periodo di tempo da 3 a 7 giorni prima e dopo un intervento chirurgico, a seconda del tipo di intervento e del rischio di sanguinamento. Infezioni Infezioni fatali e non fatali (incluse infezioni batteriche, virali, micotiche o sepsi) e infezioni opportunistiche (per es., infezioni virale da herpes, Cryptococcus, Aspergillus e Pneumocystis jiroveci) si sono manifestate in pazienti trattati con BRUKINSA. Si sono manifestate infezioni di Grado 3 o superiore nei pazienti (vedere paragrafo 4.8). L’infezione più comune di Grado 3 o superiore è stata l’infezione polmonare. Si sono manifestate anche infezioni dovute alla riattivazione del virus dell’epatite B (HBV). Prima di iniziare il trattamento con BRUKINSA, deve essere determinato lo stato dell’HBV dei pazienti. Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda di consultare un medico esperto in malattie epatiche per i pazienti risultati positivi all’HBV o con sierologia positiva per l’epatite B. I pazienti devono essere monitorati e gestiti secondo gli standard medici per prevenire la riattivazione dell’epatite B. La profilassi secondo lo standard di cura nei pazienti che sono a maggior rischio di infezioni deve essere presa in considerazione. I/Le pazienti devono essere monitorati/e per i segni e i sintomi di infezione e trattati in modo appropriato. Citopenie Nei/Nelle pazienti trattati/e con BRUKINSA (vedere paragrafo 4.8) sono state segnalate citopenie di Grado 3 o 4, tra cui neutropenia, trombocitopenia e anemia sulla base di misurazioni di laboratorio. L’emocromo completo deve essere monitorato mensilmente durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2). Seconde neoplasie primarie maligne Seconde neoplasie primarie maligne, inclusi carcinomi non cutanei, si sono manifestate in pazienti con neoplasie ematologiche maligne trattate con BRUKINSA. La seconda neoplasia primaria maligna più frequente è stata il tumore della pelle (carcinoma basocellulare e carcinoma della pelle a cellule squamose). Ai/Alle pazienti deve essere consigliato l’utilizzo di una protezione solare.

Fibrillazione e flutter atriali La fibrillazione atriale e il flutter atriale sono stati riscontrati in pazienti con neoplasie ematologiche maligne trattati con BRUKINSA, in particolare in pazienti con fattori di rischio cardiaci, ipertensione, infezioni acute e negli anziani (≥ 65 anni di età). I segni e i sintomi della fibrillazione atriale e del flutter atriale devono essere monitorati e gestiti in modo appropriato. Sindrome da lisi tumorale La sindrome da lisi tumorale è stata segnalata con frequenza non comune con zanubrutinib in monoterapia, in particolare nei pazienti trattati per la leucemia linfocitica cronica (LLC) (vedere paragrafo 4.8). I rischi rilevanti (ad es., alto carico tumorale o il livello di acido urico nel sangue) devono essere valutati e devono essere prese adeguate precauzioni. I pazienti devono essere monitorati attentamente e trattati secondo necessità. Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo altamente efficace durante la somministrazione di BRUKINSA (vedere paragrafo 4.6). Eccipienti con effetti noti Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Zanubrutinib è principalmente metabolizzato dal citocromo P450 CYP3A. Agenti che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di zanubrutinib L’uso concomitante di BRUKINSA e di medicinali che inibiscono in modo forte o moderato il CYP3A può aumentare l’esposizione di zanubrutinib. Inibitori forti del CYP3A La somministrazione concomitante di dosi multiple di itraconazolo (inibitore forte del CYP3A) in volontari sani ha aumentato la Cmax di zanubrutinib di 2,6 volte e l’AUC di 3,8 volte. La somministrazione concomitante di dosi multiple degli inibitori forti del CYP3A voriconazolo e claritromicina in pazienti con neoplasie delle cellule B ha determinato un aumento delle esposizioni di zanubrutinib di 3,30 volte e 1,96 volte per l’AUC0-24h normalizzato per la dose e di 3,29 volte e 2,01 volte per Cmax normalizzato per la dose, rispettivamente. Se deve essere utilizzato un inibitore forte del CYP3A (per es. posaconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir), ridurre la dose di BRUKINSA a 80 mg (una mezza compressa) per la durata dell’uso dell’inibitore. Il paziente deve essere monitorato attentamente per eventuale tossicità e le indicazioni sulla modifica della dose devono essere seguite secondo necessità (vedere paragrafo 4.2). Inibitori moderati del CYP3A La somministrazione concomitante di dosi multiple degli inibitori moderati del CYP3A fluconazolo e diltiazem in pazienti con neoplasie delle cellule B ha determinato un aumento delle esposizioni d

33 zanubrutinib di 1,88 volte e 1,62 volte per l’AUC0-24h normalizzato per la dose e di 1,81 volte e 1,62 volte per Cmax normalizzato per la dose, rispettivamente. Se deve essere usato un inibitore moderato del CYP3A (per es. eritromicina, ciprofloxacina, diltiazem, dronedarone, fluconazolo, verapamil, aprepitant, imatinib, succo di pompelmo, arance amare), ridurre la dose di BRUKINSA a 160 mg (una compressa) per la durata dell’uso dell’inibitore. I pazienti devono essere monitorati attentamente per eventuale tossicità e le indicazioni sulla modifica della dose devono essere seguite secondo necessità (vedere paragrafo 4.2). Inibitori deboli del CYP3A Simulazioni su condizioni di digiuno hanno suggerito che gli inibitori deboli del CYP3A (per es. ciclosporine e fluvoxamina) possono aumentare l’AUC di zanubrutinib di meno di 1,5 volte. Con gli inibitori deboli non è necessario alcun aggiustamento della dose. I pazienti devono essere monitorati attentamente per eventuale tossicità e le indicazioni sulla modifica della dose devono essere seguite secondo necessità. Agenti che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di zanubrutinib L’uso concomitante di zanubrutinib e di induttori forti o moderati del CYP3A può ridurre le concentrazioni plasmatiche di zanubrutinib. Induttori del CYP3A La somministrazione concomitante di dosi multiple di rifampicina (induttore forte del CYP3A) ha ridotto la Cmax di zanubrutinib del 92% e l’AUC del 93% in soggetti sani. La somministrazione concomitante di dosi multiple di rifabutina (induttore moderato del CYP3A) ha ridotto la Cmax di zanubrutinib del 48% e l’AUC del 44% in soggetti sani. L’uso concomitante di zanubrutinib e di induttori forti o moderati del CYP3A deve essere evitato (vedere paragrafo 4.2). Gli induttori deboli del CYP3A possono essere usati con cautela durante il trattamento con BRUKINSA. Agenti riduttori dell’acidità gastrica Nella farmacocinetica di zanubrutinib non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa quando somministrato in concomitanza con agenti riduttori dell’acidità gastrica (inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H2 dell’istamina ). Agenti le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da zanubrutinib Zanubrutinib è un induttore debole del CYP3A e del CYP2C19. L’uso concomitante di zanubrutinib può ridurre le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali substrato. Substrati del CYP3A La somministrazione concomitante di dosi multiple di zanubrutinib ha ridotto la Cmax di midazolam (substrato del CYP3A) del 30% e la relativa AUC del 47%. I medicinali con indice terapeutico ristretto metabolizzati dal CYP3A (per es. alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus e tacrolimus) devono essere usati con cautela, dal momento che zanubrutinib può ridurre le esposizioni plasmatiche di questi medicinali. Substrati del CYP2C19 La somministrazione concomitante di dosi multiple di zanubrutinib ha ridotto la Cmax di omeprazolo (substrato del CYP2C19) del 20% e la relativa AUC del 36%. I medicinali con indice terapeutico ristretto metabolizzati dal CYP2C19 (per es. S-mefenitoina) devono essere usati con cautela, dal momento che zanubrutinib può ridurre le esposizioni plasmatiche di questi medicinali.

