CITALOPRAM RATIOPHARM

1. Denominazione del medicinale

Citalopram ratiopharm 20 mg compresse rivestite con film Citalopram ratiopharm 40 mg compresse rivestite con film

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Citalopramratiopharm 20 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 20 mg contiene: principio attivo: citalopram bromidrato 24,99 mg (pari a citalopram 20 mg). Citalopramratiopharm40 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 40 mg contiene: principio attivo: citalopram bromidrato 49,98 mg (pari a citalopram 40 mg). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Sindromi depressive endogene e prevenzione delle ricadute e delle ricorrenze. Disturbi d’ansia con crisi di panico, con o senza agorafobia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Sindromi depressive endogene Adulti: Citalopram deve essere somministrato come singola dose orale giornaliera da 20 mg. Sulla base della risposta individuale del paziente, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 40 mg al giorno. L’effetto antidepressivo si manifesta in genere entro 2-4 settimane dall’inizio della terapia; è opportuno che il paziente venga seguito dal medico fino a remissione dello stato depressivo. Poiché il trattamento con antidepressivo è sintomatico, deve essere continuato per un appropriato periodo di tempo, in genere 4-6 mesi nelle malattie maniaco-depressive. In pazienti con depressione unipolare ricorrente può essere necessario continuare la terapia di mantenimento per lungo termine al fine di prevenire nuovi episodi depressivi. Disturbi di ansia con crisi di panico,con o senza agorafobia Adulti:

Per la prima settimana di trattamento la dose raccomandata è di 10 mg, successivamente la dose viene aumentata a 20 mg al giorno. Sulla base della risposta individuale del paziente, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 40 mg al giorno. La massima efficacia viene raggiunta dopo circa 3 mesi di trattamento. Nei disturbi con crisi di panico il trattamento è a lungo termine. Il mantenimento della risposta clinica è stato dimostrato durante il trattamento prolungato (1 anno). In caso di insonnia o di forte irrequietezza si raccomanda un trattamento addizionale con sedativi in fase acuta. Ridotta funzionalità epatica Per i pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, la dose iniziale raccomandata per le prime due settimane di trattamento è di 10 mg al giorno. Sulla base della risposta individuale del paziente, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 20 mg al giorno. Si consiglia cautela ed una attenzione maggiore nella titolazione posologica in pazienti con funzionalità epatica gravemente ridotta (vedere paragrafo 5.2). Pazienti anziani (> 65 anni di età) Per i pazienti anziani, la dose deve essere ridotta a metà della dose raccomandata,ad esempio 10-20 mg al giorno. La dose massima raccomandata per gli anziani è pari a 20 mg al giorno. Popolazione pediatrica Bambini e adolescenti (< 18 anni di età) Citalopram ratiopharm non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età (vedere paragrafo 4.4). Metabolizzatori lenti del CYP2C19 Per i pazienti noti per essere metabolizzatori lenti in merito al CYP2C19 è raccomandata una dose iniziale di 10 mg al giorno durante le prime due settimane di trattamento. Sulla base della risposta individuale del paziente, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 20 mg al giorno (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza renale: In questi pazienti è consigliabile attenersial dosaggio minimo consigliato. Sintomi da sospensione osservati in seguito ad interruzione del trattamento: Si deve evitare un’interruzione brusca del trattamento. Quando si interrompe il trattamento con Citalopram ratiopharm la dose deve essere ridotta gradualmente in un periodo di almeno 1-2 settimane per ridurre il rischio di reazioni da sospensione (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8). Se si dovessero manifestare, a seguito della riduzione della dose o al momento della interruzione del trattamento, sintomi non tollerabili, si può prendere in considerazione il ripristino della dose prescritta in precedenza. Successivamente il medico può continuare a ridurre la dose, ma in modo più graduale. Modo di somministrazione Citalopram ratiopharm deve essere assunto come dose singola giornaliera. Le compresse di Citalopram ratiopharm possono essere assunte a qualsiasi ora del giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Età inferiore ai 18 anni. La somministrazione contemporanea di Inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) e MAO-inibitori può causare gravi reazioni avverse, a volte letali. Alcuni casi si presentano con le caratteristiche simili alla sindrome serotoninergica. Citalopram non deve essere somministrato a pazienti in trattamento con inibitori delle Monoamino ossidasi (I-MAO) inclusa la selegilina in dosi giornaliere superiori a 10 mg/die. Citalopram non deve essere somministrato prima di 14 giorni dopo la sospensione di un I-MAO irreversibile o per il tempo specificato dopo l’interruzione di un I-MAO reversibile (RIMA) come indicato nel foglietto illustrativo del RIMA. Gli I-MAO non devono essere somministrati prima di 7 giorni dopo la sospensione del citalopram (vedere paragrafo 4.5). Citalopram è controindicato in combinazione con il linezolid a meno che non ci siano macchinari per l’attenta osservazione e monitoraggio della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.5). Citalopram è controindicato per i pazienti di cui è noto che sono affettida prolungamento dell’intervallo QT o sindrome congenita del QT lungo. Citalopram è controindicato in co-somministrazione con medicinali noti per causare un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Trattamento di pazienti anziani e di pazienti con ridotta funzionalità renale ed epatica,vedere paragrafo 4.2. All’inizio del trattamento si possono manifestare insonnia ed agitazione. In tali casipuò essere d’aiuto un aggiustamento della dose. Popolazione pediatrica Bambini ed adolescenti < 18 anni di età Gli antidepressivi non devono essere utilizzati per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Comportamenti suicidari (tentativo di suicidio e ideazione suicidaria) e ostilità (essenzialmente aggressività, comportamento di opposizione e collera) sono stati osservati con maggiore frequenza negli studi clinici effettuati su bambini e adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Qualora, in base ad esigenze mediche, dovesse essere presa la decisione di effettuare il trattamento, il paziente deve essere sorvegliato attentamente per quanto concerne la comparsa di sintomi suicidari. Per di più, non sono disponibili i dati sulla sicurezza a lungo termine per i bambini e gli adolescenti per quanto concerne la crescita, la maturazione e lo sviluppo cognitivo e comportamentale. Ansia paradossa Alcuni pazienti con disturbi di panico possono manifestare sintomi di ansia intensificata all’inizio del trattamento con antidepressivi. Queste reazioni paradosse generalmente si attenuano entro le prime due settimane dall’inizio del trattamento. Si consiglia una dose di partenza più bassa per ridurre la probabilità di effetti ansiogeni paradossi (vedere paragrafo 4.2). Iponatremia L’iponatremia, probabilmente dovuta ad un’inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH) è stata riportata come rara reazione avversa,con l’uso degli SSRI e generalmente è reversibile dopo l’interruzione della terapia. I pazienti anziani di sesso femminile sembrano essere a rischio particolarmente elevato. Suicidio/pensieri suicidari e peggioramento del quadro clinic

