BUSCOFEN

1. Denominazione del medicinale

BUSCOFEN 200 mg capsule molli

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una capsula di gelatina molle contiene: Principio attivo: ibuprofene 200 mg Eccipienti con effetti noti: sorbitolo (E420) 21,3 mg (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule molli

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Dolori di varia origine e natura (dolori mestruali, mal di testa, mal di denti, nevralgie, dolori osteoarticolari e muscolari). Coadiuvante nel trattamento sintomatico degli stati febbrili e influenzali. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della dose minima efficace per la durata di trattamento più breve possibile necessaria per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4). Adulti e adolescenti oltre i 12 anni 1-2 capsule molli, due - tre volte al giorno, preferibilmente a stomaco pieno. Non superare comunque la dose di 1200 mg (6 capsule molli) al giorno. Non superare le dosi consigliate. Nel caso l’uso del medicinale sia necessario per più di 3 giorni negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, o nel caso di peggioramento della sintomatologia, deve essere consultato il medico. Pazienti anziani I pazienti anziani devono attenersi alle dosi minime indicate (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale: nei pazienti con lieve o moderata riduzione della funzione renale, il dosaggio deve essere mantenuto il più basso possibile per la più breve durata necessaria a controllare i sintomi e la funzione renale deve essere monitorata. Compromissione epatica: nei pazienti con lieve o moderata riduzione della funzionalità epatica, il dosaggio deve essere mantenuto il più basso possibile per la più breve durata necessaria a controllare i sintomi e la funzione epatica deve essere monitorata. Buscofen è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica Buscofen è controindicato nei bambini di età inferiore ai 12 anni (vedere paragrafo 4.3).

Modo di somministrazione Le capsule molli devono essere inghiottite senza masticare, preferibilmente con un po’ di acqua. È possibile assumere Buscofen a stomaco vuoto. Nei soggetti con problemi di tollerabilità gastrica, è preferibile assumere il medicinale a stomaco pieno.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. - Soggetti con ipersensibilità all’acido acetilsalicilico o ad altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei (FANS). - Insufficienza epatica grave. - Insufficienza renale grave (filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml/min). - Insufficienza cardiaca severa (IV classe NYHA). - Soggetti affetti da discrasie ematiche di origine sconosciuta. - Ulcera peptica grave o in fase attiva. - Storia di emorragia gastrointestinale o perforazione relativa a precedenti trattamenti attivi o storia di emorragia/ulcera peptica ricorrente (due o più episodi distinti di dimostrata ulcerazione o sanguinamento). - Soggetti che abbiano subito significative perdite di liquidi (per vomito, diarrea o scarsa ingestione di liquidi). - Terzo trimestre di gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). - Bambini al di sotto dei 12 anni. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego - In pazienti asmatici il prodotto deve essere utilizzato con cautela, a seguito di valutazione medica. - L’uso di Buscofen, come di qualsiasi farmaco inibitore della sintesi delle prostaglandine e della cicloossigenasi è sconsigliato nelle donne che intendano iniziare una gravidanza. - La somministrazione di Buscofen dovrebbe essere sospesa nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità. - Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere i paragrafi sottostanti sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari). - Anziani: i pazienti anziani hanno un aumento della frequenza di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2). Emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione L'uso di BUSCOFEN deve essere evitato in concomitanza di FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2 a causa di un incremento del rischio di ulcerazione o sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). Durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione che possono essere fatali. Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile.

Per questi pazienti ed anche per pazienti che assumono basse dosi di acido acetilsalicilico o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali deve essere preso in considerazione l’uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori della pompa protonica) (vedere sotto e paragrafo 4.5). Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale), in particolare nelle fasi iniziali del trattamento. Cautela deve essere prestata dai pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) o agenti antiaggreganti piastrinici come l’acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 4.5). Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono Buscofen il trattamento deve essere sospeso. I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8). Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi, ipertensione ed edema. Studi clinici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, specialmente ad alte dosi (2400 mg/die), può essere associato a un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus). In generale, gli studi epidemiologici non suggeriscono che basse dosi di ibuprofene (es. ≤ 1200 mg/die) siano associate ad un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia (II-III classe NYHA), cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con ibuprofene soltanto dopo attenta considerazione e si devono evitare dosi elevate (2400 mg/die). Attenta considerazione deve essere esercitata anche prima di avviare al trattamento a lungo termine i pazienti con fattori di rischio per eventi cardiovascolari (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, abitudine al fumo di sigaretta), soprattutto se sono necessarie dosi elevate (2400 mg/die) di ibuprofene. Sono stati segnalati casi di sindrome di Kounis in pazienti trattati con Buscofen. La sindrome di Kounis è stata definita come sintomi cardiovascolari secondari ad una reazione allergica o di ipersensibilità associata alla costrizione delle arterie coronarie e che può indurre l'infarto miocardico. I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi (vedere paragrafo 4.5). Reazioni avverse cutanee severe (SCAR) Reazioni avverse cutanee severe (SCAR), inclusi dermatite esfoliativa, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) e casi di pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), che possono essere pericolosi per la vita o fatali, sono stati segnalati in associazione all'uso di ibuprofene (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di queste reazioni si è verificata entro il primo mese. Se compaiono segni e sintomi suggestivi di queste reazioni, ibuprofene deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativ

4 (a seconda dei casi), nonché se si manifestano disturbi visivi o segni persistenti di disfunzione epatica. Eruzione fissa da farmaci e eruzione bollosa generalizzata fissa da farmaci Sono stati riportati casi di eruzione fissa da farmaci (FDE) e eruzione bollosa generalizzata fissa da farmaci (GBFDE) associati all’ibuprofene. L’ibuprofene non deve essere reintrodotto nei pazienti con una storia di FDE o GBFDE ibuprofene correlate. Mascheramento dei sintomi di infezioni sottostanti Buscofen può mascherare i sintomi di infezione, cosa che potrebbe ritardare l’avvio di un trattamento adeguato e peggiorare pertanto l’esito dell’infezione. Ciò è stato osservato nella polmonite batterica acquisita in comunità e nelle complicanze batteriche della varicella. Quando Buscofen è somministrato per il sollievo dalla febbre o dal dolore correlati a infezione, è consigliato il monitoraggio dell’infezione. In contesti non ospedalieri, il paziente deve rivolgersi al medico se i sintomi persistono o peggiorano. Effetti renali Quando si inizia un trattamento con ibuprofene deve essere prestata cautela ai pazienti con una disidratazione considerevole. Ibuprofene può causare ritenzione di sodio, potassio e acqua in pazienti che in precedenza non hanno mostrato segni di disturbi renali, a causa dell’effetto sulla perfusione renale. Ciò può provocare edema o causare uno scompenso acuto della funzione cardiaca o ipertensione in soggetti predisposti. L’utilizzo a lungo termine di ibuprofene, come con altri FANS, ha portato a necrosi papillare renale ed altre alterazioni patologiche renali. In generale, l’uso abituale di analgesici, soprattutto delle associazioni di diversi principi attivi analgesici, può portare a lesioni renali permanenti, con rischio di insorgenza di insufficienza renale (nefropatia da analgesici). È stata riscontrata tossicità renale in pazienti nei quali le prostaglandine renali hanno un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. La somministrazione di FANS in questi pazienti può comportare una riduzione dose-dipendente nella formazione delle prostaglandine e, come effetto secondario, del flusso sanguigno renale che può condurre velocemente a scompenso renale. I pazienti più a rischio di queste reazioni sono quelli con funzionalità renale ridotta, scompenso cardiaco, disfunzioni epatiche, anziani e tutti quei pazienti che prendono diuretici e ACE inibitori. La sospensione della terapia con FANS solitamente viene seguita dal recupero dello stato di pretrattamento. Negli adolescenti disidratati esiste il rischio di alterazione della funzionalità renale. In caso di impiego prolungato sorvegliare la funzionalità renale particolarmente in caso di lupus eritematoso diffuso. Disturbi respiratori Buscofen deve essere prescritto con cautela in pazienti con asma bronchiale, rinite cronica, polipi nasali, sinusite o malattie allergiche in atto o pregresse perché potrebbero insorgere broncospasmo, orticaria e angioedema. Lo stesso dicasi per quei soggetti che hanno manifestato broncospasmo dopo l’impiego di acido acetilsalicilico o altri FANS. Reazioni di ipersensibilit

Gli analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei, possono causare reazioni di ipersensibilità, potenzialmente gravi (reazioni anafilattoidi), anche in soggetti non precedentemente esposti a questo tipo di farmaci. Il rischio di reazioni di ipersensibilità dopo assunzione di ibuprofene è maggiore nei soggetti che abbiano presentato tali reazioni dopo l’uso di altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei e nei soggetti con iperreattività bronchiale (asma), febbre da fieno, poliposi nasale o malattie respiratorie croniche ostruttive o precedenti episodi di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Le reazioni di ipersensibilità possono presentarsi sotto forma di attacchi d’asma (il cosiddetto asma da analgesico), edema di Quincke o orticaria. Reazioni di ipersensibilità gravi (ad esempio shock anafilattico) sono state osservate raramente. Ai primi segni di reazione di ipersensibilità dopo somministrazione di ibuprofene il trattamento deve essere interrotto. Misure medicalmente assistite devono essere iniziate da parte di personale medico specializzato, in linea con la sintomatologia. Funzionalità cardiaca, renale ed epatica ridotta Particolare cautela deve essere adottata nel trattamento di pazienti con funzionalità cardiaca, epatica o renale ridotta poiché l’utilizzo di FANS può determinare un deterioramento della funzionalità renale. L’abituale utilizzo concomitante di diversi antidolorifici può ulteriormente aumentare tale rischio. Nei pazienti con funzionalità cardiaca, epatica o renale ridotta è opportuno ricorrere alla più bassa dose efficace per il più breve periodo di trattamento ed al monitoraggio periodico dei parametri clinici e di laboratorio, specialmente in caso di trattamento prolungato. Effetti ematologici Ibuprofene, come altri FANS, può inibire l’aggregazione piastrinica e ha dato evidenza di prolungare il tempo di sanguinamento in soggetti sani. Pertanto, i pazienti con difetti della coagulazione o in terapia anticoagulante devono essere osservati attentamente. Meningite asettica In rare occasioni in pazienti in trattamento con ibuprofene sono stati osservati sintomi di meningite asettica. Sebbene sia più probabile che questa si verifichi in pazienti con lupus eritematoso sistemico e patologie del tessuto connettivo collegate, è stata osservata anche in pazienti i quali non manifestavano patologie croniche concomitanti (vedere paragrafo 4.8). Essendosi rilevate alterazioni oculari nel corso di studi su animali con farmaci antinfiammatori non steroidei, si raccomanda, in caso di trattamenti prolungati, di effettuare periodici controlli oftalmologici. Il consumo di alcol deve essere evitato in quanto può intensificare gli effetti collaterali dei FANS, soprattutto quelli che interessano il tratto gastrointestinale o il sistema nervoso centrale. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Buscofen capsule molli contiene sorbitolo (E420): questo medicinale contiene 21,3 mg di sorbitolo per capsula. 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione L’ibuprofene (come altri FANS) deve essere assunto con cautela in combinazione con le sostanze elencate di seguito:

