CIPROFLOXACINA ALMUS

1. Denominazione del medicinale

Ciprofloxacina Almus 250 mg compresse rivestite con film Ciprofloxacina Almus 500 mg compresse rivestite con film Ciprofloxacina Almus 750 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciprofloxacina Almus 250 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 291 mg di ciprofloxacina cloridrato monoidrato (pari a 250 mg di ciprofloxacina). Ciprofloxacina Almus 500 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 582 mg di ciprofloxacina cloridrato monoidrato (pari a 500 mg di ciprofloxacina). Ciprofloxacina Almus 750 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 873 mg di ciprofloxacina cloridrato monoidrato (pari a 750 mg di ciprofloxacina). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Ciprofloxacina Almus è indicata nel trattamento delle infezioni riportate sotto (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Prima di iniziare la terapia, si deve prestare particolare attenzione alle informazioni disponibili sulla resistenza alla ciprofloxacina. Si raccomanda di fare riferimento alle linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici. Adulti - Infezioni delle basse vie respiratorie sostenute da batteri Gram-negativi - Esacerbazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva. Nella esacerbazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva, Ciprofloxacina Almus deve essere usata soltant

quando l’uso di altri antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento di queste infezioni sia considerato inadeguato. - Infezioni broncopolmonari in corso di fibrosi cistica o di bronchiectasie - Polmonite - Otite media cronica purulenta - Riacutizzazione di sinusite cronica, particolarmente se causata da batteri Gram-negativi - Infezioni delle vie urinarie - Cistite acuta non complicata. Nella cistite acuta non complicata, Ciprofloxacina Almus deve essere usata soltanto quando l’uso di altri antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento di queste infezioni sia considerato inadeguato. - Pielonefrite acuta - Infezioni complicate delle vie urinarie - Prostatite batterica - Infezioni dell’apparato genitale - Uretrite e cervicite gonococciche da Neisseria gonorrhoeae - Epididimo-orchite, compresi i casi da Neisseria gonorrhoeae - Malattia infiammatoria pelvica, compresi i casi da Neisseria gonorrhoeae - Infezioni del tratto gastroenterico (ad es. diarrea del viaggiatore) - Infezioni intraddominali - Infezioni della cute e dei tessuti molli causate da batteri Gram-negativi - Otite esterna maligna - Infezioni delle ossa e delle articolazioni - Profilassi di infezioni invasive da Neisseria meningitidis - Antrace inalatorio (profilassi e terapia dopo esposizione) La ciprofloxacina può essere usata per gestire pazienti neutropenici con febbre che si sospetta sia dovuta a infezione batterica. Bambini e adolescenti - Infezioni broncopolmonari causate da Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosi cistica - Infezioni complicate delle vie urinarie e pielonefrite acuta - Antrace inalatorio (profilassi e terapia dopo esposizione) La ciprofloxacina può anche essere usata per trattare infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti, qualora lo si ritenga necessario. Il trattamento deve essere iniziato solo da medici con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica e/o di infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia La posologia varia in funzione dell’indicazione, della gravità e della sede dell’infezione, della sensibilità dell’agente patogeno alla ciprofloxacina, della funzionalità renale del paziente e, nei bambini e negli adolescenti, del peso corporeo. La durata del trattamento dipende dalla gravità della malattia, nonché dal suo decorso clinico e batteriologico.

Il trattamento di infezioni sostenute da certi batteri (ad es. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter o Staphylococci) può richiedere dosi di ciprofloxacina più elevate e l’associazione con altri agenti antibatterici appropriati. Il trattamento di talune infezioni (ad es. la malattia infiammatoria pelvica, le infezioni intraddominali, le infezioni in pazienti neutropenici e le infezioni delle ossa e delle articolazioni) può richiedere l’associazione con altri agenti antibatterici appropriati.

Adulti Indicazioni Dose giornaliera in mg Durata totale del trattamento (comprensiva di un’eventuale terapia parenterale iniziale con ciprofloxacina) Infezioni delle basse vie respiratorie da 500 mg due volte al giorno a 750 mg due volte al giorno da 7 a 14 giorni Infezioni delle alte vie respiratorie Riacutizzazione di sinusite cronica da 500 mg due volte al giorno a 750 mg due volte al giorno da 7 a 14 giorni Otite media cronica purulenta da 500 mg due volte al giorno a 750 mg due volte al giorno da 7 a 14 giorni Otite esterna maligna 750 mg due volte al giorno da 28 giorni fino a 3 mesi Infezioni delle vie urinarie (vedere paragrafo 4.4) Cistite acuta non complicata da 250 mg due volte al giorno a 500 mg due volte al giorno 3 giorni Nelle donne prima della menopausa, può essere usata una dose singola di 500 mg Cistite complicata, Pielonefrite acuta 500 mg due volte al giorno 7 giorni Pielonefrite complicata da 500 mg due volte al giorno a 750 mg due volte al giorno almeno 10 giorni, può essere proseguito per oltre 21 giorni in casi particolari (ad es. in presenza di ascesso) Prostatite batterica da 500 mg due volte al giorno a 750 mg due volte al giorno da 2 - 4 settimane (acuta) a 4 - 6 settimane (cronica) Infezioni dell’apparato genitale Uretrite e cervicite gonococciche dovuta alla sensibilità da Neisseria gonorrhoeae 500 mg come dose singola 1 giorno (dose singola) Epididimo-orchite e malattia infiammatoria pelvica inclusi i casi dovuti alla sensibilità da Neisseria gonorrhoeae da 500 mg due volte al giorno a 750 mg due volte al giorno almeno 14 giorn

Infezioni del tratto gastroenterico e infezioni intraddominali Diarrea di origine batterica, anche causata da Shigella spp. (eccetto la Shigella dysenteriae tipo 1) e trattamento empirico della diarrea del viaggiatore grave 500 mg due volte al giorno 1 giorno Diarrea causata da Shigella dysenteriae tipo 1 500 mg due volte al giorno 5 giorni Diarrea causata da Vibrio cholerae 500 mg due volte al giorno 3 giorni Febbre tifoide 500 mg due volte al giorno 7 giorni Infezioni intraddominali sostenute da batteri Gram-negativi da 500 mg due volte al giorno a 750 mg due volte al giorno da 5 a 14 giorni Infezioni della cute e dei tessuti molli causate da batteri Gram-negativi da 500 mg due volte al giorno a 750 mg due volte al giorno da 7 a 14 giorni Infezioni delle ossa e delle articolazioni da 500 mg due volte al giorno a 750 mg due volte al giorno massimo 3 mesi Pazienti neutropenici con febbre che si sospetta sia dovuta ad infezione batterica. La ciprofloxacina deve essere somministrata in associazione con uno o più agenti antibatterici appropriati, in accordo con le linee guida ufficiali. da 500 mg due volte al giorno a 750 mg due volte al giorno La terapia deve proseguire per l'intera durata della fase neutropenica Profilassi di infezioni invasive da Neisseria meningitidis 500 mg come dose singola 1 giorno (dose singola) Profilassi e terapia dopo esposizione dell’antrace inalatorio, in persone in grado di ricevere una terapia orale, qualora clinicamente appropriato. La somministrazione del farmaco deve iniziare il più presto possibile dopo l’esposizione accertata o presunta. 500 mg due volte al giorno 60 giorni dalla conferma dell’esposizione al Bacillus anthracis Popolazione pediatrica Indicazioni Dose giornaliera in mg Durata totale del trattamento (comprensiva di un’eventuale terapia parenterale iniziale con ciprofloxacina)