La depressione è associata ad aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (suicidio/eventi correlati). Questo rischio persiste fino a quando non si verifichi una remissione significativa. Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane o più di trattamento, i pazienti devono essere attentamente controllati fino a quando non si verifichi tale miglioramento. È esperienza clinica in generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi precoci di miglioramento. Anche altre patologie psichiatriche per le quali viene prescritto citalopram possono essere associate ad un aumentato rischio di eventi correlati al suicidio. Inoltre, può esservico-morbilità di tali patologie con la depressione maggiore. Le stesse precauzioni adottate nella terapia dei pazienti affettida depressione maggiore devono pertanto essere adottate nella terapia di pazienti affetti da altre patologie psichiatriche. I pazienti con anamnesi positiva di eventi correlati al suicidio o coloro che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio della terapia sono maggiormente a rischio di pensieri suicidari o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante la terapia. Una meta-analisi degli studi clinici condotti con farmaciantidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici nei pazienti adulti, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nella fascia di età inferiore a 25 anni dei pazienti trattati con antidepressivi rispetto al placebo. La terapia farmacologica con antidepressivi, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e a seguito di variazioni del dosaggio, deve sempre essere associata ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolar modo di quelli ad alto rischio. I pazienti (e le persone che si prendono cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di monitorare ogni peggioramento clinico, comportamenti o pensieri suicidari e modifiche inusuali del comportamento e di rivolgersi immediatamente al medico curante qualora tali sintomi si presentino. Disfunzione sessuale Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e della serotonina-noradrenalina (SNRI) possono causare sintomi di disfunzione sessuale (vedere paragrafo 4.8). Sono stati segnalati casidi disfunzione sessuale a lungo termine con persistenza dei sintomi dopo l’interruzione dell’uso di SSRI/SNRI. Acatisia/agitazione psicomotoria L’utilizzo di SSRI/SNRI è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da irrequietezza soggettivamente spiacevole od angosciante e necessità di muoversi spesso accompagnata da incapacità di sedersio restare immobile. È più probabile che tali sintomi si presentino entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano tali sintomi, l’aumento del dosaggio può essere dannoso. Mania. In pazienti con malattia maniaco – depressiva si può verificare un cambio verso la fase maniacale. Citalopram deve essere interrotto se il paziente entra in una fase maniacale. Attacchi epilettici Gli attacchi epilettici sono un potenziale rischio con l’uso di farmaciantidepressivi. Citalopram deve essere interrotto in tutti i pazienti in cui si manifestano attacchiepilettici. Citalopram deve essere evitato in pazienti con epilessia instabile ed i pazienti con epilessia controllata devono essere attentamente monitorati. Citalopram deve essere interrotto se si verifica un aumento nella frequenza di crisi epilettiche. Diabete In pazienti diabetici il trattamento con SSRI può alterare il controllo glicemico. Può essere necessario aggiustare il dosaggio dell’insulina e/o degli ipoglicemizzanti orali. Sindrome serotoninergica In rari casiin pazienti trattati con SSRI è stata riportata la sindrome serotoninergica , un’affezione potenzialmente rischiosa per la vita (vedere paragrafo 4.5). Un’associazione di sintomi quali alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, agitazione, anomalie neuromuscolari (es.

