CLORAMFENICOLO FISIOPHARMA

1. Denominazione del medicinale

Cloramfenicolo Fisiopharma 1 g/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino di polvere contiene: Principio Attivo: cloramfenicolo succinato sodico 1.378 g (pari a cloramfenicolo 1 g) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica:

Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Il cloramfenicolo per uso endovenoso è indicato quando la somministrazione orale non può essere effettuata a causa di vomito, diarrea o stati settici gravi e nel caso in cui altri farmaci meno tossici siano risultati inefficaci o controindicati. Il cloramfenicolo è attivo verso numerosi batteri ed è indicato nel trattamento delle seguenti infezioni: - febbre tifoide e salmonellosi (Salmonella typhi); - meningite batterica (Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis); - rickettiosi (Rickettsia); - brucellosi (Brucella); - psittacosi (Chlamydophila psittaci); - linfogranuloma venereo (Lymphogranuloma-psittacosis); - infezioni urinarie da batteri Gram-negativi; - infezioni da batteri anaerobi (Cocci gram-positive cocci, Clostridium).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il cloramfenicolo Fisiopharma deve essere somministrato per via endovenosa. I dosaggi consigliati sono: Adulti e adolescenti La dose raccomandata per il trattamento della maggior parte delle infezioni è di 50-100 mg/kg/die divisa in 4 somministrazioni giornaliere (1 somministrazione ogni 6 ore) Neonati fino a 2 settimane La dose raccomandata per il trattamento della maggior parte delle infezioni è di 25 mg/kg/die divisa in 4 somministrazioni giornaliere (1 somministrazione ogni 6 ore). Per i neonati sotto 1 settimana o con un peso inferiore a 2 kg la dose raccomandata è di 25 mg/kg/die ogni 24 ore (1 somministrazione giornaliera).

Per i neonati sopra 1 settimana e con un peso superiore a 2 kg la dose raccomandata è di 25 mg/kg/die divise in 2 somministrazioni giornaliere (1 somministrazione ogni 12 ore). Neonati sopra le 2 settimane e bambini (fino a 12 anni) La dose raccomandata per il trattamento della maggior parte delle infezioni è di 50 mg/kg/die divisa in 4 somministrazioni giornaliere (1 somministrazione ogni 6 ore). Ridotta funzionalità renale Sebbene il cloramfenicolo non si accumuli in maniera significativa anche in presenza di ridotta funzionalità renale, i pazienti con tale condizione possono eliminare più difficilmente il farmaco e possono necessitare di un aggiustamento del dosaggio. Per stabilire se è necessario un aggiustamento del dosaggio occorre monitorare frequentemente i livelli ematici del farmaco. Ridotta funzionalità epatica I pazienti con ridotta funzionalità epatica possono avere una ridotta capacità di eliminare il farmaco e, pertanto, può essere necessario un aggiustamento del dosaggio. Per stabilire se è necessario un aggiustamento del dosaggio occorre effettuare un monitoraggio dei livelli ematici del farmaco. Per i pazienti con insufficienza epatica si raccomanda di utilizzare una dose di carico di 1 g seguita da 500 mg ogni 6 ore. Per i pazienti affetti da cirrosi epatica la dose raccomandata è di 500 mg ogni 6 ore. Per i pazienti affetti da ittero non bisogna superare la dose di 25 mg/kg/die. Pazienti in dialisi La quota di farmaco rimossa dall’emodialisi non è tale da giustificare in tutti i casi un aggiustamento del dosaggio. Non occorre modificare il dosaggio nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) o a emofiltrazione artero-venosa continua (CAVH). La soluzione iniettabile deve essere preparata estemporaneamente sciogliendo la polvere in acqua per preparazioni iniettabili, soluzione fisiologica o soluzione glucosata al 5%, alle concentrazioni desiderate.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; - Depressione midollare - Allattamento (vedere paragrafo 4.6) Il cloramfenicolo non deve essere somministrato per il trattamento di infezioni di lieve entità o per profilassi. Il cloramfenicolo può interferire con i meccanismi di immunità e non deve essere somministrato durante la fase di immunizzazione attiva (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Limitare la somministrazione dell'antibiotico strettamente al periodo indicato dalle raccomandazioni specifiche per ogni infezione, possibilmente non oltre 2 settimane. Nel corso del trattamento con cloramfenicolo è necessario monitorare attentamente i parametri ematologici. Infatti, la somministrazione di cloramfenicolo, a dosi elevate e per terapie prolungate e ripetute, può indurre l'insorgenza di anemia aplastica, rilevabile anche dopo settimane o mesi dalla sospensione del trattamento. Nei pazienti con compromissione della crasi ematica, il cloramfenicolo deve essere usato con molta cautela. Nelle terapie prolungate o ripetute, è necessario monitorare frequentemente la crasi ematica, interrompendo immediatamente il trattamento se i leucociti diminuiscono al d

