CAMCEVI

1. Denominazione del medicinale

CAMCEVI 42 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni siringa preriempita con sospensione a rilascio prolungato per iniezione contiene leuprorelina mesilato equivalente a 42 mg di leuprorelina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Sospensione iniettabile a rilascio prolungato. Siringa preriempita con sospensione viscosa e opalescente di colore da biancastro a giallo chiaro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

CAMCEVI è indicato per il trattamento del cancro della prostata ormono-dipendente avanzato e per il trattamento del carcinoma della prostata ormono-dipendente localizzato ad alto rischio e localmente avanzato in associazione a radioterapia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Pazienti adulti con cancro della prostata CAMCEVI deve essere somministrato sotto la direzione di un operatore sanitario con adeguate competenze per il monitoraggio della risposta al trattamento. CAMCEVI 42 mg viene somministrato mediante iniezione sottocutanea singola ogni sei mesi. La sospensione iniettata forma un depot solido per l’erogazione del medicinale e fornisce un rilascio costante di leuprorelina per un periodo di sei mesi. Di regola, il trattamento del cancro della prostata avanzato con leuprorelina è a lungo termine e non deve essere interrotto in caso di remissione o miglioramento. Leuprorelina può essere utilizzata per la terapia neoadiuvante o adiuvante in associazione a radioterapia nel trattamento del cancro della prostata localizzato ad alto rischio e localmente avanzato. La risposta a leuprorelina deve essere monitorata da parametri clinici e mediante la misurazione dei livelli sierici dell’antigene prostatico specifico (PSA). Studi clinici hanno mostrato un aumento dei livelli di testosterone durante i primi 3 giorni di trattamento nella maggioranza dei pazienti non orchiectomizzati e una successiva diminuzione al di sotto dei livelli di castrazione medica entro 3-4 settimane. Una volta raggiunti, i livelli di castrazione sono stati mantenuti per tutta la durata del trattamento con leuprorelina (< 1% di episodi di aumento del testosterone). In caso di risposta subottimale da parte del paziente, è necessario verificare che i livelli di testosterone sierico abbiano raggiunto o rimangano ai livelli di castrazione.

In pazienti con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione non castrati chirurgicamente e trattati con un agonista dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), come leuprorelina, e idonei al trattamento con inibitori della biosintesi degli androgeni o inibitori del recettore degli androgeni, il trattamento con un agonista GnRH può essere continuato. Popolazioni speciali Compromissione epatica/renale Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con compromissione renale o epatica. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di leuprorelina nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite (vedere anche paragrafo 4.3). Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione CAMCEVI deve essere somministrato per via sottocutanea esclusivamente da operatori sanitari aventi familiarità con queste procedure. Per istruzioni sulla somministrazione del medicinale, vedere paragrafo 6.6. L’iniezione endoarteriosa o endovenosadevono essere rigorosamente evitata. Come per tutti gli altri medicinali somministrati per iniezione sottocutanea, è necessario cambiare periodicamente il sito di iniezione.

4.3 Controindicazioni

CAMCEVI è controindicato nelle donne e nei pazienti pediatrici. Ipersensibilità al principio attivo, ad altri agonisti del GnRH o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti precedentemente sottoposti a orchiectomia (come per altri agonisti del GnRH, leuprorelina non provoca un’ulteriore riduzione del testosterone sierico in caso di castrazione chirurgica). Come trattamento unico nei pazienti con cancro della prostata e compressione del midollo spinale o evidenza di metastasi spinali (vedere anche paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT In pazienti con anamnesi o fattori di rischio di prolungamento QT e in pazienti trattati con medicinali concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), i medici devono valutare il rapporto beneficio/rischio, compreso il potenziale di Torsione di punta prima di iniziare il trattamento con leuprorelina. È opportuno considerare di effettuare un monitoraggio periodico di elettrocardiogramma ed elettroliti. Disturbi cardiovascolari In associazione all’uso di agonisti del GnRH negli uomini, è stato segnalato un aumento del rischio di sviluppare infarto miocardico, morte cardiaca improvvisa e ictus. Il rischio è considerato basso in base ai rapporti di probabilità riportati e deve essere valutato attentament

