CLENIL

1. Denominazione del medicinale

CLENIL 800 microgrammi sospensione per nebulizzatore

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni fiala contiene 800 microgrammi di beclometasone dipropionato anidro in 2 ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Sospensione per nebulizzatore. Sospensione bianca o quasi bianca.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

CLENIL è indicato nel: • trattamento di mantenimento dell’asma, quando l’uso di inalatori pressurizzati predosati o a polvere è insoddisfacente o inadeguato, nei bambini fino a 18 anni e negli adulti; • trattamento del respiro sibilante ricorrente nei bambini fino a 5 anni di età (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 popolazione pediatrica).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La dose iniziale di beclometasone dipropionato per nebulizzatore deve essere basata sulla frequenza e sulla gravità dei sintomi. Le dosi iniziali raccomandate sono: Adulti e adolescenti (dai 12 anni di età): 800-1600 microgrammi due volte al giorno (dose totale giornaliera: 1600-3200 microgrammi) Bambini (fino a 11 anni di età): 400-800 microgrammi due volte al giorno (dose totale giornaliera: 800-1600 microgrammi) Normalmente non deve essere superata una dose giornaliera di 3200 microgrammi negli adulti e negli adolescenti e di 1600 microgrammi nei bambini fino a 11 anni di età. Dopo il miglioramento del controllo dell’asma o del respiro sibilante ricorrente, la dose totale giornaliera deve essere ridotta alla dose efficace più bassa e si può proporre una sola dose giornaliera. Nei pazienti con asma, CLENIL deve essere utilizzato regolarmente su base giornaliera; la durata del trattamento deve essere definita sulla base dei sintomi. Nei bambini con respiro sibilante ricorrente, se non si osserva un beneficio entro 2-3 mesi di trattamento, CLENIL deve essere interrotto. Inoltre, la durata del trattamento per il respiro sibilant

V.4.0_2018_09 2 ricorrente non deve superare i 3 mesi, a meno che la diagnosi di asma sia probabile, al fine di evitare l'inutile esposizione prolungata (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Solo per inalazione. CLENIL non deve essere iniettato o somministrato per via orale. CLENIL deve essere somministrato preferibilmente tramite nebulizzatore pneumatico equipaggiato con boccaglio o idonea maschera facciale. I pazienti devono essere informati della necessità di seguire attentamente le istruzioni del produttore del nebulizzatore e devono utilizzare solo le impostazioni raccomandate. L’uso scorretto del nebulizzatore potrebbe comportare un dosaggio non corretto del medicinale. Non è raccomandato l’utilizzo di CLENIL con nebulizzatori a ultrasuoni, in quanto questi non permettono una corretta somministrazione del medicinale. Per le istruzioni sulla preparazione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.6. Dopo l’inalazione della dose prescritta, i pazienti devono sciacquare la bocca con acqua per ridurre il rischio di candidiasi orofaringea (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

La gestione dell’asma deve normalmente seguire un programma graduale e la risposta del paziente deve essere controllata sia clinicamente che mediante test di funzionalità polmonare. CLENIL non è indicato per alleviare i sintomi dell’asma acuta, per i quali sono richiesti beta2-agonisti a breve durata d’azione per inalazione. È necessario consigliare ai pazienti di avere sempre con sé tali medicinale di soccorso. Un ricorso crescente ai broncodilatatori, in particolare ai beta2-agonisti a breve durata d’azione per inalazione, per alleviare i sintomi indica deterioramento del controllo dell’asma. Qualora i pazienti rilevino una minore efficacia del trattamento broncodilatatore di soccorso a breve durata d’azione o sia necessario un numero di inalazioni maggiore del solito, si devono rivolgere a un medico. In questa situazione i pazienti devono essere rivalutati e va presa in considerazione la necessità di aumentare la terapia anti-infiammatoria (ad es. dosi maggiori di corticosteroidi per inalazione o un ciclo di corticosteroidi per via orale). Gravi esacerbazioni asmatiche devono essere trattate in modo normale, ad es. aumentando la dose di beclometasone dipropionato per via inalatoria e, se necessario, somministrando un corticosteroide sistemico e/o un antibiotico, se del caso, e con l’uso di una terapia con beta2-agonisti. Effetti sistemici si possono verificare con qualsiasi corticosteroide per via inalatoria, in particolare ad alte dosi somministrate per lunghi periodi di tempo. La comparsa di questi effetti è molto meno probabile che con i corticosteroidi per via orale. I possibili effetti sistemici includono soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrenale, ritardo nella crescita dei bambini e degli adolescenti, riduzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma e più raramente una serie di effetti psicologici e comportamentali, tra cui iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (in particolare nei bambini). È pertanto importante che il paziente sia regolarmente esaminato e che la dose di corticosteroidi per inalazione sia ridotta alla dose più bassa in grado di mantenere il controllo efficace della malattia. Per un paio di settimane, alcuni pazienti manifestano malessere durante la sospensione del trattamento con corticosteroidi sistemici, sebbene la loro funzionalità respiratoria rimanga immutata o addirittur

V.4.0_2018_09 3 migliori. Occorre incoraggiare questi pazienti a proseguire il trattamento con beclometasone dipropionato per via inalatoria e a continuare la sospensione del corticosteroide sistemico, a meno che sia presenti segni clinici oggettivi di insufficienza surrenalica. Occorre prestare particolare attenzione al passaggio alla terapia con CLENIL di pazienti trattati con corticosteroidi sistemici per lunghi periodi di tempo o ad alte dosi, dal momento che il recupero da qualsiasi soppressione surrenalica prolungata può richiedere un periodo di tempo considerevole. In ogni caso, beclometasone dipropionato deve essere somministrato senza interrompere il trattamento sistemico; dopo circa una settimana, quest’ultimo deve essere gradualmente ridotto (l’entità della riduzione deve essere proporzionata alla dose di mantenimento del corticosteroide sistemico), il paziente deve essere controllato a intervalli regolari (in particolare, devono essere eseguiti test di funzionalità della corteccia surrenalica) e la dose di beclometasone dipropionato per via inalatoria deve essere regolata in base ai risultati ottenuti. Particolare attenzione è necessaria nei pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente e altre infezioni. I pazienti affetti da tubercolosi devono ricevere una terapia anti-tubercolare durante il trattamento con beclometasone dipropionato. Particolare attenzione è necessaria in pazienti con infezioni virali, batteriche e fungine degli occhi o della bocca o delle vie respiratorie. In caso di infezione batterica delle vie respiratorie, può essere richiesta un’adeguata co-somministrazione di antibiotico. L’incidenza di candidiasi sembra essere correlata alla dose somministrata e alla durata del trattamento. Questa infezione generalmente risponde ad una adeguata terapia topica con antimicotici, senza interruzione del trattamento con beclometasone dipropionato. In particolare deve essere raccomandato ai pazienti di sciacquare la bocca con acqua immediatamente dopo l’inalazione per ridurre la frequenza di candidiasi orale. La raucedine è reversibile e scompare con l’interruzione del trattamento e / o il riposo della voce. Immediatamente dopo la somministrazione si può verificare broncospasmo paradosso con aumento di respiro sibilante, dispnea e tosse. Questo deve essere trattato immediatamente con un broncodilatatore ad azione rapida per inalazione. La terapia con CLENIL va sospesa immediatamente, il paziente va valutato e, se necessario, va istituita una terapia alternativa. La riduzione o la sospensione della terapia con corticosteroidi per via orale può smascherare elementi clinici della sindrome di Churg-Strauss e dello stato di ipereosinofilia. La sostituzione del trattamento con corticosteroidi sistemici con la terapia inalatoria può a volte smascherare allergie, quali rinite allergica ed eczema, precedentemente controllate dal medicinale sistemico. Queste allergie devono essere trattate sintomaticamente con antistaminici e/o medicinali per uso topico, quali gli corticosteroidi per uso locale. Disturbi visivi Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici. Popolazione pediatrica La decisione di iniziare beclometasone dipropionato per nebulizzatore per il trattamento del respiro sibilante ricorrente nei bambini fino a 5 anni di età deve essere determinata dalla gravità e frequenza degli episodi di respiro sibilante. È fondamentale un regolare monitoraggio della risposta al trattamento. Se nessun beneficio si osserva entro 2-3 mesi di trattamento, o se la diagnosi di asma no

V.4.0_2018_09 4 è probabile, CLENIL deve essere interrotto. Questo al fine di evitare l'inutile esposizione prolungata a corticosteroidi per via inalatoria e ai rischi associati, in particolare il ritardo della crescita nei bambini (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda il regolare monitoraggio dell’altezza nei bambini sottoposti a trattamento prolungato con corticosteroidi per via inalatoria. In presenza di ritardo della crescita, occorre rivalutare il trattamento con l’obiettivo di ridurre la dose di corticosteroidi per via inalatoria. I benefici del trattamento con corticosteroidi e il rischio di ritardo della crescita devono essere attentamente valutati. Si può prendere in considerazione di inviare il paziente a uno pneumologo pediatrico. I dati disponibili relativamente al possibile effetto di ritardo della crescita associato all'uso di corticosteroidi inalatori nei bambini al di sotto di 2 anni di età sono insufficienti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacocinetiche Non sono stati condotti studi farmacocinetici formali sulle interazioni farmaco-farmaco. Beclometasone dipropionato subisce un metabolismo presistemico molto rapido tramite enzimi esterasi, senza coinvolgimento del sistema del citocromo P450. Beclometasone dipende in misura minore dal metabolismo di CYP3A rispetto ad altri corticosteroidi e, in generale interazioni sono improbabili; tuttavia, poiché non può essere esclusa la possibilità di effetti sistemici con l’utilizzo concomitante di forti inibitori del CYP3A (ad esempio ritonavir, cobicistat), si raccomanda di prestare attenzione e di monitorare adeguatamente l’uso di tali agenti. Interazioni farmacodinamiche Se usato in concomitanza con steroidi sistemici o per via nasale, l’effetto soppressivo sulla funzionalità surrenalica sarà additivo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza In base ai dati pubblicati, non c'è alcuna prova di effetti teratogeni riconducibili all'uso di beclometasone in donne in gravidanza. Tuttavia, non è possibile escludere effetti sullo sviluppo fetale dopo l'inalazione di dosi elevate di beclometasone dipropionato. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Per le madri, i possibili benefici di beclometasone dipropionato per via inalatoria devono essere valutati in contrapposizione al potenziale rischio per il feto o il neonato. Se è necessario il trattamento in gravidanza, utilizzare la dose efficace più bassa di beclometasone dipropionato. Neonati e bambini nati da madri che hanno assunto dosi consistenti di beclometasone dipropionato durante la gravidanza, devono essere sottoposti a osservazione per la soppressione surrenalica. Allattamento Alla luce del fatto che i glucocorticoidi sono escreti nel latte materno, è ragionevole assumere che lo stesso accada per beclometasone dipropionato e i suoi metaboliti. Tuttavia, alle dosi terapeutiche di beclometasone dipropionato si ritiene che non vi siano effetti su neonati-lattanti. Non sono stati riportati effetti nocivi riconducibili ai glucocorticoidi sui bambini allattati con latte materno. I benefici dell'allattamento probabilmente superano i rischi teorici. Beclometasone dipropionato può essere usato durante l'allattamento. Tuttavia, in caso di inalazione di dosi elevate di beclometasone dipropionato, si raccomanda di non allattare nelle 4 ore successive alla somministrazione del farmaco. Fertilit