3 sotto di 4000 per mm3 e i granulociti del 40% (a meno che non si tratti di infezioni di per sé leucopenizzanti come la febbre tifoide); è possibile la comparsa di complicanze tardive. L’uso di cloramfenicolo può determinare anche una diminuzione del tempo di protrombina per inibizione della flora batterica intestinale produttrice di vitamina K. Nei pazienti con insufficienza epatica o renale, può essere necessario l’aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Il trattamento con cloramfenicolo, come con altri antibiotici, può dare luogo a superinfezioni da agenti batterici insensibili o da miceti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il cloramfenicolo è un inibitore del citocromo P450 e, pertanto, può determinare un aumento del tempo di dimezzamento di diversi farmaci con conseguente aumento della loro tossicità. Il cloramfenicolo diminuisce il metabolismo dei seguenti farmaci: - dicumarolo e warfarin; - fenitoina e fosfenitoina; - clopidogrel; - voriconazolo - ciclofosfamide; - ciclosporina; - tacrolimus; - fenobarbital; - rifampicina. Il cloramfenicolo può interagire anche con i seguenti farmaci: - paracetamolo: può causare un aumento della tossicità del cloramfenicolo; - antibiotici beta-lattamici (penicilline e cefalosporine): si può verificare un antagonismo con il cloramfenicolo; - cianocobalammina: il cloramfenicolo può diminuire l’effetto della cianocobalammina; - entacapone: il cloramfenicolo può determinare una riduzione dell’escrezione biliare dell’entacapone con conseguente aumento della tossicità; - sulfonamidi ipoglicemizzanti (tolbutamide, clorpropamide, glimepiride ecc.): il cloramfenicolo può determinare un eccessiva risposta ipoglicemica; - ferro: il cloramfenicolo diminuisce l’efficacia del ferro; - metotrexato: il cloramfenicolo, inibendo la flora batterica intestinale, diminuisce l’assorbimento intestinale del metotrexato. Inoltre, il cloramfenicolo può interferire con i meccanismi di immunità e non deve essere somministrato durante la fase di immunizzazione attiva, ad esempio con toxoide del tetano o il vaccino vivo del tifo. Il cloramfenicolo può determinare un risultato falso positivo nel test che sfrutta il metodo della riduzione del rame per la determinazione del glucosio nelle urine. In pazienti trattati con cloramfenicolo, si devono usare test delle urine basati sulle reazioni della glucosio-ossidasi.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati su un numero elevato di gravidanze esposte non indicano particolari effetti indesiderati del cloramfenicolo sulla gravidanza e sulla salute del feto/neonato, ad eccezione delle fasi finali della gravidanza, durante le quali si può verificare la “sindrome del bambino grigio”, a volte anche letale (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, il cloramfenicolo non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento Il cloramfenicolo è escreto nel latte materno. Sebbene le concentrazioni di cloramfenicolo sono probabilmente troppo basse per indurre la “sindrome del bambino grigio”(vedere paragrafo 4.8), tale rischio non può essere completamente escluso. Inoltre, può verificarsi depressione del midollo osseo o altri effetti avversi gravi per il lattante. Pertanto, il cloramfenicolo non deve essere somministrato durante l’allattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Cloramfenicolo Fisiopharma non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati del cloramfenicolo organizzati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. Non sono disponibili dati sufficienti per stabilire la frequenza dei singoli effetti elencati. Patologie del sistema emolinfopoietico Depressione del midollo osseo: può presentarsi in due forme diverse: la prima, dose-dipendente caratterizzata da agranulocitosi, anemia, leucopenia, trombocitopenia e reticolocitopenia; la seconda, non dose-correlata, è una forma molto grave di anemia aplastica che si sviluppa dopo un periodo di latenza di settimane o anche di mesi. La depressione dell’eritropoiesi è più frequente in pazienti con insufficienza epatica o renale. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura “Sindrome del bambino grigio”: tale manifestazione tossica è stata osservata in neonati cui sono state somministrate dosi elevate di cloramfenicolo. Essa è caratterizzata da distensione addominale, vomito, colorito cinereo, ipotermia, cianosi progressiva, collasso circolatorio e morte nel giro di poche ore o giorni. Sembra che la causa possa essere la mancata glucuronoconiugazione del cloramfenicolo, a causa dell’inadeguata attività della glucuroniltransferasi epatica durante le prime settimane di vita neonatale, e l’inadeguata escrezione renale del farmaco non coniugato. Patologie gastrointestinali Nausea, vomito, sensazione di sapore sgradevole (disgeusia), diarrea, stomatite, glossite, enterocolite, irritazione perineale. Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità con l'insorgenza di febbre, eruzioni cutanee, anafilassi. Patologie del sistema nervoso Neurite ottica o periferica, ototossicità, mal di testa, confusione mentale. Infezioni ed infestazioni Reazione di Jarisch-Herxheimer, caratterizzata da brividi, cefalea, febbre e lesioni mucocutanee. Disturbi psichiatrici Depressione lieve e delirio. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Broncospasmo. Patologie epatobiliar