Fibrosi cistica 20 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno, per un massimo di 750 mg per dose da 10 a 14 giorni Infezioni complicate delle vie urinarie e pielonefrite acuta da 10 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno a 20 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno, per un massimo di 750 mg per dose da 10 a 21 giorni Profilassi e terapia dopo esposizione dell’antrace inalatorio, in persone in grado di ricevere una terapia orale, qualora clinicamente appropriato. La somministrazione del farmaco deve iniziare il più presto possibile dopo l’esposizione accertata o presunta. da 10 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno a 15 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno, per un massimo di 500 mg per dose 60 giorni dalla conferma dell’esposizione al Bacillus anthracis Altre infezioni gravi 20 mg/kg di peso corporeo 2 volte al giorno, per un massimo di 750 mg per dose In funzione del tipo di infezione Anziani I pazienti anziani devono essere trattati con una dose stabilita in funzione della gravità dell’infezione e della clearance della creatinina del paziente. Ridotta funzionalità renale ed epatica Dosi iniziali e di mantenimento raccomandate per i pazienti con ridotta funzionalità renale: Clearance della creatinina [ml/min/1,73 m²] Creatinina sierica [μmol/l] Dose orale [mg] > 60 < 124 Vedere dosaggio abituale 30 – 60 124 - 168 250 - 500 mg ogni 12 ore <30 > 169 250 - 500 mg ogni 24 ore Pazienti emodializzati > 169 250 - 500 mg ogni 24 ore (dopo la dialisi) Pazienti in dialisi peritoneale > 169 250 - 500 mg ogni 24 ore Non è necessaria alcuna modifica di dosaggio nei pazienti con ridotta funzionalità epatica. La somministrazione a bambini con ridotta funzionalità renale e/o epatica non è stata oggetto di sperimentazione. Modo di somministrazione Le compresse devono essere ingerite con un po’ di liquido, senza masticarle. Possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

L’assunzione a stomaco vuoto accelera l’assorbimento del principio attivo. Le compresse di ciprofloxacina possono essere assunte durante i pasti che contengano latticini o bevande arricchite con sali minerali. Tuttavia, le compresse di ciprofloxacina non devono essere somministrate in concomitanza a latticini (ad es. latte, yogurt) o a bevande arricchite con sali minerali (ad es. succo d’arancia addizionato di calcio) quando questi prodotti o bevande siano assunti da soli lontano dai pasti. Di conseguenza, le compresse di ciprofloxacina devono essere somministrate 1-2 ore prima o almeno 4 ore dopo i latticini o le bevande arricchite con sali minerali quando questi prodotti o bevande siano assunti da soli lontano dai pasti, come raccomandato per i medicinali contenenti calcio (vedere paragrafo 4.5, sottoparagrafo “Alimenti e latticini”). Se il paziente non è in grado di assumere le compresse a causa della gravità della malattia o per altre ragioni (ad es. pazienti in nutrizione enterale), si raccomanda di iniziare la terapia con ciprofloxacina endovenosa, fino a quando non sia possibile passare alla somministrazione orale. Le compresse di ciprofloxacina non devono essere frantumate e pertanto non sono adatte per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici che non possono deglutire le compresse. Per questi pazienti può essere utilizzata un'altra formulazione (ad es. sospensione orale). Se viene dimenticata una dose, deve essere assunta in qualsiasi momento ma non oltre 6 ore prima della successiva dose programmata. Se restano meno di 6 ore prima della dose successiva, la dose dimenticata non deve essere assunta e il trattamento deve essere continuato come prescritto con la successiva dose programmata. Non deve essere assunta una dose doppia per compensare la dimenticanza di una dose. 4.3. Controindicazioni - Ipersensibilità al principio attivo, ad altri chinoloni o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Somministrazione concomitante di ciprofloxacina e tizanidina (vedere paragrafo 4.5). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego L’uso di ciprofloxacina deve essere evitato nei pazienti che in passato hanno manifestato reazioni avverse gravi durante l’uso di medicinali contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento di questi pazienti con ciprofloxacina deve essere iniziato soltanto in assenza di opzioni terapeutiche alternative e dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere anche paragrafo 4.3). Infezioni gravi ed infezioni miste con presenza di patogeni Gram-positivi ed anaerobi La monoterapia con ciprofloxacina non è adeguata per il trattamento di infezioni gravi e di infezioni potenzialmente sostenute da patogeni Gram-positivi o anaerobi. In queste infezioni la ciprofloxacina deve essere somministrata in associazione con altri agenti antibatterici appropriati. Infezioni streptococciche (compreso lo Streptococcus pneumoniae) La ciprofloxacina è sconsigliata per il trattamento delle infezioni streptococciche, per insufficiente efficacia.