6 - corticosteroidi: aumento del rischio di ulcerazione o emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4); - anticoagulanti: i FANS possono aumentare gli effetti degli anticoagulanti come il warfarin o l’eparina (vedere paragrafo 4.4). In caso di trattamento concomitante, si raccomanda il monitoraggio dello stato della coagulazione; - acido acetilsalicilico: la somministrazione concomitante di ibuprofene e acido acetilsalicilico non è generalmente raccomandata a causa del potenziale aumento di effetti indesiderati. Dati sperimentali suggeriscono che l’ibuprofene può inibire competitivamente l’effetto dell’acido acetilsalicilico a basse dosi sull’aggregazione piastrinica quando i due farmaci vengono somministrati contemporaneamente. Sebbene vi siano incertezze riguardanti l’estrapolazione di questi dati alla situazione clinica, non si può escludere la possibilità che l’uso regolare, a lungo termine di ibuprofene possa ridurre l’effetto cardioprotettivo dell’acido acetilsalicilico a basse dosi. Nessun effetto clinico rilevante è considerato probabile in seguito a un uso occasionale di ibuprofene (vedere paragrafo 5.1); - inibitori della cicloossigenasi-2 (COX-2) e altri FANS: queste sostanze possono far aumentare il rischio di reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). È comunque opportuno non associare ibuprofene con acido acetilsalicilico o altri FANS, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, per potenziale effetto additivo (vedere paragrafo 4.4); - agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): aumento del rischio di emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4); - diuretici, ACE inibitori (come captopril), beta bloccanti e antagonisti dell’angiotensina II: i FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. I diuretici possono anche aumentare il rischio di nefrotossicità associata ai FANS. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa) la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo-ossigenasi può portare ad un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono Buscofen in concomitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II. Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante e nei periodi successivi; - fenitoina e litio: la somministrazione concomitante di ibuprofene e fenitoina o preparazioni di litio può determinare una ridotta eliminazione di questi medicinali con conseguente aumento dei loro livelli plasmatici con possibilità di raggiungimento della soglia tossica. Qualora tale associazione sia ritenuta necessaria si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina e litio allo scopo di adattare la posologia durante il trattamento contemporaneo con ibuprofene; - metotrexato: i FANS possono inibire la secrezione tubulare del metotrexato e alcune interazioni metaboliche possono verificarsi con conseguente riduzione della clearance del metotrexato e aumento del rischio di tossicità; - moclobemide: aumenta l’effetto di ibuprofene; - aminoglicosidi: i FANS possono diminuire l’escrezione degli aminoglicosidi aumentandone la tossicità;

7 - glicosidi cardiaci: i FANS possono esacerbare lo scompenso cardiaco, ridurre il tasso della filtrazione glomerulare e aumentare i livelli plasmatici dei glicosidi cardiaci. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di glicosidi sierici; - colestiramina: la concomitante somministrazione di ibuprofene e colestiramina può ridurre l’assorbimento dell’ibuprofene a livello del tratto gastrointestinale. Comunque, la rilevanza clinica di tale interazione non è nota; - ciclosporina: la somministrazione concomitante di ciclosporina e di alcuni FANS causa un aumentato rischio di danno renale. Questo effetto non può essere escluso per la combinazione di ciclosporina e ibuprofene; - estratti vegetali: Ginkgo Biloba può aumentare il rischio di sanguinamento in associazione a FANS; - mifepristone: a causa delle proprietà antiprostaglandiniche dei FANS, il loro utilizzo dopo la somministrazione di mifepristone può determinare una diminuzione nell’efficacia del mifepristone. L’evidenza limitata suggerisce che la co-somministrazione di FANS e prostaglandine nella stessa giornata non influenza negativamente gli effetti del mifepristone o della prostaglandina sulla maturazione cervicale o sulla contrattilità uterina e non riduce l’efficacia clinica del medicinale sull’interruzione di gravidanza; - antibiotici chinolonici: i pazienti che assumono FANS e chinoloni possono avere un aumentato rischio di sviluppare convulsioni; - sulfaniluree: i FANS possono aumentare l’effetto ipoglicemico delle sulfaniluree. Nel caso di trattamento simultaneo, si raccomanda il monitoraggio dei livelli di glucosio nel sangue; - tacrolimus: possibile aumento del rischio di nefrotossicità quando i FANS vengono somministrati con tacrolimus; - zidovudina: c’è evidenza di un aumento del rischio di emartrosi e di ematoma in pazienti emofiliaci affetti da HIV in contemporaneo trattamento con zidovudina ed altri FANS. Si raccomanda un esame ematologico 1-2 settimane dopo l’inizio del trattamento; - ritonavir: può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei FANS; - probenecid: rallenta l’escrezione di ibuprofene con possibile aumento delle sue concentrazioni plasmatiche; - sulfinpirazone: può ritardare l’escrezione di ibuprofene; - inibitori del CYP2C9: la somministrazione concomitante di ibuprofene e inibitori del CYP2C9 può rallentare l’eliminazione dell’ibuprofene (substrato del CYP2C9), determinando un aumento dell’esposizione all’ibuprofene. In uno studio con voriconazolo e fluconazolo (inibitori del CYP2C9), si è osservata una aumentata esposizione al S(+)- ibuprofene da approssimativamente l’80% al 100%. Si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di ibuprofene nei casi di co-somministrazione con forti inibitori del CYP2C9, in particolar modo quando dosi elevate di ibuprofene vengono somministrate con voriconazolo o fluconazolo; - alcol, bifosfonati e oxpentifillina (pentossifillina): possono potenziare gli effetti collaterali gastrointestinali e il rischio di sanguinamento e ulcera; - baclofene: elevata tossicità del baclofene. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. Dati ottenuti da studi epidemiologici suggeriscono un aumento del rischio di aborto, di malformazione cardiaca e gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine durante il primo periodo di gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell’1%, fino a circa l’1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione d

8 inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori della sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico. Dalla ventesima settimana di gravidanza in poi, l'uso di Buscofen può causare oligoidramnios derivante da disfunzione renale fetale. Ciò può verificarsi poco dopo l'inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l'interruzione. Inoltre, sono stati riportati casi di costrizione del dotto arterioso dopo il trattamento nel secondo trimestre, la maggior parte dei quali risolti dopo l'interruzione del trattamento. Pertanto, durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, Buscofen non deve essere somministrato se non in casi strettamente necessari. Se Buscofen è usato da una donna in attesa di concepimento o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, la dose e la durata del trattamento devono essere mantenute le più basse possibili. In seguito all’esposizione a Buscofen per diversi giorni dalla settimana gestazionale 20 in poi, deve essere preso in considerazione il monitoraggio prenatale dell'oligoidramnios e della costrizione del dotto arterioso. Buscofen deve essere interrotto se si riscontrano oligoidramnios o costrizione del dotto arterioso. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre: il feto a: - tossicità cardiopolmonare (prematura costrizione/chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); - disfunzione renale, che può progredire in insufficienza renale con oligoidramnios (vedere sopra); la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a: - possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante che può verificarsi anche a dosi molto basse; - inibizione delle contrazioni uterine risultante in travaglio ritardato o prolungato. Conseguentemente, Buscofen è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Allattamento Ibuprofene viene escreto nel latte materno, ma alle dosi terapeutiche durante il trattamento a breve termine, il rischio di influenza sul neonato sembra improbabile. Se, invece, il trattamento è a più lungo termine, lo svezzamento precoce dovrebbe essere considerato. I FANS devono essere evitati durante l’allattamento materno. Fertilità L’uso di ibuprofene può compromettere la fertilità femminile e non è raccomandato nelle donne in attesa di concepimento. Questo effetto è reversibile con la sospensione del trattamento. Nelle donne che hanno difficoltà a concepire o che sono oggetto di indagine sulla infertilità, si deve considerare l’interruzione del trattamento con ibuprofene. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Di norma l’impiego di ibuprofene non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, dovrebbero usare cautela quei pazienti la cui attività richiede vigilanza nel caso essi notassero sonnolenza, vertigine o depressione durante la terapia con ibuprofene. 4.8. Effetti indesiderat

Gli effetti indesiderati osservati con ibuprofene sono generalmente comuni agli altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei e sono di seguito riportati utilizzando la seguente convenzione: Molto comuni (≥1/10) Comuni (≥1/100, < 1/10) Non comuni (≥ 1/ 1.000, < 1/100) Rari (≥1/10.000, < 1/1.000) Molto rari (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Patologie gastrointestinali Possono verificarsi ulcere peptiche, perforazione o emorragia gastrointestinali, talvolta fatali, in particolare negli anziani (vedere paragrafo 4.4). La perforazione gastrointestinale con l’uso di ibuprofene è stata osservata raramente. Dopo somministrazione di Buscofen sono stati riportati: sensazione di pesantezza allo stomaco, nausea, vomito, diarrea, flatulenza, costipazione, dispepsia, dolore epigastrico, pirosi gastrica, dolore addominale, melena, ematemesi, stomatiti ulcerative, esacerbazione di colite e morbo di Crohn (vedere paragrafo 4.4). Non comuni: gastriti. Molto rari: pancreatiti. Disturbi del sistema immunitario In seguito a trattamento con FANS sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: reazione allergica non-specifica e anafilassi. Non comuni: reazioni da ipersensibilità come eruzione cutanea di vario tipo, orticaria, prurito, porpora, angioedema, esantema, reazioni a carico del tratto respiratorio comprendenti broncospasmo, dispnea, attacco asmatico (talvolta con ipotensione); rari: sindrome da lupus eritematoso. Molto rari: gravi reazioni da ipersensibilità. I sintomi possono includere: asma grave, edema del volto, edema della lingua, edema della laringe, edema delle vie aeree con broncospasmo, dispnea, tachicardia, anafilassi, dermatiti esfoliative e bollose. Patologie cardiache e vascolari. Studi clinici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, specialmente ad alte dosi (2400 mg/die), può essere associato a un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus) (vedere paragrafo 4.4). Molto rari: palpitazioni, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, edema polmonare acuto, ipertensione. Non nota: Sindrome di Kounis. Altri eventi avversi per i quali non è stata necessariamente stabilita una causalità includono: Patologie del sistema emolinfopoietico Rari: leucopenia, trombocitopenia, neutropenia, agranulocitosi, anemia aplastica e anemia emolitica, inibizione dell’aggregazione piastrinica. Disturbi psichiatric

Non comuni: insonnia, ansia. Rari: depressione, stato confusionale, allucinazioni. Patologie del sistema nervoso Comuni: capogiro. Non comuni: parestesia, sonnolenza. Rari: neurite ottica. Infezioni ed infestazioni Non comuni: rinite. Rari: meningite asettica. Rinite e meningite asettica sono stati osservati specialmente in pazienti con preesistenti disordini autoimmuni (come lupus eritematoso sistemico e connettivite mista) con sintomi di rigidità nucale, mal di testa, nausea, vomito, febbre o disorientamento (vedere paragrafo 4.4). È stata descritta l’esacerbazione di infiammazioni infezione-correlate (ad es. sviluppo di fascite necrotizzante). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comuni: broncospasmo, dispnea, apnea. Patologie dell’occhio Non comuni: disturbi visivi. Rari: alterazione oculare con conseguenti disturbi visivi, neuropatia ottica tossica. Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comuni: udito compromesso, tinnito, vertigine. Patologie epatobiliari Non comuni: funzione epatica alterata, epatite ed ittero. Molto rari: insufficienza epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Talvolta si possono verificare eruzioni cutanee su base allergica (eritemi, prurito, orticaria). Non comuni: reazioni di fotosensibilità. Molto rari: reazioni avverse cutanee severe (SCAR) (inclusi eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica) e dermatiti bollose. In casi eccezionali, gravi infezioni della cute e patologie dei tessuti molli possono verificarsi durante l’infezione da varicella (vedere “infezioni e infestazioni”). Non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), eruzione fissa da farmaci (FDE) inclusa l’eruzione bollosa generalizzata fissa da farmaci. Patologie renali e urinarie Non comuni: funzione renale alterata e nefropatia tossica in varie forme, incluse nefrite interstiziale, sindrome nefrosica ed insufficienza renale. Rari: iperazotemia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: malessere, affaticamento.