5 tremore, mioclono), sintomi gastrointestinali e/o ipertermia può indicare lo sviluppo di questa condizione. Il trattamento con citalopram deve essere immediatamente interrotto ed iniziata una terapia sintomatica. Medicinali serotoninergici Citalopram non deve essere usato in associazione con prodotti medicinali con effetto serotoninergico come sumatriptan o altri triptani, tramadolo, buprenorfina, ossitriptano e triptofano (vedere paragrafo 4.5). Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con buprenorfina, si consiglia un’attenta osservazione del paziente, in particolare all’inizio del trattamento e agli incrementi di dose. Emorragia Con gli SSRI sono stati segnalati tempi di coagulazione prolungati e/o anomalie della coagulazione quali ecchimosi, emorragie ginecologiche, sanguinamento gastrointestinale ed altre forme di emorragia cutanea o di sanguinamento delle mucose (vedere paragrafo 4.8). È consigliata cautela in pazienti che assumono SSRI particolarmente in caso di uso concomitante di sostanze attive che possono influenzare la funzionalità piastrinica o altre sostanze che possono aumentare il rischio di emorragie, così pure in pazienti con anamnesi di disturbi della coagulazione (vedere paragrafo 4.5). Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)/inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) possono aumentare il rischio di emorragia postpartum (vedere paragrafi 4.6 e 4.8). Terapia elettroconvulsivante (ECT) L’esperienza clinica relativa alla somministrazione contemporanea di ECT e SSRI è limitata, pertanto si raccomanda cautela. Erba di S. Giovanni Gli effetti indesiderati possono essere più comuni durante l’uso concomitante di citalopram e preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di S. Giovanni (Hypericumperforatum). Pertanto citalopram e le preparazioni contenenti l’Erba di S. Giovanni non devono essere assunte contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5). Sintomi da sospensione osservati in seguito all’interruzione del trattamento di SSRI Alla sospensione del trattamento è comune l’insorgenza di sintomi da sospensione in particolar modo se la sospensione è improvvisa (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico sulla prevenzione delle ricorrenze, si sono manifestati eventi avversi nel 40% dei pazienti dopo l’interruzione del trattamento con citalopram, rispetto al 20% dei pazienti che hanno continuato il trattamento con citalopram. Il rischio di sintomi da sospensione può dipendere da vari fattori, comprese durata e dosaggio della terapia e velocità di riduzione del dosaggio. Le reazioni avverse più comunemente riportate sono: vertigini, disturbi sensoriali (compresa parestesia),disturbi del sonno (compresa insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremori, confusione, sudorazione, cefalea,diarrea, palpitazioni, instabilità emotiva, irritabilità e disturbi visivi. Generalmente tali sintomi sono da lievi a moderati; tuttavia, in alcuni pazienti essi possono essere di grave intensità. Essi compaiono solitamente entro i primi giorni dalla sospensione del trattamento; sono stati tuttavia riferiti casi molto rari di sintomi da astinenza in pazienti che avevano inavvertitamente dimenticato di assumere una dose. In generale tali sintomi sono autolimitanti e si risolvono solitamente entro 2 settimane, sebbene in alcuni pazienti essipossano prolungarsi (2-3 mesi o più). Qualora si debba sospendere il trattamento si consiglia pertanto di ridurre gradualmente il dosaggio di citalopram in un periodo di varie settimane o mesi, conformemente alle necessità del paziente (vedere “Sintomi da sospensione osservati in seguito ad interruzione del trattamento” e paragrafo 4.2). Psicosi Il trattamento di pazienti psicotici con episodi depressivi può far aumentare i sintomi psicotici.

Prolungamento dell’intervallo QT Citalopram è risultato causare un prolungamento dose dipendente dell’intervallo QT. Durante l’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di prolungamento dell’intervallo QT e di aritmie ventricolari, inclusa Torsione di Punta, prevalentemente in pazienti di sesso femminile, con ipopotassemia o con un preesistente prolungamento dell’intervallo QT o altre patologie cardiache (vedere paragrafi4.3, 4.5, 4.8, 4.9 e 5.1). Si consiglia cautela con i pazienti affetti da significativa bradicardia, in pazienti con recente infarto acuto del miocardio o con insufficienza cardiaca non compensata. Squilibri elettrolitici come ipopotassiemia e ipomagnesemia aumentano il rischio di aritmie maligne e devono essere correttiprima di iniziare il trattamento con citalopram. Se si trattano pazienti con patologia cardiaca stabile, si deve considerare l’opportunità di effettuare un controllo ECG prima di iniziare il trattamento. Se durante il trattamento con citalopram si dovessero presentare segni di aritmia cardiaca, il trattamento deve essere sospeso e deve essere effettuato un ECG. Glaucoma ad angolo chiuso Gli SSRI, incluso il citalopram, possono influenzare la dimensione della pupilla provocando midriasi. Questo effetto midriatico ha la capacità di restringere l’angolo dell’occhio determinando un aumento della pressione endo-oculare e glaucoma ad angolo chiuso, specialmente nei pazienti predisposti. Il citalopram deve essere usato con cautela in pazienti con glaucoma ad angolo chiuso o con storia di glaucoma.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacodinamiche A livello farmacodinamico, sono stati riportati casidi sindrome da serotonina con citalopram e moclobemide e buspirone. Associazioni controindicate MAOinibitori L’uso contemporaneo di citalopram e MAO-inibitori può provocare gravi effettiindesiderati, inclusa la sindrome serotoninergica (vedere paragrafo 4.3). Sono stati riferiti casi di reazioni gravi, e talvolta fatali, in pazienti sottoposti ad un trattamento con SSRI associato ad un inibitore delle monoammino ossidasi (IMAO),compresi la selegilina, un IMAO irreversibile, e la linezolide e la moclobemide, IMAO reversibili, ed in pazienti che avevano recentemente interrotto il trattamento con un SSRI ed avevano iniziato la terapia con un IMAO. Alcuni casisi presentavano con caratteristiche simili a quelle della sindrome serotoninergica. I sintomi di un’interazione del principio attivo con un IMAO includono: agitazione, tremore, mioclono, ipertermia, rigidità, instabilità del sistema nervoso autonomo con possibili e rapide fluttuazioni dei segni vitali, confusione e irritabilità. Se tale condizione progredisce senza alcun intervento, può risultare fatale in seguito a rabdomiolisi, ipertermia centrale con insufficienza acuta multi–organo, delirio e coma (vedere paragrafo 4.3). Pimozide La concomitante somministrazione di una dose singola di 2 mg di pimozide a volontari sani, che sono stati trattati con citalopram 40 mg/die per 11 giorni, ha causato solo un aumento nell’AUC e Cmax di pimozide, sebbene non in modo costante nello studio. L’intervallo QTc è stato più prolungato dopo concomitante somministrazione di citalopram e pimozide (in media 10 ms). Poiché questa interazione era già stata osservata dopo somministrazione di una bassa dose di pimozide, il concomitante trattamento con citalopram è controindicato.