Epatotossicità. Segnalazione degli effetti indesiderati La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio aumenta il rischio di complicazioni soprattutto di tipo ematologico legate alla tossicità diretta del cloramfenicolo (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Il cloramfenicolo viene rimosso dal sangue solo in parte con dialisi peritoneale o emodialisi. Nei neonati si è fatto ricorso sia a trasfusioni complete di sangue sia a emoperfusione su carbone per sovradosaggi di cloramfenicolo. 5 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico; codice ATC: J01BA01 Il cloramfenicolo è un antibiotico ad ampio spettro. Solitamente batteriostatico, il cloramfenicolo può essere battericida a concentrazioni molto elevate o nei confronti di microrganismi molto sensibili. Il cloramfenicolo inibisce la sintesi proteica dei batteri e in misura minore anche quella delle cellule eucariote. Esso agisce legandosi reversibilmente alla subunità 50S del ribosoma batterico, inibendo così la sintesi proteica. Le specie microbiche generalmente sensibili (CMI 5 g/ml) sono: Streptococchi (gruppi A e B), Streptococcus pneumoniae (Pneumococco), Neisseria gonorrhoeae (Gonococco), Neisseria meningitis (Meningococco); Bacillus subtilis, Corynebacterium, Listeria; Salmonella, Shigella, Brucella, Pasteurella, Haemophilus, Compybacter, Vibrio; Anaerobi (Bacterioides, Clostridium, Fusobacterium, Aeromonas) ; Rickettsie, Mycoplasma, Chlamydiae. Le specie microbiche non sempre sensibili: Staphylococchi, Enterococchi, Colibacilli, Klebsiella, Proteus. Sono, invece, resistenti (CMI 25 g/ml) le seguenti specie: Serratia, Acinetobacter, Pseudomonas. Il principale meccanismo di chemioresistenza batterica al cloramfenicolo per le specie gramnegative consiste nell’acetilazione enzimatica della molecola, mediata da un fattore R. Questa resistenza ha la caratteristica della trasferibilità intrae interspecie. Anche per i batteri grampositivi la resistenza al cloramfenicolo è plasmide-mediata. Un singolo plasmide può conferire la resistenza a parecchi antibiotici; ad esempio, nel caso delle salmonella la resistenza si estende a tetracicline, streptomicina e sulfamidici. Si può avere resistenza crociata al tiamfenicolo. Pseudomonas aeruginosa e alcuni ceppi di Proteus e Klebsiella resistono al cloramfenicolo con un meccanismo non enzimatico che comprende un blocco inducibile della permeabilità.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il cloramfenicolo succinato sodico, somministrato per via parenterale, è idrolizzato nel fegato, nei polmoni e nei reni. L’idrolisi del cloramfenicolo succinato è solo parziale, per cui la concentrazione ematica di cloramfenicolo dopo somministrazione parenterale è più bassa di quella ottenuta dopo somministrazione orale. Distribuzione Il cloramfenicolo si diffonde rapidamente ma la sua distribuzione non è uniforme. Le concentrazioni maggiori si trovano nel fegato e nel rene; le concentrazioni minori si trovano ne