Rari: edema. Esami diagnostici Rari: transaminasi aumentate, fosfatasi alcalina aumentata, emoglobina ridotta, ematocrito ridotto, tempo di sanguinamento prolungato, calcio ematico diminuito, acido urico ematico aumentato. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Tossicità I segni ed i sintomi di tossicità non sono stati generalmente osservati a dosi inferiori a 100 mg/kg nei bambini o negli adulti. Comunque, in alcuni casi potrebbe essere necessario un trattamento di supporto. Si è osservato che i bambini manifestano segni e sintomi di tossicità dopo ingestione di ibuprofene a dosi di 400 mg/kg o maggiori. Sintomi La maggior parte dei pazienti che hanno ingerito quantitativi significativi di ibuprofene manifesteranno i sintomi entro 4-6 ore. I sintomi di sovradosaggio più comunemente riportati comprendono nausea, vomito, dolore addominale, letargia e sonnolenza. Gli effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) includono mal di testa, tinnito, vertigini, convulsioni e perdita della coscienza. Raramente sono stati anche riportati nistagmo, ipotermia, effetti renali, sanguinamento gastrointestinale, coma, apnea, diarrea e depressione del SNC e dell’apparato respiratorio. Sono stati riportati disorientamento, stato di eccitazione, svenimento e tossicità cardiovascolare comprendente ipotensione, bradicardia e tachicardia. Nei casi di sovradosaggio significativo sono possibili insufficienza renale e danno epatico. In casi di avvelenamento grave, è possibile che si verifichi acidosi metabolica. L’uso prolungato a dosi più elevate di quelle raccomandate o il sovradosaggio possono provocare acidosi tubulare renale e ipokaliemia. Trattamento Non esiste uno specifico antidoto per il sovradosaggio di ibuprofene. In caso di sovradosaggio è pertanto indicato un trattamento sintomatico e di supporto. Particolare attenzione è dovuta al controllo della pressione arteriosa, dell’equilibrio acido-base e di eventuali sanguinamenti gastrointestinali. Entro un’ora dall’ingestione di una quantità potenzialmente tossica deve essere considerata la somministrazione di carbone attivo. In alternativa, nell’adulto, entro un’ora dall’ingestione di una overdose potenzialmente pericolosa per la vita deve essere presa in considerazione la lavanda gastrica. Deve essere assicurata una diuresi adeguata e le funzioni renale ed epatica devono essere strettamente monitorate. Il paziente deve rimanere sotto osservazione per almeno quattro ore successivamente all’ingestione di una quantità di farmaco potenzialmente tossica.

L’eventuale comparsa di convulsioni frequenti o prolungate deve essere trattata con diazepam per via endovenosa. In rapporto alle condizioni cliniche del paziente possono essere necessarie altre misure di supporto. Per maggiori informazioni, contattare il locale centro antiveleni.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmaco terapeutica: farmaci antinfiammatori/antireumatici non steroidei. Acido propionico e derivati. Codice ATC: M01AE01. L’ibuprofene è un analgesico-antinfiammatorio di sintesi, dotato inoltre di spiccata attività antipiretica. Chimicamente è il capostipite dei derivati fenilpropionici ad attività antinfiammatoria. L’attività analgesica è di tipo non narcotico. L’ibuprofene è un potente inibitore della sintesi prostaglandinica ed esercita la sua attività inibendone la sintesi perifericamente. Dati sperimentali suggeriscono che l’ibuprofene può inibire competitivamente l’effetto dell’acido acetilsalicilico a basse dosi sull’aggregazione piastrinica quando i due farmaci vengono somministrati contemporaneamente. In alcuni studi di farmacodinamica, dopo la somministrazione di singole dosi di 400 mg di ibuprofene assunto entro 8 ore prima o entro 30 minuti dopo la somministrazione di acido acetilsalicilico a rilascio immediato (81 mg), si è verificata una diminuzione dell’effetto dell’acido acetilsalicilico sulla formazione di trombossano e sull’aggregazione piastrinica. Sebbene vi siano incertezze riguardanti l’estrapolazione di questi dati alla situazione clinica, non si può escludere la possibilità che l’uso regolare, a lungo termine di ibuprofene possa ridurre l’effetto cardioprotettivo dell’acido acetilsalicilico a basse dosi. Nessun effetto clinico rilevante è considerato probabile in seguito a un uso occasionale di ibuprofene (vedere paragrafo 4.5). 5.2. Proprietà farmacocinetiche L’ibuprofene viene ben assorbito in seguito a somministrazione orale e raggiunge rapidamente livelli ematici ottimali. L’ibuprofene viene escreto rapidamente e completamente con le urine, infatti più del 90% della dose somministrata viene eliminata nelle 24 ore sotto forma di metaboliti o di altri composti coniugati. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Le prove tossicologiche hanno indicato nella mucosa gastro-intestinale il tessuto più sensibile all’azione del prodotto, in misura diversa nelle varie specie. In particolare, negli esperimenti sugli animali la tossicità cronica e subcronica dell'ibuprofene si è principalmente manifestata sotto forma di lesioni ed ulcerazioni del tratto gastrointestinale. Effetti a livello renale sono stati anche osservati ad alte dosi principalmente in preesistenti condizioni di ridotta funzionalità renale. L’ibuprofene porta ad inibizione dell’ovulazione nei conigli, così come disturbo dell’impianto in varie specie animali (conigli, ratti, topi). La somministrazione di ibuprofene a ratte gravide può causare restringimento del dotto arterioso fetale che scompare con l’interruzione del trattamento. A dosi tossiche per la madre è stato osservato un aumento dell’incidenza nei feti di alcune malformazioni, quali difetti del setto ventricolare. Non vi sono ulteriori informazioni su dati preclinici oltre a quelle già riportate in altre parti di questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (vedere paragrafo 4.6).

13

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Una capsula molle contiene: Macrogol 600, potassio idrossido, acqua depurata, gelatina, sorbitolo liquido parzialmente disidratato. 6.2. Incompatibilità Non sono note incompatibilità chimico-fisiche dell’ibuprofene verso altri composti. 6.3. Periodo di validità 3 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Astuccio contenente 1 blister in AL/PVC/PE/PVDC da 12 capsule molli o 2 blister in AL/PVC/PE/PVDC da 12 capsule molli. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Opella Healthcare Italy S.r.l. Viale L. Bodio, 37/B 20158 Milano Italia

8. Numero dell'autorizzazione all’immissione in commercio

12 capsule molli: A.I.C. n. 029396037 24 capsule molli: A.I.C. n. 029396052

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

10.12.1996 / 10.12.2006

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

BUSCOFEN 200 mg compresse rivestite

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa contiene: Principio attivo: ibuprofene 200 mg Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Dolori di varia origine e natura (dolori mestruali, mal di testa, mal di denti, nevralgie, dolori osteoarticolari e muscolari). Coadiuvante nel trattamento sintomatico degli stati febbrili e influenzali. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della dose minima efficace per la durata di trattamento più breve possibile necessaria per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4). Adulti e adolescenti oltre i 12 anni 1-2 compresse, due - tre volte al giorno, preferibilmente a stomaco pieno. Non superare comunque la dose di 1200 mg (6 compresse) al giorno. Non superare le dosi consigliate. Nel caso l’uso del medicinale sia necessario per più di 3 giorni negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, o nel caso di peggioramento della sintomatologia, deve essere consultato il medico. Pazienti anziani I pazienti anziani devono attenersi alle dosi minime indicate (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale: nei pazienti con lieve o moderata riduzione della funzione renale, il dosaggio deve essere mantenuto il più basso possibile per la più breve durata necessaria a controllare i sintomi e la funzione renale deve essere monitorata. Compromissione epatica: nei pazienti con lieve o moderata riduzione della funzionalità epatica, il dosaggio deve essere mantenuto il più basso possibile per la più breve durata necessaria a controllare i sintomi e la funzione epatica deve essere monitorata. Buscofen è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica Buscofen è controindicato nei bambini di età inferiore ai 12 anni (vedere paragrafo 4.3).

Modo di somministrazione Le compresse rivestite devono essere inghiottite senza masticare, preferibilmente con un po’ di acqua. È possibile assumere Buscofen a stomaco vuoto. Nei soggetti con problemi di tollerabilità gastrica, è preferibile assumere il medicinale a stomaco pieno. 4.3. Controindicazioni - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. - Soggetti con ipersensibilità all’acido acetilsalicilico o ad altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei (FANS). - Insufficienza epatica grave. - Insufficienza renale grave (filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml/min). - Insufficienza cardiaca severa (IV classe NYHA). - Soggetti affetti da discrasie ematiche di origine sconosciuta. - Ulcera peptica grave o in fase attiva. - Storia di emorragia gastrointestinale o perforazione relativa a precedenti trattamenti attivi o storia di emorragia/ulcera peptica ricorrente (due o più episodi distinti di dimostrata ulcerazione o sanguinamento). - Soggetti che abbiano subito significative perdite di liquidi (per vomito, diarrea o scarsa ingestione di liquidi). - Terzo trimestre di gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). - Bambini al di sotto dei 12 anni. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego - In pazienti asmatici il prodotto deve essere utilizzato con cautela, a seguito di valutazione medica. - L’uso di Buscofen, come di qualsiasi farmaco inibitore della sintesi delle prostaglandine e della cicloossigenasi è sconsigliato nelle donne che intendano iniziare una gravidanza. - La somministrazione di Buscofen dovrebbe essere sospesa nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità. - Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere i paragrafi sottostanti sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari). - Anziani: i pazienti anziani hanno un aumento della frequenza di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2). Emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione L'uso di BUSCOFEN deve essere evitato in concomitanza di FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2 a causa di un incremento del rischio di ulcerazione o sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). Durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione che possono essere fatali. Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile.