V.4.0_2018_09 5 Non sono stati effettuati studi specifici per stabilire la sicurezza di beclometasone dipropionato sulla fertilità umana. Sebbene i risultati ottenuti da studi sugli animali abbiano evidenziato casi di compromissione della fertilità, ciò si è verificato a dosaggi elevati.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

CLENIL non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Durante gli studi clinici con beclometasone dipropionato nel trattamento di asma e respiro sibilante ricorrente, le reazioni avverse più comuni osservate sono state: laringite, faringite e candidiasi orale. Raramente sono state segnalate reazioni di ipersensibilità grave quali edema della palpebra, facciale, labiale e della gola (angioedema). Dopo la somministrazione può insorgere broncospasmo paradosso. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse. Le reazioni avverse osservate negli studi clinici con beclometasone per via inalatoria nel trattamento di asma e respiro sibilante ricorrente, sono elencate nella tabella che segue, in base alla classificazione per sistemi e organi (MedDRA) e alla frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Infezioni ed infestazioni Laringite, faringite Molto comune Candidiasi orale Comune Herpes simplex Raro* Patologie endocrine Soppressione surrenalica** Molto raro Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità con le seguenti manifestazioni: angioedema, eruzione cutanea, orticaria, prurito Raro* Disturbi psichiatrici Iperattività psicomotoria, disturbo del sonno, ansia, depressione, aggressività, disturbo del comportamento (soprattutto nei bambini) Non nota Patologie del sistema nervoso Cefalea Non comune Tremore Raro* Patologie dell’occhio Cataratta**, glaucoma** Molto raro Visione, offuscata (vedere anche il paragrafo 4.4) Non nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Comune Irritazione della gola, raucedine, disfonia, broncospasmo paradosso, sibilo Non comun

V.4.0_2018_09 6 Dispnea Raro* Patologie gastrointestinali Nausea, dispepsia Comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Ritardo di crescita* (in bambini e adolescenti), densità ossea ridotta* Molto raro Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Raro* * da segnalazioni spontanee ** effetti sistemici dei corticosteroidi per via inalatoria Descrizione di reazioni avverse selezionate L’effetto sistemico dei corticosteroidi per via inalatoria (incluso beclometasone dipropionato) può verificarsi soprattutto quando sono somministrati a dosi elevate per periodi prolungati; questo può includere soppressione surrenalica, diminuzione della densità minerale ossea, ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti, cataratta e glaucoma (vedere paragrafo 4.4). Le misure per contrastare candidiasi, raucedine e broncospasmo paradosso sono descritte nel paragrafo 4.4. Popolazione pediatrica Ritardo della crescita e disturbi comportamentali possono verificarsi nei bambini più che negli adulti, in modo particolare dopo la somministrazione di dosi elevate per periodi prolungati. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/comesegnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

4.9 Sovradosaggio

L’uso della sospensione per nebulizzatore di beclometasone dipropionato in dosi superiori a quelle raccomandate per un periodo di tempo prolungato potrebbe portare alla soppressione della funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). In questo caso è raccomandato il monitoraggio della funzione surrenalica. I pazienti con soppressione surrenalica sono steroidi-dipendenti e devono essere trattati di conseguenza con glucocorticoidi supplementari per via sistemica. Il trattamento con CLENIL può continuare alla dose più bassa in grado di mantenere il controllo efficace della malattia (asma o respiro sibilante ricorrente (vedere paragrafo 4.4). Con dosi elevate per un breve periodo di tempo, può verificarsi soppressione dell’asse HPA. In questi casi non deve essere adottata alcuna particolare azione d’emergenza. La funzione dell’asse HPA si ristabilirà entro 1-2 giorni.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per le malattie ostruttive delle vie respiratorie, inalatori; glucocorticoidi Codice ATC: R03 BA01. Meccanismo d’azion

V.4.0_2018_09 7 È stata determinata l’affinità di beclometasone dipropionato e del suo principale metabolita attivo, beclometasone monopropionato (B17MP), al recettore umano dei glucocorticoidi. La potenza di B17MP è circa 30 volte superiore a quella del composto precursore. Pertanto, la maggior parte degli effetti è correlata all’esposizione sistemica di B17MP. Effetti farmacodinamici Beclometasone dipropionato è un glucocorticoide con potente attività anti-infiammatoria e attività mineralcorticoide limitata; dopo la somministrazione nel sistema respiratorio per inalazione si ottiene un effetto locale nelle basse vie respiratorie. Gli effetti farmacodinamici sistemici di beclometasone dipropionato e del suo metabolita attivo B17MP sono valutati misurando gli effetti sulla funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). È stato dimostrato che, in soggetti sani di sesso maschile, una dose di 1600 microgrammi di beclometasone dipropionato per nebulizzatore non ha avuto alcun effetto sull’escrezione di cortisolo urinario nelle 24 h, mentre una dose di 3200 microgrammi ha prodotto una riduzione approssimativa del 10% senza differenze significative tra i due dosaggi. Nessun effetto significativo sui livelli di cortisolo sierico al mattino è stato segnalato nei pazienti asmatici dopo un ciclo di trattamento di tre settimane a 1600 e 3200 microgrammi al giorno, somministrati due volte al giorno tramite nebulizzatore. Efficacia e sicurezza clinica Oltre alle evidenze provenienti dalla lunga durata di impiego di beclometasone nel trattamento di asma e respiro sibilante, a seguire è riportata una raccolta dei principali dati pubblicati a supporto. Asma Uno studio randomizzato teso a confrontare l'efficacia e la sicurezza di CLENIL rispetto ad una sospensione di fluticasone propionato per nebulizzatore è stato condotto in 205 pazienti adulti di età compresa tra 18 e 65 anni affetti da asma, trattati per un periodo di 12 settimane. Al termine dello studio, entrambi i trattamenti hanno evidenziato livelli simili di efficacia nel controllo dell'asma in base a test di funzionalità polmonare, alle esacerbazioni asmatiche, ai sintomi e all'uso di salbutamolo come farmaco di soccorso (Terzano et al., 2003). Popolazione pediatrica Asma In uno studio randomizzato in doppio cieco, "double-dummy", multicentrico, a gruppi paralleli è stata messa a confronto l'efficacia e la sicurezza di CLENIL e beclometasone dipropionato somministrato tramite inalatori predosati in 151 pazienti di età compresa fra i 6 e i 16 anni, con asma da moderato a grave per 4 settimane. Al termine dello studio, il picco di flusso espiratorio del mattino (endpoint primario), i punteggi dei sintomi clinici e l'uso di salbutamolo come farmaco di soccorso hanno evidenziato miglioramenti simili rispetto al basale per entrambi i gruppi di trattamento. I due trattamenti sono stati entrambi ben tollerati (Bisca et al., 2003). In uno studio in aperto, multicentrico, randomizzato, controllato della durata di 14 settimane è stata valutata l'efficacia e la sicurezza di CLENIL nel trattamento dell'asma grave persistente in bambini di età compresa fra i 6 mesi e i 6 anni, rispetto ad una sospensione di budesonide per nebulizzatore. In questo studio, il 40,4% e il 51,7% dei pazienti nei gruppi trattati rispettivamente con CLENIL e budesonide non hanno evidenziato un'esacerbazione maggiore (endpoint primario). Entrambi i trattamenti sono stati associati ad una evidente riduzione del respiro sibilante notturno e del numero di giorni in cui è stato necessario ricorrere all'uso di corticosteroidi. Il cortisolo urinario e l'andamento di altezza e peso nel tempo non sono stati influenzati da nessuno dei due trattamenti e CLENIL ha confermato di non avere alcun effetto sul metabolismo osseo (Delacourt et al., 2003). Respiro sibilante In uno studio controllato, randomizzato, in doppio cieco, di 12 settimane, CLENIL è stato valutato in 276 bambini di età compresa tra 1 e 4 anni con respiro sibilante ricorrente (wheezing) frequente. L'uso regolare di CLENIL in associazione a salbutamolo di soccorso aumenta in modo significativo la percentuale di giorni liberi da sintomi (endpoint primario, definito come la mancanza di sibili, tosse,