Infezioni dell’apparato genitale Le uretriti gonococciche, le cerviciti, le epididimo-orchiti e la malattia infiammatoria pelvica possono essere causate da Neisseria gonorrhoeae isolata resistente ai fluorochinoloni. Quindi, la ciprofloxacina deve essere somministrata per il trattamento delle uretriti gonococciche o delle cerviciti solo se può essere esclusa la Neisseria gonorrhoeae resistente ai fluorochinoloni. Per le epididimo-orchiti e la malattia infiammatoria pelvica la ciprofloxacina deve essere somministrata assieme a un altro antibatterico appropriato (per esempio una cefalosporina), a meno che non possa essere esclusa la presenza di Neisseria gonorrhoeae resistente alla ciprofloxacina sulla base di dati di prevalenza locali. Se dopo 3 giorni di trattamento non si ottiene un miglioramento clinico, la terapia deve essere riconsiderata. Infezioni del tratto urinario La resistenza dell’Escherichia coli – il più comune patogeno coinvolto nelle infezioni del tratto urinario – ai fluorochinoloni, varia in tutta l’Unione europea. I medici prescrittori sono invitati a prendere in considerazione la prevalenza di resistenze locali dell’Escherichia coli ai fluorochinoloni. È prevedibile che la dose singola di ciprofloxacina che può essere usata nelle cistiti non complicate in donne in pre-menopausa, sia associata ad un'efficacia inferiore rispetto al trattamento di più lunga durata. Questo è tanto più da prendere in considerazione a causa del livello di resistenza crescente di Escherichia coli ai chinoloni. Infezioni intraddominali Sono disponibili dati limitati sull’efficacia della ciprofloxacina nel trattamento delle infezioni intraddominali post-chirurgiche. Diarrea del viaggiatore La scelta della ciprofloxacina deve tenere conto delle informazioni sulla resistenza alla ciprofloxacina dei patogeni rilevanti nei paesi visitati. Infezioni delle ossa e delle articolazioni La ciprofloxacina deve essere usata in associazione con un altro agente antimicrobico, in relazione ai risultati della documentazione microbiologica. Antrace inalatorio L’impiego nell’uomo si basa su dati di sensibilità in vitro e dati sperimentali nell’animale, assieme a qualche dato nell’uomo. Il medico deve fare riferimento ai documenti ufficiali nazionali e/o internazionali sul trattamento dell’antrace. Popolazione pediatrica Nell’impiego di ciprofloxacina nei bambini e negli adolescenti è necessario attenersi alle linee guida ufficiali. Il trattamento con ciprofloxacina deve essere iniziato solo da medici con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica e/o di infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti. La ciprofloxacina provoca artropatia nelle articolazioni portanti degli animali in accrescimento. I dati di sicurezza ricavati da uno studio randomizzato in doppio cieco, sull’uso della ciprofloxacina nei bambini (ciprofloxacina: n=335, età media = 6,3 anni; farmaci di confronto: n=349, età media = 6,2 anni; intervallo di età = 1-17 anni) hanno rivelato un’incidenza di sospetta artropatia correlata al farmaco (desunta da segni clinici e sintomi articolari) del 7,2% e 4,6% al giorno +42. Ad un anno, l’incidenza di artropatia correlata al farmaco era, rispettivamente, del 9,0% e 5,7%. L’increment

d’incidenza nel tempo non è risultato statisticamente significativo fra i 2 gruppi. Il trattamento deve essere iniziato dopo un’attenta valutazione del rischio/beneficio, per la possibilità di eventi avversi a carico delle articolazioni e dei tessuti circostanti (vedere paragrafo 4.8). Infezioni broncopolmonari in corso di fibrosi cistica Gli studi clinici sono stati condotti in bambini e adolescenti di età compresa fra i 5 e i 17 anni. L’esperienza nel trattamento di bambini da 1 a 5 anni è più limitata. Infezioni complicate delle vie urinarie e pielonefrite Il trattamento delle infezioni delle vie urinarie con ciprofloxacina deve essere preso in considerazione quando non possano essere usati altri trattamenti e deve essere basato sui risultati degli esami microbiologici. Gli studi clinici sono stati condotti in bambini e adolescenti di età compresa fra 1 e 17 anni. Altre particolari infezioni gravi Altre infezioni gravi in conformità alle linee guida ufficiali o dopo attenta valutazione del rischiobeneficio, quando non possano essere usati altri trattamenti o dopo insuccesso della terapia convenzionale e quando la documentazione microbiologica giustifichi l’uso della ciprofloxacina. L’uso della ciprofloxacina per particolari infezioni gravi, con l’eccezione di quelle sopra citate, non è stato oggetto di sperimentazione clinica e l’esperienza clinica è limitata. Pertanto, si consiglia cautela nel trattare pazienti con queste infezioni. Ipersensibilità Reazioni allergiche e di ipersensibilità, comprese l’anafilassi e le reazioni anafilattoidi, si possono verificare dopo una dose singola (vedere paragrafo 4.8) e possono mettere il paziente in pericolo di vita. In tale evenienza è necessario interrompere la somministrazione di ciprofloxacina ed instaurare una terapia adeguata. Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Sono stati riportati casi di sindrome di Kounis in pazienti trattati con ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.8). La sindrome di Kounis è stata definita come un insieme di sintomi cardiovascolari secondari a una reazione allergica o di ipersensibilità associata a costrizione delle arterie coronarie e potenzialmente in grado di provocare un infarto del miocardio. Reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate, disabilitanti e potenzialmente irreversibili Casi molto rari di reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e potenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta multipli (muscoloscheletrico, nervoso, psichiatrico e sensorio), sono stati segnalati in pazienti che ricevevano chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall’età e da fattori di rischio preesistenti. La somministrazione di ciprofloxacina deve essere interrotta immediatamente ai primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e i pazienti devono essere avvisati di consultare il medico prescrittore. Tendinite e rottura dei tendini Di norma la ciprofloxacina non deve essere usata in pazienti con un’anamnesi di malattia/disturbo dei tendini correlata al trattamento con chinoloni. Ciò nonostante, in circostanze molto rare, dopo documentazione microbiologica dell’agente causale e valutazione del rapporto rischio/beneficio, la ciprofloxacina può essere prescritta a questi pazienti per il trattamento di talune infezioni gravi, i

modo particolare in caso di insuccesso della terapia standard o di resistenza batterica, qualora i dati microbiologici giustifichino l’impiego della ciprofloxacina. Tendinite e rottura del tendine (in particolare, ma non solo, a carico del tendine di Achille), talvolta bilaterale, possono manifestarsi già entro 48 ore dopo l’inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni e sono state segnalate fino a diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di tendinite e rottura del tendine è maggiore nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi e in quelli trattati contemporaneamente con corticosteroidi. Pertanto, l’uso concomitante di corticosteroidi deve essere evitato. Ai primi segni di tendinite (per es. gonfiore con dolore, infiammazione), il trattamento con ciprofloxacina deve essere interrotto e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. L’arto o gli arti interessati devono essere adeguatamente trattati (per es. immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere usati in presenza di segni di tendinopatia. Miastenia grave La ciprofloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti affetti da miastenia grave perché i sintomi si possono aggravare (vedere paragrafo 4.8). Aneurisma e dissezione dell’aorta, e rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica Studi epidemiologici riferiscono un rischio accresciuto di aneurisma e dissezione dell’aorta, in particolare nei pazienti anziani, nonché di rigurgito aortico e mitralico dopo l’assunzione di fluorochinoloni. Casi di aneurisma e dissezione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgito/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i fluorochinoloni devono essere usati soltanto dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver preso in considerazione altre opzioni terapeutiche in soggetti con storia familiare positiva di aneurisma o malattia congenita delle valvole cardiache, o in pazienti con diagnosi pregressa di aneurisma e/o dissezione dell'aorta, o malattia delle valvole cardiache, o in presenza di altri fattori di rischio o condizioni predisponenti: - sia per aneurisma e dissezione dell’aorta che per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica (ad es., disturbi del tessuto connettivo quali sindrome di Marfan o sindrome di EhlersDanlos, sindrome di Turner, malattia di Behҫet, ipertensione, artrite reumatoide) o, in aggiunta: - per aneurisma e dissezione dell’aorta (ad es., disturbi vascolari quali arterite di Takayasu o arterite a cellule giganti o aterosclerosi nota o sindrome di Sjögren) o, in aggiunta: - per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica (ad es., endocardite infettiva). Il rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta, e di una loro rottura, può essere accresciuto in pazienti trattati contemporaneamente con corticosteroidi sistemici. In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, toracico o dorsale/lombare, si deve consigliare ai pazienti di consultare immediatamente il medico del pronto soccorso. I pazienti devono inoltre rivolgersi immediatamente al medico in presenza di dispnea acuta, palpitazioni cardiache di nuova insorgenza o sviluppo di edema addominale o delle estremità inferiori. Patologie della vist