Per questi pazienti ed anche per pazienti che assumono basse dosi di acido acetilsalicilico o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali deve essere preso in considerazione l’uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori della pompa protonica) (vedere sotto e paragrafo 4.5). Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale), in particolare nelle fasi iniziali del trattamento. Cautela deve essere prestata dai pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) o agenti antiaggreganti piastrinici come l’acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 4.5). Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono Buscofen il trattamento deve essere sospeso. I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8). Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi, ipertensione ed edema. Studi clinici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, specialmente ad alte dosi (2400 mg/die), può essere associato a un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus). In generale, gli studi epidemiologici non suggeriscono che basse dosi di ibuprofene (es. ≤ 1200 mg/die) siano associate ad un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia (II-III classe NYHA), cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con ibuprofene soltanto dopo attenta considerazione e si devono evitare dosi elevate (2400 mg/die). Attenta considerazione deve essere esercitata anche prima di avviare al trattamento a lungo termine i pazienti con fattori di rischio per eventi cardiovascolari (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, abitudine al fumo di sigaretta), soprattutto se sono necessarie dosi elevate (2400 mg/die) di ibuprofene. Sono stati segnalati casi di sindrome di Kounis in pazienti trattati con Buscofen. La sindrome di Kounis è stata definita come sintomi cardiovascolari secondari ad una reazione allergica o di ipersensibilità associata alla costrizione delle arterie coronarie e che può indurre l'infarto miocardico. I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi (vedere paragrafo 4.5). Reazioni avverse cutanee severe (SCAR) Reazioni avverse cutanee severe (SCAR), inclusi dermatite esfoliativa, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) e casi di pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), che possono essere pericolosi per la vita o fatali, sono stati segnalati in associazione all'uso di ibuprofene (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di queste reazioni si è verificata entro il primo mese. Se compaiono segni e sintomi suggestivi di queste reazioni, ibuprofene deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativ

17 (a seconda dei casi), nonché se si manifestano disturbi visivi o segni persistenti di disfunzione epatica. Eruzione fissa da farmaci e eruzione bollosa generalizzata fissa da farmaci Sono stati riportati casi di eruzione fissa da farmaci (FDE) e eruzione bollosa generalizzata fissa da farmaci (GBFDE) associati all’ibuprofene. L’ibuprofene non deve essere reintrodotto nei pazienti con una storia di FDE o GBFDE ibuprofene correlate. Mascheramento dei sintomi di infezioni sottostanti Buscofen può mascherare i sintomi di infezione, cosa che potrebbe ritardare l’avvio di un trattamento adeguato e peggiorare pertanto l’esito dell’infezione. Ciò è stato osservato nella polmonite batterica acquisita in comunità e nelle complicanze batteriche della varicella. Quando Buscofen è somministrato per il sollievo dalla febbre o dal dolore correlati a infezione, è consigliato il monitoraggio dell’infezione. In contesti non ospedalieri, il paziente deve rivolgersi al medico se i sintomi persistono o peggiorano. Effetti renali Quando si inizia un trattamento con ibuprofene deve essere prestata cautela ai pazienti con una disidratazione considerevole. Ibuprofene può causare ritenzione di sodio, potassio e acqua in pazienti che in precedenza non hanno mostrato segni di disturbi renali, a causa dell’effetto sulla perfusione renale. Ciò può provocare edema o causare uno scompenso acuto della funzione cardiaca o ipertensione in soggetti predisposti. L’utilizzo a lungo termine di ibuprofene, come con altri FANS, ha portato a necrosi papillare renale ed altre alterazioni patologiche renali. In generale, l’uso abituale di analgesici, soprattutto delle associazioni di diversi principi attivi analgesici, può portare a lesioni renali permanenti, con rischio di insorgenza di insufficienza renale (nefropatia da analgesici). È stata riscontrata tossicità renale in pazienti nei quali le prostaglandine renali hanno un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. La somministrazione di FANS in questi pazienti può comportare una riduzione dose-dipendente nella formazione delle prostaglandine e, come effetto secondario, del flusso sanguigno renale che può condurre velocemente a scompenso renale. I pazienti più a rischio di queste reazioni sono quelli con funzionalità renale ridotta, scompenso cardiaco, disfunzioni epatiche, anziani e tutti quei pazienti che prendono diuretici e ACE inibitori. La sospensione della terapia con FANS solitamente viene seguita dal recupero dello stato di pretrattamento. Negli adolescenti disidratati esiste il rischio di alterazione della funzionalità renale. In caso di impiego prolungato sorvegliare la funzionalità renale particolarmente in caso di lupus eritematoso diffuso. Disturbi respiratori Buscofen deve essere prescritto con cautela in pazienti con asma bronchiale, rinite cronica, polipi nasali, sinusite o malattie allergiche in atto o pregresse perché potrebbero insorgere broncospasmo, orticaria e angioedema. Lo stesso dicasi per quei soggetti che hanno manifestato broncospasmo dopo l’impiego di acido acetilsalicilico o altri FANS. Reazioni di ipersensibilit

Gli analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei, possono causare reazioni di ipersensibilità, potenzialmente gravi (reazioni anafilattoidi), anche in soggetti non precedentemente esposti a questo tipo di farmaci. Il rischio di reazioni di ipersensibilità dopo assunzione di ibuprofene è maggiore nei soggetti che abbiano presentato tali reazioni dopo l’uso di altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei e nei soggetti con iperreattività bronchiale (asma), febbre da fieno, poliposi nasale o malattie respiratorie croniche ostruttive o precedenti episodi di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Le reazioni di ipersensibilità possono presentarsi sotto forma di attacchi d’asma (il cosiddetto asma da analgesico), edema di Quincke o orticaria. Reazioni di ipersensibilità gravi (ad esempio shock anafilattico) sono state osservate raramente. Ai primi segni di reazione di ipersensibilità dopo somministrazione di ibuprofene il trattamento deve essere interrotto. Misure medicalmente assistite devono essere iniziate da parte di personale medico specializzato, in linea con la sintomatologia. Funzionalità cardiaca, renale ed epatica ridotta Particolare cautela deve essere adottata nel trattamento di pazienti con funzionalità cardiaca, epatica o renale ridotta poiché l’utilizzo di FANS può determinare un deterioramento della funzionalità renale. L’abituale utilizzo concomitante di diversi antidolorifici può ulteriormente aumentare tale rischio. Nei pazienti con funzionalità cardiaca, epatica o renale ridotta è opportuno ricorrere alla più bassa dose efficace per il più breve periodo di trattamento ed al monitoraggio periodico dei parametri clinici e di laboratorio, specialmente in caso di trattamento prolungato. Effetti ematologici Ibuprofene, come altri FANS, può inibire l’aggregazione piastrinica e ha dato evidenza di prolungare il tempo di sanguinamento in soggetti sani. Pertanto, i pazienti con difetti della coagulazione o in terapia anticoagulante devono essere osservati attentamente. Meningite asettica In rare occasioni in pazienti in trattamento con ibuprofene sono stati osservati sintomi di meningite asettica. Sebbene sia più probabile che questa si verifichi in pazienti con lupus eritematoso sistemico e patologie del tessuto connettivo collegate, è stata osservata anche in pazienti i quali non manifestavano patologie croniche concomitanti (vedere paragrafo 4.8). Essendosi rilevate alterazioni oculari nel corso di studi su animali con farmaci antinfiammatori non steroidei, si raccomanda, in caso di trattamenti prolungati, di effettuare periodici controlli oftalmologici. Il consumo di alcol deve essere evitato in quanto può intensificare gli effetti collaterali dei FANS, soprattutto quelli che interessano il tratto gastrointestinale o il sistema nervoso centrale. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Buscofen compresse contiene sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’. 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione L’ibuprofene (come altri FANS) deve essere assunto con cautela in combinazione con le sostanze elencate di seguito:

19 - corticosteroidi: aumento del rischio di ulcerazione o emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4); - anticoagulanti: i FANS possono aumentare gli effetti degli anticoagulanti come il warfarin o l’eparina (vedere paragrafo 4.4). In caso di trattamento concomitante, si raccomanda il monitoraggio dello stato della coagulazione; - acido acetilsalicilico: la somministrazione concomitante di ibuprofene e acido acetilsalicilico non è generalmente raccomandata a causa del potenziale aumento di effetti indesiderati. Dati sperimentali suggeriscono che l’ibuprofene può inibire competitivamente l’effetto dell’acido acetilsalicilico a basse dosi sull’aggregazione piastrinica quando i due farmaci vengono somministrati contemporaneamente. Sebbene vi siano incertezze riguardanti l’estrapolazione di questi dati alla situazione clinica, non si può escludere la possibilità che l'uso regolare, a lungo termine di ibuprofene possa ridurre l'effetto cardioprotettivo dell'acido acetilsalicilico a basse dosi. Nessun effetto clinico rilevante è considerato probabile in seguito a un uso occasionale di ibuprofene (vedere paragrafo 5.1); - inibitori della cicloossigenasi-2 (COX-2) e altri FANS: queste sostanze possono far aumentare il rischio di reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). È comunque opportuno non associare ibuprofene con acido acetilsalicilico o altri FANS, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, per potenziale effetto additivo (vedere paragrafo 4.4); - agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): aumento del rischio di emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4); - diuretici, ACE inibitori (come captopril), beta bloccanti e antagonisti dell’angiotensina II: i FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. I diuretici possono anche aumentare il rischio di nefrotossicità associata ai FANS. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa) la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo-ossigenasi può portare ad un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono Buscofen in concomitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II. Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante e nei periodi successivi; - fenitoina e litio: la somministrazione concomitante di ibuprofene e fenitoina o preparazioni di litio può determinare una ridotta eliminazione di questi medicinali con conseguente aumento dei loro livelli plasmatici con possibilità di raggiungimento della soglia tossica. Qualora tale associazione sia ritenuta necessaria si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina e litio allo scopo di adattare la posologia durante il trattamento contemporaneo con ibuprofene; - metotrexato: i FANS possono inibire la secrezione tubulare del metotrexato e alcune interazioni metaboliche possono verificarsi con conseguente riduzione della clearance del metotrexato e aumento del rischio di tossicità; - moclobemide: aumenta l’effetto di ibuprofene; - aminoglicosidi: i FANS possono diminuire l’escrezione degli aminoglicosidi aumentandone la tossicità;

20 - glicosidi cardiaci: i FANS possono esacerbare lo scompenso cardiaco, ridurre il tasso della filtrazione glomerulare e aumentare i livelli plasmatici dei glicosidi cardiaci. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di glicosidi sierici; - colestiramina: la concomitante somministrazione di ibuprofene e colestiramina può ridurre l’assorbimento dell’ibuprofene a livello del tratto gastrointestinale. Comunque, la rilevanza clinica di tale interazione non è nota; - ciclosporina: la somministrazione concomitante di ciclosporina e di alcuni FANS causa un aumentato rischio di danno renale. Questo effetto non può essere escluso per la combinazione di ciclosporina e ibuprofene; - estratti vegetali: Ginkgo Biloba può aumentare il rischio di sanguinamento in associazione a FANS; - mifepristone: a causa delle proprietà antiprostaglandiniche dei FANS, il loro utilizzo dopo la somministrazione di mifepristone può determinare una diminuzione nell’efficacia del mifepristone. L’evidenza limitata suggerisce che la co-somministrazione di FANS e prostaglandine nella stessa giornata non influenza negativamente gli effetti del mifepristone o della prostaglandina sulla maturazione cervicale o sulla contrattilità uterina e non riduce l’efficacia clinica del medicinale sull’interruzione di gravidanza; - antibiotici chinolonici: i pazienti che assumono FANS e chinoloni possono avere un aumentato rischio di sviluppare convulsioni; - sulfaniluree: i FANS possono aumentare l’effetto ipoglicemico delle sulfaniluree. Nel caso di trattamento simultaneo, si raccomanda il monitoraggio dei livelli di glucosio nel sangue; - tacrolimus: possibile aumento del rischio di nefrotossicità quando i FANS vengono somministrati con tacrolimus; - zidovudina: c’è evidenza di un aumento del rischio di emartrosi e di ematoma in pazienti emofiliaci affetti da HIV in contemporaneo trattamento con zidovudina ed altri FANS. Si raccomanda un esame ematologico 1-2 settimane dopo l’inizio del trattamento; - ritonavir: può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei FANS; - probenecid: rallenta l’escrezione di ibuprofene con possibile aumento delle sue concentrazioni plasmatiche; - sulfinpirazone: può ritardare l’escrezione di ibuprofene; - inibitori del CYP2C9: la somministrazione concomitante di ibuprofene e inibitori del CYP2C9 può rallentare l’eliminazione dell’ibuprofene (substrato del CYP2C9), determinando un aumento dell’esposizione all’ibuprofene. In uno studio con voriconazolo e fluconazolo (inibitori del CYP2C9), si è osservata una aumentata esposizione al S(+)- ibuprofene da approssimativamente l’80% al 100%. Si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di ibuprofene nei casi di co-somministrazione con forti inibitori del CYP2C9, in particolar modo quando dosi elevate di ibuprofene vengono somministrate con voriconazolo o fluconazolo; - alcol, bifosfonati e oxpentifillina (pentossifillina): possono potenziare gli effetti collaterali gastrointestinali e il rischio di sanguinamento e ulcera; - baclofene: elevata tossicità del baclofene. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. Dati ottenuti da studi epidemiologici suggeriscono un aumento del rischio di aborto, di malformazione cardiaca e gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine durante il primo periodo di gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell’1%, fino a circa l’1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione d