Prolungamento dell’intervallo QT Non sono stati condotti studi di farmacocinetica e farmacodinamica sull’associazione tra citalopram e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT. Non può essere escluso un effetto additivo di citalopram con tali medicinali. Di conseguenza è controindicata la co-somministrazione di citalopram con medicinali che prolungano l’intervallo QT, quali antiaritmici di classe IA e III, antipsicotici (come derivati fenotiazinici, pimozide, aloperidolo), antidepressivi triciclici, alcuni agenti antimicrobici (come sparfloxacina, moxifloxacina, eritromicina IV, pentamidina, trattamenti antimalarici, in particolare alofantrina), alcuni antistaminici (astemizolo, mizolastina), etc. Associazioni che richiedono precauzioni d’uso Selegilina (inibitore MAO-B selettivo) Uno studio di interazione farmacocinetica/farmacodinamica con somministrazione concomitante di citalopram (20 mg al giorno) e selegilina (10 mg al giorno) (un inibitore selettivo MAO-B) ha dimostrato interazioni non clinicamente rilevanti. L’uso concomitante di citalopram e selegilina (a dosi superiori a 10 mg al giorno) è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Prodotti medicinali serotoninergici Non sono state riscontrate interazioni farmacodinamiche negli studi clinici in cui il citalopram è stato somministrato in concomitanza con il litio; tuttavia, è stato segnalato un aumento dell’effetto serotoninergico quando i farmaciSSRI vengono somministrati in associazione al litio o al triptofano. Si consiglia di usare cautela in caso di utilizzo contemporaneo di citalopram con questi principi attivi. Il monitoraggio di routine dei livelli di litio deve essere proseguito come di consuetudine. La cosomministrazione con medicinali ad azione serotoninergica (ad es. tramadolo, buprenorfina, sumatriptan) può portare ad un aumento degli effetti5-HT associati. Sino a quando non saranno disponibili informazioni ulteriori, l’uso contemporaneo di citalopram e di agonisti della serotonina (o 5-HT), come il sumatriptan ed altri triptani non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Erba di San Giovanni Gli effetti indesiderati possono essere più frequenti durante la somministrazione contemporanea di SSRI e preparati erboristici contenenti iperico (Hypericumperforatum) (vedere paragrafo 4.4). Le interazioni farmacocinetiche non sono state investigate. Emorragia È necessaria particolare cautela per quei pazienti che vengono trattati contemporaneamente con anticoagulanti, farmaci che possono influenzare la funzione delle piastrine, quali gli antinfiammatori non steroidei (o FANS), l’acido acetilsalicilico, il dipiridamolo, e la ticlopidina o altri farmaci (per esempio antipsicotici atipici) che possono aumentare il rischio di emorragie (vedere paragrafo 4.4). Terapia Elettroconvulsivante (ECT) Non ci sono studi clinici che stabiliscono il rischio o il beneficio dell’uso combinato della terapia elettroconvulsiva (ECT) e il citalopram (vedere paragrafo 4.4). Alcol Non sono state dimostrate interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche di citalopram con l’alcol; l’associazione tra citalopram e alcool è, tuttavia, sconsigliata. Prodotti medicinali che inducono ipokalemia o ipomagnesemia Si richiede cautela per l’uso concomitante di medicinali che inducono ipokalemia/ipomagnesemia, poiché queste condizioni aumentano il rischio di aritmie maligne (vedere paragrafo 4.4). Prodotti medicinali che abbassano la soglia convulsiva Gli SSRI possono abbassare la soglia convulsiva. Si raccomanda cautela quando si usano concomitantemente medicinali capacidi abbassare la soglia convulsiva: antidepressivi (SSRI), neurolettici (tioxanteni e butirrofenoni), meflochina, bupropione e tramadolo.