V.4.0_2018_09 8 respiro corto e risvegli notturni di bambini/genitori nelle 24 ore) (69,6 ± 20,89 [DS]; P = 0,034) vs placebo/salbutamolo di soccorso (61,0 ± 24,83 [DS]), ma non verso la associazione CLENIL/salbutamolo di soccorso (64,9 ± 24,74 [DS]) indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio per lo sviluppo di asma. Inoltre, il tempo alla prima esacerbazione è stato più lungo nei bambini trattati con CLENIL. Per quanto riguarda la sicurezza, non sono state rilevate variazioni nei valori del cortisolo nella saliva della mattina (Papi et al., 2009).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Beclometasone dipropionato (BDP) è un profarmaco che viene idrolizzato tramite enzimi esterasi al metabolita attivo beclometasone monopropionato (B17MP), il metabolita più abbondante nel plasma. Assorbimento Dopo l’inalazione, l’assorbimento sistemico di BDP invariato avviene principalmente attraverso i polmoni con trascurabile assorbimento orale della dose ingerita. L’assorbimento sistemico del principale metabolita attivo B17MP deriva sia da deposizione polmonare che da assorbimento orale della dose ingerita. La biodisponibilità della somministrazione orale di BDP è trascurabile ma la conversione pre-sistemica a B17MP si traduce nell’assorbimento di circa il 40% della porzione ingerita come B17MP. La biodisponibilità assoluta dopo l’inalazione è di circa il 2% e il 62% della dose nominale rispettivamente per BDP e B17MP. Distribuzione Il legame con le proteine plasmatiche è moderatamente elevato. A seguito di somministrazione endovenosa, la distribuzione di BDP e del suo metabolita attivo, B17MP, è caratterizzata da un’elevata clearance plasmatica (rispettivamente 150 e 120 L/h), con un piccolo volume di distribuzione allo stato stazionario per BDP (20 L) e maggiore distribuzione tissutale per il suo metabolita attivo (424 L). Biotrasformazione Il prodotto principale del metabolismo è il metabolita attivo (B17MP). Si formano anche metaboliti inattivi minori, beclometasone-21-monopropionato (B21MP) e beclometasone (BOH), ma il loro contributo all’esposizione sistemica è minimo. Eliminazione BDP viene eliminato molto rapidamente dalla circolazione sistemica, attraverso il metabolismo mediato da enzimi esterasi che si trovano nella maggior parte dei tessuti. L’escrezione renale di BDP e dei suoi metaboliti è trascurabile, l’escrezione fecale è la principale via di eliminazione di BDP, prevalentemente come metaboliti polari. Le emivite di eliminazione terminale sono 0,5 ore e 2,7 ore, rispettivamente per BDP e B17MP. Linearità/Non linearità Vi è un aumento approssimativamente lineare nell’esposizione sistemica del metabolita attivo B17MP con l’aumento della dose inalata. Popolazioni speciali La farmacocinetica di BDP in pazienti con insufficienza renale o epatica non è stata studiata; tuttavia, non è previsto che l’insufficienza epatica modifichi il profilo farmacocinetico e di sicurezza di BDP dato che BDP è sottoposto a un metabolismo molto rapido tramite enzimi esterasi presenti nei liquidi intestinali, nel siero, nei polmoni e nel fegato per originare prodotti più polari, B21MP, B17MP e BOH. Poiché BDP o i suoi metaboliti non sono stati rintracciati nelle urine, non si prevede un aumento dell’esposizione sistemica nei pazienti con insufficienza renale.

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5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli effetti tossici preclinici di beclometasone dipropionato erano limitati a quelli associati a iperstimolazione dell’azione farmacologica riconosciuta. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, la somministrazione di beclometasone dipropionato per nebulizzatore ai ratti (per 180 giorni) e ai cani (per 90 giorni) non ha provocato alcuna alterazione al peso corporeo, alle cellule ematiche o al trofismo della mucosa delle vie respiratorie. Le funzioni epatica e renale si sono mantenute entro valori normali. Beclometasone ha evidenziato effetti teratogeni ed embrioletali negli animali dopo la somministrazione sottocutanea e orale. Studi condotti su animali hanno indicato che la somministrazione di glucocorticoidi in gravidanza può aumentare il rischio di ritardo di crescita intrauterina, patologie cardiovascolari e/o metaboliche negli adulti e/o disturbo neurocomportamentale. Beclometasone dipropionato non è risultato genotossico. In uno studio di 95 settimane su ratti trattati per inalazione non è stata osservata evidenza di cancerogenicità.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Polisorbato 20 Sorbitan laurato Cloruro di sodio Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

2 anni. Utilizzare le fiale entro 3 mesi dalla prima apertura della busta. Dopo la prima apertura della fiala, conservare in frigorifero (2C-8C). La quantità residua deve essere utilizzata entro 12 ore dalla prima apertura.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare le fiale in posizione verticale nella confezione originale (scatola di cartone) per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del flaconcino

Ciascuna fiala in polietilene contiene 800 microgrammi di beclometasone dipropionato sospensione in 2 ml. La fiala da 800 microgrammi ha su entrambi i lati una linea in rilievo di metà dose (corrispondente a 400 microgrammi). Strisce di 5 fiale sono confezionate in una busta termosaldata di PET/Al/PE (polietilene tereftalato/alluminio/polietilene). In una scatola sono confezionate 2, 4 o 8 buste, ovvero ogni scatola contiene 10, 20 o 40 fiale. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La fiala deve essere utilizzata secondo le seguenti istruzioni: 1. Piegare la fiala avanti e indietro (Figura A). 2. Separare con cautela la fiala dalla striscia, iniziando dall'alto, poi al centro (Figura B), lasciando le altre fiale nella busta. 3. Agitare vigorosamente e capovolgere la fiala, in modo da rendere la sospensione omogenea. Ripetere questa operazione fino a quando l’intero contenuto non sia completamente disciolto e miscelato (Figura C). 4. Aprire la fiala ruotando le alette, come indicato dalla freccia (figura D). 5. Premere delicatamente la fiala e versare il contenuto nella ampolla del nebulizzatore (Figura E). La fiala deve essere aperta immediatamente prima della somministrazione. Se è necessaria solo metà dose di CLENIL 800 microgrammi capovolgere la fiala, assicurarsi che la linea di metà dose sia ben visibile ed esercitare una leggera pressione. Tenendo premuta la fiala, farne uscire il contenuto fino a quando il livello della sospensione raggiunge la linea di metà dose e non andare oltre. Una volta che la metà del contenuto è stata versata, richiudere con il tappo premendolo sulla fiala. La fiala chiusa in questo modo deve essere conservata a 2◦C-8◦C (in frigorifero) e la quantità residua deve essere utilizzata entro 12 ore dalla prima apertura. CLENIL può essere diluito. In questo caso, versare il contenuto della fiala di CLENIL nell’ampolla del nebulizzatore e aggiungere la quantità necessaria di soluzione sterile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). Chiusa l’ampolla, agitare delicatamente al fine di miscelare il contenuto. Utilizzare SOLO soluzione sterile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). Seguire le istruzioni per l’uso, la manutenzione e la pulizia del nebulizzatore indicate dal produttore. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla vigente normativa locale.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Chiesi Farmaceutici S.p.A., Via Palermo 26/A, Parma

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

CLENIL 800 microgrammi sospensione per nebulizzatore – 20 fiale da 2 ml AIC 023103132

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

CLENIL 800 microgrammi sospensione per nebulizzatore: 09/03/1991

10. Data di revisione del testo: 09/2018

V.2.0_2023_10 1 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

CLENIL 400 microgrammi sospensione per nebulizzatore

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni fiala contiene 400 microgrammi di beclometasone dipropionato anidro in 1 ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Sospensione per nebulizzatore. Sospensione bianca o quasi bianca.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

CLENIL è indicato nel: • trattamento di mantenimento dell’asma, quando l’uso di inalatori pressurizzati predosati o a polvere è insoddisfacente o inadeguato, nei bambini fino a 18 anni e negli adulti; • trattamento del respiro sibilante ricorrente nei bambini fino a 5 anni di età (vedere paragrafi 4.2 e 4.4 popolazione pediatrica).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La dose iniziale di beclometasone dipropionato per nebulizzatore deve essere basata sulla frequenza e sulla gravità dei sintomi. Le dosi iniziali raccomandate sono: Adulti e adolescenti (dai 12 anni di età): 800-1600 microgrammi due volte al giorno (dose totale giornaliera: 1600-3200 microgrammi) Bambini (fino a 11 anni di età): 400-800 microgrammi due volte al giorno (dose totale giornaliera: 800-1600 microgrammi) Normalmente non deve essere superata una dose giornaliera di 3200 microgrammi negli adulti e negli adolescenti e di 1600 microgrammi nei bambini fino a 11 anni di età. Dopo il miglioramento del controllo dell’asma o del respiro sibilante, la dose totale giornaliera deve essere ridotta alla dose efficace più bassa e si può applicare una sola dose giornaliera. Nei pazienti con asma, CLENIL deve essere utilizzato regolarmente su base giornaliera; la durata del trattamento deve essere definita sulla base dei sintomi. Nei bambini con respiro sibilante, se non si osserva un beneficio entro 2-3 mesi di trattamento, CLENIL deve essere interrotto. Inoltre, la durata del trattamento per il respiro sibilante ricorrente no

V.2.0_2023_10 2 deve superare i 3 mesi, a meno che la diagnosi di asma sia probabile, al fine di evitare la non necessaria esposizione prolungata (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Solo per inalazione. CLENIL non deve essere iniettato o somministrato per via orale. CLENIL deve essere somministrato preferibilmente tramite nebulizzatore pneumatico equipaggiato con boccaglio o idonea maschera facciale. I pazienti devono essere informati della necessità di seguire attentamente le istruzioni del produttore del nebulizzatore e devono utilizzare solo le impostazioni raccomandate. L’uso scorretto del nebulizzatore potrebbe comportare un dosaggio non corretto del medicinale. Non è raccomandato l’utilizzo di CLENIL con nebulizzatori a ultrasuoni, in quanto questi non permettono una corretta somministrazione del medicinale. Per le istruzioni sulla preparazione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.6. Dopo l’inalazione della dose prescritta, i pazienti devono sciacquare la bocca con acqua per ridurre il rischio di candidiasi orofaringea (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