21 inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori della sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico. Dalla ventesima settimana di gravidanza in poi, l'uso di Buscofen può causare oligoidramnios derivante da disfunzione renale fetale. Ciò può verificarsi poco dopo l'inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l'interruzione. Inoltre, sono stati riportati casi di costrizione del dotto arterioso dopo il trattamento nel secondo trimestre, la maggior parte dei quali risolti dopo l'interruzione del trattamento. Pertanto, durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, Buscofen non deve essere somministrato se non in casi strettamente necessari. Se Buscofen è usato da una donna in attesa di concepimento o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, la dose e la durata del trattamento devono essere mantenute le più basse possibili. In seguito all’esposizione a Buscofen per diversi giorni dalla settimana gestazionale 20 in poi, deve essere preso in considerazione il monitoraggio prenatale dell'oligoidramnios e della costrizione del dotto arterioso. Buscofen deve essere interrotto se si riscontrano oligoidramnios o costrizione del dotto arterioso. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre: il feto a: - tossicità cardiopolmonare (prematura costrizione/chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); - disfunzione renale, che può progredire in insufficienza renale con oligoidramnios (vedere sopra); la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a: - possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante che può verificarsi anche a dosi molto basse; - inibizione delle contrazioni uterine risultante in travaglio ritardato o prolungato. Conseguentemente, Buscofen è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Allattamento Ibuprofene viene escreto nel latte materno, ma alle dosi terapeutiche durante il trattamento a breve termine, il rischio di influenza sul neonato sembra improbabile. Se, invece, il trattamento è a più lungo termine, lo svezzamento precoce dovrebbe essere considerato. I FANS devono essere evitati durante l’allattamento materno. Fertilità L’uso di ibuprofene può compromettere la fertilità femminile e non è raccomandato nelle donne in attesa di concepimento. Questo effetto è reversibile con la sospensione del trattamento. Nelle donne che hanno difficoltà a concepire o che sono oggetto di indagine sulla infertilità, si deve considerare l’interruzione del trattamento con ibuprofene. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Di norma l’impiego di ibuprofene non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, dovrebbero usare cautela quei pazienti la cui attività richiede vigilanza nel caso essi notassero sonnolenza, vertigine o depressione durante la terapia con ibuprofene. 4.8. Effetti indesiderat

Gli effetti indesiderati osservati con ibuprofene sono generalmente comuni agli altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei e sono di seguito riportati utilizzando la seguente convenzione: Molto comuni (≥1/10) Comuni (≥1/100, < 1/10) Non comuni (≥ 1/ 1.000, < 1/100) Rari (≥1/10.000, < 1/1.000) Molto rari (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Patologie gastrointestinali Possono verificarsi ulcere peptiche, perforazione o emorragia gastrointestinali, talvolta fatali, in particolare negli anziani (vedere paragrafo 4.4). La perforazione gastrointestinale con l’uso di ibuprofene è stata osservata raramente. Dopo somministrazione di Buscofen sono stati riportati: sensazione di pesantezza allo stomaco, nausea, vomito, diarrea, flatulenza, costipazione, dispepsia, dolore epigastrico, pirosi gastrica, dolore addominale, melena, ematemesi, stomatiti ulcerative, esacerbazione di colite e morbo di Crohn (vedere paragrafo 4.4). Non comuni: gastriti. Molto rari: pancreatiti. Disturbi del sistema immunitario In seguito a trattamento con FANS sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: reazione allergica non-specifica e anafilassi. Non comuni: reazioni da ipersensibilità come eruzione cutanea di vario tipo, orticaria, prurito, porpora, angioedema, esantema, reazioni a carico del tratto respiratorio comprendenti broncospasmo, dispnea, attacco asmatico (talvolta con ipotensione); rari: sindrome da lupus eritematoso. Molto rari: gravi reazioni da ipersensibilità. I sintomi possono includere: asma grave, edema del volto, edema della lingua, edema della laringe, edema delle vie aeree con broncospasmo, dispnea, tachicardia, anafilassi, dermatiti esfoliative e bollose. Patologie cardiache e vascolari Studi clinici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, specialmente ad alte dosi (2400 mg/die), può essere associato a un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus) (vedere paragrafo 4.4). Molto rari: palpitazioni, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, edema polmonare acuto, ipertensione. Non nota: Sindrome di Kounis. Altri eventi avversi per i quali non è stata necessariamente stabilita una causalità includono: Patologie del sistema emolinfopoietico Rari: leucopenia, trombocitopenia, neutropenia, agranulocitosi, anemia aplastica e anemia emolitica, inibizione dell’aggregazione piastrinica. Disturbi psichiatric

Non comuni: insonnia, ansia. Rari: depressione, stato confusionale, allucinazioni. Patologie del sistema nervoso Comuni: capogiro. Non comuni: parestesia, sonnolenza. Rari: neurite ottica. Infezioni ed infestazioni Non comuni: rinite. Rari: meningite asettica. Rinite e meningite asettica sono stati osservati specialmente in pazienti con preesistenti disordini autoimmuni (come lupus eritematoso sistemico e connettivite mista) con sintomi di rigidità nucale, mal di testa, nausea, vomito, febbre o disorientamento (vedere paragrafo 4.4). È stata descritta l’esacerbazione di infiammazioni infezione-correlate (ad es. sviluppo di fascite necrotizzante). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comuni: broncospasmo, dispnea, apnea. Patologie dell’occhio Non comuni: disturbi visivi. Rari: alterazione oculare con conseguenti disturbi visivi, neuropatia ottica tossica. Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comuni: udito compromesso, tinnito, vertigine. Patologie epatobiliari Non comuni: funzione epatica alterata, epatite ed ittero. Molto rari: insufficienza epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Talvolta si possono verificare eruzioni cutanee su base allergica (eritemi, prurito, orticaria). Non comuni: reazioni di fotosensibilità. Molto rari: reazioni avverse cutanee severe (SCAR) (inclusi eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica) e dermatiti bollose. In casi eccezionali, gravi infezioni della cute e patologie dei tessuti molli possono verificarsi durante l’infezione da varicella (vedere “infezioni e infestazioni”). Non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), eruzione fissa da farmaci (FDE) inclusa l’eruzione bollosa generalizzata fissa da farmaci. Patologie renali e urinarie Non comuni: funzione renale alterata e nefropatia tossica in varie forme, incluse nefrite interstiziale, sindrome nefrosica ed insufficienza renale. Rari: iperazotemia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: malessere, affaticamento.

Rari: edema. Esami diagnostici Rari: transaminasi aumentate, fosfatasi alcalina aumentata, emoglobina ridotta, ematocrito ridotto, tempo di sanguinamento prolungato, calcio ematico diminuito, acido urico ematico aumentato. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Tossicità I segni ed i sintomi di tossicità non sono stati generalmente osservati a dosi inferiori a 100 mg/kg nei bambini o negli adulti. Comunque, in alcuni casi potrebbe essere necessario un trattamento di supporto. Si è osservato che i bambini manifestano segni e sintomi di tossicità dopo ingestione di ibuprofene a dosi di 400 mg/kg o maggiori. Sintomi La maggior parte dei pazienti che hanno ingerito quantitativi significativi di ibuprofene manifesteranno i sintomi entro 4-6 ore. I sintomi di sovradosaggio più comunemente riportati comprendono nausea, vomito, dolore addominale, letargia e sonnolenza. Gli effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) includono mal di testa, tinnito, vertigini, convulsioni e perdita della coscienza. Raramente sono stati anche riportati nistagmo, ipotermia, effetti renali, sanguinamento gastrointestinale, coma, apnea, diarrea e depressione del SNC e dell’apparato respiratorio. Sono stati riportati disorientamento, stato di eccitazione, svenimento e tossicità cardiovascolare comprendente ipotensione, bradicardia e tachicardia. Nei casi di sovradosaggio significativo sono possibili insufficienza renale e danno epatico. In casi di avvelenamento grave, è possibile che si verifichi acidosi metabolica. L’uso prolungato a dosi più elevate di quelle raccomandate o il sovradosaggio possono provocare acidosi tubulare renale e ipokaliemia. Trattamento Non esiste uno specifico antidoto per il sovradosaggio di ibuprofene. In caso di sovradosaggio è pertanto indicato un trattamento sintomatico e di supporto. Particolare attenzione è dovuta al controllo della pressione arteriosa, dell’equilibrio acido-base e di eventuali sanguinamenti gastrointestinali. Entro un’ora dall’ingestione di una quantità potenzialmente tossica deve essere considerata la somministrazione di carbone attivo. In alternativa, nell’adulto, entro un’ora dall’ingestione di una overdose potenzialmente pericolosa per la vita deve essere presa in considerazione la lavanda gastrica. Deve essere assicurata una diuresi adeguata e le funzioni renale ed epatica devono essere strettamente monitorate. Il paziente deve rimanere sotto osservazione per almeno quattro ore successivamente all’ingestione di una quantità di farmaco potenzialmente tossica.