Somministrazione concomitante con substrati/inibitori del trasporto La somministrazione concomitante di dosi multiple di zanubrutinib ha aumentato la Cmax di digossina (substrato della P-gp) del 34% e la relativa AUC dell’11%. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di rosuvastatina (substrato della proteina BCRP) quando somministrato in concomitanza con zanubrutinib. La somministrazione orale concomitante di substrati della P-gp con un indice terapeutico ristretto (per es. digossina) deve essere eseguita con cautela poiché zanubrutinib può aumentarne le concentrazioni.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione femminile In base ai dati sugli animali, BRUKINSA può causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Le donne devono evitare la gravidanza durante l’assunzione di BRUKINSA e per 1 mese dopo la conclusione del trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con BRUKINSA e per 1 mese dopo l’interruzione del trattamento. Non è attualmente noto se zanubrutinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali, pertanto le donne che fanno uso di contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo di barriera. Prima di iniziare la terapia, si raccomanda un test di gravidanza per le donne in età fertile. Gravidanza BRUKINSA non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Non esistono dati relativi all’uso di zanubrutinib in donne in gravidanza . Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non è noto se zanubrutinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno, e non sono stati condotti studi non clinici. Il rischio per i neonati allattati al seno non può essere escluso. Durante il trattamento con BRUKINSA l’allattamento deve essere sospeso. Fertilità Non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile o femminile nei ratti, ma sono state rilevate anomalie morfologiche nello sperma e un aumento della perdita post-impianto a 300 mg/kg/die (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

BRUKINSA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni/e pazienti trattati/e con BRUKINSA sono stati segnalati stanchezza, capogiri e astenia, che devono essere tenuti in considerazione quando si valuta la capacità di un/a paziente di guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Zunubrutinib in monoterapia Le reazioni avverse osservate con zanubrutinib in monoterapia che si sono manifestate più comunemente (≥ 20%) sono state infezione delle vie respiratorie superiori§ (36%), lividura§ (32%),

35 emorragia/ematoma§ (30%), neutropenia§ (30%), dolore muscolo-scheletrico§ (27%), eruzione cutanea§ (25%), infezione polmonare§ (24%), diarrea (21%) e tosse§ (21%) (Tabella 3). Le reazioni avverse più comuni di Grado 3 o superiore (> 3%) osservate con zanubrutinib in monoterapia sono state neutropenia§ (21%), infezione polmonare§ (14%), ipertensione§ (8%), trombocitopenia§ (6%), anemia (6%) ed emorragia/ematoma§ (4%). Dei 1 550 pazienti trattati con zanubrutinib, il 4,8% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa delle reazioni avverse. La reazione avversa più frequente, che ha portato all’interruzione del trattamento, è stata l’infezione polmonare§ (2,6%). Una reazione avversa che ha portato a una riduzione della dose si è verificata nel 5,0% dei pazienti. Zanubrutinib in combinazione con obinutuzumab Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) di zanubrutinib in combinazione con obinutuzumab sono state trombocitopenia§ (37%), neutropenia§ (31%) e stanchezza§ (27%) (Tabella 4). Le reazioni avverse più comuni di Grado 3 o superiore (> 3%) osservate con zanubrutinib in combinazione con obinutuzumab sono state neutropenia§ (25%), trombocitopenia§ (16%), infezione polmonare§ (15%) e anemia (5%). Dei 143 pazienti trattati con zanubrutinib in combinazione con obinutuzumab, il 4,9% ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse. La reazione avversa più frequente che ha portato all’interruzione del trattamento è stata l’infezione polmonare§ (4,2%). Le reazioni avverse che hanno portato alla riduzione della dose si sono verificate nel 7,0% dei pazienti. La diminuzione della conta piastrinica† (basata sui valori di laboratorio) è stata osservata nel 65% (tutti i gradi) e nel 12% (Grado 3 o 4) dei pazienti che hanno ricevuto zanubrutinib in combinazione con obinutuzumab rispetto al 43% (tutti i gradi) e all’11% (Grado 3 o 4) dei pazienti trattati con obinutuzumab. Il 39% e il 7,8% dei pazienti che hanno ricevuto zanubrutinib in monoterapia hanno manifestato una riduzione della conta piastrinica di tutti i gradi e di Grado 3 o 4. Tabella delle reazioni avverse Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati di 1 550 pazienti con neoplasie maligne dei linfociti B, inclusi pazienti con leucemia linfocitica cronica (N = 938), macroglobulinemia di Waldenström (N = 249), linfoma a cellule mantellari (N = 140), linfoma della zona marginale (N = 93), linfoma follicolare (N = 59) e altri tipi di neoplasie maligne dei linfociti B (N = 71), trattati con BRUKINSA in studi clinici con una durata mediana dell’esposizione di 34,41 mesi. Il profilo di sicurezza di zanubrutinib in combinazione con obinutuzumab si basa sui dati provenienti dallo studio ROSEWOOD, condotto su 143 pazienti affetti da FL trattati con BRUKINSA in combinazione con obinutuzumab con una durata mediana di esposizione di 12,35 mesi. Le reazioni avverse nei pazienti trattati con BRUKINSA in monoterapia o in combinazione con obinutuzumab per le neoplasie maligne dei linfociti B sono elencate rispettivamente nella Tabella 3 e nella Tabella 4 in base alla classificazione per sistemi e organi e al raggruppamento per frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun raggruppamento per frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3. Reazioni avverse di zanubrutinib in monoterapia riportate in studi clinici su pazienti con neoplasie maligne dei linfociti B (n = 1550) Classificazione MedDRA Termini MedDRA Tutti i gradi*(%) Grado 3 o superiore (%) Infezioni e infestazioni Infezione delle vie respiratorie superiori§ Molto comune (36) 2 Infezione polmonare § # Molto comune (24) 14 Infezione polmonare Molto comune (15) 8 Infezione delle vie respiratorie inferiori Comune (5) < 1 Infezione del tratto urinario Molto comune (14) 2 Bronchite Comune (4) < 1 Riattivazione dell’epatite B Non comune (< 1) < 1 Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia§ Molto comune (30) 21 Neutropenia febbrile Comune (2) 2 Trombocitopenia§ Molto comune (18) 6 Anemia§ Molto comune (16) 6 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Sindrome da lisi tumorale§# Non comune (< 1) < 1 Patologie del sistema nervoso Capogiri§ Molto comune (12) < 1 Patologie cardiache Fibrillazione e flutter atriali Comune (5) 2 Patologie vascolari Lividura§ Molto comune (32) < 1 Contusione Molto comune (20) 0 Petecchie Comune (7) < 1 Porpora Comune (5) < 1 Ecchimosi Comune (3) < 1 Emorragia/Ematoma§ # Molto comune (30) 3 Ematuria Molto comune (11) < 1 Epistassi Comune (8) < 1 Emorragia gastrointestinale Non comune (< 1) < 1 Ipertensione§ Molto comune (17) 8 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse§ Molto comune (21) < 1 Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune (21) 2 Stipsi Molto comune (14) < 1 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea§ Molto comune (25) < 1 Prurito Comune (8) < 1 Dermatite esfoliativa generalizzata Non nota Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore muscoloscheletrico § Molto comune (27) 2 Artralgia Molto comune (15) < 1 Dolore dorsale Molto comune (12) < 1

Classificazione MedDRA Termini MedDRA Tutti i gradi*(%) Grado 3 o superiore (%) Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza§ Molto comune (18) 1 Stanchezza Molto comune (14) 1 Astenia Comune (4) < 1 Edema periferico Comune (9) < 1 Indagini† Conta dei neutrofili diminuita†± Molto comune (52) 22 Piastrine diminuite†± Molto comune (39) 8 Emoglobina diminuita†± Molto comune (26) 4 * I gradi sono stati valutati sulla base della versione 4.03 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE). † Sulla base delle misurazioni di laboratorio ± Le percentuali si basano sul numero di pazienti per i quali sono disponibili sia la valutazione al basale sia almeno una valutazione post-basale. § Include termini multipli per le reazioni avverse # Include eventi con esito fatale. Tabella 4. Reazioni avverse di zanubrutinib in combinazione con obinutuzumab riportate nello studio ROSEWOOD (BGB-3111-212) in pazienti affetti da linfoma follicolare (n = 143) Classificazione MedDRA Termini MedDRA Tutti i gradi*(%) Grado 3 o superiore (%) Infezioni e infestazioni Infezione delle vie respiratorie superiori§ Molto comune (14) < 1 Infezione polmonare§# Molto comune (20) 15 Infezione polmonare Molto comune (13) 11 Infezione delle vie respiratorie inferiori Comune (4) < 1 Infezione del tratto urinario Comune (10) 2 Bronchite Comune (2) 0 Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia§ Molto comune (37) 16 Neutropenia§ Molto comune (31) 25 Anemia§ Molto comune (12) 5 Patologie del sistema nervoso Capogiri§ Comune (4) 0 Patologie cardiache Fibrillazione e flutter atriali§ Comune (3) 1 Patologie vascolari Emorragia/ematoma§ # Molto comune (16) < 1 Epistassi Comune (5) 0 Ematuria Comune (< 1) 0 Lividura§ Molto comune (15) 0 Contusione Molto comune (8) 0 Petecchie Comune (6) 0 Porpora Comune (2) 0 Ecchimosi Comune (1) 0 Ipertensione§ Comune (4) < 1