La gestione dell’asma deve normalmente seguire un programma graduale e la risposta del paziente deve essere controllata sia clinicamente che mediante test di funzionalità polmonare. CLENIL non è indicato per alleviare i sintomi dell’asma acuto, per i quali sono richiesti beta2-agonisti a breve durata d’azione per inalazione. È necessario consigliare ai pazienti di avere sempre con sé tali medicinale di soccorso. Un ricorso crescente ai broncodilatatori, in particolare ai beta2-agonisti a breve durata d’azione per inalazione, per alleviare i sintomi indica deterioramento del controllo dell’asma. Qualora i pazienti rilevino una minore efficacia del trattamento broncodilatatore di soccorso a breve durata d’azione o sia necessario un numero di inalazioni maggiore del solito, si devono rivolgere a un medico. In questa situazione i pazienti devono essere rivalutati e va presa in considerazione la necessità di aumentare la terapia anti-infiammatoria (ad es. dosi maggiori di corticosteroidi per inalazione o un ciclo di corticosteroidi per via orale). Gravi esacerbazioni asmatiche devono essere trattate in modo normale, ad es. aumentando la dose di beclometasone dipropionato per via inalatoria e, se necessario, somministrando un corticosteroide sistemico e/o un antibiotico, se del caso, e con l’uso di una terapia con beta2-agonisti. Effetti sistemici si possono verificare con qualsiasi corticosteroide per via inalatoria, in particolare ad alte dosi somministrate per lunghi periodi di tempo. La comparsa di questi effetti è molto meno probabile che con i corticosteroidi per via orale. I possibili effetti sistemici includono soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrenale (HPA), ritardo nella crescita dei bambini e degli adolescenti, riduzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma e più raramente una serie di effetti psicologici e comportamentali, tra cui iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (in particolare nei bambini). È pertanto importante che il paziente sia regolarmente esaminato e che la dose di corticosteroidi per inalazione sia ridotta alla dose più bassa in grado di mantenere il controllo efficace della malattia. Per un paio di settimane, alcuni pazienti manifestano malessere durante la sospensione del trattamento con corticosteroidi sistemici, sebbene la loro funzionalità respiratoria rimanga immutata o addirittur

V.2.0_2023_10 3 migliori. Questi pazienti devono essere incoraggiati a proseguire il trattamento con beclometasone dipropionato per via inalatoria e a continuare la sospensione del corticosteroide sistemico, a meno che siano presenti segni clinici oggettivi di compromissione surrenalica. Occorre prestare particolare attenzione al passaggio alla terapia con CLENIL di pazienti trattati con corticosteroidi sistemici per lunghi periodi di tempo o ad alte dosi, dal momento che il recupero da qualsiasi soppressione cortico-surrenalica prolungata può richiedere un periodo di tempo considerevole. In ogni caso, beclometasone dipropionato deve essere somministrato senza interrompere il trattamento sistemico; dopo circa una settimana, quest’ultimo deve essere gradualmente ridotto (l’entità della riduzione deve essere proporzionata alla dose di mantenimento del corticosteroide sistemico), il paziente deve essere controllato a intervalli regolari (in particolare, devono essere eseguiti test di funzionalità dellacorteccia surrenalica) e la dose di beclometasone dipropionato per via inalatoria deve essere regolata in base ai risultati ottenuti. Particolare attenzione è necessaria nei pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente e altre infezioni. I pazienti affetti da tubercolosi devono ricevere una terapia anti-tubercolare durante il trattamento con beclometasone dipropionato. Particolare attenzione è necessaria in pazienti con infezioni virali, batteriche e fungine degli occhi o della bocca o delle vie respiratorie. In caso di infezione batterica delle vie respiratorie, può essere richiesta un’adeguata co-somministrazione di antibiotico. L’incidenza di candidiasi sembra essere correlata alla dose somministrata e alla durata del trattamento. Questa infezione generalmente risponde ad una adeguata terapia topica con antimicotici, senza interruzione del trattamento con beclometasone dipropionato. In particolare deve essere raccomandato ai pazienti di sciacquare la bocca con acqua immediatamente dopo l’inalazione per ridurre la frequenza di candidiasi orale. La raucedine è reversibile e scompare con l’interruzione del trattamento e / o il riposo della voce. Immediatamente dopo la somministrazione si può verificare broncospasmo paradosso con aumento di respiro sibilante, dispnea e tosse. Questo deve essere trattato immediatamente con un broncodilatatore ad azione rapida per inalazione. La terapia con CLENIL va sospesa immediatamente, il paziente va valutato e, se necessario, va istituita una terapia alternativa. La riduzione o la sospensione della terapia con corticosteroidi per via orale può smascherare elementi clinici della sindrome di Churg-Strauss e dello stato di ipereosinofilia. La sostituzione del trattamento con corticosteroidi sistemici con la terapia inalatoria può a volte smascherare allergie, quali rinite allergica ed eczema, precedentemente controllate dal medicinale sistemico. Queste allergie devono essere trattate sintomaticamente con antistaminici e/o medicinali per uso topico, quali gli corticosteroidi per uso locale. Disturbi visivi Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici. Popolazione pediatrica La decisione di iniziare beclometasone dipropionato per nebulizzatore per il trattamento del respiro sibilante ricorrente nei bambini fino a 5 anni di età deve essere determinata dalla gravità e frequenza degli episodi di respiro sibilante. È fondamentale un regolare monitoraggio della risposta al trattamento. Se nessun beneficio si osserva entro 2-3 mesi di trattamento, o se la diagnosi di asma no

V.2.0_2023_10 4 è probabile, CLENIL deve essere interrotto. Questo al fine di evitare l'inutile esposizione prolungata a corticosteroidi per via inalatoria e ai rischi associati, in particolare il ritardo della crescita nei bambini (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda il regolare monitoraggio dell’altezza nei bambini sottoposti a trattamento prolungato con corticosteroidi per via inalatoria. In presenza di ritardo della crescita, occorre rivalutare il trattamento con l’obiettivo di ridurre la dose di corticosteroidi per via inalatoria. I benefici del trattamento con corticosteroidi e il rischio di ritardo della crescita devono essere attentamente valutati. Si può prendere in considerazione di inviare il paziente a uno pneumologo pediatrico. I dati disponibili relativamente al possibile effetto di ritardo della crescita associato all'uso di corticosteroidi inalatori nei bambini al di sotto di 2 anni di età sono insufficienti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacocinetiche Non sono stati condotti studi farmacocinetici formali sulle interazioni farmaco-farmaco. Beclometasone dipropionato subisce un metabolismo presistemico molto rapido tramite enzimi esterasi, senza coinvolgimento del sistema del citocromo P450. Beclometasone dipende in misura minore dal metabolismo di CYP3A rispetto ad altri corticosteroidi e, in generale interazioni sono improbabili; tuttavia, poiché non può essere esclusa la possibilità di effetti sistemici con l’utilizzo concomitante di forti inibitori del CYP3A (ad esempio ritonavir, cobicistat), si raccomanda di prestare attenzione e di monitorare adeguatamente l’uso di tali agenti. Interazioni farmacodinamiche Se usato in concomitanza con steroidi sistemici o per via nasale, l’effetto soppressivo sulla funzionalità surrenalica sarà additivo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza In base ai dati pubblicati, non c'è alcuna prova di effetti teratogeni riconducibili all'uso di beclometasone in donne in gravidanza. Tuttavia, non è possibile escludere effetti sullo sviluppo fetale dopo l'inalazione di dosi elevate di beclometasone dipropionato. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Per le madri, i possibili benefici di beclometasone dipropionato per via inalatoria devono essere valutati in contrapposizione al potenziale rischio per il feto o il neonato. Se è necessario il trattamento in gravidanza, utilizzare la dose efficace più bassa di beclometasone dipropionato. Neonati e bambini nati da madri che hanno assunto dosi consistenti di beclometasone dipropionato durante la gravidanza devono essere sottoposti a osservazione per la soppressione surrenalica. Allattamento Dato che glucocorticoidi sono escreti nel latte materno, è ragionevole assumere che lo stesso accada per beclometasone dipropionato e i suoi metaboliti. Tuttavia, alle dosi terapeutiche di beclometasone dipropionato si ritiene che non vi siano effetti su neonati-lattanti. Non sono stati riportati effetti nocivi riconducibili ai glucocorticoidi sui bambini allattati con latte materno. I benefici dell'allattamento probabilmente superano i rischi teorici. Beclometasone dipropionato può essere usato durante l'allattamento. Tuttavia, in caso di inalazione di dosi elevate di beclometasone dipropionato, si raccomanda di non allattare nelle 4 ore successive alla somministrazione del farmaco.

V.2.0_2023_10 5 Fertilità Non sono stati effettuati studi specifici per stabilire la sicurezza di beclometasone dipropionato sulla fertilità umana. Sebbene i risultati ottenuti da studi sugli animali abbiano evidenziato casi di compromissione della fertilità, ciò si è verificato a dosaggi elevati.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

CLENIL non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Durante gli studi clinici con beclometasone dipropionato nel trattamento di asma e respiro sibilante ricorrente, le reazioni avverse più comuni osservate sono state: laringite, faringite e candidiasi orale. Raramente sono state segnalate reazioni di ipersensibilità grave quali edema della palpebra, facciale, labiale e della gola (angioedema). Dopo la somministrazione può insorgere broncospasmo paradosso. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse. Le reazioni avverse osservate negli studi clinici con beclometasone per via inalatoria nel trattamento di asma e respiro sibilante, sono elencate nella tabella che segue, in base alla classificazione per sistemi e organi (MedDRA) e alla frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Infezioni ed infestazioni Laringite, faringite Molto comune Candidiasi orale Comune Herpes simplex Raro* Patologie endocrine Soppressione surrenalica** Molto raro Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità con le seguenti manifestazioni: angioedema, eruzione cutanea, orticaria, prurito Raro* Disturbi psichiatrici Iperattività psicomotoria, disturbo del sonno, ansia, depressione, aggressività, disturbo del comportamento (soprattutto nei bambini) Non nota Patologie del sistema nervoso Cefalea Non comune Tremore Raro* Patologie dell’occhio Cataratta**, glaucoma** Molto raro Visione, offuscata (vedere anche il paragrafo 4.4) Non not

V.2.0_2023_10 6 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Comune Irritazione della gola, raucedine, disfonia, broncospasmo paradosso, sibilo Non comune Dispnea Raro* Patologie gastrointestinali Nausea, dispepsia Comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Ritardo di crescita* (in bambini e adolescenti), densità ossea ridotta* Molto raro Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Raro* * da segnalazioni spontanee ** effetti sistemici dei corticosteroidi per via inalatoria Descrizione di reazioni avverse selezionate L’effetto sistemico dei corticosteroidi per via inalatoria (incluso beclometasone dipropionato) può verificarsi soprattutto quando sono somministrati a dosi elevate per periodi prolungati; questo può includere soppressione surrenalica, diminuzione della densità minerale ossea, ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti, cataratta e glaucoma (vedere paragrafo 4.4). Le misure per contrastare candidiasi, raucedine e broncospasmo paradosso sono descritte nel paragrafo 4.4. Popolazione pediatrica Ritardo della crescita e disturbi comportamentali possono verificarsi nei bambini più che negli adulti, in modo particolare dopo la somministrazione di dosi elevate per periodi prolungati. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/comesegnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