Interazioni farmacocinetiche La biotrasformazione di citalopram in demetilcitalopram è mediata dagli isoenzimi del sistema citocromo P450, CYP2C19 (circa il 38%), CYP3A4 (circa il 31%) e CYP2D6 (circa il 31%). Il fatto che il citalopram sia metabolizzato da più di un CYP significa che l’inibizione della sua biotrasformazione è meno probabile poiché l’inibizione di un enzima può essere compensato da un altro. Pertanto la co-somministrazione del citalopram con altri prodotti medicinali nella pratica clinica ha una probabilità bassa di produrre interazioni farmacocinetiche. Cibo Non sono stati segnalati effetti del cibo sull’assorbimento e sulle altre proprietà farmacocinetiche di citalopram. Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di citalopram La co-somministrazione con ketoconazolo (potente inibitore del CYP3A4) non cambia la farmacocinetica del citalopram. Uno studio di interazione farmacocinetica del litio e citalopram non rivela alcuna interazione farmacocinetica (vedere sopra). Cimetidina Cimetidina (un noto inibitore enzimatico) causa un moderato aumento dei livelli medi plasmatici di citalopram allo stato stazionario. Si raccomanda cautela quando si somministra citalopram in combinazione con cimetidina. La somministrazione contemporanea di escitalopram (l’enantiomero attivo del citalopram) con omeprazolo (un inibitore del CYP2C19) 30 mg una volta al giorno ha prodotto un moderato aumento (circa 50%) nelle concentrazioni plasmatiche di escitalopram. Pertanto deve essere esercitata cautela nell’utilizzo contemporaneo di inibitori del CYP2C19 (per es. omeprazolo, esomeprazolo, fluconazolo, fluvoxamina, lansoprazolo, ticlopidina) o cimetidina. Possono essere necessariaggiustamenti della dose. Metoprololo L’escitalopram (l’enantiomero attivo del citalopram) è un inibitore dell’enzima CYP2D6. Si raccomanda cautela quando il citalopram è somministrato contemporaneamente a prodotti medicinali che sono metabolizzati principalmente da questo enzima, e che hanno un ristretto indice terapeutico, es. flecainide, propafenone e metoprololo (quando usato nell’insufficienza cardiaca), o alcuni prodotti medicinali che agiscono sul SNC e che sono principalmente metabolizzati dal CYP2D6,es. antidepressivi come desipramina, clomipramina e nortriptilina o antipsicotici come risperidone, tioridazina ed aloperidolo. Aggiustamenti del dosaggio possono essere necessari. La co-somministrazione con metoprololo comporta un raddoppiamento dei livelli plasmatici di quest’ultimo. Non sono stati osservati effetticlinicamente significativi sulla pressione sanguigna o sulla frequenza cardiaca. Effetti del citalopramsu altri prodotti medicinali Uno studio di interazione farmacocinetica/farmacodinamica con somministrazione concomitante di citalopram e metoprololo (un substrato CYP2D6) ha mostrato un raddoppiamento dei livelli plasmatici di metoprololo, ma non sono stati osservati aumenti clinicamente significativi degli effetti del metoprololo sulla pressione sanguigna o sulla frequenza cardiaca nei volontari sani. Citaloprame demetilcitalopram Citalopram e demetilcitalopram sono inibitori trascurabili del CYP2C9, CYP2E1 e CYP3A4,e solo inibitori deboli del CYP1A2,CYP2C19 e CYP2D6,in confronto agli altri SSRI noti come inibitori significativi. Levomepromazina, digossina, carbamazepin