Classificazione MedDRA Termini MedDRA Tutti i gradi*(%) Grado 3 o superiore (%) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse§ Molto comune (13) 0 Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune (19) 3 Stipsi Molto comune (13) 0 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea§ Molto comune (10) 0 Prurito Comune (7) 0 Dermatite esfoliativa generalizzata Non nota Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore muscoloscheletrico § Molto comune (18) 2 Dolore dorsale Molto comune (11) < 1 Artralgia Comune (4) 0 Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza§ Molto comune (27) 1 Stanchezza Molto comune (15) 0 Astenia Comune (12) < 1 Edema periferico Comune (2) 0 Esami diagnostici†± Piastrine diminuite†± Molto comune (65) 12 Conta dei neutrofili diminuita†± Molto comune (48) 18 Emoglobina diminuita†± Molto comune (31) < 1 * Gli eventi avversi sono stati classificati in base ai criteri di terminologia comune per gli eventi avversi del National Cancer Institute [National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (versione NCI-CTCAE 5.0)]. † Sulla base di misurazioni di laboratorio. § Include termini di reazioni avverse multiple. # Include eventi con esito fatale. ± Le percentuali si basano sul numero di pazienti per i quali sono disponibili sia la valutazione al basale sia almeno una valutazione successiva al basale. Altre popolazioni speciali Anziani Dei 1 550 pazienti trattati con BRUKINSA in monoterapia, il 61,3% aveva un’età pari o superiore a 65 anni. L’incidenza di eventi avversi di Grado 3 o superiore era risultata leggermente superiore nei pazienti anziani trattati con zanubrutinib (il 69,6% dei pazienti di età ≥ 65 rispetto al 62,7% dei pazienti di età < 65 anni). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti a livello di sicurezza tra pazienti di età ≥ 65 anni e pazienti più giovani. Dei 143 pazienti trattati con BRUKINSA in combinazione con obinutuzumab, il 42,0% aveva un’età pari o superiore a 65 anni. L’incidenza di eventi avversi di Grado 3 o superiore è stata leggermente maggiore tra i pazienti anziani trattati con zanubrutinib in combinazione con obinutuzumab (il 70,0% dei pazienti di età ≥ 65 anni contro il 62,7% dei pazienti di età < 65 anni). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti in termini di sicurezza tra i pazienti di ≥ 65 anni e di età inferiore. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico per BRUKINSA. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere monitorati attentamente e deve essere fornito loro un opportuno trattamento di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori della tirosin-chinasi di Bruton, codice ATC: L01EL03. Meccanismo d’azione Zanubrutinib è un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK). Zanubrutinib forma un legame covalente con un residuo cisteinico nel sito attivo della BTK, traducendosi nell’inibizione dell’attività della BTK. La BTK è una molecola di segnalazione del recettore dell’antigene dei linfociti B e delle vie del recettore delle citochine. Nei linfociti B, la segnalazione della BTK porta all’attivazione delle vie necessarie alla proliferazione deli linfociti B, alla migrazione, alla chemiotassi e all’adesione. Effetti farmacodinamici Occupazione di BTK nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) e biopsie dei linfonodi L’occupazione mediana di BTK allo stato stazionario nelle cellule mononucleate del sangue periferico è stata mantenuta al 100% nell’arco di 24 ore a una dose giornaliera totale di 320 mg in pazienti con neoplasie maligne dei linfociti B. L’occupazione mediana di BTK allo stato stazionario nei linfonodi è stata dal 94% al 100% in base al dosaggio raccomandato. Effetto sull’intervallo QT/QTc ed elettrofisiologia cardiaca Alle dosi raccomandate (320 mg una volta al giorno o 160 mg due volte al giorno), non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti sull’intervallo QTc. A una singola dose pari a 1,5 volte la dose massima raccomandata (480 mg), zanubrutinib non ha prolungato l’intervallo QT in misura clinicamente rilevante (ovvero, ≥ 10 ms). Efficacia clinica e sicurezza Pazienti con macroglobulinemia di Waldenström (WM) La sicurezza e l’efficacia di BRUKINSA nella MW sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, volto a confrontare zanubrutinib e ibrutinib (Studio ASPEN, BGB-3111-302) in pazienti non precedentemente trattati con inibitori della BTK. I pazienti idonei avevano almeno 18 anni di età con una diagnosi clinica e istologica definita di MW recidivante/refrattaria o naïve al trattamento quando ritenuti non idonei ai regimi chemio-immunoterapici standard dal medico curante. I pazienti dovevano soddisfare almeno un criterio per il trattamento secondo i criteri del Comitato di consenso del settimo workshop internazionale sulla macroglobulinemia di Waldenström (IWWM) e presentare una malattia misurabile, definita da un livello sierico di IgM > 0,5 g/dl. I pazienti con mutazione MYD88 (MYD88MUT ) sono stati assegnati alla Coorte 1 (N = 201) e sono stati randomizzati 1:1 a ricevere zanubrutinib 160 mg due volte al giorno (Braccio A) o ibrutinib 420 mg una volta al giorno (Braccio B) fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. I soggetti trovati con MYD88 wildtype (MYD88WT ) mediante sequenziamento genico (si stima che sia presente in circa il 10% dei soggetti arruolati), sono stati arruolati nella Coorte 2 (N = 28) e hanno ricevuto zanubrutinib 160 mg due volte al giorno in un terzo braccio dello studio non randomizzato (Braccio C).

Nella Coorte 1 (MYD88MUT ), l’età mediana era di 70 anni (intervallo da 38 a 90 anni): il 71% e il 60% dei pazienti trattati rispettivamente con ibrutinib e zanubrutinib aveva un’età >65 anni, mentre il 33% dei pazienti nel braccio zanubrutinib e il 22% in quello ibrutinib aveva età > 75 anni. Il 67% era di genere maschile e il 91% era di origine caucasica. Al momento dell’ingresso nello studio il 44% dei pazienti nel braccio ibrutinib e il 46% dei pazienti nel braccio zanubrutinib presentavano un punteggio elevato in base al Sistema di punteggio prognostico internazionale (IPSS). Centosessantaquattro pazienti presentavano una malattia recidivante o refrattaria; il numero mediano di terapie pregresse era pari a 1 (intervallo, da 1 a 8). La misura di esito primario corrispondeva al tasso di risposta completa (CR) o risposta parziale molto buona (VGPR), valutata da un Comitato di revisione indipendente (IRC), con adattamento dei criteri di risposta aggiornati in occasione del Sesto IWWM. Gli endpoint secondari per la Coorte 1 includono tasso di risposta maggiore (MRR), durata della risposta, tasso di CR o VGPR determinato dallo sperimentatore e sopravvivenza libera da progressione (PFS) I test per la superiorità dell’endpoint primario del tasso di VGPR o di CR richiedevano i test nella serie di analisi dei recidivanti/refrattari prima dei test nella serie di analisi intenzione al trattamento (ITT). Il follow-up mediano era di 19,4 mesi. Nei pazienti recidivanti/refrattari il 19,8% e il 28,9% ha raggiunto VGPR o CR rispettivamente nei bracci ibrutinib e zanubritinib. L’endpoint primario di efficacia non era significativo nella serie di analisi dei recidivanti/refrattari (p bilaterale = 0,1160). La Tabella 5 riassume le risposte secondo la valutazione dell’IRC per le serie di analisi dei recidivanti/refrattari e ITT. Le risposte sono state osservate con zanubrutinib in tutti i sottogruppi, inclusi i pazienti MYD88WT (coorte 2) che avevano un tasso di VGPR o CR del 26,9% e un MRR del 50%. Tabella 5. Analisi primaria della risposta alla malattia eseguita dal Comitato di revisione indipendente (studio ASPEN) Categoria di risposta Recidivanti/refrattari ITT Ibrutinib N = 81 Zanubrutinib N = 83 Ibrutinib N = 99 Zanubrutini b N = 102 Tempo mediano di followup, mesi (intervallo) 18,79 (0,5; 30,0) 18,73 (0,4; 28,7) 19,38 (0,5; 31,1) 19,47 (0,4; 31,2) CR 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) VGPR 16 (19,8) 24 (28,9) 19 (19,2) 29 (28,4) PR 49 (60,5) 41 (49,4) 58 (58,6) 50 (49,0) Tasso di VGPR o di CR, n (%) 16 (19,8) 24 (28,9) 19 (19,2) 29 (28,4) IC al 95% a (11,7; 30,1) (19,5; 39,9) (12,0; 28,3) (19,9; 38,2) Differenza di rischio (%) b 10,7 10,2 IC al 95% a (-2,5; 23,9) (-1,5; 22,0) valore p c 0,1160 MRR (PR o migliore), n (%) 65 (80,2) 65 (78,3) 77 (77,8) 79 (77,5) IC al 95% a (69,9; 88,3) (67,9; 86,6) (68,3; 85,5) (68,1; 85,1) Differenza di rischio (%) b -3,5 -0,5 IC al 95% (-16,0; 9,0) (-12,2; 11,1) Durata della risposta maggiore Tassi di assenza di eventi a 18 mesi % (IC 95%) d 85,6 (73,1; 92,6) 87,0 (72,5; 94,1) 87,9 (77,0; 93,8) 85,2 (71,7; 92,6) Le percentuali sono basate su N. a Intervallo di confidenza bilaterale al 95% secondo il metodo di Clopper-Pearson. b La differenza comune del rischio basata sul metodo di Mantel-Haenszel con l’intervallo di confidenza al 95% calcolato utilizzando un’approssimazione normale e un errore standard stratificato di Sato per i fattori di stratificazione di IRT (gli strati CXCR4 WT e UNK sono combinati) e il gruppo di età (≤ 65 e >65). Ibrutinib è il gruppo di riferimento.