Se la vista diventa compromessa o se si verifica qualsiasi effetto sugli occhi, si deve consultare immediatamente un medico oculista. Fotosensibilità La ciprofloxacina può provocare reazioni di fotosensibilità. Durante il trattamento, i pazienti che assumono ciprofloxacina devono evitare l’esposizione diretta alla luce solare eccessiva od ai raggi ultravioletti (vedere paragrafo 4.8). Convulsioni È noto che la ciprofloxacina come altri chinoloni possono provocare convulsioni o abbassare la soglia convulsiva. Sono stati segnalati casi di stato epilettico. La ciprofloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti con alterazioni del SNC che possano predisporre alle convulsioni. Se queste dovessero manifestarsi interrompere la ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Neuropatia periferica Casi di polineuropatia sensoriale o sensitivo-motoria con conseguente parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza sono stati segnalati in pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni. I pazienti in trattamento con ciprofloxacina devono essere avvisati di informare il medico prima di proseguire il trattamento qualora si manifestino sintomi di neuropatia quali dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, in modo da evitare l’insorgenza di una condizione potenzialmente irreversibile (vedere paragrafo 4.8). Reazioni psichiatriche Possono manifestarsi reazioni psichiatriche anche dopo la prima somministrazione di ciprofloxacina. In casi rari la depressione o le reazioni psicotiche possono evolvere in ideazioni/pensieri suicidari culminanti in tentativi di suicidio o suicidio. Se si verifica depressione, reazioni psicotiche, pensieri o comportamenti correlati al suicidio, il trattamento con ciprofloxacina deve essere interrotto. Disturbi cardiaci Si deve prestare particolare attenzione quando si utilizzano i fluorochinoloni, inclusa la ciprofloxacina, in pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT, come per esempio: - sindrome congenita del QT lungo - assunzione concomitante di medicinali che sono noti per prolungare l’intervallo QT (per esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) - squilibrio elettrolitico non corretto (per esempio ipokaliemia, ipomagnesemia) - patologia cardiaca (per esempio insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, bradicardia) I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano il QTc. Pertanto, si deve prestare particolare attenzione quando si somministrano i fluorochinoloni, inclusa ciprofloxacina, in queste popolazioni (vedere paragrafo 4.2 Anziani, paragrafo 4.5, paragrafo 4.8 e paragrafo 4.9). Disglicemia Come per gli altri chinoloni, sono stati segnalati dei disturbi della glicemia, incluse sia l’ipoglicemia che l’iperglicemia (vedere paragrafo 4.8) spesso nei pazienti anziani diabetici in trattamento concomitante con un farmaco antidiabetico orale (es. glibenclamide), o con insulina.

Sono stati segnalati dei casi di coma ipoglicemico. Pertanto in tutti i pazienti diabetici viene raccomandato un attento monitoraggio della glicemia. Apparato digerente L’insorgenza di diarrea grave e persistente durante o dopo il trattamento (anche a distanza di diverse settimane) potrebbe indicare la presenza di una colite da antibiotici (pericolosa per la vita, con possibile esito fatale), che va trattata immediatamente (vedere paragrafo 4.8). In questi casi sospendere subito la ciprofloxacina e adottare una terapia adeguata. In questa situazione è controindicato l’uso di farmaci che inibiscono la peristalsi. Rene e vie urinarie È stata segnalata la comparsa di cristalluria in associazione con l’uso di ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.8). I pazienti in trattamento con ciprofloxacina devono essere ben idratati ed in tali pazienti sarà bene evitare un’eccessiva alcalinità delle urine. Funzionalità renale compromessa Poiché la ciprofloxacina è largamente escreta immodificata per via renale, è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa come riportato nel paragrafo 4.2, per evitare un aumento delle reazioni avverse dovute ad un accumulo di ciprofloxacina. Fegato e vie biliari In associazione con l’uso di ciprofloxacina sono stati segnalati casi di necrosi epatica ed insufficienza epatica pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Qualora compaiano segni e sintomi di epatopatia (come anoressia, ittero, urine scure, prurito, addome dolente alla palpazione), interrompere il trattamento. Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi Sono state segnalate reazioni emolitiche con la ciprofloxacina in pazienti con deficit di glucosio-6fosfato deidrogenasi. La ciprofloxacina deve essere evitata in questi pazienti, a meno che il potenziale beneficio non sia ritenuto superiore al possibile rischio. In questo caso, si deve controllare l’eventuale insorgenza di emolisi. Resistenza Durante o in seguito a un trattamento con ciprofloxacina possono essere isolati batteri che mostrano resistenza alla ciprofloxacina, in presenza o meno di una superinfezione clinicamente manifesta. Può esserci un particolare rischio di selezionare batteri resistenti alla ciprofloxacina in corso di trattamenti di lunga durata e nel trattamento di infezioni nosocomiali e/o di infezioni causate dalle specie Staphylococcus e Pseudomonas. Citocromo P450 La ciprofloxacina inibisce il CYP1A2 e può così provocare un incremento nelle concentrazioni sieriche di sostanze metabolizzate da questo enzima (ad es. teofillina, clozapina, olanzapina, ropinirolo, tizanidina, duloxetina, agomelatina), che vengano somministrate concomitantemente. Pertanto, i pazienti che assumono queste sostanze insieme con la ciprofloxacina devono essere tenuti sotto controllo costante per la comparsa di segni clinici di sovradosaggio e può rendersi necessaria la determinazione delle concentrazioni sieriche (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e tizanidina è controindicata.