L’eventuale comparsa di convulsioni frequenti o prolungate deve essere trattata con diazepam per via endovenosa. In rapporto alle condizioni cliniche del paziente possono essere necessarie altre misure di supporto. Per maggiori informazioni, contattare il locale centro antiveleni.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmaco terapeutica: farmaci antinfiammatori/antireumatici non steroidei. Acido propionico e derivati. Codice ATC: M01AE01. L’ibuprofene è un analgesico-antinfiammatorio di sintesi, dotato inoltre di spiccata attività antipiretica. Chimicamente è il capostipite dei derivati fenilpropionici ad attività antinfiammatoria. L’attività analgesica è di tipo non narcotico. L’ibuprofene è un potente inibitore della sintesi prostaglandinica ed esercita la sua attività inibendone la sintesi perifericamente. Dati sperimentali suggeriscono che l’ibuprofene può inibire competitivamente l’effetto dell’acido acetilsalicilico a basse dosi sull’aggregazione piastrinica quando i due farmaci vengono somministrati contemporaneamente. In alcuni studi di farmacodinamica, dopo la somministrazione di singole dosi di 400 mg di ibuprofene assunto entro 8 ore prima o entro 30 minuti dopo la somministrazione di acido acetilsalicilico a rilascio immediato (81 mg), si è verificata una diminuzione dell’effetto dell’acido acetilsalicilico sulla formazione di trombossano e sull’aggregazione piastrinica. Sebbene vi siano incertezze riguardanti l’estrapolazione di questi dati alla situazione clinica, non si può escludere la possibilità che l’uso regolare, a lungo termine di ibuprofene possa ridurre l’effetto cardioprotettivo dell’acido acetilsalicilico a basse dosi. Nessun effetto clinico rilevante è considerato probabile in seguito a un uso occasionale di ibuprofene (vedere paragrafo 4.5). 5.2. Proprietà farmacocinetiche L’ibuprofene viene ben assorbito in seguito a somministrazione orale e raggiunge rapidamente livelli ematici ottimali. L’ibuprofene viene escreto rapidamente e completamente con le urine, infatti più del 90% della dose somministrata viene eliminata nelle 24 ore sotto forma di metaboliti o di altri composti coniugati. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Le prove tossicologiche hanno indicato nella mucosa gastro-intestinale il tessuto più sensibile all’azione del prodotto, in misura diversa nelle varie specie. In particolare, negli esperimenti sugli animali la tossicità cronica e subcronica dell'ibuprofene si è principalmente manifestata sotto forma di lesioni ed ulcerazioni del tratto gastrointestinale. Effetti a livello renale sono stati anche osservati ad alte dosi principalmente in preesistenti condizioni di ridotta funzionalità renale. L’ibuprofene porta ad inibizione dell’ovulazione nei conigli, così come disturbo dell’impianto in varie specie animali (conigli, ratti, topi). La somministrazione di ibuprofene a ratte gravide può causare restringimento del dotto arterioso fetale che scompare con l’interruzione del trattamento. A dosi tossiche per la madre è stato osservato un aumento dell’incidenza nei feti di alcune malformazioni, quali difetti del setto ventricolare. Non vi sono ulteriori informazioni su dati preclinici oltre a quelle già riportate in altre parti di questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (vedere paragrafo 4.6).

26

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Compresse rivestite – blister da 20 compresse Amido di mais, sodio carbossimetilamido, magnesio stearato, idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicol 6000, talco, titanio biossido, emulsione antischiuma. 6.2. Incompatibilità Non sono note incompatibilità chimico-fisiche dell’ibuprofene verso altri composti. 6.3. Periodo di validità 2 anni 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Astuccio contenente 2 blisters in AL/PVC da 10 compresse. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Opella Healthcare Italy S.r.l. Viale L. Bodio, 37/B 20158 Milano Italia

8. Numero dell'autorizzazione all’immissione in commercio

20 compresse rivestite: A.I.C. n. 029396013

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

10.12.1996 / 10.12.2006

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

BUSCOFEN 400 mg granulato per soluzione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una bustina contiene: ibuprofene sodico diidrato 512 mg, pari a ibuprofene 400 mg. Eccipienti con effetti noti: aspartame (E 951), saccarosio, potassio, sodio (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Granulato per soluzione orale

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Dolori di varia origine e natura (dolori mestruali, mal di testa, mal di denti, nevralgie, dolori osteoarticolari e muscolari). 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della dose minima efficace per la durata di trattamento più breve possibile necessaria per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4). Adulti e adolescenti oltre i 12 anni Una bustina 2 – 3 volte al giorno. Non superare la dose di 1200 mg (3 bustine) al giorno. Nel caso l’uso del medicinale sia necessario per più di 3 giorni negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, o nel caso di peggioramento della sintomatologia, deve essere consultato il medico. Non superare le dosi consigliate. Pazienti anziani I pazienti anziani devono attenersi alle dosi minime indicate (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale Nei pazienti con lieve o moderata riduzione della funzione renale, il dosaggio deve essere mantenuto il più basso possibile per la più breve durata necessaria a controllare i sintomi e la funzione renale deve essere monitorata. Compromissione epatica Nei pazienti con lieve o moderata riduzione della funzionalità epatica, il dosaggio deve essere mantenuto il più basso possibile per la più breve durata necessaria a controllare i sintomi e la funzione epatica deve essere monitorata. Buscofen è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatric

Buscofen è controindicato nei bambini di età inferiore ai 12 anni (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazione Sciogliere il contenuto della bustina in un bicchiere d’acqua, mescolando con un cucchiaino fino a completa dissoluzione e bere immediatamente la soluzione. È possibile assumere Buscofen a stomaco vuoto. Nei soggetti con problemi di tollerabilità gastrica, è preferibile assumere il medicinale a stomaco pieno.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. - Soggetti con ipersensibilità all’acido acetilsalicilico o ad altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei (FANS). - Insufficienza epatica grave. - Insufficienza renale grave (filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml/min). - Insufficienza cardiaca severa (IV classe NYHA). - Soggetti affetti da discrasie ematiche di origine sconosciuta. - Ulcera peptica grave o in fase attiva. - Storia di emorragia gastrointestinale o perforazione relativa a precedenti trattamenti attivi o storia di emorragia/ulcera peptica ricorrente (due o più episodi distinti di dimostrata ulcerazione o sanguinamento). - Soggetti che abbiano subito significative perdite di liquidi (per vomito, diarrea o scarsa ingestione di liquidi). - Terzo trimestre di gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). - Bambini al di sotto dei 12 anni. - Fenilchetonuria (vedere paragrafo 4.4). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego - In pazienti asmatici il prodotto deve essere utilizzato con cautela, a seguito di valutazione medica. - L’uso di Buscofen, come di qualsiasi farmaco inibitore della sintesi delle prostaglandine e della cicloossigenasi è sconsigliato nelle donne che intendano iniziare una gravidanza. - La somministrazione di Buscofen dovrebbe essere sospesa nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità. - Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere i paragrafi sottostanti sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari). - Anziani: i pazienti anziani hanno un aumento della frequenza di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2). Emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione L'uso di BUSCOFEN deve essere evitato in concomitanza di FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2 a causa di un incremento del rischio di ulcerazione o sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). Durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione che possono essere fatali. Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazion

29 perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile. Per questi pazienti ed anche per pazienti che assumono basse dosi di acido acetilsalicilico o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali deve essere preso in considerazione l’uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori della pompa protonica) (vedere sotto e paragrafo 4.5). Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale), in particolare nelle fasi iniziali del trattamento. Cautela deve essere prestata dai pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) o agenti antiaggreganti piastrinici come l’acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 4.5). Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono Buscofen il trattamento deve essere sospeso. I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8). Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Studi clinici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, specialmente ad alte dosi (2400 mg/die), può essere associato a un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus). In generale, gli studi epidemiologici non suggeriscono che basse dosi di ibuprofene (es. ≤ 1200 mg/die) siano associate ad un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia (II-III classe NYHA), cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con ibuprofene soltanto dopo attenta considerazione e si devono evitare dosi elevate (2400 mg/die). Attenta considerazione deve essere esercitata anche prima di avviare al trattamento a lungo termine i pazienti con fattori di rischio per eventi cardiovascolari (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, abitudine al fumo di sigaretta), soprattutto se sono necessarie dosi elevate (2400 mg/die) di ibuprofene. Sono stati segnalati casi di sindrome di Kounis in pazienti trattati con Buscofen. La sindrome di Kounis è stata definita come sintomi cardiovascolari secondari ad una reazione allergica o di ipersensibilità associata alla costrizione delle arterie coronarie e che può indurre l'infarto miocardico. Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi, ipertensione ed edema. I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi (vedere paragrafo 4.5). Reazioni avverse cutanee severe (SCAR) Reazioni avverse cutanee severe (SCAR), inclusi dermatite esfoliativa, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) e casi di pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), che possono essere pericolosi per la vita o fatali, sono stati segnalati in associazione all'uso di ibuprofene (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di queste reazioni si è verificata entro il primo mese.

Se compaiono segni e sintomi suggestivi di queste reazioni, ibuprofene deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (a seconda dei casi), nonché se si manifestano disturbi visivi o segni persistenti di disfunzione epatica. Eruzione fissa da farmaci e eruzione bollosa generalizzata fissa da farmaci Sono stati riportati casi di eruzione fissa da farmaci (FDE) e eruzione bollosa generalizzata fissa da farmaci (GBFDE) associati all’ibuprofene. L’ibuprofene non deve essere reintrodotto nei pazienti con una storia di FDE o GBFDE ibuprofene correlate. Mascheramento dei sintomi di infezioni sottostanti Buscofen può mascherare i sintomi di infezione, cosa che potrebbe ritardare l’avvio di un trattamento adeguato e peggiorare pertanto l’esito dell’infezione. Ciò è stato osservato nella polmonite batterica acquisita in comunità e nelle complicanze batteriche della varicella. Quando Buscofen è somministrato per il sollievo dalla febbre o dal dolore correlati a infezione, è consigliato il monitoraggio dell’infezione. In contesti non ospedalieri, il paziente deve rivolgersi al medico se i sintomi persistono o peggiorano. Effetti renali Quando si inizia un trattamento con ibuprofene deve essere prestata cautela ai pazienti con una disidratazione considerevole. Ibuprofene può causare ritenzione di sodio, potassio e acqua in pazienti che in precedenza non hanno mostrato segni di disturbi renali, a causa dell’effetto sulla perfusione renale. Ciò può provocare edema o causare uno scompenso acuto della funzione cardiaca o ipertensione in soggetti predisposti. L’utilizzo a lungo termine di ibuprofene, come con altri FANS, ha portato a necrosi papillare renale ed altre alterazioni patologiche renali. In generale, l’uso abituale di analgesici, soprattutto delle associazioni di diversi principi attivi analgesici, può portare a lesioni renali permanenti, con rischio di insorgenza di insufficienza renale (nefropatia da analgesici). È stata riscontrata tossicità renale in pazienti nei quali le prostaglandine renali hanno un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. La somministrazione di FANS in questi pazienti può comportare una riduzione dose-dipendente nella formazione delle prostaglandine e, come effetto secondario, del flusso sanguigno renale che può condurre velocemente a scompenso renale. I pazienti più a rischio di queste reazioni sono quelli con funzionalità renale ridotta, scompenso cardiaco, disfunzioni epatiche, anziani e tutti quei pazienti che prendono diuretici e ACE inibitori. La sospensione della terapia con FANS solitamente viene seguita dal recupero dello stato di pretrattamento. Negli adolescenti disidratati esiste il rischio di alterazione della funzionalità renale. In caso di impiego prolungato sorvegliare la funzionalità renale particolarmente in caso di lupus eritematoso diffuso. Disturbi respiratori Buscofen deve essere prescritto con cautela in pazienti con asma bronchiale, rinite cronica, polipi nasali, sinusite o malattie allergiche in atto o pregresse perché potrebbero insorgere broncospasmo, orticaria e angioedema. Lo stesso dicasi per quei soggetti che hanno manifestato broncospasmo dopo l’impiego di acido acetilsalicilico o altri FANS.