41 c In base al test CMH stratificato per i fattori di stratificazione di IRT (gli strati CXCR4 WT e UNK sono combinati) e il gruppo di età (≤ 65 e > 65) d I tassi di assenza di eventi sono stimati secondo il metodo Kaplan-Meier con IC al 95%, utilizzando la formula di Greenwood. Sulla base di una soglia aggiornata dei dati, il tasso di assenza di eventi della sopravvivenza libera da progressione secondo la valutazione dello sperimentatore è stato del 77,6% vs 84,9% a 30 mesi (ibrutinib vs zanubrutinib), con un rapporto stimato di rischio complessivo di 0,734 (IC al 95%: 0,380; 1,415). Pazienti con linfoma della zona marginale (MZL) L'efficacia di zanubrutinib è stata valutata in una sperimentazione di Fase 2 in aperto, multicentrica, a braccio singolo condotta su 68 pazienti affetti da MZL che avevano ricevuto almeno una dose precedente di terapia con anti-CD20 (studio MAGNOLIA, BGB-3111-214). Ventisei pazienti (38,2%) presentavano MZL extranodale, 26 (38,2%) MZL nodale, 12 (17,6%) MZL splenico, mentre in 4 pazienti (6%) il sottotipo non era noto. Zanubrutinib è stato somministrato per via orale a una dose di 160 mg due volte al dì fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. L'età mediana dei pazienti era di 70 anni (intervallo: 37 - 95) e il 53% era di sesso maschile. Il tempo mediano dalla diagnosi iniziale era di 61,5 mesi (intervallo: 2,0 - 353,6). Il numero mediano di trattamenti precedenti era pari a 2 (intervallo: 1 - 6). Il numero mediano di trattamenti precedenti era pari a 2 (intervallo: 1 - 6), con il 27,9% dei pazienti con 3 o più linee di terapia sistemica; il 98,5% (n = 67) dei pazienti aveva ricevuto un precedente trattamento chemioterapico a base di rituximab e l'85,3% (n = 58) aveva ricevuto un precedente trattamento con agenti alchilanti; il 5,9% dei pazienti (n = 4) aveva subito un precedente trapianto di cellule staminali. Sessantatré (92,67%) pazienti avevano un performance status ECOG al basale pari a 0 o 1. Ventidue (32,4%) pazienti avevano una malattia refrattaria all'ingresso nello studio. La risposta tumorale è risultata conforme alla Classificazione di Lugano 2014 e l'endpoint di efficacia primario è stato il tasso di risposta complessiva valutato da un Comitato di revisione indipendente (IRC) (Tabella 6). Tabella 6: Risultati di efficacia nei pazienti con MZL secondo il Comitato di revisione indipendente (studio MAGNOLIA) Studio BGB-3111-214 (N = 66) a ORR (IC al 95%) 68% (55,6; 79,1) CR 26% PR 42% DoR mediana in mesi (IC al 95%) NE (25,0, NE) Tasso DoR privo di eventib a 24 mesi, % (IC al 95%) 72,9 (54,4, 84,9) Follow-up mediano dello studio in mesi (min, max) 28,04 (1,64, 32, 89) a Due pazienti dello studio BGB-3111-214 non erano valutabili per l'efficacia a causa della conferma a livello centrale della trasformazione dell'MZL in linfoma diffuso a grandi cellule B. b I tassi privi di eventi sono stati stimati secondo il metodo Kaplan-Meier con IC al 95% stimato tramite la formula di Greenwood. ORR: tasso di risposta complessiva; CR: risposta completa; PR: risposta parziale; DoR: durata della risposta; IC: intervallo di confidenza; NE: non valutabile Nello studio BGB-3111-214, il tempo mediano per la risposta è stato di 2,79 mesi (intervallo: 1,7 - 11,1 mesi). Dopo un tempo mediano di follow-up dello studio di 28,04 mesi (intervallo: 1,64 - 32,89 mesi), la durata della risposta mediana (DoR) valutata dall’IRC non è stata raggiunta (IC al 95%: 25 mesi; NE), ed è stato stimato un totale di 72,9% (IC al 95%: 54,4; 84,9) di responder fosse senza eventi 24 mesi dopo la risposta iniziale. I tassi di risposta complessiva osservati erano simili per i sottotipi di MZL (extranodale, nodale, e splenico).

Pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) L’efficacia di BRUKINSA in pazienti con LLC è stata valutata in due studi clinici randomizzati e controllati. Studio SEQUOIA (BGB-3111-304): Studio internazionale, di fase 3, in aperto, randomizzato di zanubrutinib comparato con bendamustina più rituximab in pazienti con LLC non trattata in precedenza Lo studio SEQUOIA (BGB-3111-304) è uno studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in aperto, con controllo attivo di zanubrutinib in monoterapia e di bendamustina in associazione a rituximab in 479 pazienti con LLC non trattati in precedenza senza delezione di 17p (del(17p)) (bracci A e B; Coorte 1). Il braccio C (Coorte 2) è uno studio multicentrico a braccio singolo di zanubrutinib in monoterapia condotto in 110 pazienti con LLC non trattati precedentemente con del(17p) confermata a livello centrale. Le due coorti hanno arruolato pazienti di età pari o superiore a 65 anni e pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni che non erano idonei alla chemio-immunoterapia con fludarabina, ciclofosfamide e rituximab (FCR). Tra il braccio A (zanubrutinib) e il braccio B (BR) della Coorte 1, caratteristiche demografiche e basale erano generalmente bilanciati. In entrambi i bracci, l’età mediana era 70,0 anni, con una percentuale leggermente superiore di pazienti ≥ 75 nel braccio A (26,1%) rispetto al braccio B (22,3%) e una percentuale leggermente inferiore di pazienti di 65-75 anni nel braccio A (55,2%) rispetto al braccio B (58,4%). Nella Coorte 1, il 92,7% dei pazienti aveva un performance status ECOG al basale pari a 0 o 1 (93,7% nel braccio A e 91,6% nel braccio B). Nella Coorte 2 (braccio C zanubrutinib), l’87,3% dei pazienti aveva un performance status ECOG al basale pari a 0 o 1. Caratteristiche demografiche e basale erano generalmente simili anche tra il braccio A (zanubrutinib) nella Coorte 1 e il braccio C (zanubrutinib) nella Coorte 2. Nella Coorte 1, la randomizzazione era stratificata per età (< 65 anni vs ≥ 65 anni), stadio di Binet (C vs A o B), stato di mutazione della regione variabile della catena pesante delle immunoglobuline (IGHV) (mutata vs non mutata) e regione geografica (America del Nord vs Europa vs Asia/Pacifico). Un totale di 479 pazienti è stato randomizzato serie di analisi secondo l’intenzione a trattare (intent-totreat [ITT]), 241 a monoterapia continuativa con zanubrutinib e 238 a 6 cicli di terapia con bendamustina e rituximab (BR). Nella Coorte 1, i pazienti nel braccio A zanubrutinib ricevevano 160 mg, due volte al giorno, fino a progressione della malattia o ad una inaccettabile tossicità. Nel braccio B, i pazienti ricevevano bendamustina a una dose di 90 mg/m2 /die nei primi 2 giorni di ciascun ciclo per 6 cicli e rituximab a una dose di 375 mg/m2 per il Ciclo 1 e a una dose di 500 mg/m2 per i Cicli da 2 a 6. Ciascun ciclo di trattamento durava circa 28 giorni. Nella Coorte 2 (braccio C), i pazienti ricevevano zanubrutinib 160 mg due volte al giorno, fino a progressione della malattia o ad una inaccettabile tossicità. Per la Coorte 1, l’obiettivo primario (primary endpoint) era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato di revisione centrale indipendente (IRC). Gli obiettivi secondari (secondary endpoint) includevano il tasso di risposta complessiva (ORR) sulla base della valutazione dell’IRC. Nella Coorte 1 la durata mediana dell’osservazione (follow-up) per la PFS era 25,0 mesi (intervallo da 0,0 a 41,4). Il tasso di PFS a 24 mesi era 85,5% (IC al 95%: 80,1; 89,6) per zanubrutinib e 69,5% (IC al 95%: 62,4; 75,5) per BR. Nella Coorte 2 la durata mediana dell’osservazione (follow-up) per la PFS era 27,9 mesi (intervallo da 1,0 a 38,8) e il tasso di PFS a 24 mesi era 88,9% (IC al 95%: 81,3; 93,6). L’ORR valutato dall’IRC nella Coorte 2 era 90,0% (IC al 95%: 82,8; 94,9). Secondo la valutazione dell’IRC, il tempo mediano alla risposta parziale o superiore era rispettivamente di 2,89 mes