Non sono stati osservati cambiamenti o sono stati osservati solo piccoli cambiamenti privi di rilevanza clinica, quando il citalopram è stato somministrato con substrati CYP1A2 (clozapina e teofillina) CYP2C9 (warfarin) e CYP2C19 (imipramina e mefenitoina), CYP2D6 (sparteina,imipramina, amitriptilina, risperidone) e CYP3A4 (warfarin,carbamazepina e il suo metabolita carbamazepina epossido) e triazolam. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra il citalopram e la levopromazina, o la digossina (che indicano che il citalopram né induce né inibisce la glicoproteina P). Desipramina,imipramina Nel corso di uno studio farmacocinetico, non è stato dimostrato nessun effetto né sui livelli di citalopram né su quelli di imipramina, anche se i livelli di desipramina, metabolita principale dell’imipramina, erano aumentati. Quando la desipramina è associata al citalopram, si osserva un aumento della concentrazione plasmatica della prima sostanza; può pertanto rendersi necessaria una riduzione del suo dosaggio.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Un gran numero di dati su donne in gravidanza (più di 2500 risultati pubblicati), indicano nessuna tossicità malformativa feto/neonatale. Tuttavia citalopram non dovrebbe essere usato durante la gravidanza, a meno che ritenuto chiaramente necessario e solo dopo un’attenta considerazione del rapporto rischio/beneficio. I neonati devono essere tenuti in osservazione se l’uso del citalopram nella madre si è protratto nelle ultime fasi della gravidanza, in particolare nel terzo trimestre. Durante la gravidanza deve essere evitata una brusca interruzione. In seguito all’uso da parte della madre di SSRI/SNRI durante le ultime fasi della gravidanza, il neonato può manifestare i seguenti sintomi: disturbi respiratori, cianosi, apnea, convulsioni, temperatura instabile, difficoltà nella nutrizione, vomito, ipoglicemia, ipertonia, ipotonia, iperreflessia, tremori, nervosismo, irritabilità, letargia, pianto cronico, sonnolenza e difficoltà a dormire. Questi sintomi possono essere dovuti agli effetti serotoninergici oppure ai sintomi da sospensione. Nella maggior parte dei casi le complicazioni iniziano immediatamente dopo il parto o nelle ore immediatamente successive (meno di 24 ore). Dati epidemiologici hanno suggerito che l’uso di SSRI in gravidanza, soprattutto verso la fine della gravidanza, può aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN). Il rischio osservato è stato di circa 5 casiogni 1000 gravidanze. In generale si verificano 1-2 casidi PPHN ogni 1000 gravidanze. I dati osservazionali individuano un rischio aumentato (inferiore a 2 volte) di emorragia postpartum in seguito a esposizione a SSRI/SNRI nel mese precedente il parto (vedere paragrafi4.4 e 4.8). Allattamento Citalopram viene escreto nel latte materno. Si stima che i neonati che vengono allattati ricevano circa il 5% relativo alla dose giornaliera assunta dalla madre (in mg/kg). Nessun evento o solo eventi di lieve entità sono stati osservati nei neonati. Comunque, le informazioni esistenti sono insufficienti per valutare il rischio nei bambini. Si raccomanda cautela. Fertilità Fertilità maschile I dati sugli animali hanno dimostrato che citalopram può influire sulla qualità dello sperma (vedere paragrafo 5.3).

Nell’uomo, segnalazioni provenienti da pazienti trattati con SSRI hanno dimostrato che l’effetto sulla qualità dello sperma è reversibile. Finora non è stato osservato impatto sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Citalopram ratiopharm altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Gli psicofarmaci possono ridurre la capacità di giudizio e la reattività nelle situazioni di emergenza. Bisogna informare i pazienti di tali effettie avvertirli che può essere influenzata la loro capacità di guidare un’automobile o di utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati con il citalopram sono in generale, di lieve entità e di tipo transitorio. Essi si manifestano soprattutto nella prima o seconda settimana di terapia, per poi attenuarsi successivamente. Le reazioni avverse sono presenti nella classificazione MedDRA. Per le seguenti reazioni è stata riscontrata una correlazione dose-risposta: aumentata sudorazione, bocca secca,insonnia, sonnolenza, diarrea, nausea e affaticamento. La tabella seguente mostra la percentuale di reazioni avverse associate con gli SSRI e/o col citalopram e manifestatesi sia nel ≥ 1% dei pazienti in studi clinici controllati con placebo in doppio cieco sia nell’esperienza post - marketing. Le classi di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < inclusi casiisolati), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione MedDRA Frequenza Termine preferenziale Patologie del sistema emolinfopoietico Non nota Trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Non nota Ipersensibilità, reazione anafilattica Patologie endocrine Non nota Secrezione inappropriata di ormone antidiuretico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Appetito ridotto, peso diminuito Non comune Appetito aumentato, peso aumentato Raro Iponatremia Non nota Ipokaliemia Disturbi psichiatrici Comune Agitazione, libido diminuita, ansia, nervosismo, stato confusionale, disturbo dell’orgasmo femminile, sogni anormali Non comune Aggressione, disturbo di depersonalizzazione/derealizzazione, allucinazione, mania Non nota Attacco di panico, bruxismo, irrequietezza, idea suicida, comportamento suicida1 Patologie del sistema nervoso Molto Comune Sonnolenza, insonnia, cefalea Comune Tremore, parestesia,vertigine, alterazione dell’attenzione Non comune Sincope Raro Crisi convulsiva tonico-clonica generalizzata, discinesia, disgeusia Non nota Crisi convulsiva, sindrome da serotonina, disturbo extrapiramidale, acatisia, disturbi del movimento Patologie dell’occhio Non comune Midrias

Non nota Compromissione della visione Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune Tinnito Patologie cardiache Non comune Bradicardia, tachicardia Non nota QT dell’elettrocardiogramma prolungato, aritmia ventricolare, inclusa Torsione di Punta Patologie vascolari Raro Emorragia Non nota Ipotensione ortostatica Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Sbadigli Non nota Epistassi Patologie gastrointestinali Molto comune Bocca secca,nausea Comune Diarrea,vomito, stipsi Non nota Emorragia gastrointestinale (inclusa emorragia rettale) Patologie epatobiliari Raro Epatite Non nota Prova di funzionalità epatica anormale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Iperidrosi Comune Prurito Non comune Orticaria, alopecia, eruzione cutanea,porpora, reazione di fotosensibilità Non nota Ecchimosi, angioedema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Mialgia, artralgia Patologie renali e urinarie Non comune Ritenzione di urina Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune Disfunzione erettile, disturbo dell’eiaculazione, mancanza di eiaculazione Non comune Menorragia Non nota Metrorragia, emorragia postpartum2 Priapismo, galattorrea negli uomini Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Stanchezza Non comune Edema Raro Piressia 1 Casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari sono stati riportati durante la terapia con citalopram o subito dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). 2 L’evento è stato riferito per la classe terapeutica di SSRI/SNRI (vedere paragrafi4.4 e 4.6). Fratture ossee Studi epidemiologici, condotti principalmente in pazienti con oltre 50 anni di età, hanno evidenziato un aumento del rischio di fratture nei pazienti trattati con SSRI e TCA. Il meccanismo principale è sconosciuto. Prolungamento dell’intervallo QT Durante l’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di prolungamento dell’intervallo QT e di aritmie ventricolari, inclusa Torsione di Punta, prevalentemente in pazienti di sesso femminile, con ipopotassemia o con un preesistente prolungamento dell’intervallo QT o altre patologie cardiache (vedere paragrafi4.3, 4.4, 4.5, 4.9 e 5.1). Sintomi da sospensione osservati in seguito ad interruzione del trattamento:

L’interruzione del trattamento con citalopram (soprattutto se brusca) porta in genere a sintomi da sospensione. Gli effetti indesiderati riportati più comunemente sono stati vertigini, disturbi del sensorio (compresa parestesia),disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, confusione, sudorazione, cefalea, diarrea, palpitazioni, instabilità emotiva, irritabilità e disturbi visivi. Generalmente tali eventi sono da lievi a moderati ed auto-limitanti, tuttavia in alcuni pazienti possono essere gravie/o prolungati. Si consiglia pertanto che, se non è più richiesto il trattamento con citalopram, sia messa in atto un’interruzione graduale, condotta tramite un decremento graduale della dose (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Tossicità I dati clinici comprensivi sul sovradosaggio da citalopram sono limitati e molti casi coinvolgono sovradosaggi concomitanti di altri farmaci/alcol. Sono stati riportati casifatali da sovradosaggio di citalopram da solo; comunque la maggior parte dei casifatali sono dovuti al sovradosaggio con medicazioni concomitanti. Sintomi Nei casidi sovradosaggio sono stati riportati i seguenti sintomi: convulsioni, tachicardia, sonnolenza, allungamento dell’intervallo QT, coma, vomito, tremore, ipotensione, arresto cardiaco, nausea, sindrome da serotonina, agitazione, bradicardia, vertigini, blocco della conduzione elettrica nel cuore, prolungamento del QRS, ipertensione, midriasi, torsioni di punta, stupor, sudorazione, cianosi, iperventilazione e aritmia atrioventricolare. Trattamento Non si conoscono antidoti specifici al citalopram. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Si devono tenere in considerazione il carbone attivo, lassativi osmotici (come il solfato di sodio) e lavanda gastrica. In presenza di compromissione dello stato di coscienza il paziente deve essere intubato. Si devono mantenere sotto controllo ECG e i segni vitali. In caso di sovradosaggio è consigliabile un monitoraggio ECG in pazienti affetti da scompenso cardiaco congestizio/bradiaritmie, in pazienti che utilizzano medicinali concomitanti che prolungano l’intervallo QT o in pazienti con alterazioni del metabolismo, ad esempio insufficienza epatica.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, codice ATC: N06AB04. Citalopram è un nuovo derivato biciclico ftalenico con effetto antidepressivo. Studi biochimici e comportamentali hanno dimostrato che l’effetto farmacodinamico del citalopram è strettamente correlato a una potente inibizione dell’uptake della 5-HT (5-idrossitriptamina o serotonina). Citalopram non ha effetto sull’uptake della NA (noradrenalina) ed è quindi l’inibitore più selettivo dell’uptake della serotonina finora descritto, come dimostrato dal rapporto pari a 5000 tra le concentrazioni inibenti l’uptake della NA e della serotonina.