4 assieme ai fattori di rischio cardiovascolare quando si considera il trattamento dei pazienti con cancro della prostata. I pazienti trattati con agonisti del GnRH devono essere monitorati per sintomi e segni che suggeriscono lo sviluppo di un disturbo cardiovascolare e devono essere gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche. Aumento transitorio del testosterone Leuprorelina, come altri agonisti del GnRH, causa un aumento transitorio delle concentrazioni sieriche di testosterone, diidrotestosterone e fosfatasi acida durante la prima settimana di trattamento. I pazienti possono manifestare un peggioramento della sintomatologia o l’insorgenza di nuovi sintomi, compreso dolore osseo, neuropatia, ematuria o ostruzione dello sbocco vescicale o dell’uretere (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi generalmente si attenuano con il proseguimento della terapia. L’ulteriore somministrazione di un antiandrogeno appropriato deve essere valutata a partire da 3 giorni prima dell’inizio del trattamento con leuprorelina e continuando per le prime due o tre settimane di trattamento. Ciò previene le conseguenze di un aumento iniziale di testosterone sierico. In seguito a castrazione chirurgica, leuprorelina non causa alcuna ulteriore diminuzione dei livelli di testosterone sierico in pazienti maschi. Densità ossea Una diminuzione della densità ossea è stata riportata nella letteratura medica negli uomini sottoposti a orchiectomia o a trattamento con agonisti del GnRH (vedere paragrafo 4.8). La terapia anti-androgenica aumenta significativamente il rischio di fratture dovute all’osteoporosi. Sono disponibili solo dati limitati su tale argomento. Le fratture dovute all’osteoporosi sono state osservate nel 5% dei pazienti dopo 22 mesi di terapia di deprivazione androgenica farmacologica e nel 4% dei pazienti dopo 5-10 anni di trattamento. Il rischio di fratture dovute all’osteoporosi è generalmente più elevato di quello di fratture patologiche. Oltre alla carenza di testosterone a lungo termine, l’età avanzata, il fumo e il consumo di alcolici, l’obesità e l’attività fisica insufficiente possono avere un effetto sullo sviluppo dell’osteoporosi. Apoplessia dell’ipofisi Durante la sorveglianza post-marketing, dopo la somministrazione di agonisti del GnRH sono stati segnalati rari casi di apoplessia dell’ipofisi (una sindrome clinica conseguente all’infarto della ghiandola pituitaria), che per la maggior parte si sono verificati entro 2 settimane dalla dose iniziale, e alcuni di essi si sono manifestati entro la prima ora. In questi casi, l’apoplessia dell’ipofisi si è manifestata con cefalea improvvisa, vomito, alterazioni della vista, oftalmoplegia, stato mentale alterato e talvolta collasso cardiovascolare. È necessario l’immediato intervento di un medico. Cambiamenti metabolici L’iperglicemia e un aumento del rischio di sviluppare il diabete sono stati riportati negli uomini trattati con agonisti del GnRH. L’iperglicemia può segnalare lo sviluppo del diabete mellito o il peggioramento del controllo glicemico nei pazienti diabetici. È necessario monitorare periodicamente la glicemia e/o l’emoglobina glicosilata (HbA1c) nei pazienti trattati con un agonista GnRH e gestire i pazienti conformemente alla prassi attuale per il trattamento dell’iperglicemia o del diabete. I cambiamenti metabolici associati all’uso di agonisti del GnRH possono anche includere la steatosi epatica.

Convulsioni Sono stati riportati casi post-marketing di convulsioni in pazienti che assumevano leuprorelina con o senza anamnesi di fattori predisponenti (vedere paragrafo 4.8). Le convulsioni devono essere gestite in accordo con la prassi clinica attuale. Ipertensione endocranica idiopatica Nei pazienti che hanno assunto leuprorelina sono stati segnalati casi di ipertensione endocranica idiopatica (pseudotumor cerebri). È necessario avvertire i pazienti in merito ai segni e ai sintomi di ipertensione endocranica idiopatica, inclusa cefalea severa o ricorrente, disturbi della visione e tinnito. In caso di ipertensione endocranica idiopatica, deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di leuprorelina. Reazioni avverse cutanee severe In associazione al trattamento con leuprorelina sono state riportate reazioni avverse cutanee severe (Severe cutaneous adverse reactions, SCAR), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere potenzialmente letali o letali. Al momento della prescrizione i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi e monitorati attentamente per reazioni cutanee severe. Se si manifestano segni e sintomi che suggeriscono l’insorgenza di queste reazioni, è necessario sospendere immediatamente il trattamento con leuprorelina e prendere in considerazione un trattamento alternativo (come opportuno). Altri eventi Casi di ostruzione dell’uretere e di compressione del midollo spinale, che possono contribuire a paralisi con o senza complicazioni fatali, sono stati riportati con gli agonisti del GnRH. In caso di insorgenza di compressione del midollo spinale o compromissione renale, è necessario avviare i trattamenti standard previsti per tali complicanze. I pazienti con metastasi vertebrali e/o cerebrali e quelli con ostruzione delle vie urinarie devono essere monitorati attentamente durante le prime settimane di trattamento.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici diinterazione farmaco-farmaco. Non sono state segnalate interazioni di leuprorelina con altri medicinali. La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT, pertanto l’uso concomitante di leuprorelina con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o medicinali capaci di indurre Torsione di punta, come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, disopiramide) o classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici ecc., deve essere valutato attentamente (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