43 (intervallo da 1,8 a 14,2) e di 2,86 mesi (intervallo da 1,9 a 13,9) nel braccio zanubrutinib della Coorte 1 e della Coorte 2. I risultati di efficacia per la coorte 1 sono presentati nella Tabella 7. Le curve di Kaplan-Meier per la PFS per entrambi i bracci della Coorte 1 sono mostrate nella Figura 1. Tabella 7: Risultati di efficacia nello studio SEQUOIA Coorte 1* Pazienti senza del(17p) Obiettivo (Endpoint) Zanubrutinib (N = 241) Bendamustina + rituximab (N = 238) Sopravvivenza libera da progressione† Numero di eventi, n (%) 36 (14,9) 71 (29,8) Progressione della malattia, n (%) 27 (11,2) 59 (24,8) Decesso, n (%) 9 (3,7) 12 (5,0) Mediana (IC al 95%), mesi a NV (NV, NV) 33,7 (28,1, NV) Rapporto di rischio (Hazard Ratio) (IC al 95%) b 0,42 (0,28, 0,63) valore p (P value) c < 0,0001 Tasso di risposta complessiva † % (IC al 95%) 94,6% (91,0; 97,1) 85,3% (80,1; 89,5) Tasso di risposta complessiva: CR+CRi+nPR+PR, +PR-L, CR: risposta completa, CRi: risposta completa con recupero ematopoietico incompleto, nPR: risposta nodulare parziale, PR: risposta parziale, PR-L: risposta parziale con linfocitoma, IC: intervallo di confidenza, NV: non valutabile, il tempo mediano di osservazione (follow-up) per la PFS era 25,0 mesi (IC al 95%: 24,6; 25,2). * Serie di analisi ITT † Valutata dal comitato di revisione centrale indipendente. a Sulla base della stima di Kaplan-Meier. b Sulla base di un modello di regressione di Cox stratificato con bendamustina + rituximab come gruppo di riferimento. c Sulla base di un test dei ranghi logaritmici stratificati. In un’analisi ad hoc aggiornata con una osservazione (follow-up) mediana per la PFS di 33,5 mesi, è stato evidenziato che la PFS è rimasta coerente con i dati dell’analisi primaria, con un HR di 0,33 (IC al 95%: 0,22-0,48, descrittivo P < 0,0001) nel braccio zanubrutinib, rispetto al braccio BR. La PFS mediana non è stata raggiunta con il braccio zanubrutinib ed è stata di 39,2 mesi per il braccio BR. A 36 mesi dalla randomizzazione, si è stimato che l’83,6% dei pazienti trattati con zanubrutinib e il 55,1% con BR erano liberi da progressione e vivi. Con una osservazione (follow-up) mediana di 35,8 mesi, per entrambi i bracci, la OS mediana non è stata raggiunta; la stima del tasso di OS a 36 mesi era, rispettivamente, del 90,9% (IC al 95%: 86,3-94,0) nel braccio zanubrutinib e dell’89,5% (IC al 95%: 84,2-93,1) nel braccio BR.

Figura 1: curva di Kaplan-Meier della PFS valutata dall’IRC nella Coorte 1 dello studio SEQUOIA (popolazione ITT) Studio ALPINE (BGB-3111-305): Studio randomizzato di fase 3 di zanubrutinib confrontato con ibrutinib, in pazienti con LLC recidivante/refrattaria (R/R) Lo studio ALPINE (BGB-3111-305) è uno studio di fase 3, randomizzato, multicentrico, in aperto, con controllo attivo. Ha arruolato 652 pazienti con LLC recidivante o refrattaria dopo almeno una precedente terapia sistemica. I pazienti sono stati randomizzati a zanubrutinib 160 mg per via orale, due volte al giorno, o ibrutinib 420 mg per via orale, una volta al giorno, proseguiti fino a progressione della malattia o ad una inaccettabile tossicità. La randomizzazione è stata stratificata per età (< 65 anni vs ≥ 65 anni), regione geografica (Cina vs non Cina), stato refrattario (sì o no) e stato della mutazione di del(17p)/TP53 (presente o assente). Al basale, le caratteristiche demografiche e della malattia erano generalmente equilibrate tra bracci di trattamento nella serie di analisi ITT e nei primi 415 pazienti randomizzati. Nella serie di analisi ITT, l’età mediana era 67,0 anni nel braccio zanubrutinib e 68,0 anni nel braccio ibrutinib. In entrambi i bracci, la maggior parte dei pazienti aveva uno stato di validità ECOG di 0 o 1 (97,9% nel braccio zanubrutinib e 96,0% nel braccio ibrutinib). Simili caratteristiche demografiche e al basale erano osservabili nei primi 415 pazienti randomizzati. Il numero mediano di precedenti linee di terapia sistemica è 1,0 nel braccio zanubrutinib (intervallo da 1 a 6) e 1,0 nel braccio ibrutinib (intervallo da 1 a 8), sia nella serie di analisi ITT che nei primi 415 pazienti randomizzati. I pazienti trattati in precedenza con un inibitore di BTK erano esclusi dallo studio 305 e i dati disponibili su zanubrutinib dopo precedente trattamento con un inibitore di BCL 2 sono limitati. Di 652 pazienti totali, 327 sono stati assegnati a zanubrutinib in monoterapia e 325 a ibrutinib in monoterapia. La valutazione di efficacia si basa sull’analisi ad interim predefinita dei primi 415 pazienti randomizzati della popolazione ITT. Di questi, 207 sono stati randomizzati a zanubrutinib in monoterapia, 208 a ibrutinib in monoterapia. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 8. L’obiettivo primario (primary endpoint) era il tasso di risposta complessiva (ORR, definito come risposta parziale o superiore). All’analisi ad interim predefinita dell’ORR nei primi 415 pazienti randomizzati, zanubrutinib ha dimostrato non inferiorità (valore p unilaterale < 0,0001) e superiorità ( valore p bilaterale = 0,0006) rispetto a ibrutinib nell’obiettivo primario (primary endpoint) specificato dal protocollo dell’OR