Metotrexato L’uso concomitante della ciprofloxacina con il metotrexato non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Interazione con test di laboratorio L’attività in vitro della ciprofloxacina nei confronti del Mycobacterium tuberculosis potrebbe dare luogo a falsi negativi nei test batteriologici eseguiti su campioni prelevati da pazienti in trattamento con ciprofloxacina. Ciprofloxacina Almus contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Effetti di altri medicinali sulla ciprofloxacina: Medicinali noti per prolungare l’intervallo QT La ciprofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (per esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4). Formazione di complessi chelanti La somministrazione concomitante di ciprofloxacina (orale) e farmaci contenenti cationi multivalenti e supplementi minerali (ad es. calcio, magnesio, alluminio, ferro), chelanti polimerici del fosfato (ad es. sevelamer o lantanio carbonato), sucralfato od antiacidi e formulazioni altamente tamponate (ad es. didanosina compresse), contenenti magnesio, alluminio o calcio, riduce l’assorbimento della ciprofloxacina. Di conseguenza la ciprofloxacina deve essere somministrata 1 - 2 ore prima o almeno 4 ore dopo l’assunzione di questi preparati. Tali restrizioni d’uso non si applicano agli antiacidi appartenenti alla classe degli H2 antagonisti. Alimenti e latticini Il calcio assunto con gli alimenti durante i pasti non influenza in modo significativo l’assorbimento della ciprofloxacina (orale). Di conseguenza, le compresse di ciprofloxacina possono essere assunte durante i pasti che contengano latticini o bevande arricchite con sali minerali. Tuttavia, la somministrazione delle compresse di ciprofloxacina in concomitanza a latticini o a bevande arricchite con sali minerali (ad es. latte, yogurt, succo d’arancia addizionato di calcio) quando questi prodotti o bevande siano assunti da soli lontano dai pasti, può ridurre l’assorbimento della ciprofloxacina. Deve essere pertanto evitata la somministrazione concomitante delle compresse di ciprofloxacina con latticini o con bevande arricchite con sali minerali assunti da soli lontano dai pasti e le compresse di ciprofloxacina devono essere somministrate 1-2 ore prima o almeno 4 ore dopo i latticini o le bevande arricchite con sali minerali quando questi ultimi siano assunti da soli lontano dai pasti, come raccomandato per i medicinali contenenti calcio (vedere paragrafo 4.2). Vedere anche il paragrafo precedente “Formazione di complessi chelanti”. Probeneci

Il probenecid interferisce con la secrezione renale della ciprofloxacina; la loro contemporanea somministrazione determina un aumento delle concentrazioni sieriche di ciprofloxacina. Metoclopramide La metoclopramide accelera l’assorbimento di ciprofloxacina (orale) portando ad una diminuzione del tempo per raggiungere il picco plasmatico. Non sono stati riscontrati effetti sulla biodisponibilità di ciprofloxacina. Omeprazolo La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e medicinali contenenti omeprazolo porta a una leggera riduzione della Cmax e dell’AUC di ciprofloxacina. Effetti della ciprofloxacina su altri medicinali: Tizanidina La tizanidina non dev’essere somministrata insieme con la ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.3). In uno studio clinico in volontari sani si è osservato un incremento nelle concentrazioni sieriche della tizanidina (incremento della Cmax di un fattore 7, intervallo 4 - 21; incremento dell’AUC di un fattore 10, intervallo 6 - 24), somministrata in concomitanza con ciprofloxacina. L’incremento delle concentrazioni sieriche di tizanidina è associato ad un effetto ipotensivo e sedativo potenziato. Metotrexato Il trasporto tubulare renale del metotrexato può venire inibito dalla somministrazione concomitante di ciprofloxacina, con conseguente potenziale incremento dei livelli plasmatici di metotrexato ed aumento del rischio di reazioni tossiche associate al metotrexato. L’uso concomitante non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Teofillina La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e teofillina può causare un aumento indesiderato della concentrazione plasmatica di quest'ultima e, di conseguenza, la comparsa di effetti indesiderati teofillina indotti che, raramente, possono mettere il paziente in pericolo di vita o risultare fatali. Durante la terapia in associazione, si dovrà controllare la teofillinemia, eventualmente riducendo la dose della teofillina (vedere paragrafo 4.4). Altre xantine In seguito alla somministrazione concomitante di ciprofloxacina e caffeina o pentoxifillina, è stato osservato un incremento nelle concentrazioni sieriche di queste xantine. Fenitoina La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e fenitoina può dare luogo ad una diminuzione o ad un incremento dei livelli sierici di fenitoina. Si raccomanda pertanto di monitorare i livelli sierici del farmaco. Ciclosporina Un aumento transitorio nella concentrazione sierica di creatinina è stato osservato quando ciprofloxacina e medicinali contenenti ciclosporina sono stati somministrati contemporaneamente. Pertanto è necessario controllare periodicamente (due volte alla settimana) le concentrazioni di creatinina sierica in questi pazienti.

Antagonisti della vitamina K La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e antagonisti della vitamina K può aumentare l'azione di questi ultimi. Il rischio può variare in funzione dell’infezione di base, dell’età e delle condizioni generali del paziente, cosicché il contributo della ciprofloxacina all’incremento dell’INR (rapporto standardizzato internazionale) risulta difficile da valutare. Si consiglia un monitoraggio frequente dell’INR durante e nel periodo immediatamente successivo la somministrazione concomitante di ciprofloxacina con un antagonista della vitamina K (per esempio warfarin, acenocumarolo, fenprocumone o fluindione). Duloxetina In studi clinici, è stato dimostrato che l’uso concomitante di duloxetina con inibitori forti dell’isozima CYP450 1A2 come la fluvoxamina, può provocare un aumento della AUC e Cmax di duloxetina. Sebbene non siano disponibili dati clinici su una possibile interazione con ciprofloxacina, si possono prevedere effetti simili in caso di somministrazione concomitante (vedere paragrafo 4.4). Ropinirolo In uno studio clinico è stato dimostrato che l’uso concomitante di ropinirolo e ciprofloxacina, un moderato inibitore dell’isoenzima 1A2 del CYP450, dà luogo a un incremento della Cmax e dell’AUC del ropinirolo rispettivamente del 60% e dell’84%. Si consiglia di controllare l’eventuale insorgenza di effetti indesiderati indotti dal ropinirolo e di adattarne opportunamente il dosaggio durante la cosomministrazione con ciprofloxacina e nel periodo immediatamente successivo (vedere paragrafo 4.4). Lidocaina In soggetti sani è stato dimostrato che l’uso concomitante di ciprofloxacina con medicinali contenenti lidocaina, un inibitore moderato dell’isozima CYP450 1A2, riduce del 22% la clearance della lidocaina somministrata per via endovenosa. Sebbene il trattamento con lidocaina sia ben tollerato, è possibile che si verifichi un’interazione con ciprofloxacina, associata ad effetti indesiderati, dopo somministrazione concomitante. Clozapina In seguito alla somministrazione concomitante di 250 mg di ciprofloxacina e clozapina per 7 giorni, si è osservato un incremento delle concentrazioni sieriche di clozapina e di N-demetilclozapina rispettivamente del 29% e del 31%. Si consiglia di sorvegliare il paziente e di adattare opportunamente il dosaggio della clozapina durante la cosomministrazione con ciprofloxacina e nel periodo immediatamente successivo (vedere paragrafo 4.4). Sildenafil In soggetti sani, dopo somministrazione orale di 50 mg di sildenafil in concomitanza con 500 mg di ciprofloxacina, la Cmax e l’AUC di sildenafil sono aumentati di circa il doppio. Pertanto, si deve usare particolare cautela quando si prescriva ciprofloxacina in concomitanza con sildenafil, prendendo in considerazione i rischi ed i benefici. Agomelatin