Reazioni di ipersensibilità Gli analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei, possono causare reazioni di ipersensibilità, potenzialmente gravi (reazioni anafilattoidi), anche in soggetti non precedentemente esposti a questo tipo di farmaci. Il rischio di reazioni di ipersensibilità dopo assunzione di ibuprofene è maggiore nei soggetti che abbiano presentato tali reazioni dopo l’uso di altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei e nei soggetti con iperreattività bronchiale (asma), febbre da fieno, poliposi nasale o malattie respiratorie croniche ostruttive o precedenti episodi di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Le reazioni di ipersensibilità possono presentarsi sotto forma di attacchi d’asma (il cosiddetto asma da analgesico), edema di Quincke o orticaria. Reazioni di ipersensibilità gravi (ad esempio shock anafilattico) sono state osservate raramente. Ai primi segni di reazione di ipersensibilità dopo somministrazione di ibuprofene il trattamento deve essere interrotto. Misure medicalmente assistite devono essere iniziate da parte di personale medico specializzato, in linea con la sintomatologia. Funzionalità cardiaca, renale ed epatica ridotta Particolare cautela deve essere adottata nel trattamento di pazienti con funzionalità cardiaca, epatica o renale ridotta poiché l’utilizzo di FANS può determinare un deterioramento della funzionalità renale. L’abituale utilizzo concomitante di diversi antidolorifici può ulteriormente aumentare tale rischio. Nei pazienti con funzionalità cardiaca, epatica o renale ridotta è opportuno ricorrere alla più bassa dose efficace per il più breve periodo di trattamento ed al monitoraggio periodico dei parametri clinici e di laboratorio, specialmente in caso di trattamento prolungato. Effetti ematologici Ibuprofene, come altri FANS, può inibire l’aggregazione piastrinica e ha dato evidenza di prolungare il tempo di sanguinamento in soggetti sani. Pertanto, i pazienti con difetti della coagulazione o in terapia anticoagulante devono essere osservati attentamente. Meningite asettica In rare occasioni in pazienti in trattamento con ibuprofene sono stati osservati sintomi di meningite asettica. Sebbene sia più probabile che questa si verifichi in pazienti con lupus eritematoso sistemico e patologie del tessuto connettivo collegate, è stata osservata anche in pazienti i quali non manifestavano patologie croniche concomitanti (vedere paragrafo 4.8). Essendosi rilevate alterazioni oculari nel corso di studi su animali con farmaci antinfiammatori non steroidei, si raccomanda, in caso di trattamenti prolungati, di effettuare periodici controlli oftalmologici. Il consumo di alcol deve essere evitato in quanto può intensificare gli effetti collaterali dei FANS, soprattutto quelli che interessano il tratto gastrointestinale o il sistema nervoso centrale. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Buscofen granulato per soluzione orale contiene: - Saccarosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. Buscofen contiene 2,148 g di saccarosio (zucchero) per bustina. Da tenere in considerazione in persone affette da diabete mellito.

32 - Aspartame (E 951): questo medicinale contiene 20 mg di aspartame (E 951) per bustina. L’aspartame è una fonte di fenilalanina. Può essere dannoso nel paziente affetto da fenilchetonuria. Aspartame ingerito oralmente è idrolizzato nel tratto gastrointestinale. Fenilalanina è il principale prodotto della sua idrolisi. - Potassio: questo medicinale contiene 87,82 mg di potassio per bustina. Da tenere in considerazione in pazienti con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di potassio. - Sodio: questo medicinale contiene 44,56 mg di sodio per bustina, equivalente al 2,23% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione L’ibuprofene (come altri FANS) deve essere assunto con cautela in combinazione con le sostanze elencate di seguito: - corticosteroidi: aumento del rischio di ulcerazione o emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4); - anticoagulanti: i FANS possono aumentare gli effetti degli anticoagulanti come il warfarin o l’eparina (vedere paragrafo 4.4). In caso di trattamento concomitante, si raccomanda il monitoraggio dello stato della coagulazione; - acido acetilsalicilico: la somministrazione concomitante di ibuprofene e acido acetilsalicilico non è generalmente raccomandata a causa del potenziale aumento di effetti indesiderati. Dati sperimentali suggeriscono che l’ibuprofene può inibire competitivamente l’effetto dell’acido acetilsalicilico a basse dosi sull’aggregazione piastrinica quando i due farmaci vengono somministrati contemporaneamente. Sebbene vi siano incertezze riguardanti l’estrapolazione di questi dati alla situazione clinica, non si può escludere la possibilità che l'uso regolare, a lungo termine di ibuprofene possa ridurre l'effetto cardioprotettivo dell'acido acetilsalicilico a basse dosi. Nessun effetto clinico rilevante è considerato probabile in seguito a un uso occasionale di ibuprofene (vedere paragrafo 5.1); - inibitori della cicloossigenasi-2 (COX-2) e altri FANS: queste sostanze possono far aumentare il rischio di reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). È comunque opportuno non associare ibuprofene con acido acetilsalicilico o altri FANS, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, per potenziale effetto additivo (vedere paragrafo 4.4); - agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): aumento del rischio di emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4); - diuretici, ACE inibitori (come captopril), beta bloccanti e antagonisti dell’angiotensina II: i FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. I diuretici possono anche aumentare il rischio di nefrotossicità associata ai FANS. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa) la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo-ossigenasi può portare ad un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono Buscofen in concomitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II. Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante e nei periodi successivi;

33 - fenitoina e litio: la somministrazione concomitante di ibuprofene e fenitoina o preparazioni di litio può determinare una ridotta eliminazione di questi medicinali con conseguente aumento dei loro livelli plasmatici con possibilità di raggiungimento della soglia tossica. Qualora tale associazione sia ritenuta necessaria si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina e litio allo scopo di adattare la posologia durante il trattamento contemporaneo con ibuprofene; - metotrexato: i FANS possono inibire la secrezione tubulare del metotrexato e alcune interazioni metaboliche possono verificarsi con conseguente riduzione della clearance del metotrexato e aumento del rischio di tossicità; - moclobemide: aumenta l’effetto di ibuprofene; - aminoglicosidi: i FANS possono diminuire l’escrezione degli aminoglicosidi aumentandone la tossicità; - glicosidi cardiaci: i FANS possono esacerbare lo scompenso cardiaco, ridurre il tasso della filtrazione glomerulare e aumentare i livelli plasmatici dei glicosidi cardiaci. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di glicosidi sierici; - colestiramina: la concomitante somministrazione di ibuprofene e colestiramina può ridurre l’assorbimento dell’ibuprofene a livello del tratto gastrointestinale. Comunque, la rilevanza clinica di tale interazione non è nota; - ciclosporina: la somministrazione concomitante di ciclosporina e di alcuni FANS causa un aumentato rischio di danno renale. Questo effetto non può essere escluso per la combinazione di ciclosporina e ibuprofene; - estratti vegetali: Ginkgo Biloba può aumentare il rischio di sanguinamento in associazione a FANS; - mifepristone: a causa delle proprietà antiprostaglandiniche dei FANS, il loro utilizzo dopo la somministrazione di mifepristone può determinare una diminuzione nell’efficacia del mifepristone. L’evidenza limitata suggerisce che la co-somministrazione di FANS e prostaglandine nella stessa giornata non influenza negativamente gli effetti del mifepristone o della prostaglandina sulla maturazione cervicale o sulla contrattilità uterina e non riduce l’efficacia clinica del medicinale sull’interruzione di gravidanza; - antibiotici chinolonici: i pazienti che assumono FANS e chinoloni possono avere un aumentato rischio di sviluppare convulsioni; - sulfaniluree: i FANS possono aumentare l’effetto ipoglicemico delle sulfaniluree. Nel caso di trattamento simultaneo, si raccomanda il monitoraggio dei livelli di glucosio nel sangue; - tacrolimus: possibile aumento del rischio di nefrotossicità quando i FANS vengono somministrati con tacrolimus; - zidovudina: c’è evidenza di un aumento del rischio di emartrosi e di ematoma in pazienti emofiliaci affetti da HIV in contemporaneo trattamento con zidovudina ed altri FANS. Si raccomanda un esame ematologico 1-2 settimane dopo l’inizio del trattamento; - ritonavir: può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei FANS; - probenecid: rallenta l’escrezione di ibuprofene con possibile aumento delle sue concentrazioni plasmatiche; - sulfinpirazone: può ritardare l’escrezione di ibuprofene; - inibitori del CYP2C9: la somministrazione concomitante di ibuprofene e inibitori del CYP2C9 può rallentare l’eliminazione dell’ibuprofene (substrato del CYP2C9), determinando un aumento dell’esposizione all’ibuprofene. In uno studio con voriconazolo e fluconazolo (inibitori del CYP2C9), si è osservata una aumentata esposizione al S(+)- ibuprofene da approssimativamente l’80% al 100%. Si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di ibuprofene nei casi di co-somministrazione con forti inibitori del CYP2C9, in particolar modo quando dosi elevate di ibuprofene vengono somministrate con voriconazolo o fluconazolo;

34 - alcol, bifosfonati e oxpentifillina (pentossifillina): possono potenziare gli effetti collaterali gastrointestinali e il rischio di sanguinamento e ulcera; - baclofene: elevata tossicità del baclofene. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. Dati ottenuti da studi epidemiologici suggeriscono un aumento del rischio di aborto, di malformazione cardiaca e gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine durante il primo periodo di gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell’1%, fino a circa l’1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori della sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico. Dalla ventesima settimana di gravidanza in poi, l'uso di Buscofen può causare oligoidramnios derivante da disfunzione renale fetale. Ciò può verificarsi poco dopo l'inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l'interruzione. Inoltre, sono stati riportati casi di costrizione del dotto arterioso dopo il trattamento nel secondo trimestre, la maggior parte dei quali risolti dopo l'interruzione del trattamento. Pertanto, durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, Buscofen non deve essere somministrato se non in casi strettamente necessari. Se Buscofen è usato da una donna in attesa di concepimento o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, la dose e la durata del trattamento devono essere mantenute le più basse possibili. In seguito all’esposizione a Buscofen per diversi giorni dalla settimana gestazionale 20 in poi, deve essere preso in considerazione il monitoraggio prenatale dell'oligoidramnios e della costrizione del dotto arterioso. Buscofen deve essere interrotto se si riscontrano oligoidramnios o costrizione del dotto arterioso. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre: il feto a: - tossicità cardiopolmonare (prematura costrizione/chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); - disfunzione renale, che può progredire in insufficienza renale con oligoidramnios (vedere sopra); la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a: - possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante che può verificarsi anche a dosi molto basse; - inibizione delle contrazioni uterine risultante in travaglio ritardato o prolungato. Conseguentemente, Buscofen è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Allattamento Ibuprofene viene escreto nel latte materno, ma alle dosi terapeutiche durante il trattamento a breve termine, il rischio di influenza sul neonato sembra improbabile. Se, invece, il trattamento è a più lungo termine, lo svezzamento precoce dovrebbe essere considerato. I FANS devono essere evitati durante l’allattamento materno. Fertilit