45 valutato dallo sperimentatore. Anche la risposta determinata dall’IRC ha dimostrato la non inferiorità di zanubrutinib rispetto a ibrutinib (valore p unilaterale < 0,0001). All’analisi finale dell’ORR, l’ORR valutato dallo sperimentatore continua a essere superiore (79,5% rispetto a 71,1%) nel braccio zanubrutinib rispetto al braccio ibrutinib (p descrittivo = 0,0133); inoltre, l’ORR determinato dall’IRC era significativamente superiore nel braccio zanubrutinib rispetto al braccio ibrutinib, dimostrando superiorità (rispettivamente 80,4% rispetto a 72,9%; valore p bilaterale = 0,0264). Tabella 8: Risultati di efficacia nello studio ALPINE (analisi ad interim predefinita dei primi 415 pazienti randomizzati) valutati dallo sperimentatore (obiettivo primario/endpoint primario definito dal protocollo) e valutazione IRC Valutazione dello sperimentatore (endpoint primario definito dal protocollo Valutazione dell’IRC Obiettivo (Endpoint) Zanubrutinib (N = 207) Ibrutinib (N = 208) Zanubrutinib (N = 207) Ibrutinib (N = 208) Tasso di risposta complessiva§ n (%) 162 (78,3) 130 (62,5) 158 (76,3) 134 (64,4) (IC al 95%) (72,0; 83.7) (55,5; 69,1) (69,9; 81,9) (57,5; 70,9) Rapporto di risposta a (IC al 95%) 1,25 (1,10; 1,41) 1,17 (1,04; 1,33) Non-inferiorità b Valore p unilaterale < 0,0001 Valore p unilaterale < 0,0001 Superiorità c Valore p bilaterale 0,0006 Valore p bilaterale 0,0121 Durata della risposta d : tasso privo di eventi a 12 mesi % (IC al 95%) 89,8 (78,1; 95,4) 77,9 (64,7; 86,7) 90,3 (82,3; 94,8) 78,0 (66,1; 86,2) Tasso di risposta complessiva: CR+CRi+nPR+PR, CR: risposta completa, CRi: risposta completa con recupero ematopoietico incompleto, nPR: risposta nodulare parziale, PR: risposta parziale, CI: intervallo di confidenza Secondo la valutazione dello sperimentatore, nell’analisi ad interim, nel braccio zanubrutinib, la durata mediana della risposta non è stata raggiunta ; il tempo mediano di osservazione (follow-up) dello studio era 15,31 mesi (intervallo da 0,1 a 23,1) nel braccio zanubrutinib e 15,43 mesi (intervallo da 0,1 a 26,0) nel braccio ibrutinib. § Nell’analisi ad interim, il test di ipotesi di non inferiorità di ORR è basato sui primi 415 pazienti randomizzati solo con un livello di significatività unilaterale di 0.005 a Rapporto di risposta: rapporto stimato del tasso di risposta complessiva nel braccio zanubrutinib diviso per quello nel braccio ibrutinib. b Test stratificato rispetto a un rapporto di risposta nullo di 0,8558. c Test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato. d Stima secondo Kaplan-Meier. Nell’analisi ad interim dell’ORR, nei primi 415 pazienti randomizzati, il tempo mediano di risposta valutato dallo sperimentatore era 5,59 mesi (intervallo: da 2,7 a 14,1) nel braccio zanubrutinib e 5,65 mesi (intervallo: da 2,8 a 16,7) nel braccio ibrutinib. I risultati valutati dall’IRC erano coerenti (5,55 mesi vs 5,63 mesi, rispettivamente, nel braccio zanubrutinib e in quello ibrutinib). In tutti i 652 pazienti randomizzati, all’analisi finale dell’ORR, il tempo mediano di risposta restava invariato (5,59 mesi vs 5,65 mesi, secondo la valutazione dello sperimentatore e 5,52 vs 5,62 mesi secondo la valutazione dell’IRC, rispettivamente nel braccio zanubrutinib e in quello ibrutinib). Tra i primi 415 pazienti randomizzati, nei pazienti con mutazione del(17p), l’ORR valutato dallo sperimentatore era 83,3% (IC al 95%: 62,5; 95,3; 20 pazienti su 24) nel braccio zanubrutinib e 53,8% (IC al 95%; 33,4; 73,4; 14 pazienti su 26) nel braccio ibrutinib. Sulla base della valutazione dell’IRC, l’ORR era 79,2% (IC al 95%: 57,8; 92;9; 19 pazienti su 24) nel braccio zanubrutinib e 61,5% (IC al 95%: 40,6; 79,8; 16 pazienti su 26) nel braccio ibrutinib. In tutti i 652 pazienti randomizzati, all’analisi finale dell’ORR, l’ORR valutato dallo sperimentatore era 86,7% (IC al 95%: 73,2; 94,9; 39 pazienti su 45 con mutazione del(17p)) nel braccio zanubrutinib e 56,0% (IC al 95%; 41;3 70,0; 28 pazienti su 50 con mutazione del(17p)) nel braccio ibrutinib. Sulla base della valutazione dell’IRC, l’ORR era 86,7% (IC al 95%: 73,2; 94,9; 39 pazienti su 45 con mutazione del(17p)) nel braccio zanubrutinib e 64,0% (IC al 95%; 49,2; 77,1; 32 pazienti su 50 con mutazione del(17p)) nel braccio ibrutinib.

Al momento prestabilito dell’analisi finale della PFS (data limite 8 agosto 2022) è stato arruolato un totale di 652 pazienti. Il tempo mediano di follow-up per la PFS era 28,1 mesi in base alla valutazione dello sperimentatore e 30,7 mesi in base alla valutazione dell’IRC. Zanibrutinib ha mostrato superiorità nella PFS rispetto a ibrutinib in base alla valutazione sia dello sperimentatore che dell’IRC. I risultati di efficacia per la PFS sono presentati nella Tabella 9, e nella Figura 2 viene fornito un diagramma di Kaplan Meier sulla PFS in base alla valutazione dell’IRC. Tabella 9: Risultati di efficacia nello studio ALPINE (analisi finale della PFS pre-specificata di tutti i 652 pazienti randomizzati) dalla valutazione dello Sperimentatore e dell’IRC (data limite 8 agosto 2022) Valutazione dello sperimentatore Valutazione indipendente* Endpoint Zanubrutinib (N = 327) Ibrutinib (N = 325) Zanubrutinib (N = 327) Ibrutinib (N = 325) Sopravvivenza libera da progressione Eventi, n. (%) 87 (26,6) 118 (36,3) 88 (26,9) 120 (36,9) Hazard Ratio a (IC al 95%) 0,65 (0,49; 0,86) 0,65 (0,49; 0,86) Valore p bilateraleb 0,0024 0,0024 * Da parte del comitato di revisione centrale indipendente. a Sulla base di un modello di regressione di Cox stratificato con ibrutinib come gruppo di riferimento. b Sulla base di un test dei ranghi logaritmici stratificati. Figura 2: Diagramma di Kaplan-Meier sulla sopravvivenza libera da progressione della Revisione Centrale Indipendente (ITT) (data limite 8 agosto 2022) Nei pazienti con mutazione del(17p)/TP53, l’hazard ratio (rapporto di rischio) per la sopravvivenza libera da progressione secondo la valutazione dello sperimentatore era 0,53 (IC al 95% 0,31, 0,88). Sulla base della revisione indipendente, l’hazard ratio era 0,52 (IC al 95% 0,30, 0,88) (Figura 3). Probabilità di sopravvivenza libera da progressione Mesi dalla randomizzazione Numero di soggetti a rischio Censurat

Figura 3: Diagramma di Kaplan-Meier sulla sopravvivenza libera da progressione della Revisione Centrale Indipendente per i pazienti con Del 17P o TP53 (ITT) (data limite 8 agosto 2022) Con un follow-up mediano stimato di 32,8 mesi, la sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta in nessun braccio con il 17% dei pazienti che ha manifestato un evento. Pazienti affetti da linfoma follicolare (FL) L’efficacia di zanubrutinib in combinazione con obinutuzumab rispetto a obinutuzumab è stata valutata nello studio ROSEWOOD (BGB-3111-212), uno studio multicentrico di fase 2 randomizzato, in aperto. Complessivamente, sono stati arruolati 217 pazienti affetti da linfoma follicolare (FL) di Grado da 1 a 3a recidivato (definito come progressione della malattia dopo il completamento della terapia più recente) o refrattario (definito come mancato raggiungimento di CR o PR alla terapia più recente), che avevano ricevuto in precedenza almeno due terapie sistemiche, tra cui un anticorpo antiCD20 e un’adeguata terapia di combinazione a base di alchilanti. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere zanubrutinib 160 mg per via orale due volte al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile, in combinazione con obinutuzumab 1 000 mg per via endovenosa (braccio A) od obinutuzumab in monoterapia (braccio B). Obinutuzumab è stato somministrato il giorno 1, 8 e 15 del ciclo 1, quindi il giorno 1 dei cicli da 2 a 6. Ogni ciclo aveva una durata di 28 giorni. I pazienti hanno ricevuto un’infusione ogni due cicli di obinutuzumab come terapia di mantenimento opzionale, per un massimo di 20 dosi. I pazienti randomizzati nel braccio obinutuzumab sono stati autorizzati a un crossover e a ricevere zanubrutinib in combinazione con obinutuzumab in caso di malattia progressiva o assenza di risposta (definita da malattia stabile come migliore risposta) dopo 12 cicli. La randomizzazione è stata stratificata in base al numero di precedenti linee di trattamento (da 2 a 3 rispetto a ˃ 3), allo stato refrattario a rituximab (sì contro no) e alla regione geografica (Cina rispetto ad altri Paesi). Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano generalmente bilanciate tra il braccio con zanubrutinib in combinazione e il braccio con obinutuzumab in monoterapia nei 217 pazienti randomizzati. L’età mediana era di 64 anni (fascia d’età: 31-88), il 49,8% era di sesso maschile e il 64,1% era di razza bianca. La maggior parte dei pazienti (97,2%) aveva un performance status ECOG al basale pari a 0 o 1. Probabilità di sopravvivenza libera da progressione Mesi dalla randomizzazione Numero di soggetti a rischio Censurat