Negli studi clinici, è stato dimostrato che la fluvoxamina, forte inibitore dell’isoenzima CYP450 1A2, inibisce in modo marcato il metabolismo dell’agomelatina con conseguente aumento dell’esposizione all’agomelatina di 60 volte. Sebbene non siano disponibili dati clinici relativi ad una possibile interazione con ciprofloxacina, inibitore moderato del CYP450 1A2, effetti simili possono essere attesi a seguito di somministrazione concomitante (vedere “Citocromo P450” nel paragrafo 4.4). Zolpidem La somministrazione contemporanea con ciprofloxacina può aumentare i livelli sanguigni di zolpidem, l’uso concomitante non è raccomandato. 4.6. Gravidanza e allattamento Gravidanza I dati disponibili sulla somministrazione di ciprofloxacina a donne in gravidanza non indicano un effetto teratogeno o una tossicità feto/neonatale della ciprofloxacina. Gli studi nell’animale non hanno dimostrato effetti nocivi diretti o indiretti in termini di tossicità riproduttiva. In animali esposti ai chinoloni in età precoce e nel periodo prenatale sono stati osservati effetti sulla cartilagine immatura, perciò non si può escludere che il farmaco possa causare danni alle cartilagini articolari dell’organismo umano non ancora sviluppato o del feto (vedere paragrafo 5.3). A titolo cautelativo, è preferibile evitare l’uso della ciprofloxacina in gravidanza. Allattamento La ciprofloxacina viene escreta nel latte materno. Per il possibile rischio di danno articolare, la ciprofloxacina non deve essere usata durante l’allattamento. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Per i suoi effetti neurologici, la ciprofloxacina può influenzare i tempi di reazione, in maniera tale da compromettere la capacità di guida e l’uso di macchine. 4.8. Effetti indesiderati Le reazioni avverse più comunemente riportate sono la nausea e la diarrea. Le reazioni avverse segnalate con ciprofloxacina (terapia orale, endovenosa e sequenziale) nell’ambito delle sperimentazioni cliniche e durante la fase post-marketing sono riportate sotto, classificate per frequenza. L’analisi di frequenza tiene conto dei dati derivati sia dalla somministrazione orale sia dalla somministrazione endovenosa di ciprofloxacina. Classificazion e per Sistemi e Organi Comune da ≥1/100 a <1/10 Non comune da ≥1/1.000 a <1/100 Raro da ≥1/10.000 a <1/1.000 Molto raro <1/10.000 Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Infezioni ed infestazioni Superinfezion i micotiche Patologie del sistema emolinfopoie tico Eosinofilia Leucopenia Anemia Neutropenia Leucocitosi Trombocitope nia Trombocitosi Anemia emolitica Agranulocitos i Pancitopenia (pericolosa per la vita) Depressione midollare (pericolosa per la vita) Disturbi del sistema immunitario Reazione allergica Edema allergico / angioedema Reazione anafilattica Shock anafilattico (pericoloso per la vita) (vedere paragrafo 4.4) Reazione a tipo malattia da siero Patologie endocrine Sindrome da Inappropriata Secrezione dell’Ormone Antidiuretico (SIADH) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione dell’appetito Iperglicemia Ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4) Coma ipoglicemico (vedere paragrafo 4.4) Disturbi psichiatrici* Iperattività psicomotoria / agitazione Confusione e disorientame nto Reazione ansiosa Alterazione dell’attività onirica Depressione (potenzialme nte culminante in ideazioni/pen sieri suicidari Reazioni psicotiche (potenzialme nte culminanti in ideazioni/pen sieri suicidari o tentativi di suicidio o suicidio) (vedere paragrafo 4.4) Mania, incluso ipomani

o tentativi di suicidio o suicidio) (vedere paragrafo 4.4) Allucinazioni Patologie del sistema nervoso* Cefalea Capogiro Disturbi del sonno Disturbi del gusto Parestesia e disestesia Ipoestesia Tremore Convulsioni (incluso lo stato epilettico, vedere paragrafo 4.4) Vertigine Emicrania Alterazione della coordinazione Disturbi della deambulazion e Disturbi del nervo olfattivo Ipertensione endocranica e pseudotumor cerebri Neuropatia periferica e polineuropati a (vedere paragrafo 4.4) Patologie dell’occhio* Disturbi visivi (ad esempio diplopia) Alterazioni della percezione cromatica Patologie dell’orecchio e del labirinto* Tinnito Perdita dell’udito / calo dell’udito Patologie cardiache** Tachicardia Aritmia ventricolare e torsione di punta (segnalate prevalenteme nte in pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamen to del QT), QT prolungato all’ECG (vedere paragrafi 4.4 e 4.9) Sindrome di Kouni

Patologie vascolari** Vasodilatazio ne ipotensione Sincope Vasculite Patologie respiratorie, toraciche e mediastinich e Dispnea (compresa l’asma) Patologie gastrointestin ali Nausea Diarrea Vomito Dolori gastrointestin ali e addominali Dispepsia Flatulenza Colite associata ad antibioticoter apia (molto raramente con possibile esito fatale) (vedere paragrafo 4.4) Pancreatite Patologie epatobiliari Incremento delle transaminasi Incremento della bilirubina Compromissi one della funzionalità epatica Ittero colestatico Epatite Necrosi epatica (molto raramente evolvente ad insufficienza epatica pericolosa per la vita) (vedere paragrafo 4.4) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito Orticaria Reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4) Petecchie Eritema multiforme Eritema nodoso Sindrome di StevensJohnson (potenzialme nte pericolosa per la vita) Necrolisi epidermica tossica (potenzialme nte pericolosa per la vita) Pustolosi Esantematica Acuta Generalizzata (AGEP) Reazioni al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Patologie del sistema Dolore muscoloschel Mialgia Artrite Debolezza muscolar

muscoloschel etrico e del tessuto connettivo* etrico (ad es. dolore alle estremità, dolore lombare, dolore toracico) Artralgia Aumentato tono muscolare e crampi Tendinite Rottura di tendine (prevalentem ente del tendine d’Achille) (vedere paragrafo 4.4) Esacerbazion e dei sintomi di miastenia grave (vedere paragrafo 4.4) Patologie renali e urinarie Compromissi one della funzionalità renale Insufficienza renale Ematuria Cristalluria (vedere paragrafo 4.4) Nefrite tubulointerstiziale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministraz ione* Astenia Febbre Edema Sudorazione (iperidrosi) Esami diagnostici Incremento della fosfatasi alcalina ematica Incremento dell’amilasi Rapporto standardizzat o internazional e aumentato (in pazienti trattati con antagonisti della vitamina K) *Casi molto rari di reazioni al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e potenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta multipli (incluse reazioni quali tendinite, rottura di tendine, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatie associate a parestesia e nevralgia, affaticamento, sintomi psichiatrici (inclusi disturbi del sonno, ansia, attacchi di panico, depressione e idea suicida), compromissione della memoria e della concentrazione, alterazione dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto), sono stati segnalati in associazione con l’uso di chinoloni e fluorochinoloni, in alcuni casi indipendentemente da fattori di rischio preesistenti (vedere paragrafo 4.4).