CAMCEVI è controindicato nelle donne. Sulla base dei risultati sugli animali e del meccanismo di azione, leuprorelina può compromettere la fertilità nei maschi potenzialmente fertili (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I medicinali contenenti leuprorelina alterano lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. La somministrazione di questo medicinale può causare stanchezza, capogir

6 disturbi visivi (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano queste reazioni avverse, i pazienti devono essere informati di non guidare e non utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse osservate con i medicinali contenenti leuprorelina sono principalmente legate all’azione farmacologica specifica di leuprorelina, ovvero aumenti e diminuzioni di alcuni livelli ormonali. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono vampate di calore, nausea, malessere e stanchezza e irritazione locale transitoria in sede di iniezione. Vampate di calore lievi o moderate si verificano in circa il 58% dei pazienti. Tabella delle reazioni avverse I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati nel corso di studi clinici con medicinali iniettabili contenenti leuprorelina, in pazienti con cancro della prostata in stadio avanzato. Gli effetti indesiderati sono classificati, in base alla frequenza, come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000) e molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Effetti indesiderati riportati per medicinali contenenti leuprorelina per iniezione Infezioni ed infestazioni comune rinofaringite non comune infezione delle vie urinarie, infezione cutanea locale Patologie del sistema emolinfopoietico comune variazioni ematologiche, anemia Disturbi del metabolismo e della nutrizione non comune diabete mellito aggravato Disturbi psichiatrici non comune sogni anormali, depressione, libido diminuita Patologie del sistema nervoso non comune capogiro, cefalea, ipoestesia, insonnia, disturbo del gusto, disturbo dell’olfatto, vertigine raro movimenti involontari anormali non nota ipertensione endocranica idiopatica (pseudotumor cerebri) (vedere paragrafo 4.4) Patologie cardiache non nota prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5), infarto miocardico (vedere paragrafo 4.4) Patologie vascolari molto comune vampate di calore non comune ipertensione, ipotensione raro sincope, collasso Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche non comune rinorrea, dispnea non nota malattia polmonare interstiziale Patologie gastrointestinali comune nausea, diarrea, gastroenterite/colite non comune stipsi, bocca secca, dispepsia, vomit

7 raro flatulenza, eruttazione Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo molto comune Chiazze ecchimotiche, eritema comune prurito, sudorazioni notturne non comune vischiosità, sudorazione aumentata raro alopecia, eruzione cutanea non nota Sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica (SJS/TEN) (vedere paragrafo 4.4), eruzione cutanea tossica, eritema multiforme Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo comune artralgia, dolore agli arti, mialgia, rigidità, debolezza non comune dolore dorsale, crampi muscolari Patologie renali e urinarie comune scarsa frequenza della minzione, minzione difficoltosa, disuria, nicturia, oliguria non comune spasmo vescicale, ematuria, frequenza urinaria aggravata, ritenzione urinaria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella comune dolorabilità mammaria, atrofia testicolare, dolore testicolare, infertilità, ipertrofia mammaria, disfunzione erettile, dimensioni ridotte del pene non comune ginecomastia, impotenza, disturbi testicolari raro dolore mammario Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione molto comune stanchezza, bruciore in sede di iniezione, parestesia in sede di iniezione comune malessere, dolore in sede di iniezione, lividura in sede di iniezione, dolore pungente in sede di iniezione non comune prurito in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione, letargia, dolore, piressia raro ulcerazione in sede di iniezione molto raro necrosi in sede di iniezione Esami diagnostici comune aumento della creatinfosfochinasi nel sangue, tempo di coagulazione prolungato non comune alanina aminotransferasi aumentata, trigliceridi ematici aumentati, tempo di protrombina prolungato, peso aumentato Descrizione di reazioni avverse selezionate Altri effetti indesiderati che in genere sono stati riportati in associazione al trattamento con leuprorelina includono edema periferico, embolia polmonare, palpitazioni, mialgia, alterazione della sensibilità cutanea, debolezza muscolare, brividi, eruzione cutanea, amnesia e disturbi visivi. L’atrofia muscolare è stata osservata con l’uso a lungo termine dei medicinali appartenenti a questa classe. L’infarto di un adenoma ipofisario preesistente è stato riportato raramente in seguito alla somministrazione di agonisti del GnRH a breve e lunga azione. Sono state rare le segnalazioni di trombocitopenia e leucopenia. Sono state riportate alterazioni della tolleranza al glucosio.