6 cervello e nel liquido cerebro-spinale. Il cloramfenicolo penetra nel liquido cerebro-spinale anche in assenza di stato infiammatorio della meninge e raggiunge concentrazioni pari a circa la metà di quelle del sangue. Livelli misurabili si ritrovano anche nei liquidi pleurici e ascitici, nella saliva, nel latte e negli umori acqueo e vitreo. Inoltre, il cloramfenicolo attraversa la barriera placentare. Il volume di distribuzione è di 0.5 – 1 l/kg. Il 50% - 80% della dose si lega alle proteine plasmatiche. Metabolismo Il cloramfenicolo viene rapidamente metabolizzato a livello epatico soprattutto in derivati con acido glucuronico, microbiologicamente inattivi, che vengono rapidamente escreti dal rene. Occorre tenere in considerazione che nei neonati la capacità di glucoronazione e di eliminazione renale è molto limitata. Eliminazione Il cloramfenicolo viene escreto principalmente per via renale (90%) come coniugato dell’acido glucuronico e, in piccola quota, anche in forma immodificata. Piccole quantità vengono escrete nella bile (2-3%) e nelle feci (1%). L’emivita plasmatica varia tra 1,5 e 5 ore. Nei pazienti con patologie renali l’emivita varia da 3 a 7 ore. Nei pazienti con ridotta funzionalità renale l’emivita è generalmente prolungata soprattutto in pazienti con cirrosi e ittero. L’emivita del cloramfenicolo arriva fino a 28 ore nei neonati con pochissimi giorni di vita.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi non-clinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate significativamente superiori all’esposizione umana massima; tutto ciò ha, pertanto, una scarsa rilevanza clinica. Infatti, il cloramfenicolo si è dimostrato genotossico in cellule umane e murine solo a concentrazioni 25 volte superiori alla massima dose impiegata nell’uomo. In embrioni di pollo il cloramfenicolo inibisce la crescita e raramente determina difetti delle splancnopleure e del tubo neurale. In esperimenti con i ratti, l’esposizione a una dieta contenente 2-4% di cloramfenicolo durante l’ultima fase della gestazione ha causato solo edema nei feti. Nessun altra anomalia congenita è stata rilevata in ulteriori studi di teratogenesi condotti sui ratti, conigli e scimmie.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Fiala solvente: Acqua per preparazioni iniettabili q.b. a 10 ml

6.2 Incompatibilità

Cloramfenicolo Fisiopharma non deve essere miscelato con i seguenti medicinali: - clorotetraciclina; - novobiocina sodica. Sono state inoltre segnalate le seguenti incompatibilità con cloramfenicolo: - clorpromazina; - eritromicina; - fluconazolo; - glicopirrolato; - idrocortisone sodio succinato; - idroxizina; - meticillina; - metoclopramide;

7 - oxitetraciclina; - fenitoina; - polimixina B; - procaina; - proclorperazina edisilato; - proclorperazina mesilato; - promazina; - prometazina; - sulfadiazina; - tetracicline; - tripelennamina; - vancomicina.

6.3 Periodo di validità

In confezionamento integro 3 anni: Dopo ricostituzione: la soluzione ricostituita va iniettata immediatamente

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale a temperatura ambiente.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezione da 1g/10ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso contenente 1 Flacone polvere da 1 g e 1 Fiala solvente da 10 ml

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

FISIOPHARMA SRL Nucleo Industriale – 84020 Palomonte (SA) Italia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

CLORAMFENICOLO FISIOPHARMA “1g/10ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso” 1 Flacone polvere + 1 Fiala solvente AIC N° 031414016

9. Data della prima autorizzazione /rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 08/11/1993 Data del rinnovo più recente: 18/02/2015

10. Data di revisione del testo

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