4.9 Sovradosaggio

L’uso della sospensione per nebulizzatore di beclometasone dipropionato in dosi superiori a quelle raccomandate per un periodo di tempo prolungato potrebbe portare alla soppressione della funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). In questo caso è raccomandato il monitoraggio della funzione surrenalica. I pazienti con soppressione surrenalica sono steroidi-dipendenti e devono essere trattati di conseguenza con glucocorticoidi supplementari per via sistemica. Il trattamento con CLENIL può continuare alla dose più bassa in grado di mantenere il controllo efficace della malattia (asma o respiro sibilante ricorrente (vedere paragrafo 4.4). Con dosi elevate per un breve periodo di tempo, può verificarsi soppressione dell’asse HPA. In questi casi non deve essere adottata alcuna particolare azione d’emergenza. La funzione dell’asse HPA si ristabilirà entro 1-2 giorni.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per le malattie ostruttive delle vie respiratorie, inalatori; glucocorticoidi Codice ATC: R03 BA01. Meccanismo d’azione È stata determinata l’affinità di beclometasone dipropionato e del suo principale metabolita attivo, beclometasone monopropionato (B17MP), al recettore umano dei glucocorticoidi. La potenza di B17MP è circa 30 volte superiore a quella del composto precursore. Pertanto, la maggior parte degli effetti è correlata all’esposizione sistemica di B17MP. Effetti farmacodinamici Beclometasone dipropionato è un glucocorticoide con potente attività anti-infiammatoria e attività mineralcorticoide limitata; dopo la somministrazione nel sistema respiratorio per inalazione si ottiene un effetto locale nelle basse vie respiratorie. Gli effetti farmacodinamici sistemici di beclometasone dipropionato e del suo metabolita attivo B17MP sono valutati misurando gli effetti sulla funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). È stato dimostrato che, in soggetti sani di sesso maschile, una dose di 1600 microgrammi di beclometasone dipropionato per nebulizzatore non ha avuto alcun effetto sull’escrezione di cortisolo urinario nelle 24 h, mentre una dose di 3200 microgrammi ha prodotto una riduzione approssimativa del 10% senza differenze significative tra i due dosaggi. Nessun effetto significativo sui livelli di cortisolo sierico al mattino è stato segnalato nei pazienti asmatici dopo un ciclo di trattamento di tre settimane a 1600 e 3200 microgrammi al giorno, somministrati due volte al giorno tramite nebulizzatore. Efficacia e sicurezza clinica Oltre alle evidenze provenienti dalla lunga durata di impiego di beclometasone nel trattamento di asma e respiro sibilante, a seguire è riportata una raccolta dei principali dati pubblicati a supporto. Asma Uno studio randomizzato teso a confrontare l'efficacia e la sicurezza del beclometasone dipropionato nebulizzato rispetto ad una sospensione di fluticasone propionato per nebulizzatore è stato condotto in 205 pazienti adulti di età compresa tra 18 e 65 anni affetti da asma, trattati per un periodo di 12 settimane. Al termine dello studio, entrambi i trattamenti hanno evidenziato livelli simili di efficacia nel controllo dell'asma in base a test di funzionalità polmonare, alle esacerbazioni asmatiche, ai sintomi e all'uso di salbutamolo come farmaco di soccorso (Terzano et al., 2003). Popolazione pediatrica Asma In uno studio randomizzato in doppio cieco, "double-dummy", multicentrico, a gruppi paralleli è stata messa a confronto l'efficacia e la sicurezza del belclometasone dipropionato nebulizzato e beclometasone dipropionato somministrato tramite inalatori predosati in 151 pazienti di età compresa fra i 6 e i 16 anni, con asma da moderato a grave per 4 settimane. Al termine dello studio, il picco di flusso espiratorio del mattino (endpoint primario), i punteggi dei sintomi clinici e l'uso di salbutamolo come farmaco di soccorso hanno evidenziato miglioramenti simili rispetto al basale per entrambi i gruppi di trattamento. I due trattamenti sono stati entrambi ben tollerati (Bisca et al., 2003). In uno studio in aperto, multicentrico, randomizzato, controllato della durata di 14 settimane è stata valutata l'efficacia e la sicurezza del beclometasone dipropionato nebulizzato nel trattamento dell'asma grave persistente in bambini di età compresa fra i 6 mesi e i 6 anni, rispetto ad una sospensione di budesonide per nebulizzatore. In questo studio, il 40,4% e il 51,7% dei pazienti nei gruppi trattati rispettivamente con beclometasone dipropionato nebulizzato e budesonide non hanno evidenziat

V.2.0_2023_10 8 un'esacerbazione maggiore (endpoint primario). Entrambi i trattamenti sono stati associati ad una evidente riduzione del respiro sibilante notturno e del numero di giorni in cui è stato necessario ricorrere all'uso di corticosteroidi. Il cortisolo urinario e l'andamento di altezza e peso nel tempo non sono stati influenzati da nessuno dei due trattamenti e del beclometasone dipropionato nebulizzato ha confermato di non avere alcun effetto sul metabolismo osseo (Delacourt et al., 2003). Respiro sibilante In uno studio controllato, randomizzato, in doppio cieco, di 12 settimane, il beclometasone dipropionato nebulizzato è stato valutato in 276 bambini di età compresa tra 1 e 4 anni con respiro sibilante ricorrente (wheezing) frequente. L'uso regolare del beclometasone dipropionato nebulizzato in associazione a salbutamolo di soccorso aumenta in modo significativo la percentuale di giorni liberi da sintomi (endpoint primario, definito come la mancanza di sibili, tosse, respiro corto e risvegli notturni di bambini/genitori nelle 24 ore) (69,6 ± 20,89 [DS]; P = 0,034) vs placebo/salbutamolo di soccorso (61,0 ± 24,83 [DS]), ma non verso la associazione beclometasone dipropionato nebulizzato /salbutamolo di soccorso (64,9 ± 24,74 [DS]) indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio per lo sviluppo di asma. Inoltre, il tempo alla prima esacerbazione è stato più lungo nei bambini trattati con beclometasone dipropionato nebulizzato . Per quanto riguarda la sicurezza, non sono state rilevate variazioni nei valori del cortisolo nella saliva della mattina (Papi et al., 2009).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Beclometasone dipropionato (BDP) è un profarmaco che viene idrolizzato tramite enzimi esterasi al metabolita attivo beclometasone monopropionato (B17MP), il metabolita più abbondante nel plasma. Assorbimento Dopo l’inalazione, l’assorbimento sistemico di BDP invariato avviene principalmente attraverso i polmoni con trascurabile assorbimento orale della dose ingerita. L’assorbimento sistemico del principale metabolita attivo B17MP deriva sia da deposizione polmonare che da assorbimento orale della dose ingerita. La biodisponibilità della somministrazione orale di BDP è trascurabile ma la conversione pre-sistemica a B17MP si traduce nell’assorbimento di circa il 40% della porzione ingerita come B17MP. La biodisponibilità assoluta dopo l’inalazione è di circa il 2% e il 62% della dose nominale rispettivamente per BDP e B17MP. Distribuzione Il legame con le proteine plasmatiche è moderatamente elevato. A seguito di somministrazione endovenosa, la distribuzione di BDP e del suo metabolita attivo, B17MP, è caratterizzata da un’elevata clearance plasmatica (rispettivamente 150 e 120 L/h), con un piccolo volume di distribuzione allo stato stazionario per BDP (20 L) e maggiore distribuzione tissutale per il suo metabolita attivo (424 L). Biotrasformazione Il prodotto principale del metabolismo è il metabolita attivo (B17MP). Si formano anche metaboliti inattivi minori, beclometasone-21-monopropionato (B21MP) e beclometasone (BOH), ma il loro contributo all’esposizione sistemica è minimo. Eliminazione BDP viene eliminato molto rapidamente dalla circolazione sistemica, attraverso il metabolismo mediato da enzimi esterasi che si trovano nella maggior parte dei tessuti. L’escrezione renale di BDP e dei suoi metaboliti è trascurabile, l’escrezione fecale è la principale via di eliminazione di BDP, prevalentemente come metaboliti polari. Le emivite di eliminazione terminale sono 0,5 ore e 2,7 ore, rispettivamente per BDP e B17MP. Linearità/Non linearità Vi è un aumento approssimativamente lineare nell’esposizione sistemica del metabolita attivo B17MP con l’aumento della dose inalata.

V.2.0_2023_10 9 Popolazioni speciali La farmacocinetica di BDP in pazienti con insufficienza renale o epatica non è stata studiata; tuttavia, non è previsto che la compromissione epatica modifichi il profilo farmacocinetico e di sicurezza di BDP dato che BDP è sottoposto a un metabolismo molto rapido tramite enzimi esterasi presenti nei liquidi intestinali, nel siero, nei polmoni e nel fegato per originare prodotti più polari, B21MP, B17MP e BOH. Poiché BDP o i suoi metaboliti non sono stati rintracciati nelle urine, non si prevede un aumento dell’esposizione sistemica nei pazienti con compromissione renale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli effetti tossici preclinici di beclometasone dipropionato erano limitati a quelli associati a iperstimolazione dell’azione farmacologica riconosciuta. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, la somministrazione di beclometasone dipropionato per nebulizzatore ai ratti (per 180 giorni) e ai cani (per 90 giorni) non ha provocato alcuna alterazione al peso corporeo, alle cellule ematiche o al trofismo della mucosa delle vie respiratorie. Le funzioni epatica e renale si sono mantenute entro valori normali. Beclometasone ha evidenziato effetti teratogeni ed embrioletali negli animali dopo la somministrazione sottocutanea e orale. Studi condotti su animali hanno indicato che la somministrazione di glucocorticoidi in gravidanza può aumentare il rischio di ritardo di crescita intrauterina, patologie cardiovascolari e/o metaboliche negli adulti e/o disturbo neurocomportamentale. Beclometasone dipropionato non è risultato genotossico. In uno studio di 95 settimane su ratti trattati per inalazione non è stata osservata evidenza di cancerogenicità.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Polisorbato 20 Sorbitan laurato Cloruro di sodio Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

2 anni. Utilizzare le fiale entro 3 mesi dalla prima apertura della busta.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare le fiale in posizione verticale nella confezione originale (scatola di cartone) per proteggere il medicinale dalla luce.