**Casi di aneurisma e dissezione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgito/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica L’incidenza di artropatia (artralgia, artrite) riportata sopra si riferisce a dati raccolti negli studi nell’adulto. Nei bambini l’artropatia è di riscontro comune (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Un sovradosaggio di 12 g ha dato luogo a lievi sintomi di tossicità. Un sovradosaggio acuto di 16 g ha causato insufficienza renale acuta. I sintomi del sovradosaggio consistono in capogiro, tremore, cefalea, stanchezza, convulsioni, allucinazioni, confusione, malessere addominale, compromissione della funzionalità renale ed epatica, cristalluria ed ematuria. È stata segnalata tossicità renale reversibile. Oltre alle consuete misure di emergenza, per esempio svuotamento gastrico seguito da somministrazione di carbone attivo, si raccomanda di mantenere sotto controllo la funzione renale ed il pH urinario, se necessario acidificando le urine per prevenire la cristalluria. Mantenere adeguata idratazione. Antiacidi contenenti calcio e magnesio possono teoricamente ridurre l’assorbimento di ciprofloxacina in caso di sovradosaggio. Solamente una piccola quantità di ciprofloxacina (<10%) viene eliminata con la emodialisi o la dialisi peritoneale. Nel caso di sovraddosaggio, si deve intervenire con un trattamento sintomatico. Si deve effettuare un monitoraggio con ECG, per la possibilità di prolungamento dell’intervallo QT.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Fluorochinoloni, Codice ATC: J01MA02 Meccanismo d’azione L’azione battericida della ciprofloxacina, in quanto antibatterico fluorochinolonico, è il risultato dell’inibizione della topoisomerasi di tipo II (DNA-girasi) e della topoisomerasi IV, necessarie per i processi di replicazione, trascrizione, riparazione e ricombinazione del DNA batterico. Relazione farmacocinetica/farmacodinamic

L’efficacia dipende soprattutto dal rapporto fra concentrazione sierica massima (Cmax) e concentrazione minima inibente (MIC) della ciprofloxacina per un batterio patogeno e dal rapporto fra area sottesa alla curva (AUC) e MIC. Meccanismo di resistenza In vitro, la resistenza alla ciprofloxacina può essere acquisita attraverso un processo per stadi successivi, per mutazioni a livello del sito bersaglio nella DNA girasi e nella topoisomerasi IV, da cui risulta un variabile grado di resistenza crociata tra la ciprofloxacina e gli altri fluorochinoloni. Mentre singole mutazioni possono non risultare in resistenza clinica, mutazioni multiple danno luogo a resistenza clinica a gran parte o a tutti i principi attivi appartenenti alla classe. Meccanismi di resistenza quali le barriere alla penetrazione e/o meccanismi di efflusso possono avere un effetto variabile sulla sensibilità ai fluorochinoloni, in funzione delle proprietà fisico-chimiche dei diversi principi attivi della classe e dell’affinità dei sistemi di trasporto per ciascuno di essi. Tutti i meccanismi di resistenza in vitro sono comunemente osservati negli isolati clinici. I meccanismi di resistenza che inattivano altri antibiotici, quali le barriere alla penetrazione (comune nello Pseudomonas aeruginosa) ed i meccanismi di efflusso, possono influenzare la sensibilità alla ciprofloxacina. È stata osservata resistenza mediata da plasmidi codificata da geni qnr. Valori soglia dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per ciprofloxacina e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx. La prevalenza di resistenza acquisita, per specie selezionate, può variare sia nelle diverse aree geografiche che nel tempo. Pertanto è opportuno conoscere i dati locali di resistenza, in particolare per il trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si deve ricorrere al parere di un esperto laddove la prevalenza locale di resistenza sia tale da rendere discutibile l’utilità del farmaco, per lo meno in certi tipi di infezioni. Classificazione delle specie rilevanti sulla base della sensibilità alla ciprofloxacina (per le specie Streptococcus vedere paragrafo 4.4)

SPECIE COMUNEMENTE SENSIBILI Aerobi Gram-positivi Bacillus anthracis (1) Aerobi Gram-negativi Aeromonas spp. Brucella spp. Citrobacter koseri Francisella tularensis Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae* Legionella spp. Moraxella catarrhalis* Neisseria meningitidis Pasteurella spp. Salmonella spp.* Shigella spp.* Vibrio spp. Yersinia pestis Anaerobi Mobiluncus Altri microrganismi Chlamydia trachomatis ($) Chlamydia pneumoniae ($) Mycoplasma hominis ($) Mycoplasma pneumoniae ($) SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA PUÒ COSTITUIRE UN PROBLEMA Aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis ($) Staphylococcus spp.*(2) Aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii+ Burkholderia cepacia +* Campylobacter spp. + * Citrobacter freundii* Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii* Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris* Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa* Pseudomonas fluorescens Serratia marcescens* Anaerob

Peptostreptococcus spp. Propionibacterium acnes MICRORGANISMI INTRINSECAMENTE RESISTENTI Aerobi Gram-positivi Actinomyces Enteroccus faecium Listeria monocytogenes Aerobi Gram-negativi Stenotrophomonas maltophilia Anaerobi Eccetto quelli sopracitati Altri microrganismi Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealitycum * L’efficacia clinica è stata dimostrata per gli isolati sensibili nelle indicazioni cliniche approvate. + Tasso di resistenza ≥ 50% in uno o più paesi europei. ($): Sensibilità intermedia in assenza di meccanismi di resistenza acquisiti (1): Sono stati condotti studi in infezioni sperimentali animali da inalazione di spore di Bacillus anthracis; questi studi mostrano che gli antibiotici, iniziati precocemente dopo l’esposizione, impediscono l’insorgenza della malattia se il trattamento viene proseguito fino alla riduzione del numero di spore nell’organismo al di sotto della dose infettiva. L’impiego nell’uomo è consigliato essenzialmente sulla base di dati di sensibilità in vitro e di dati sperimentali nell’animale, assieme a qualche dato nell’uomo. Un trattamento di due mesi con ciprofloxacina orale alla dose di 500 mg 2 volte al giorno è considerato efficace nel prevenire l’infezione nell’uomo adulto. Il medico deve fare riferimento ai documenti ufficiali nazionali e/o internazionali sul trattamento dell’antrace. (2): Lo S. aureus meticillino-resistente esprime molto comunemente resistenza crociata ai fluorochinoloni. Il tasso di resistenza alla meticillina è dal 20 al 50% circa fra tutte le specie di stafilococchi ed è generalmente più elevato negli isolati nosocomiali. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento In seguito a somministrazione orale di una compressa da 250 mg, 500 mg e 750 mg, la ciprofloxacina viene assorbita rapidamente ed ampiamente, prevalentemente a livello dell’intestino tenue, raggiungendo concentrazioni sieriche di picco in 1-2 ore. Dosi singole di 100 – 750 mg hanno dato luogo a concentrazioni sieriche massime (Cmax) dosedipendenti comprese fra 0,56 e 3,7 mg/L. Le concentrazioni sieriche crescono in modo proporzionale per dosi fino a 1000 mg. La biodisponibilità assoluta del farmaco è pari al 70-80%.