Allo screening, la maggior parte dei pazienti era allo stadio Ann Arbor III o IV (179 pazienti [82,5%]). Ottantotto pazienti (40,6%) avevano una malattia voluminosa (definita come > 1 lesione target al basale con un diametro di > 5 cm). Centoventitré pazienti (56,7%) hanno soddisfatto i criteri GELF. Il numero mediano di precedenti linee di trattamento antitumorale era 3 (intervallo: da 2 a 11 linee). Tutti i 217 pazienti avevano ricevuto > 2 precedenti linee di trattamento, che includevano rituximab (in monoterapia o in combinazione con la chemioterapia), e 59 pazienti dei 217 (27,2%) hanno ricevuto > 3 precedenti linee di trattamento. Dei 217 pazienti, 114 (52,5%) erano refrattari al rituximab (definiti da mancata risposta o progressione durante un precedente regime contenente rituximab [in monoterapia o in combinazione con la chemioterapia], o progressione entro 6 mesi dall’ultima dose di rituximab, nel trattamento di induzione o di mantenimento). Dodici (5,5%) pazienti hanno ricevuto in precedenza obinutuzumab. Dei 217 pazienti totali, 145 sono stati randomizzati al braccio di combinazione con zanubrutinib e 72 al braccio di monoterapia con obinutuzumab. Il tempo mediano di follow-up è mostrato nella Tabella 10. La durata mediana dell’esposizione a zanubrutinib è stata di 12,4 mesi alla data di cut-off dei dati 31 dicembre 2024. Dei 72 pazienti randomizzati nel braccio di obinutuzumab in monoterapia, 36 sono passati alla terapia di combinazione. L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta globale (definito come risposta parziale o risposta completa), stabilito da una revisione centrale indipendente utilizzando la classificazione di Lugano per NHL. I principali endpoint secondari includevano la durata della risposta (DoR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS). I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 10 e nella Figura 4. Tabella 10: Risultati di efficacia in base alla revisione centrale indipendente (ITT) (studio ROSEWOOD) Zanubrutinib + Obinutuzumab (N = 145) n (%) Obinutuzumab (N = 72) n (%) Zanubrutinib + Obinutuzumab (N = 145) n (%) Obinutuzumab (N = 72) n (%) Data di cut-off dei dati 31 DIC 2024 25 GIU 2022 Tempo mediano di follow-up (mesi) 36,83 31,52 20,21 20,40 Tasso di risposta globale, n (%) (IC al 95%a ) 102 (70,3) (62,2, 77,6) 32 (44,4) (32,7, 56,6) 100 (69,0) (60,8, 76,4) 33 (45,8) (34,0, 58,0) Valore Pb 0,0003 0,0012 CR 61 (42,1) 14 (19.4) 57 (39,3) 14 (19,4) PR 41 (28,3) 18 (25,0) 43 (29,7) 19 (26,4) Durata della risposta (mesi) Mediana (IC al 95%)c 32,9 (19,6, 43,1) 14,0 (9,2, 26,5) NE (25,3, NE) 14,0 (9,2, 25,1) Sopravvivenza libera da progressione (mesi) Mediana (IC al 95%)c 22,1 (16,1, 34,0) 10,3 (6,5, 13,8) 28,0 (16,1, NE) 10,4 (6,5, 13,8) Tasso di risposta globale: CR + PR, CR: risposta completa, PR: risposta parziale a Stimato con il metodo Clopper-Pearson. b Metodo Cochran-Mantel-Haenszel stratificato in base allo stato refrattario al rituximab, al numero di linee di trattamento precedenti e alla regione geografica per IRT. c Mediane stimate con il metodo Kaplan-Meier; IC al 95% stimati con il metodo Brookmeyer e Crowley. d Tassi di DoR stimati con il metodo di Kaplan-Meier; IC al 95% stimati con la formula di Greenwood. La DoR non è stata controllata per errore di tipo I e gli IC sono di natura nominale.

Figura 4: Grafico di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione in base alla revisione centrale indipendente (ITT) Braccio A: Zanubrutinib + Obinutuzumab; Braccio B: Obinutuzumab Sopravvivenza complessiva Alla data del 31 dicembre 2024, 51 pazienti (35,2%) nel braccio di trattamento di combinazione e 33 pazienti (45,8%) nel braccio con obinutuzumab in monoterapia sono deceduti. A 18 mesi, i tassi di sopravvivenza globale erano dell’84,1% (IC al 95%: 76,6, 89,3) nel braccio di trattamento in combinazione e del 71,5% (IC al 95%: 59,0, 80,8) nel braccio con obinutuzumab in monoterapia. L’analisi dell’OS può essere condizionata da 36 pazienti (50,0%) che sono passati dal braccio con obinutuzumab in monoterapia al braccio di trattamento in combinazione. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con BRUKINSA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del linfoma linfoplasmocitico e per il trattamento delle neoplasie delle cellule B mature (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Brukinsa è disponibile sotto forma di capsule rigide (80 mg) e di compresse rivestite con film (160 mg). Studi comparativi di biodisponibilità e di bioequivalenza hanno indicato che, in condizioni di digiuno, la formulazione in compresse presenta una Cmax 1,2 volte superiore e un’AUC bioequivalente rispetto alla formulazione in capsule. A stomaco pieno, la formulazione in compresse presenta una Cmax da 1,5 a 1,8 volte superiore e un’AUC da 1,1 a 1,2 volte superiore rispetto alla formulazione in capsule. La relazione esposizione-sicurezza ha mostrato che l’esposizione più elevata osservata con la formulazione in compresse non determina problemi di sicurezza aggiuntivi.

La concentrazione plasmatica massima (Cmax) e l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica del farmaco nel tempo (AUC) di zanubrutinib aumentano proporzionalmente in un intervallo della dose da 40 mg a 320 mg (da 0,13 a 1 volta la dose giornaliera totale raccomandata). In seguito a somministrazione ripetuta per una settimana è stato osservato un accumulo sistemico limitato di zanubrutinib. La media geometrica (%CV) dell’AUC giornaliera allo stato stazionario per zanubrutinib è pari a 2 099 (42%) ng·h/mL dopo 160 mg due volte al giorno e pari a 1 917 (59%) ng·h/mL dopo 320 mg una volta al giorno. La media geometrica (%CV) della Cmax allo stato stazionario per zanubrutinib è pari a 299 (56%) ng/mL dopo 160 mg due volte al giorno e pari a 533 (55%) ng/mL dopo 320 mg una volta al giorno. Assorbimento La mediana di tmax di zanubrutinib è pari a 2 ore. Nessuna differenza clinicamente significativa nell’AUC o nella Cmax è stata osservata per zanubrutinib dopo la somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi (circa 1 000 calorie con un contenuto calorico totale proveniente dai grassi pari al 50%) nei soggetti sani. Distribuzione La media geometrica (%CV) del volume di distribuzione allo stato stazionario apparente per zanubrutinib durante la fase terminale (Vz/F) è stata pari a 522 l (71%). Il legame di zanubrutinib alle proteine plasmatiche è di circa il 94% e il rapporto sangue-plasma è stato pari a 0,7-0,8. Metabolismo Zanubrutinib viene metabolizzato principalmente dal citocromo P450 CYP3A. Eliminazione L’emivita media (t½) di zanubrutinib è di circa 2-4 ore dopo una singola dose orale di zanubrutinib da 160 mg o da 320 mg. La media geometrica (%CV) della clearance orale apparente (CL/F) per zanubrutinib durante la fase terminale è stata pari a 128 (61%) L/h. Dopo una singola dose radiomarcata di zanubrutinib da 320 mg a soggetti sani, circa l’87% della dose è stata recuperata nelle feci (38% invariato) e l’8% nelle urine (meno dell’1% non modificato). Popolazioni speciali Anziani/e L’età (19-90 anni; età media 65 ±12,5) non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di zanubrutinib sulla base dell’analisi della farmacocinetica di popolazione (N = 1 291). Sesso Il genere (872 maschi e 419 femmine) non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di zanubrutinib sulla base dell’analisi della farmacocinetica di popolazione. Razza La razza (964 bianchi, 237 asiatici, 30 neri e 25 classificati come “altro”) non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di zanubrutinib sulla base dell’analisi della farmacocinetica di popolazione. Peso corpore