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6.5 Natura e contenuto del flaconcino

Ciascuna fiala in polietilene contiene 400 microgrammi di beclometasone dipropionato sospensione in 1 ml. Strisce di 5 fiale sono confezionate in una busta termosaldata di PET/Al/PE (polietilene tereftalato/alluminio/polietilene). In una scatola sono confezionate 2, 4 o 8 buste, ovvero ogni scatola contiene 10, 20 o 40 fiale. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La fiala deve essere utilizzata secondo le seguenti istruzioni: 1. Piegare la fiala avanti e indietro (Figura A). 2. Separare con cautela la fiala dalla striscia, iniziando dall'alto, poi al centro (Figura B), lasciando le altre fiale nella busta. 3. Agitare vigorosamente e capovolgere la fiala, in modo da rendere la sospensione omogenea. Ripetere questa operazione fino a quando l’intero contenuto non sia completamente disciolto e miscelato (Figura C). 4. Aprire la fiala ruotando le alette, come indicato dalla freccia (figura D). 5. Premere delicatamente la fiala e versare il contenuto nella ampolla del nebulizzatore (Figura E). La fiala deve essere aperta immediatamente prima della somministrazione. La fiala da 400 microgrammi è per uso singolo. CLENIL può essere diluito. In questo caso, versare il contenuto della fiala di CLENIL nell’ampolla del nebulizzatore e aggiungere la quantità necessaria di soluzione sterile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). Chiusa l’ampolla, agitare delicatamente al fine di miscelare il contenuto. Utilizzare SOLO soluzione sterile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). Seguire le istruzioni per l’uso, la manutenzione e la pulizia del nebulizzatore indicate dal produttore. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla vigente normativa locale.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Chiesi Farmaceutici S.p.A., Via Palermo 26/A, Parma

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

023103195 - "400 MICROGRAMMI SOSPENSIONE PER NEBULIZZATORE" 10 FIALE IN PE DA 1 ML 023103207 - "400 MICROGRAMMI SOSPENSIONE PER NEBULIZZATORE" 20 FIALE IN PE DA 1 M

V.2.0_2023_10 11 023103219 - "400 MICROGRAMMI SOSPENSIONE PER NEBULIZZATORE" 40 FIALE IN PE DA 1 ML

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Settembre 2019/Marzo 2010

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO: Settembre 2019

V.7.0_2023_01 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

CLENIL 50 microgrammi soluzione pressurizzata per inalazione CLENIL 100 microgrammi soluzione pressurizzata per inalazione CLENIL 250 microgrammi soluzione pressurizzata per inalazione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

CLENIL 50 microgrammi soluzione pressurizzata per inalazione Ogni contenitore contiene: ▪ Principio attivo: beclometasone-17,21-dipropionato 10 mg (ogni erogazione contiene 50 microgrammi); ▪ Eccipienti con effetti noti: Clenil 50 microgrammi contiene 7,68 mg di etanolo per erogazione CLENIL 100 microgrammi soluzione pressurizzata per inalazione Ogni contenitore contiene: ▪ Principio attivo: beclometasone-17,21-dipropionato 24 mg (ogni erogazione contiene 100 microgrammi); ▪ Eccipienti con effetti noti: Clenil 100 microgrammi contiene 7,64 mg di etanolo per erogazione. CLENIL 250 microgrammi soluzione pressurizzata per inalazione Ogni contenitore contiene: ▪ Principio attivo: beclometasone-17,21-dipropionato 50 mg (ogni erogazione contiene 250 microgrammi); ▪ Eccipienti con effetti noti: Clenil 250 microgrammi contiene 8,93 mg di etanolo per erogazione. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione pressurizzata per inalazione (contiene come propellente HFA 134a – norflurano). Non contiene sostanze dannose per l’ozono stratosferico.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Controllo dell'evoluzione della malattia asmatica e delle condizioni di broncostenosi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose deve essere titolata alla dose minima che permette di mantenere un efficace controllo dei sintomi. E’ necessaria una attenta e regolare valutazione medica del quadro clinico, in modo che le dosi di Clenil somministrate siano sempre ottimali. La posologia deve essere modulata in funzione dell’età e della difficoltà di controllare il quadro clinico. Adulti e adolescenti (12-18 anni): 100 microgrammi (2 inalazioni di Clenil 50 microgrammi o 1 inalazione di Clenil 100 microgrammi) per 4 volte al giorno, oppure 200 microgrammi (4 inalazioni di Clenil 50 microgrammi o 2 inalazioni di Clenil 100 microgrammi) per 2 volte al giorno. Nei casi più gravi è possibile iniziare con: - 150 microgrammi (3 inalazioni di Clenil 50 microgrammi) per 4 volte al giorno; - 200 microgrammi (4 inalazioni di Clenil 50 microgrammi o 2 inalazioni di Clenil 100 microgrammi) per 3 volte al giorno; - 300 microgrammi (6 inalazioni di Clenil 50 microgrammi o 3 inalazioni di Clenil 100 microgrammi) per 2 volte al giorno; e aggiustare successivamente il dosaggio a seconda della risposta. Nei pazienti che non ottengono un soddisfacente controllo dei sintomi con le dosi di cui sopra è possibile somministrare 500 microgrammi (2 inalazioni di Clenil 250 microgrammi) per 2 volte al giorno. Se ritenuto più opportuno, è possibile somministrare 250 microgrammi (1 inalazione di Clenil 250 microgrammi) per 4 volte al giorno. In caso di necessità si può aumentare la dose fino a 500 microgrammi (2 inalazioni di Clenil 250 microgrammi) per 3-4 volte al giorno. La dose massima giornaliera non deve superare 2 mg di beclometasone.

V.7.0_2023_01 Popolazione pediatrica Bambini (6-11 anni) 50 (1 inalazione di Clenil 50 microgrammi) 100 microgrammi (2 inalazioni di Clenil 50 microgrammi o 1 inalazione di Clenil 100 microgrammi) per 2-4 volte al giorno, a seconda dell’età e della risposta. La dose massima giornaliera può superare 400 microgrammi di beclometasone solo dopo una attenta valutazione specialistica. Bambini di età inferiore a 5 anni La posologia deve essere modulata in funzione dell’età e della risposta. 50 (1 inalazione di Clenil 50 microgrammi) 100 microgrammi (2 inalazioni di Clenil 50 microgrammi o 1 inalazione di Clenil 100 microgrammi) per 2 volte al giorno. Per un miglior controllo della patologia è possibile somministrare dosi superiori a quelle sopra indicate, senza superare la dose massima giornaliera di 400 microgrammi. Popolazioni speciali Non sono richiesti aggiustamenti posologici nei pazienti anziani o con insufficienza epatica o renale. Modo di somministrazione Uso inalatorio. Occorre mostrare ai pazienti come utilizzare l’inalatore. Il buon esito del trattamento dipende da un corretto uso dell’inalatore. Al fine di ottenere un completo successo terapeutico, è indispensabile che il paziente segua attentamente le istruzioni d'uso relative alla corretta modalità di inalazione del medicamento. Durante l'inalazione, il paziente deve preferibilmente essere seduto o stare in piedi. L'inalatore è stato progettato per essere utilizzato in posizione verticale. Nei bambini le inalazioni devono essere effettuate sotto la sorveglianza di un adulto. E' utile chiudere le narici del bambino durante l'inalazione. Precauzioni che devono essere prese prima della somministrazione del medicinale Prova del funzionamento dell’inalatore: prima di impiegare l’inalatore per la prima volta oppure se esso non sia stato usato per tre giorni o più, rimuovere la chiusura di protezione del boccaglio premendolo delicatamente sui lati e premere una volta nell’aria per rilasciare un’erogazione in modo da assicurarsi dell’effettivo funzionamento. Nell'uso seguire attentamente le seguenti istruzioni: 1) tenere l'erogatore tra il pollice e l'indice con il boccaglio dalla parte inferiore; 2) togliere la chiusura di protezione; 3) collocare il boccaglio tra le labbra ben chiuse ed effettuare una espirazione completa; 4) inspirare a lungo e profondamente con la sola bocca, contemporaneamente premere con l'indice una sola volta. Terminata l'inspirazione, trattenere il respiro il più a lungo possibile. Terminate le inalazioni richiudere il boccaglio con la chiusura di protezione. Sul retro dell'inalatore di Clenil 100 microgrammi soluzione pressurizzata per inalazione c'è un indicatore della dose che indica quante erogazioni sono rimaste; l'indicatore della dose scala di una piccola quantità quando viene erogato un puff. Il numero di erogazioni rimanenti viene visualizzato ad intervalli di 20. I pazienti devono essere avvertiti di procurarsi un nuovo inalatore quando l’indicatore mostra il numero 20. L'indicatore si fermerà a 0 quando tutti le erogazioni previste saranno state usate. Si deve sostituire l'inalatore quando l'indicatore segna 0. Ai pazienti che hanno difficoltà a coordinare l'attivazione dell’inalatore con l'inspirazione deve essere suggerito di utilizzare un distanziatore per garantire la corretta somministrazione del prodotto. I bambini piccoli potrebbero avere difficoltà a usare correttamente l'inalatore e potrebbero aver bisogno di aiuto; l'uso dell'inalatore con un distanziatore dotato di maschera facciale può aiutare. Al paziente deve anche essere detto di fare riferimento al foglio illustrativo del distanziatore per le corrette istruzioni sul suo uso e pulizia.