A seguito della somministrazione di analoghi agonisti del GnRH, sono state riportate convulsioni (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse locali riportate dopo l’iniezione di medicinali contenenti leuprorelina sono simili a quelle associate a medicinali simili iniettati per via sottocutanea. In genere le reazioni avverse locali verificatesi dopo l’iniezione sottocutanea sono lievi e possono essere descritte come di breve durata. Le reazioni anafilattiche/anafilattoidi sono state riportate raramente dopo la somministrazione di analoghi agonisti del GnRH. Alterazioni della densità ossea Una diminuzione della densità ossea è stata riportata nella letteratura medica negli uomini sottoposti a orchiectomia o trattati con un analogo del GnRH. Si prevede che lunghi periodi di trattamento con leuprorelina possano far riscontrare segni crescenti di osteoporosi. Riguardo all’aumento del rischio di fratture dovute a osteoporosi, vedere il paragrafo 4.4. Aggravamento di segni e sintomi della malattia Il trattamento con leuprorelina può causare un aggravamento dei segni e sintomi della malattia durante le prime settimane. In caso di aggravamento di condizioni quali metastasi vertebrali e/o ostruzione urinaria o ematuria, possono verificarsi problemi neurologici, tra cui debolezza e/o parestesia degli arti inferiori o aggravamento dei sintomi urinari. Esperienza clinica sulla tollerabilità cutanea locale con CAMCEVI La tollerabilità cutanea locale di CAMCEVI è stata valutata nello studio principale FP01C-13001 in base a quattro aspetti: prurito, eritema, bruciore e pizzicore. Dei 137 soggetti che hanno ricevuto iniezioni sottocutanee di CAMCEVI, la maggioranza ha manifestato irritazione cutanea da assente a lieve in seguito all’iniezione. In generale, gli eventi localizzati riportati sono stati da lievi a moderati e si sono risolti. Segnalazione delle reazioni averse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Leuprorelina non ha potenziale di abuso ed è improbabile che si verifichi un sovradosaggio intenzionale. Non ci sono segnalazioni di abuso o sovradosaggio nella pratica clinica con leuprorelina, tuttavia in caso di eccessiva esposizione si raccomandano l’osservazione e il trattamento sintomatico di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:terapia endocrina, analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine; codice ATC: L02AE02