Il peso corporeo (da 36 a 149 kg, peso medio 76,5 ±16,9 kg) non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di zanubrutinib sulla base dell’analisi della farmacocinetica di popolazione (N = 1 291). Compromissione renale Zanubrutinib va incontro ad una minima eliminazione renale. In base alle analisi della farmacocinetica di popolazione, la compromissione renale lieve e moderata (clearance della creatinina [CrCl] ≥ 30 mL/min, stimata mediante l’equazione di Cockcroft-Gault) non ha avuto alcuna influenza sull’esposizione di zanubrutinib. L’analisi era basata su 362 pazienti con funzionalità renale normale, 523 con compromissione renale lieve, 303 con compromissione renale moderata, 11 con compromissione renale severa e 1 con ESRD. Gli effetti della compromissione renale severa (CrCl <30 mL/min) e della dialisi sulla farmacocinetica di zanubrutinib non sono noti. Compromissione epatica L’AUC totale di zanubrutinib è risultata aumentata dell’11% nei soggetti con compromissione epatica lieve (classe A del punteggio Child-Pugh), del 21% nei soggetti con compromissione epatica moderata (classe B del punteggio Child-Pugh) e del 60% nei soggetti con compromissione epatica severa (classe C del punteggio Child-Pugh) rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. L’AUC non legata di zanubrutinib è risultata aumentata del 23% nei soggetti con compromissione epatica lieve (classe A del punteggio Child-Pugh), del 43% nei soggetti con compromissione epatica moderata (classe B del punteggio Child-Pugh) e del 194% nei soggetti con compromissione epatica severa (classe C del punteggio Child-Pugh) rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. Si è osservata una correlazione significativa tra punteggio di Child-Pugh, albumina sierica al basale, bilirubina sierica al basale e tempo della protrombina al basale con l’AUC non legata di zanubrutinib. Studi in vitro Enzimi del CYP Zanubrutinib è un induttore lieve del CYP2B6 e del CYP2C8. Zanubrutinib non è un induttore del CYP1A2. Somministrazione concomitante con substrati/inibitori del trasporto Zanubrutinib è probabilmente un substrato della P-gp. Zanubrutinib non è un substrato o un inibitore di OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 o OATP1B3. Interazioni farmacodinamiche Uno studio in vitro ha mostrato che il potenziale d’interazione farmacodinamica tra zanubrutinib e rituximab è basso e zanubrutinib ha poche probabilità di interferire con l’effetto di citotossicità cellulare mediata da anticorpi (ADCC) indotto dagli anticorpi anti-CD20. Studi in vitro, in vivo e sugli animali hanno mostrato che zanubrutinib aveva un effetto minimo o nullo sull’attivazione piastrinica, l’espressione delle glicoproteine e la formazione di trombi.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità generale. Il profilo di tossicità generale di zanubrutinib è stato caratterizzato in studi a dose ripetuta nei ratti Sprague-Dawley esposti oralmente fino a 6 mesi e nei cani beagle esposti oralmente fino a 9 mesi. Nel ratto la mortalità associata a zanubrutinib si è registrata alla dose di 1 000 mg/kg/die (81 volte l’AUC clinica) con alterazioni istopatologiche nel tratto gastrointestinale. Altre alterazioni sono state registrate principalmente nel pancreas (atrofia, fibroplasia, emorragia e/o infiltrazione di cellule infiammatorie) alle dosi ≥ 30 mg/kg/die (3 volte l’AUC clinica), nella pelle attorno a naso/bocca/occhi (infiltrazione di cellule infiammatorie, erosione/ulcera) dalla dose di 300 mg/kg/die (16 volte l’AU

52 clinica) e nel polmone (presenza di macrofagi nell’alveolo) alla dose di 300 mg/kg/die. Tutte queste alterazioni si sono risolte completamente o parzialmente dopo un periodo di 6 settimane senza trattamento, tranne le alterazioni pancreatiche che non sono state considerate clinicamente rilevanti. Nel cane alterazioni associate a zanubrutinib sono state registrate principalmente nel tratto gastrointestinale (feci molli/acquose/con presenza di muco), nella pelle (eruzione, arrossamento e ispessimento/desquamazione) e nei linfonodi mesenterici, mandibolari e associati all’intestino e nella milza (deplezione linfocitaria o eritrofagocitosi) alle dosi da 10 mg/kg/die (3 volte l’AUC clinica) a 100 mg/kg/die (18 volte l’AUC clinica). Tutte queste alterazioni si sono risolte completamente o parzialmente dopo un periodo di 6 settimane senza trattamento. Cancerogenicità/genotossicità Non sono stati condotti studi di cancerogenocità su zanubrutinib Zanubrutinib non è risultato mutageno nel saggio di mutagenicità batterica (AMES), non è risultato clastogeno nel saggio di aberrazione cromosomica in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese), né è risultato clastogeno nel saggio in vivo del micronucleo del midollo osseo nei ratti. Tossicità della riproduzione e dello sviluppo Uno studio combinato sulla fertilità maschile e femminile e sullo sviluppo embrionale precoce è stato condotto nei ratti esposti a dosi orali di zanubrutinib di 30, 100 e 300 mg/kg/die. Non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile o femminile, ma alla dose più alta testata sono state rilevate anomalie morfologiche nello sperma e un aumento della perdita post-impianto. La dose di 100 mg/kg/die è circa 13 volte l’AUC clinica. Studi di tossicità sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti sia nei ratti che nei conigli. Zanubrutinib è stato somministrato per via orale a femmine di ratto gravide durante il periodo dell’organogenesi, a dosi da 30, 75 e 150 mg/kg/die. Malformazioni cardiache (cuori a 2 o 3 camere, con incidenza pari allo 0,3%-1,5%) sono state rilevate a tutti i livelli di dose in assenza di tossicità materna. La dose di 30 mg/kg/die è circa 5 volte l’AUC clinica. La somministrazione orale di zanubrutinib a femmine di coniglio gravide durante il periodo dell’organogenesi a dosi di 30, 70 e 150 mg/kg/die ha determinato perdite post-impianto alla dose più elevata. La dose di 70 mg/kg è circa 25 volte l’AUC clinica ed è stata associata a tossicità materna. In uno studio sulla tossicità dello sviluppo pree post-natale, zanubrutinib è stato somministrato per via orale a ratti in dosi di 30, 75 e 150 mg/kg/die dall’impianto fino allo svezzamento. La prole dei gruppi riceventi la dose media e alta hanno presentato una riduzione del peso corporeo prima dello svezzamento, mentre tutti i gruppi di dosaggio presentavano esiti oculari avversi (ad es., cataratta, occhio sporgente). La dose di 30 mg/kg/die è circa 5 volte l’AUC clinica.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto delle compresse Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Sodio laurilsolfato (E487) Silice colloidale anidra Povidone Cellulosa microcristallina Magnesio stearat

Film di rivestimento della compressa Ipromellosa Titanio diossido (E171) Triacetina Lacca di alluminio Blu brillante FCF (E133) Lacca di alluminio Indaco carminio (E132)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi in polipropilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene a prova di bambino. Ogni scatola contiene un flacone da 60 compresse rivestite con film.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

BeOne Medicines Ireland Limited. 10 Earlsfort Terrace Dublino 2 D02 T380 Irlanda Tel. +353 1 566 7660 E-mail [email protected]

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

22 novembre 2021

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti BeOne Medicines I GmbH, Dutch Branch Evert van de Beekstraat 1, 104, 1118 CL Schiphol, Paesi Bassi B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). • Obbligo di condurre attività post-autorizzative Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività: Descrizione Tempistica Studio di efficacia post-autorizzativo (PAES): al fine di confermare ulteriormente l’efficacia e la sicurezza di zanubrutinib in pazienti con MZL R/R, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio presenterà la relazione finale dello studio di efficacia post-autorizzativo (PAES), studio BGB-3111-308: studio globale multicentrico, randomizzato, in aperto di fase 3 su zanubrutinib più Entro il IV trimestre del 2028

56 rituximab versus lenalidomide più rituximab in pazienti affetti/e da linfoma della zona marginale recidivante/refrattario (NCT05100862).