V.7.0_2023_01 Il paziente deve essere informato dell’importanza di pulire l’inalatore almeno una volta a settimana per prevenire qualsiasi ostruzione, seguendo attentamente le istruzioni sulla pulizia dell’inalatore riportate sul Foglio Illustrativo. L’inalatore non deve essere lavato o immerso nell’acqua.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al beclometasone dipropionato, ai cortisonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti di CLENIL elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

È importante che il paziente comprenda che CLENIL non è un aerosol broncodilatatore: esso deve essere usato regolarmente e non per ottenere una risoluzione rapida del broncospasmo. CLENIL non è efficace nelle crisi d'asma in atto; costituisce invece un trattamento di fondo della malattia asmatica per cui deve essere assunto regolarmente alle dosi prescritte e finché il medico lo ritenga opportuno, anche durante le fasi asintomatiche. Nelle crisi d'asma in atto è necessario utilizzare un broncodilatatore (somministrato per via inalatoria) ad azione rapida. I pazienti devono essere avvertiti di tenere a disposizione questo tipo di medicinale. Il trattamento dell’asma deve normalmente essere gestito con un approccio per gradi e la risposta del paziente deve essere monitorata clinicamente e tramite test di funzionalità polmonare. L’asma grave richiede regolari controlli medici, che includano tests di funzionalità polmonare, essendoci il rischio di attacchi gravi o anche mortali. Occorre istruire il paziente affinché si rivolga a un medico qualora il trattamento broncodilatatore ad azione rapida diventasse meno efficace (o se avesse bisogno di più inalazioni del solito), perché questo potrebbe essere indice di un peggioramento del controllo della malattia asmatica. In questa situazione, i pazienti devono essere rivalutati e occorre considerare la possibilità di aumentare la terapia antiinfiammatoria (ad esempio aumentare la dose dei corticosteroidi inalatori o inserire un ciclo con corticosteroidi orali). Le gravi esacerbazioni dell’asma devono essere trattate in modo convenzionale, ad esempio aumentando la dose di beclometasone dipropionato inalato, somministrando uno steroide sistemico (se necessario) e/o un antibiotico appropriato in caso di infezione, in associazione a una terapia a base di -agonisti. Non si deve interrompere bruscamente il trattamento con beclometasone dipropionato. Si possono presentare effetti sistemici con i corticosteroidi inalatori, in particolare quando prescritti ad alte dosi per periodi prolungati. Tali effetti si verificano con meno probabilità rispetto al trattamento con i corticosteroidi orali. I possibili effetti sistemici includono la sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenalica, ritardo della crescita nei bambini e adolescenti, riduzione della densità minerale ossea, cataratta, glaucoma e, più raramente una serie di effetti psicologici o comportamentali che includono iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansietà, depressione o aggressività (particolarmente nei bambini). Una significativa soppressione della funzionalità surrenalica si verifica raramente fino a dosaggi di 1500 mcg/die di beclometasone dipropionato per via inalatoria. Alcuni pazienti trattati con 2000 mcg/die hanno presentato riduzioni dei livelli plasmatici di cortisolo. In tali pazienti, occorre valutare il rischio di sviluppare soppressione surrenale rispetto ai vantaggi terapeutici, e precauzioni dovrebbero essere adottate per fornire una copertura sistemica di steroidi in situazioni di stress prolungato (es. chirurgia elettiva). La soppressione prolungata dell’asse ipotalamico – pituitario – surrenale, può presentare effetti sistemici con i corticosteroidi inalatori, in particolare quando prescritti ad alte dosi per periodi prolungati. I pazienti che ricevono dosi elevate devono essere strettamente valutati e la dose gradualmente ridotta. Il monitoraggio della riserva surrenalica può anche essere necessario. La condotta del trattamento nei pazienti già sotto corticoterapia sistemica necessita di precauzioni particolari e di una stretta sorveglianza medica, dato che la riattivazione della funzionalità surrenalica, soppressa dalla prolungata terapia corticosteroidea sistemica, è lenta. È in ogni caso necessario che la malattia sia relativamente "stabilizzata" con il trattamento sistemico. Inizialmente CLENIL va somministrato continuando il trattamento sistemico; approssimativamente dopo una settimana, questo va progressivamente ridotto controllando il paziente ad intervalli regolari (in particolare vanno effettuati periodici esami della funzionalità cortico-surrenalica) e modificando la posologia di CLENIL a seconda dei risultati ottenuti. Durante i periodi di stress o di grave attacco asmatico i pazienti, sottoposti a tale passaggio, dovranno avere un trattamento supplementare di steroidi sistemici. L’entità della riduzione deve corrispondere alla dose di mantenimento dello steroide sistemico. La riduzione della dose non deve essere superiore a 1 mg di prednisolone (o equivalente) nei pazienti in trattamento con una dose di mantenimento di 10 mg al giorno, o meno. Riduzioni più consistenti possono essere appropriate con dosi di mantenimento più alte. Le riduzioni del dosaggio orale devono essere implementate a intervalli non inferiori a una settimana. Alcuni pazienti manifestano malessere durante la sospensione del trattamento con corticosteroidi sistemici, anche se la loro funzionalità respiratoria rimane immodificata o addirittura migliora. Occorre incoraggiare questi pazient

V.7.0_2023_01 proseguire il trattamento con beclometasone dipropionato per via inalatoria e continuare la sospensione dello steroide sistemico, a meno che non sussistano segni clinici oggettivi di insufficienza surrenale. Queste precauzioni non vanno applicate a pazienti in terapia steroidea orale da meno di 2 settimane. In un paziente che presenti sintomi asmatici può rendersi necessario iniziare simultaneamente l'assunzione di uno steroide orale e Clenil per inalazione. Una volta raggiunto un buon controllo dell'asma (mediante monitoraggio del flusso di picco espiratorio), lo steroide orale può essere sospeso bruscamente, sempre nel caso sia stato somministrato da meno di 2 settimane. Il trattamento con Clenil per inalazione dovrebbe essere proseguito per mantenere il controllo della malattia asmatica. I pazienti che hanno smesso il trattamento con corticosteroidi orali e che presentano una disfunzione surrenalica possono avere necessità di un trattamento supplementare con steroidi sistemici in situazioni di crisi (ad esempio nel caso di un peggioramento dell’attacco d’asma, nel caso di infezioni del torace, patologie maggiori concomitanti, interventi chirurgici, traumi, ecc.). La sostituzione del trattamento a base di steroidi sistemici con la terapia inalatoria può talvolta rendere manifeste allergie quali rinite allergica o eczema, controllati in precedenza con la terapia sistemica. Queste allergie devono essere trattate con antistaminici e/o preparazioni locali, inclusi gli steroidi per uso locale. La riduzione o sospensione della terapia con corticosteroidi orali può, inoltre, rendere manifesti aspetti clinici della sindrome di Churg-Strauss e una condizione di ipereosinofilia. In tali casi è necessario un approfondimento diagnostico per valutare la presenza o meno di tali patologie così da poter attuare il corretto approccio terapeutico. Una copertura addizionale con corticosteroidi sistemici va presa in considerazione se il paziente sta attraversando per periodi di stress e in caso di chirurgia elettiva. Il trattamento con corticosteroidi può mascherare alcuni sintomi di tubercolosi polmonare e altre condizioni delle vie respiratorie di origine batteriche, così come infezioni delle vie respiratorie fungine e virali. La tubercolosi polmonare può anche essere riattivata a seguito della (re)introduzione dei corticosteroidi per via inalatoria. Occorre considerare questo rischio quando la malattia asmatica viene trattata in pazienti affetti da infezioni delle vie respiratorie, nei quali sia l’asma che l’infezione devono essere trattate in modo appropriato. Prestare attenzione nel trattamento di pazienti affetti da anomalie polmonari quali bronchiectasie e pneumoconiosi, a causa della possibilità di infezioni micotiche. Si deve raccomandare ai pazienti di risciacquare accuratamente la bocca con acqua dopo l’uso in modo da ridurre la frequenza di infezioni da candida. Come per tutti i corticosteroidi inalatori, è necessario prestare particolare attenzione nei pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente, infezioni virali, batteriche e fungine della bocca e del tratto respiratorio. Come con altre terapie inalatorie, dopo somministrazione della dose si può verificare broncospasmo paradosso con aumento immediato del respiro ansimante. In questo caso, occorre somministrare immediatamente un broncodilatatore inalatorio ad azione rapida, sospendere immediatamente il trattamento con beclometasone diproprionato, valutare il paziente e, se necessario, istituire una terapia alternativa. Vi sono state segnalazioni molto rare di incrementi dei livelli della glicemia con corticosteroidi inalanti. Disturbi visivi Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici. Popolazione pediatrica Si raccomanda di controllare regolarmente l’altezza dei bambini trattati con corticosteroidi per via inalatoria. Nel caso di crescita rallentata, occorre rivedere la terapia al fine di ridurre, se possibile, la dose del corticosteroide inalatorio fino a raggiungere la minima dose efficace per mantenere il controllo dell’asma. Inoltre, si raccomanda di valutare se indirizzare il paziente ad un pediatra specialista in malattie respiratorie. Si sono verificati casi molto rari di crisi surrenaliche acute in ragazzi esposti a dosi più alte di quelle raccomandate (circa 1000 mcg/die) per periodi prolungati (diversi mesi o anni). I sintomi di insufficienza surrenalica inizialmente sono aspecifici ed includono anoressia, dolore addominale, perdita di peso, stanchezza, mal di testa, nausea, vomito; sintomi specifici in caso di trattamento con corticosteroidi inalatori comprendono ipoglicemia con riduzione dello stato di coscienza e/o convulsioni. Situazioni che potrebbero potenzialmente determinare una crisi surrenalica sono: traumi, interventi chirurgici, infezioni e rapida riduzione del dosaggio. Informazioni importanti su alcuni eccipienti CLENIL 50 microgrammi soluzione pressurizzata per inalazione Il medicinale contiene piccole quantità di (etanolo), 7,68 mg per erogazione, equivalenti a 0,66 mg/kg per ogni dose composta da sei erogazioni negli adulti ed equivalente a 0,77 mg/kg per ogni dose da due erogazioni nei bambini. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non avrà effetti evidenti.