Meccanismo d’azione Leuprorelina mesilato è un nonapeptide di sintesi, agonista del GnRH presente fisiologicamente che, se somministrato costantemente, inibisce la secrezione di gonadotropine pituitarie e sopprime la steroidogenesi testicolare nei maschi. Questo effetto è reversibile con l’interruzione del trattamento con il medicinale. Tuttavia, l’agonista possiede una potenza maggiore rispetto all’ormone naturale e il tempo di recupero dei livelli di testosterone può variare da paziente a paziente. Effetti farmacodinamici La somministrazione di leuprorelina provoca un aumento iniziale dei livelli di circolazione dell’ormone luteinizzante (LH) e dell’ormone follicolo-stimolante (FSH), il che porta a un aumento transitorio dei livelli di steroidi gonadici, testosterone e diidrotestosterone nei maschi. La somministrazione continua di leuprorelina si traduce in una diminuzione dei livelli di LH e FSH. Nei maschi, il testosterone si riduce a livelli inferiori alla soglia di castrazione (≤ 50 ng/dL). Dopo la prima dose di leuprorelina, le concentrazioni medie di testosterone sierico sono aumentate temporaneamente, per poi scendere al di sotto dei livelli della soglia di castrazione (≤ 50 ng/dL) entro 3-4 settimane, e si sono mantenute al di sotto della soglia di castrazione con una somministrazione del medicinale ogni 6 mesi (Figura 1 sottostante). Gli studi a lungo termine su leuprorelina hanno mostrato che il proseguimento della terapia mantiene il testosterone al di sotto del livello di castrazione fino a sette anni, e presumibilmente a tempo indeterminato. Le dimensioni del tumore non sono state misurate direttamente durante il programma di studi clinici, tuttavia si è verificata una risposta positiva indiretta del tumore dimostrabile come una riduzione mediana di PSA con leuprorelina pari al 97%. In uno studio clinico randomizzato di fase III condotto su 970 pazienti con cancro della prostata localmente avanzato (nella maggior parte pazienti T2c-T4, con alcuni pazienti da T1c a T2b che presentavano coinvolgimento patologico dei linfonodi regionali) dei quali 483 erano stati assegnati al trattamento di soppressione androgenica a breve termine (6 mesi) in combinazione con radioterapia e 487 a terapia a lungo termine (3 anni), un’analisi di non inferiorità ha comparato i trattamenti ormonali adiuvante e concomitante con agonista del GnRH (triptorelina o goserelina) a breve termine e a lungo termine. La mortalità complessiva a 5 anni è stata del 19,0% e del 15,2% rispettivamente nei gruppi a breve termine e a lungo termine. Il rapporto di rischio osservato (HR, hazard ratio) di 1,42 con un IC al 95,71% a una coda superiore di 1,79 o IC al 95,71% a due code di 1,09; 1,85 (p = 0,65 per la non inferiorità) dimostra che la combinazione di radioterapia e 6 mesi di terapia di deprivazione androgenica offre una sopravvivenza inferiore rispetto a radioterapia e 3 anni di terapia di deprivazione androgenica. La sopravvivenza globale a 5 anni è stata pari all’84,8% per il trattamento a lungo termine e all’81,0% per il trattamento a breve termine. La qualità complessiva della vita utilizzando QLQ -C30 non mostrava differenze significative tra i due gruppi (p = 0,37). I risultati sono dominati dalla popolazione di pazienti con tumori localmente avanzati. L’evidenza per l’indicazione del cancro della prostata localizzato ad alto rischio si basa su studi pubblicati di radioterapia in associazione ad analoghi del GnRH, compresa leuprorelina. I dati clinici ricavati da cinque studi pubblicati sono stati analizzati (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610, e D’Amico et al., JAMA, 2004), hanno mostrato benefici in relazione all’associazione dell’analogo del GnRH con la radioterapia. Negli studi pubblicati non è stato possibile operare una chiara differenziazione nelle popolazioni oggetto dello studio per le indicazioni di cancro della prostata localmente avanzato e cancro della prostata localizzato ad alto rischio.

Dati clinici hanno dimostrato che la radioterapia seguita da 3 anni di terapia di deprivazione androgenica è preferibile rispetto alla radioterapia seguita da 6 mesi di terapia di deprivazione androgenica. La durata consigliata della terapia di deprivazione androgenica nelle line guida mediche per pazienti T3-T4 trattati con radioterapia è di 2-3 anni. Esperienza clinica sull’efficacia con CAMCEVI Lo studio multicentrico di fase 3 in aperto a braccio singolo della durata di 48 settimane di leuprorelina ha incluso 137 pazienti maschi con cancro della prostata localizzato ad alto rischio e localmente avanzato che necessitavano di terapia di deprivazione androgenica. L’efficacia del medicinale (due dosi somministrate a 24 settimane di distanza) è stata valutata in base alla percentuale di soggetti con concentrazioni di testosterone sierico soppresse ai livelli della soglia di castrazione, in base all’effetto sui livelli LH sierici come misura per il controllo del livello di testosterone e in base all’effetto sui livelli PSA sierici. La percentuale di pazienti con livelli di testosterone sierico al di sotto della soglia di castrazione (≤ 50 ng/dL) al giorno 28 è stata rispettivamente del 98,5% (135 pazienti su 137; intent-to-treat) e del 99,2% (123 soggetti su 124; per protocollo) (Figura 1). Figura 1. Concentrazione media del testosterone sierico misurata nel tempo con CAMCEVI (n = 124; popolazione per protocollo) La linea tratteggiata indica il livello di castrazione (50 ng/dL) di testosterone sierico. I livelli LH sierici medi si sono significativamente ridotti dopo la prima iniezione e questo effetto è rimasto fino alla fine dello studio (diminuzione vs baseline del 98% [giorno 336]). Le dimensioni del tumore non sono state direttamente misurate nel corso dello studio, tuttavia si può presumere una risposta positiva indiretta del tumore con leuprorelina dimostrabile come riduzione mediana significativa dei livelli di PSA nel tempo in seguito all’iniezione con il medicinale (mediana di 70 ng/mL al basale diminuita a un minimo mediano di 2,6 ng/mL [popolazione per protocollo] al giorno 168. Testosterone sierico (ng/dL) Giorn

Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente leuprorelina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il cancro della prostata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito alla prima e alla seconda dose di leuprorelina, è stato osservato un rapido aumento iniziale della concentrazione di leuprorelina sierica, seguito da un rapido abbassamento nei primi 3 giorni dopo la somministrazione: dopo una fase iniziale di “slancio” caratterizzata da concentrazioni medie di leuprorelina sierica di 99,7 e 93,7 ng/mL rispettivamente dopo circa 3,7 e 3,8 ore dalla somministrazione, i livelli medi di leuprorelina sierica si sono mantenuti relativamente constanti in ciascun intervallo posologico di 24 settimane, con un rilascio continuo di leuprorelina entro il terzo giorno dalla somministrazione con concentrazioni sieriche stazionarie (fase di "plateau") nell’intervallo posologico di 24 settimane (circa 6 mesi) (concentrazione media: da 0,37 a 2,97 ng/mL). Non c’è alcuna indicazione di accumulo significativo con somministrazioni ripetute di leuprorelina a intervalli di 24 settimane. L’aumento acuto iniziale delle concentrazioni di leuprorelina dopo la somministrazione di CAMCEVI è seguito da un rapido abbassamento a livelli allo stato stazionario. I profili farmacocinetici/farmacodinamici (livello di testosterone sierico) di leuprorelina vs il livello di testosterone sierico osservati dopo l’iniezione iniziale di CAMCEVI (prima dose) e a 24 settimane (secondadose) è mostrato nella Figura 2 (studio FP01C-13-001; parte II). Figura 2. Risposta farmacocinetica/farmacodinamica a CAMCEVI Distribuzione Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario di leuprorelina a seguito di somministrazione per bolo endovenoso in volontari maschi sani è stato di 27 litri. Il legame invitro alle proteine plasmatiche umane variava dal 43% al 49%. Leuprorelina Testosterone ORA (giorno) CONCENTRAZIONE (ng/mL)

Metabolismo Non è stato condotto alcuno studio sul metabolismo con leuprorelina. Eliminazione In volontari maschi sani, un bolo di 1 mg di leuprorelina somministrato per via endovenosa ha rivelato una clearance sistemica media di 8,34 L/h, con un’emivita di eliminazione terminale di circa 3 ore in base a un modello bicompartimentale. Non è stato condotto alcuno studio sull’escrezione con leuprorelina.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi preclinici con leuprorelina su entrambi i sessi hanno rivelato effetti sul sistema riproduttivo, che erano previsti dalle proprietà farmacologiche note. Questi effetti hanno dimostrato di essere reversibili dopo l’interruzione del trattamento e un periodo di rigenerazione adeguato. Leuprorelina non ha mostrato effetti teratogeni. È stata osservata embriotossicità/letalità nei conigli, in linea con gli effetti farmacologici della leuprorelina sul sistema riproduttivo. In linea con gli effetti agonistici GnRH di leuprorelina, sono state osservate iperplasia e adenoma nell’ipofisi anteriore del ratto. Studi sulla cancerogenicità sono stati condotti nel ratto e nel topo per un periodo di 24 mesi. Nei ratti, è stato osservato un aumento correlato alla dose dell’apoplessia dell’ipofisi a seguito di somministrazione sottocutanea di dosi da 0,6 a 4 mg/kg/die. Tali effetti non sono stati riscontrati nel topo. Leuprorelina è risultata priva di attività mutagena in una serie di test in-vitro e in-vivo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Poli(D,L-lattide) N-metilpirrolidone

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Una confezione contiene:

13 1 siringa preriempita (copolimero olefinico ciclico, chiusa da cappuccio grigio elastomerico in bromobutile, stantuffo e impugnatura), 1 ago di sicurezza sterile (calibro 18, 5/8 pollici).