Una dose orale di 500 mg, somministrata ogni 12 ore, produce un’area sottesa alla curva concentrazione tempo (AUC) equivalente a quella prodotta da un’infusione endovenosa di 400 mg di ciprofloxacina, somministrata in 60 minuti ogni 12 ore. Distribuzione Il legame della ciprofloxacina alle proteine plasmatiche è basso (20-30%). La ciprofloxacina è presente nel plasma in gran parte in forma non ionizzata ed ha un grande volume di distribuzione allo stato stazionario, pari a 2-3 l/kg di peso corporeo. La ciprofloxacina raggiunge elevate concentrazioni in una varietà di tessuti, come il polmone (fluido epiteliale, macrofagi alveolari, tessuto bioptico), i seni paranasali e le lesioni infiammatorie (fluido di bolla da cantaridi) e l’apparato urogenitale (urine, prostata, endometrio), dove vengono raggiunte concentrazioni totali superiori a quelle plasmatiche. Biotrasformazione Sono state riscontrate basse concentrazioni di quattro metaboliti, identificati come desetilenciprofloxacina (M1), sulfociprofloxacina (M2), ossociprofloxacina (M3) e formilciprofloxacina (M4). I metaboliti mostrano attività antibatterica in vitro, ma inferiore a quella del composto progenitore. La ciprofloxacina è un moderato inibitore degli isoenzimi 1A2 del CYP 450. Eliminazione La ciprofloxacina è prevalentemente escreta in forma immodificata per via renale ed, in minor misura, per via fecale. L’emivita di eliminazione dal siero in soggetti con funzione renale normale è di circa 4-7 ore. Escrezione di ciprofloxacina (% della dose) Somministrazione orale Urine Feci Ciprofloxacina 44,7 25,0 Metaboliti (M1-M4) 11,3 7,5 La clearance renale è compresa fra 180 e 300 ml/kg/h e la clearance corporea totale fra 480 e 600 ml/kg/h. La ciprofloxacina va incontro sia a filtrazione glomerulare che a secrezione tubulare. Una grave compromissione della funzionalità renale determina un aumento dell’emivita della ciprofloxacina, che può raggiungere le 12 ore. La clearance non renale della ciprofloxacina è dovuta prevalentemente a secrezione transintestinale attiva e a metabolismo. L’1% della dose è escreto per via biliare. La ciprofloxacina è presente nella bile in concentrazioni elevate. Popolazione pediatrica I dati farmacocinetici nei pazienti pediatrici sono limitati. In uno studio condotto nei bambini, la Cmax e l’AUC non sono risultate dipendenti dall’età (oltre l’anno di età). Non si è osservato un incremento apprezzabile nella Cmax e nell’AUC in seguito a somministrazioni multiple (10 mg/kg 3 volte al giorno).

In 10 bambini con grave sepsi, la Cmax era pari a 6,1 mg/l (intervallo 4,6 – 8,3 mg/l), dopo un’infusione endovenosa di un’ora di 10 mg/kg nei bambini di età inferiore all’anno, mentre nei bambini da uno a 5 anni di età era pari a 7,2 mg/l (intervallo 4,7 – 11,8 mg/l). I valori dell’AUC erano, nei rispettivi gruppi, pari a 17,4 mg*h/l (intervallo 11,8 – 32,0 mg*h/l) e 16,5 mg*h/l (intervallo 11,0 – 23,8 mg*h/l). Questi valori sono compresi nell’intervallo riscontrato negli adulti alle dosi terapeutiche. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti pediatrici con diverse infezioni, l’emivita media attesa nei bambini è di circa 4 – 5 ore e la biodisponibilità della sospensione orale varia dal 50 all’80%. 5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità per dose singola, tossicità a dosi ripetute, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva. Come molti altri chinoloni, la ciprofloxacina è fototossica negli animali a livelli di esposizione che hanno rilevanza clinica. I dati sulla fotomutagenicità/fotocancerogenicità mostrano un debole effetto fotomutageno e fotocancerogeno della ciprofloxacina in vitro ed in esperimenti animali. Questo effetto è paragonabile a quello di altri inibitori delle girasi. Tollerabilità articolare Come è noto, anche per altri inibitori della girasi, la ciprofloxacina provoca alterazioni delle grandi articolazioni portanti negli animali in accrescimento. L’entità del danno alle cartilagini varia in funzione dell’età, della specie e della dose e può essere ridotto scaricando le articolazioni. Gli studi sugli animali maturi (ratto, cane) non hanno messo in evidenza lesioni alle cartilagini. In uno studio in cani beagle giovani, la ciprofloxacina, dopo due settimane di trattamento a dosi terapeutiche, ha provocato gravi alterazioni articolari, ancora visibili dopo 5 mesi.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Cellulosa microcristallina (E460), sodio amido glicolato (tipo A), crospovidone (E1202), amido di mais, silice colloidale anidra, magnesio stearato (E572), titanio biossido (E171), ipromellosa (E464), macrogol 4000. 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 5 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5. Natura e contenuto del contenitore Natura del contenitore: Blister Confezioni: Ciprofloxacina Almus 250 mg compresse rivestite con film è disponibile in confezioni da 10 compresse Ciprofloxacina Almus 500 mg compresse rivestite con film è disponibile in confezioni da 6 compresse Ciprofloxacina Almus 750 mg compresse rivestite con film è disponibile in confezioni da 12 compresse È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Almus S.r.l. Via Cesarea n. 11/10 16121 Genova

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Ciprofloxacina Almus 250 mg compresse rivestite con film, 10 compresse - AIC n. 037904012 Ciprofloxacina Almus 500 mg compresse rivestite con film, 6 compresse - AIC n. 037904024 Ciprofloxacina Almus 750 mg compresse rivestite con film, 12 compresse - AIC n. 037904036

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 31 dicembre 2007 Data del rinnovo più recente: 13 febbraio 2013

10. Data di revisione del testo