V.7.0_2023_01 CLENIL 100 microgrammi soluzione pressurizzata per inalazione Il medicinale contiene piccole quantità di (etanolo), 7,64 mg per erogazione, equivalenti a 0,33 mg/kg per ogni dose composta da tre erogazioni negli adulti ed equivalente a 0,38 mg/kg per ogni dose da una erogazione nei bambini. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non avrà effetti evidenti. CLENIL 250 microgrammi soluzione pressurizzata per inalazione Il medicinale contiene piccole quantità di (etanolo), 8,93 mg per erogazione, equivalenti a 0,26 mg/kg per ogni dose composta da due erogazioni negli adulti. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non avrà effetti evidenti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi d’ interazione. L’uso concomitante con steroidi sistemici o intranasali porta ad un effetto additivo della soppressione della funzionalità surrenalica. CLENIL contiene una piccola quantità di etanolo. Esiste la teorica possibilità di un’interazione con disulfiram o metronidazolo, in soggetti particolarmente sensibili in trattamento con tali farmaci. Beclometasone dipende in misura minore dal metabolismo di CYP3A rispetto ad altri corticosteroidi e, in generale interazioni sono improbabili; tuttavia, poiché non può essere esclusa la possibilità di effetti sistemici con l’utilizzo concomitante di forti inibitori del CYP3A (ad esempio ritonavir, cobicistat), si raccomanda di prestare attenzione e di monitorare adeguatamente l’uso di tali agenti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità Studi sugli effetti del propellente HFA 134a sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo embriofetale negli animali non hanno evidenziato eventi avversi clinicamente rilevanti. È pertanto improbabile che si verifichino eventi avversi nell’uomo. Gravidanza Nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico. Non vi sono dati sufficienti in merito alla sicurezza di impiego del beclometasone dipropionato o del propellente HFA 134a in gravidanza nella specie umana. Studi tossicologici sulla riproduzione negli animali hanno rivelato un aumento dell'incidenza di danno fetale, l’importanza della quale è considerata incerta nell’uomo. Studi condotti nell’animale indicano che la somministrazione di dosi farmacologiche di glucocorticoidi durante la gravidanza può aumentare il rischio di ritardo nell’accrescimento intrauterino. Dal momento che esiste la possibilità di soppressione della funzionalità corticosurrenale nei neonati dopo trattamento prolungato, il beneficio sulla madre deve essere attentamente valutato nei confronti del rischio per il feto. Allattamento È ragionevole ritenere che il principio attivo sia escreto nel latte materno, ma alle dosi inalatorie impiegate, non vi sono rilevanti livelli di beclometasone nel latte materno. La somministrazione del prodotto durante la gravidanza e l'allattamento dovrebbe essere presa in considerazione solo se il beneficio atteso per la madre supera i rischi potenziali per il feto o il bambino. I bambini nati da madri che abbiano ricevuto sostanziali dosi di corticosteroidi per via inalatoria durante la gravidanza devono essere attentamente osservati per svelare un eventuale insufficienza surrenalica.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

CLENIL non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Gli eventi avversi sono elencati di seguito per classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e frequenza. Le frequenze sono definite nel modo seguente: molto comune (1/10), comune (1/100, <1/10), non comune (1/1.000, <1/100), raro (1/10.000, <1/1.000), molto raro (1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

V.7.0_2023_01 Classificazione per organi e sistemi Reazione Avversa Frequenza Infezioni e infestazioni Candidiasi orale (bocca e gola) Molto comune Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità con i seguenti sintomi: eruzione cutanea, orticaria, prurito, eritema Non comune edema oculare, della faccia, delle labbra e della gola Molto Raro Patologie endocrine Soppressione surrenale* Molto Raro Patologie del sistema nervoso Cefalea Non nota Patologie dell'occhio Cataratta*, glaucoma* Molto raro Visione, offuscata (vedere anche il paragrafo 4.4) Non nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raucedine, irritazione della gola Comune Broncospasmo paradosso, sibilo, dispnea, tosse Molto Raro Patologie gastrointestinali Bocca secca Molto Raro Nausea Non nota Esami diagnostici Densità ossea ridotta* Molto Raro Disturbi psichiatrici (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”) Iperattività psicomotoria*, disturbi del sonno*, ansietà*, depressione*, aggressività*, disturbi di comportamento* (prevalentemente nei bambini) Non nota Popolazione pediatrica Classificazione per organi e sistemi Reazione Avversa Frequenza Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Ritardo di crescita* (in bambini ed adolescenti) Molto Raro * Le reazioni sistemiche rappresentano una possibile risposta ai corticosteroidi inalatori, in particolare quando viene prescritta una dose elevata per un periodo di tempo prolungato (sezione 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”). Come con altre terapie inalatorie, dopo somministrazione della dose si può verificare broncospasmo paradosso con aumento immediato del respiro ansimante e affannoso e tosse. In questo caso, occorre trattare immediatamente con un broncodilatatore inalatorio ad azione immediata e sospendere immediatamente il trattamento con beclometasone dipropionato. L’incidenza di candidiasi della bocca e della gola aumenta con dosi superiori a 400 microgrammi di beclometasone dipropionato al giorno. E’ più probabile che questa complicazione si sviluppi in pazienti con alti livelli di Candida precipitins nel sangue, indice di una precedente infezione. I pazienti possono trarre beneficio risciacquando accuratamente la bocca con acqua dopo l’inalazione. La candidosi sintomatica può essere trattata con terapia antimicotica locale durante il trattamento con beclometasone dipropionato. La raucedine è reversibile e scompare dopo l'interruzione del trattamento e/o riposo della voce. Altri effetti collaterali sistemici sono oltremodo improbabili alle dosi consigliate; i pazienti vanno comunque tenuti sotto stretto controllo nel corso di trattamenti prolungati, al fine di accertare tempestivamente l'eventuale comparsa di manifestazioni sistemiche (osteoporosi, ulcera peptica, segni di insufficienza corticosurrenale secondaria, quali ipotensione e perdita di peso), al fine di evitare in quest'ultima evenienza gravissimi incidenti da iposurrenalismo acuto. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avvers

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4.9 Sovradosaggio

Acuto Dosi elevate per un periodo di tempo molto breve possono provocare la soppressione della funzionalità surrenalica. Non sono necessari interventi d’urgenza. L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene si ristabilizza in 1-2 giorni. Cronico L’utilizzo di dosi eccessive di beclometasone dipropionato può causare effetti sistemici (come ipercorticismo e soppressione surrenalica). In questo caso può essere necessario il monitoraggio della funzionalità surrenalica. I pazienti trattati con dosi superiori a quelle approvate devono essere tenuti sotto stretta osservazione e la dose deve essere ridotta con gradualità.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie, glucocorticoidi; codice ATC: R03BA01. Il beclometasone-17,21-dipropionato (BDP), cortisonico dotato di spiccata attività antiinfiammatoria ed antiallergica topica sulla mucosa delle vie respiratorie. Inparticolare il beclometasone dipropionato esplica una marcata azione antireattiva a livello bronchiale, riducendo l'edema, l'ipersecrezione e inibendo l'insorgenza del broncospasmo, senza dar luogo a inibizione della funzionalità surrenalica. Il beclometasone dipropionato è un corticosteroide di sintesi, di uso esclusivamente locale, con potente attività antiinfiammatoria, ridotta attività mineralcorticoide ed assenza di effetti sistemici. Somministrato per via inalatoria, il beclometasone dipropionato agisce esclusivamente sulle strutture dell'albero respiratorio ed è quindi privo, ai dosaggi consigliati, di effetti sistemici e di azione inibente sulla funzionalità cortico-surrenale. Nel test di vasocostrizione cutanea secondo Mc Kenzie il BDP è 5000 volte più attivo dell'idrocortisone, 625 volte più attivo del betametasone alcool, 5 volte più attivo del fluocinolone acetonide e 1,39 volte più attivo del betametasone valerato. Possiede intensa e prolungata attività antiinfiammatoria nei confronti dell'edema da olio di croton, da carragenina, da formalina, da bianco d'uovo e da destrano e della reazione granulomatosa da corpo estraneo, con efficacia superiore a quella di altri corticosteroidi. È privo di attività timolitica, splenolitica, mineralcorticoide e non inibisce, alle dosi terapeutiche, l'asse ipofisi-surrene anche dopo ripetute somministrazioni.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Studi di cinetica con beclometasone dipropionato marcato hanno dimostrato che dopo inalazione di una dose elevata solo il 20-25% viene assorbito. Una parte della dose somministrata viene deglutita ed eliminata nelle feci. La frazione assorbita in circolo viene metabolizzata per via epatica a monopropionato e a beclometasone alcool e successivamente escreta in forma di metaboliti inattivi nella bile e nelle urine.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta Per via orale, nel ratto e nel topo, i valori di DL50 sono superiori a 3000 mg/Kg. Per nebulizzazione, nel ratto e nel topo, sono ben tollerate esposizioni a concentrazioni di 100 mcg/l per 30 minuti. Tossicità cronica La somministrazione per via inalatoria al cane, per 27 settimane, non provoca alterazioni, a dosaggi largamente superiori a quelli previsti in terapia. Tossicità fetale Da studi eseguiti nel ratto e nel coniglio non risultano effetti negativi sulla sfera riproduttiva. Il propellente HFA 134a non ha manifestato effetti tossici a concentrazioni notevolmente superiori a quelle previste nell’uomo, somministrato per nebulizzazione in diverse specie animali esposte quotidianamente per un periodo di due anni.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

HFA 134a (norflurano), etanolo, glicerolo.

6.2 Incompatibilità

Non note.

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6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 30° C. Il contenitore sotto pressione non va forato, non deve essere avvicinato, anche se vuoto, a fonti di calore, non deve essere congelato e non deve essere esposto alla luce solare diretta.

6.5 Natura e contenuto del contenitore e strumentazione particolare per la somministrazione

Contenitore da 200 inalazioni sotto pressione in alluminio, valvola dosatrice, tasto erogatore e chiusura di protezione.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

CHIESI FARMACEUTICI S.p.A., Via Palermo, 26/A – Parma

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

CLENIL 50 microgrammi/erogazione soluzione pressurizzata per inalazione – 1 contenitore sotto pressione da 200 erogazioni AIC 023103017 CLENIL 100 microgrammi/erogazione soluzione pressurizzata per inalazione – 1 contenitore sotto pressione da 200 erogazioni AIC 023103171 CLENIL 250 microgrammi/erogazione soluzione pressurizzata per inalazione – 1 contenitore sotto pressione da 200 erogazioni AIC 023103068

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

CLENIL 50 mcg soluzione pressurizzata per inalazione Data rinnovo: 16.04.2014 CLENIL 100 mcg soluzione pressurizzata per inalazione Data della prima autorizzazione: 15.09.2015 CLENIL 250 mcg soluzione pressurizzata per inalazione Data rinnovo: 16.04.2014

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO: Gennaio 2023