L’uso di ibuprofene può compromettere la fertilità femminile e non è raccomandato nelle donne in attesa di concepimento. Questo effetto è reversibile con la sospensione del trattamento. Nelle donne che hanno difficoltà a concepire o che sono oggetto di indagine sulla infertilità, si deve considerare l’interruzione del trattamento con ibuprofene. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Di norma l’impiego di ibuprofene non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, dovrebbero usare cautela quei pazienti la cui attività richiede vigilanza nel caso essi notassero sonnolenza, vertigine o depressione durante la terapia con ibuprofene. 4.8. Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati osservati con ibuprofene sono generalmente comuni agli altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei e sono di seguito riportati utilizzando la seguente convenzione: Molto comuni (≥1/10) Comuni (≥1/100, < 1/10) Non comuni (≥ 1/ 1.000, < 1/100) Rari (≥1/10.000, < 1/1.000) Molto rari (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Patologie gastrointestinali Possono verificarsi ulcere peptiche, perforazione o emorragia gastrointestinali, talvolta fatali, in particolare negli anziani (vedere paragrafo 4.4). La perforazione gastrointestinale con l’uso di ibuprofene è stata osservata raramente. Dopo somministrazione di Buscofen sono stati riportati: sensazione di pesantezza allo stomaco, nausea, vomito, diarrea, flatulenza, costipazione, dispepsia, dolore epigastrico, pirosi gastrica, dolore addominale, melena, ematemesi, stomatiti ulcerative, esacerbazione di colite e morbo di Crohn (vedere paragrafo 4.4). Non comuni: gastriti. Molto rari: pancreatiti. Disturbi del sistema immunitario In seguito a trattamento con FANS sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: reazione allergica non-specifica e anafilassi. Non comuni: reazioni da ipersensibilità come eruzione cutanea di vario tipo, orticaria, prurito, porpora, angioedema, esantema, reazioni a carico del tratto respiratorio comprendenti broncospasmo, dispnea, attacco asmatico (talvolta con ipotensione). Rari: sindrome da lupus eritematoso. Molto rari: gravi reazioni da ipersensibilità. I sintomi possono includere: asma grave, edema del volto, edema della lingua, edema della laringe, edema delle vie aeree con broncospasmo, dispnea, tachicardia, anafilassi, dermatiti esfoliative e bollose. Patologie cardiache e vascolari.

Studi clinici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, specialmente ad alte dosi (2400 mg/die), può essere associato a un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus) (vedere paragrafo 4.4). Molto rari: palpitazioni, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, edema polmonare acuto, ipertensione. Non nota: Sindrome di Kounis. Altri eventi avversi per i quali non è stata necessariamente stabilita una causalità includono: Patologie del sistema emolinfopoietico Rari: leucopenia, trombocitopenia, neutropenia, agranulocitosi, anemia aplastica e anemia emolitica, inibizione dell’aggregazione piastrinica. Disturbi psichiatrici Non comuni: insonnia, ansia. Rari: depressione, stato confusionale, allucinazioni. Patologie del sistema nervoso Comuni: capogiro. Non comuni: parestesia, sonnolenza. Rari: neurite ottica. Infezioni ed infestazioni Non comuni: rinite. Rari: meningite asettica. Rinite e meningite asettica sono stati osservati specialmente in pazienti con preesistenti disordini autoimmuni (come lupus eritematoso sistemico e connettivite mista) con sintomi di rigidità nucale, mal di testa, nausea, vomito, febbre o disorientamento (vedere paragrafo 4.4). È stata descritta l’esacerbazione di infiammazioni infezione-correlate (ad es. sviluppo di fascite necrotizzante). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comuni: broncospasmo, dispnea, apnea. Patologie dell’occhio Non comuni: disturbi visivi. Rari: alterazione oculare con conseguenti disturbi visivi, neuropatia ottica tossica. Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comuni: udito compromesso, tinnito, vertigine. Patologie epatobiliari Non comuni: funzione epatica alterata, epatite ed ittero. Molto rari: insufficienza epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Talvolta si possono verificare eruzioni cutanee su base allergica (eritemi, prurito, orticaria). Non comuni: reazioni di fotosensibilità.

Molto rari: reazioni avverse cutanee severe (SCAR) (inclusi eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica) e dermatiti bollose. In casi eccezionali, gravi infezioni della cute e patologie dei tessuti molli possono verificarsi durante l’infezione da varicella (vedere “infezioni e infestazioni”). Non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), eruzione fissa da farmaci (FDE) inclusa l’eruzione bollosa generalizzata fissa da farmaci. Patologie renali e urinarie Non comuni: funzione renale alterata e nefropatia tossica in varie forme, incluse nefrite interstiziale, sindrome nefrosica ed insufficienza renale. Rari: iperazotemia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: malessere, affaticamento. Rari: edema. Esami diagnostici Rari: transaminasi aumentate, fosfatasi alcalina aumentata, emoglobina ridotta, ematocrito ridotto, tempo di sanguinamento prolungato, calcio ematico diminuito, acido urico ematico aumentato. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Tossicità I segni ed i sintomi di tossicità non sono stati generalmente osservati a dosi inferiori a 100 mg/kg nei bambini o negli adulti. Comunque, in alcuni casi potrebbe essere necessario un trattamento di supporto. Si è osservato che i bambini manifestano segni e sintomi di tossicità dopo ingestione di ibuprofene a dosi di 400 mg/kg o maggiori. Sintomi La maggior parte dei pazienti che hanno ingerito quantitativi significativi di ibuprofene manifesteranno i sintomi entro 4-6 ore. I sintomi di sovradosaggio più comunemente riportati comprendono nausea, vomito, dolore addominale, letargia e sonnolenza. Gli effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) includono mal di testa, tinnito, vertigini, convulsioni e perdita della coscienza. Raramente sono stati anche riportati nistagmo, ipotermia, effetti renali, sanguinamento gastrointestinale, coma, apnea, diarrea e depressione del SNC e dell’apparato respiratorio. Sono stati riportati disorientamento, stato di eccitazione, svenimento e tossicità cardiovascolare comprendente ipotensione, bradicardia e tachicardia. Nei casi di sovradosaggio significativo sono possibili insufficienza renale e danno epatico. In casi di avvelenamento grave, è possibile che si verifichi acidosi metabolica.

L’uso prolungato a dosi più elevate di quelle raccomandate o il sovradosaggio possono provocare acidosi tubulare renale e ipokaliemia. Trattamento Non esiste uno specifico antidoto per il sovradosaggio di ibuprofene. In caso di sovradosaggio è pertanto indicato un trattamento sintomatico e di supporto. Particolare attenzione è dovuta al controllo della pressione arteriosa, dell’equilibrio acido-base e di eventuali sanguinamenti gastrointestinali. Entro un’ora dall’ingestione di una quantità potenzialmente tossica deve essere considerata la somministrazione di carbone attivo. In alternativa, nell’adulto, entro un’ora dall’ingestione di una overdose potenzialmente pericolosa per la vita deve essere presa in considerazione la lavanda gastrica. Deve essere assicurata una diuresi adeguata e le funzioni renale ed epatica devono essere strettamente monitorate. Il paziente deve rimanere sotto osservazione per almeno quattro ore successivamente all’ingestione di una quantità di farmaco potenzialmente tossica. L’eventuale comparsa di convulsioni frequenti o prolungate deve essere trattata con diazepam per via endovenosa. In rapporto alle condizioni cliniche del paziente possono essere necessarie altre misure di supporto. Per maggiori informazioni, contattare il locale centro antiveleni.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmaco terapeutica: farmaci antinfiammatori/antireumatici non steroidei. Acido propionico e derivati. Codice ATC: M01AE01 L’ibuprofene è un analgesico-antinfiammatorio di sintesi, dotato inoltre di spiccata attività antipiretica. Chimicamente è il capostipite dei derivati fenilpropionici ad attività antinfiammatoria. L’attività analgesica è di tipo non narcotico. L’ibuprofene è un potente inibitore della sintesi prostaglandinica ed esercita la sua attività inibendone la sintesi perifericamente. Dati sperimentali suggeriscono che l’ibuprofene può inibire competitivamente l’effetto dell’acido acetilsalicilico a basse dosi sull’aggregazione piastrinica quando i due farmaci vengono somministrati contemporaneamente. In alcuni studi di farmacodinamica, dopo la somministrazione di singole dosi di 400 mg di ibuprofene assunto entro 8 ore prima o entro 30 minuti dopo la somministrazione di acido acetilsalicilico a rilascio immediato (81 mg), si è verificata una diminuzione dell’effetto dell’acido acetilsalicilico sulla formazione di trombossano e sull’aggregazione piastrinica. Sebbene vi siano incertezze riguardanti l’estrapolazione di questi dati alla situazione clinica, non si può escludere la possibilità che l’uso regolare, a lungo termine di ibuprofene possa ridurre l’effetto cardioprotettivo dell’acido acetilsalicilico a basse dosi. Nessun effetto clinico rilevante è considerato probabile in seguito a un uso occasionale di ibuprofene (vedere paragrafo 4.5). 5.2. Proprietà farmacocinetiche L’ibuprofene viene ben assorbito in seguito a somministrazione orale e raggiunge rapidamente livelli ematici ottimali. L’ibuprofene viene escreto rapidamente e completamente con le urine, infatti più del 90% della dose somministrata viene eliminata nelle 24 ore sotto forma di metaboliti o di altri composti coniugati. 5.3. Dati preclinici di sicurezz

Le prove tossicologiche hanno indicato nella mucosa gastro-intestinale il tessuto più sensibile all’azione del prodotto, in misura diversa nelle varie specie. In particolare, negli esperimenti sugli animali la tossicità cronica e subcronica dell'ibuprofene si è principalmente manifestata sotto forma di lesioni ed ulcerazioni del tratto gastrointestinale. Effetti a livello renale sono stati anche osservati ad alte dosi principalmente in preesistenti condizioni di ridotta funzionalità renale. L’ibuprofene porta ad inibizione dell’ovulazione nei conigli, così come disturbo dell’impianto in varie specie animali (conigli, ratti, topi). La somministrazione di ibuprofene a ratte gravide può causare restringimento del dotto arterioso fetale che scompare con l’interruzione del trattamento. A dosi tossiche per la madre è stato osservato un aumento dell’incidenza nei feti di alcune malformazioni, quali difetti del setto ventricolare. Non vi sono ulteriori informazioni su dati preclinici oltre a quelle già riportate in altre parti di questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (vedere paragrafo 4.6).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Saccarosio, potassio bicarbonato, aroma arancia, acesulfame potassio, aspartame (E 951). 6.2. Incompatibilità Non note. 6.3. Periodo di validità 3 anni 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Bustine termosaldate in poliaccoppiato carta/polietilene/alluminio/surlyn o carta/alluminio/polietilene BUSCOFEN 400 mg granulato per soluzione orale si presenta in confezioni da 10 bustine. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Opella Healthcare Italy S.r.l. Viale L. Bodio, 37/B 20158 Milano Italia

8. Numero dell'autorizzazione all’immissione in commercio

BUSCOFEN 400 mg granulato per soluzione orale in bustina - 10 bustine in carta/Pe/Al/surlyn: A.I.C. n. 029396049 BUSCOFEN 400 mg granulato per soluzione orale in bustina - 10 bustine in carta/Al/Pe: A.I.C. n. 029396064

40

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizza-

ZIONE 15.05.2012 / 15.05.2017

10. Data di revisione del testo