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Prima della somministrazione di CAMCEVI, seguire le istruzioni riportate per garantire una corretta preparazione del medicinale. Importante: prima di utilizzare CAMCEVI, lasciare che il medicinale raggiunga la temperatura ambiente (da 15 °C a 25 °C). Si raccomanda l’uso di guanti durante la somministrazione. CAMCEVI contiene: - un blister contenente una siringa sterile preriempita; - un ago di sicurezza sterile Siringa preriempita assemblata:

Passaggio 1 – Preparazione del medicinale Attendere che il medicinale raggiunga la temperatura ambiente e ispezionarne il contenuto  Estrarre CAMCEVI dal frigorifero.  Prima di utilizzare CAMCEVI, lasciare che il medicinale raggiunga la temperatura ambiente (da 15 °C a 25 °C). Questa operazione richiederà circa 15‐20 minuti.  Utilizzando una superficie piatta, pulita e asciutta, aprire la scatola ed estrarre il blister contenitore e il sacchetto. Rimuovere la siringa preriempita di CAMCEVI (A) dal blister contenitore. Rimuovere l’ago di sicurezza (B) dal sacchetto. Esaminare tutti i contenuti della confezione. Non utilizzare se un qualsiasi componente è danneggiato.  Verificare la data di scadenza riportata sulla siringa. Non utilizzare se la data di scadenza è stata superata.  Ispezionare visivamente il medicinale prima dell’uso. La siringa preriempita deve contenere una sospensione viscosa e opalescente di colore da biancastro a giallo chiaro. Non utilizzare se sono presenti corpi estranei all’interno del corpo della siringa. Passaggio 2 – Assemblaggio della siringa Inserire l’ago  Rimuovere il cappuccio grigio dalla siringa (A).  Inserire l’ago (B) all’estremità della siringa (A) spingendo e ruotando in senso orario con un giro di circa tre quarti fino a quando l’ago non risulta ben fissato. Non stringere eccessivamente l’ago. Gettare la siringa preriempita di CAMCEVI se si verifica una rottura in seguito a una rotazione eccessiva. Passaggio 3 – Procedura di somministrazion

Preparare il sito di iniezione Somministrare il medicinale  Scegliere un sito di iniezione nella zona addominale superiore o centrale che presenti sufficiente tessuto sottocutaneo morbido o flaccido e non utilizzato di recente. È necessario cambiare il sito di iniezione periodicamente.  Pulire il sito di iniezione con un tampone imbevuto di alcol. NON effettuare l’iniezione in aree con tessuto sottocutaneo muscoloso o fibroso oppure in punti che possono essere sfregati o compressi (ad es. con una cintura o indumenti).  Rimuovere il tappo dall’ago (B). Afferrare la pelle e formare una plica cutanea con le dita in corrispondenza del sito di iniezione. Inserire l’ago con un’angolazione di 90°, quindi rilasciare la plica cutanea.  Iniettare l’intero contenuto della siringa con un movimento lento ma continuo, quindi estrarre l’ago rispettando la stessa angolazione di 90° utilizzata per l’inserimento. Le iniezioni endoarteriose o endovenose devono essere rigorosamente evitate. Passaggio 4 – Smaltimento dell’ago e della siringa preriempita Protezione dell’ago Attivazione con il pollice Attivazione su una superficie  Subito dopo aver rimosso l’ago dal sito di iniezione attivare il cappuccio di sicurezza usando un dito/il pollice o una superficie piana spingendo il cappuccio fin quando non avrà coperto completamentela punta dell’ago e si sarà bloccato in posizione.  Un "clic" udibile e tattile indica una posizione bloccata. Controllare che il cappuccio di sicurezza sia completamente agganciato. Dopo l’uso gettare la siringa usata con l’ago protetto in un contenitore idoneo per lo smaltimento di oggetti taglienti. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039, Barcellona, Spagna

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Date della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o. Ul. Lutomierska 50 95-200, Pabianice Polonia Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Grecia Il foglietto illustrativo stampato del prodotto medicinale deve riportare il nome e l'indirizzo del produttore responsabile del rilascio del lotto in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO  Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE  Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato:  su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;  ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).