Citalopram non presenta alcuna influenza sull’uptake della DA (dopamina) o del GABA (acido gamma-aminobutirrico). Inoltre, né citalopram, né i suoi metaboliti hanno proprietà antidopaminergiche, antiadrenergiche, antiserotoninergiche, antiistaminergiche o anticolinergiche e non inibiscono le MAO (monoaminoossidasi). Citalopram non si lega ai recettori delle benzodiazepine, del GABA o degli oppioidi. Dopo trattamento prolungato, l’efficacia inibitoria sull’uptake della 5-HT è invariata; inoltre citalopram non induce variazioni nella densità dei neurorecettori come accade con la maggior parte degli antidepressivi triciclici e con i più recenti antidepressivi atipici. Sono assentigli effettisui recettori colinergici muscarinici, sui recettoriistaminici e sugli alfaadrenorecettori, con conseguente mancata insorgenza degli effetti collaterali legati alla inibizione di questi recettori: secchezza delle fauci, sedazione, ipotensione ortostatica, presenti dopo trattamento con molti farmaciantidepressivi. Citalopram è unico per la sua estrema selettività di blocco dell’uptake e per l’assenza di attività agonista o antagonista sui recettori. In uno studio in doppio cieco sull’ECG, controllato con placebo in volontari sani, la modifica dal basale nel QTc (correzione di Fridericia) è stata di 7.5 msec (90% CI 5.9 - 9.1) alla dose di 20 mg/die e di 16.7 msec (90% CI 15.0 - 18.4) alla dose di 60 mg/die (vedere paragrafi4.3, 4.4, 4.5, 4.8 e 4.9).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Citalopram è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale (Tmax media di 2 ore dopo assunzione di gocce e Tmax media di 3 ore dopo assunzione di compresse). La biodisponibilità della formulazione compresse è dell’80%. La biodisponibilità relativa alla formulazione in gocce è approssimativamente il 25% più elevata della formulazione in compresse. Distribuzione Il volume apparente di distribuzione è circa 14 l/kg (range 12 –16 l/kg). Il legame alle proteine plasmatiche è inferiore all’80%. Come altri farmacipsicotropi, citalopram si distribuisce nell’organismo; le concentrazioni più elevate di farmaco e di metaboliti demetilati si trovano nei polmoni, nel fegato, nei reni, concentrazioni inferiori nella milza, nel cuore e nel cervello. Il farmaco e i suoi metaboliti passano la barriera placentare e si distribuiscono nel feto in modo simile a quanto visto nella madre. Una piccolissima quantità di citalopram e dei suoi metaboliti sono secretinel latte materno. Biotrasformazione Citalopram è metabolizzato a demetilcitalopram, didemetilcitalopram, citalopram N-ossido e, per deaminazione, a un derivato deaminato dell’acido propionico. Mentre il derivato dell’acido propionico è inattivo, demetilcitalopram, didemetilcitalopram e citalopram N-ossido, sono pure inibitori selettivi dell’uptake della serotonina, sebbene più deboli del composto di origine. Nei pazienti, il citalopram non metabolizzato è il composto predominante nel plasma. Il rapporto di concentrazione citalopram/demetilcitalopram nel plasma, allo stato stazionario, è mediamente di 3,4 dopo 15 ore e di 2 dopo 24 ore della somministrazione. I livelli plasmatici di didemetilcitalopram e citalopram N-ossido sono generalmente molto bassi. Eliminazione L’emivita biologica è di circa un giorno e mezzo. La clearance plasmatica sistemica è pari a circa 0,4 l/min. L’escrezione avviene con le urine e con le feci. Linearità È stata dimostrata una relazione lineare tra le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario e la dose somministrata, con concentrazioni medie di circa 250 nM per una dose giornaliera pari a 40 mg. Nella maggior parte dei pazienti lo stato stazionario è raggiunto entro la prima settimana di terapia.

Nella maggior parte dei pazienti i livelli dello stato stazionario sono compresi nel range 100-400 nM per una dose giornaliera pari a 40 mg. Pazienti anziani (>65 anni) Nei pazienti anziani in seguito alla ridotta velocità di metabolizzazione, sono state riscontrate un’emivita più lunga (1,5-3,75 giorni) e una clearance diminuita (0,08-0,3 l/min); le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono due volte più elevate che nei pazienti giovani trattati con la medesima dose. Funzionalità epatica ridotta Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica citalopram viene eliminato più lentamente; l’emivita biologica raddoppia e le concentrazioni plasmatiche nello stato stazionario sono circa due volte più elevate che nei pazienti con funzionalità epatica normale. Funzionalità renale ridotta Citalopram viene eliminato più lentamente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata, ma il fenomeno non ha alcuna influenza importante sulla farmacocinetica del farmaco. Attualmente non vi sono informazioni sulla farmacocinetica del citalopram nella insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 20 ml/min.). Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Non è stata effettuata una valutazione tra concentrazione plasmatica ed effetto; nemmeno gli effetti collaterali sembrano correlati alle concentrazioni plasmatiche del farmaco. Il fattore di conversione da nM a ng/ml (riferito alla base) è 0,32 per il citalopram e 0,31 per il demetilcitalopram.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il farmaco non ha potere teratogeno e non influisce sulla riproduzione o sulle condizioni perinatali, non ha effetto mutageno né carcinogenetico. I dati sugli animali hanno dimostrato che citalopram induce una riduzione dell’indice di fertilità e dell’indice di gravidanza, una riduzione nel numero di impianti, spermatozoi anormali a livelli di esposizione ben al di sopra dell’esposizione umana.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, ipromellosa, magnesio stearato,titanio diossido, macrogoli, acqua depurata.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di PVC/PVDC e allumini

Flacone di HDPE bianco con tappo di polietilene provvisto di chiusura di sicurezza Blister in confezione da 14 compresse e 28 compresse da 20 mg Contenitore per compresse in confezione da 14 compresse e 28 compresse da 20 mg Blister in confezione da 14 compresse da 40 mg Contenitore per compresse in confezione da 14 compresse da 40 mg È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ratiopharm GmbH – Graf-Arco Strasse,3 – 89079 ULM (Germania)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

14 compresse da 20 mg in blister AIC n. 035892013 28 compresse da 20 mg in blister AIC n. 035892025 14 compresse da 20 mg in flacone AIC n. 035892037 28 compresse da 20 mg in flacone AIC n. 035892049 14 compresse da 40 mg in blister AIC n. 035892052 14 compresse da 40 mg in flacone AIC n. 035892064

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 24 Dicembre 2005 Data del rinnovo più recente:02 Novembre 2011

10. Data di revisione del testo