COLUMVI

1. Denominazione del medicinale

Columvi 2,5 mg concentrato per soluzione per infusione Columvi 10 mg concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Columvi 2,5 mg concentrato per soluzione per infusione Ogni flaconcino da 2,5 mL di concentrato contiene 2,5 mg di glofitamab ad una concentrazione di 1 mg/mL. Columvi 10 mg concentrato per soluzione per infusione Ogni flaconcino da 10 mL di concentrato contiene 10 mg di glofitamab ad una concentrazione di 1 mg/mL. Glofitamab è un anticorpo monoclonale bispecifico anti-CD20/anti-CD3, umanizzato, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) attraverso la tecnologia del DNA ricombinante. Eccipienti con effetti noti Ogni flaconcino da 2,5 mL di Columvi contiene 1,25 mg (0,5 mg/mL) di polisorbato 20. Ogni flaconcino da 10 mL di Columvi contiene 5 mg (0,5 mg/mL) di polisorbato 20. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). Soluzione trasparente e incolore con pH di 5,5 e osmolalità di 270-350 mOsm/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Columvi in associazione con gemcitabina e oxaliplatino è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario non altrimenti specificato (DLBCL NOS), che non sono idonei al trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT). Columvi, in monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivante o refrattario, dopo due o più linee di terapia sistemica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Columvi deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti oncologici e che abbia accesso ad un adeguato supporto medic

3 per la gestione di reazioni severe associate alla sindrome da rilascio di citochine (CRS) e alla sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS). Al 1° e 2° Ciclo, prima dell’infusione di Columvi, deve essere disponibile almeno 1 dose di tocilizumab da usare in caso di CRS. È necessario assicurare la disponibilità di una ulteriore dose di tocilizumab entro 8 ore dall’utilizzo dalla dose precedente (vedere paragrafo 4.4). Pretrattamento con obinutuzumab Nello studio NP30179 e nello studio GO41944 (STARGLO), tutti i pazienti hanno ricevuto come pretrattamento il 1° Giorno del 1° Ciclo (7 giorni prima dell’inizio del trattamento con Columvi), una singola dose di obinutuzumab da 1000 mg per ridurre le cellule B sia circolanti che linfoidi (vedere Tabella 2, Dosi ritardate o saltate, e paragrafo 5.1). Obinutuzumab è stato somministrato attraverso infusione endovenosa a 50 mg/h. La velocità di infusione è stata gradualmente aumentata con incrementi di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a un massimo di 400 mg/h. Per tutti i dettagli su premedicazione, preparazione, somministrazione e gestione delle reazioni avverse di obinutuzumab, vedere le informazioni prescrittive di obinutuzumab. Premedicazione e profilassi Profilassi per la sindrome da rilascio di citochine Columvi deve essere somministrato a pazienti ben idratati. Nella Tabella 1 viene illustrata la premedicazione raccomandata per la CRS (vedere paragrafo 4.4). Tabella 1. Premedicazione prima dell’infusione di Columvi Ciclo di trattamento (Giorno) Pazienti che necessitano della premedicazione Premedicazione Somministrazione 1° Ciclo (8° Giorno, 15° Giorno); 2° Ciclo (1° Giorno); 3° Ciclo (1° Giorno) Tutti i pazienti Desametasone 20 mg per via endovenosa1 Completata almeno 1 ora prima dell’infusione di Columvi Analgesico/antipiretico per via orale2 Almeno 30 minuti prima dell’infusione di Columvi Antistaminico3 Tutte le infusioni successive Tutti i pazienti Analgesico/antipiretico per via orale2 Almeno 30 minuti prima dell’infusione di Columvi Antistaminico3 Pazienti che hanno manifestato CRS con la dose precedente Desametasone 20 mg per via endovenosa1, 4 Completata almeno 1 ora prima dell’infusione di Columvi 1 Se il paziente è intollerante a desametasone o se desametasone non è disponibile, somministrare 100 mg di prednisone/prednisolone o 80 mg di metilprednisolone. 2 Per esempio 1 000 mg di paracetamolo. 3 Per esempio 50 mg di difenidramina. 4 Da somministrare in aggiunta alla premedicazione richiesta per tutti i pazienti. Posologi

La somministrazione di Columvi ha inizio con un regime posologico di incremento graduale della dose (step-up) (che ha lo scopo di ridurre il rischio di CRS), fino alla dose raccomandata di 30 mg. Schema posologico di incremento graduale della dose (step-up) di Columvi in monoterapia Columvi deve essere somministrato attraverso infusione endovenosa secondo lo schema posologico di incremento graduale della dose (step-up), fino alla dose raccomandata di 30 mg (come mostrato nella Tabella 2), dopo il completamento del pretrattamento con obinutuzumab il 1° Giorno del 1° Ciclo. Ogni ciclo ha una durata di 21 giorni. Tabella 2. Schema posologico di incremento graduale della dose (step-up) di Columvi, in monoterapia, per pazienti con DLBCL recidivante o refrattario Ciclo di trattamento, Giorno Dose di Columvi Durata dell’infusione 1° Ciclo (Pretrattamento e incremento graduale della dose (step-up)) 1° Giorno Pretrattamento con obinutuzumab 1 000 mg1 8° Giorno 2,5 mg 4 ore2 15° Giorno 10 mg 2° Ciclo 1° Giorno 30 mg Dal 3° al 12° Ciclo 1° Giorno 30 mg 2 ore3 1 Vedere sopra “Pretrattamento con obinutuzumab”. 2 Nei pazienti che manifestano CRS con la dose precedente di Columvi, la durata dell’infusione può essere estesa fino a 8 ore (vedere paragrafo 4.4). 3 A discrezione del medico curante, se l’infusione precedente è stata ben tollerata. Se il paziente ha manifestato CRS con una precedente dose, la durata dell’infusione deve essere mantenuta a 4 ore. Schema posologico di incremento graduale della dose (step-up) di Columvi in associazione con gemcitabina e oxaliplatino Columvi deve essere somministrato attraverso infusione endovenosa secondo lo schema posologico di incremento graduale della dose (step-up), fino alla dose raccomandata di 30 mg (come mostrato nella Tabella 3), dopo il completamento del pretrattamento con obinutuzumab il 1° Giorno del 1° Ciclo. Columvi viene somministrato in associazione con gemcitabina e oxaliplatino ai Cicli 1-8 e in monoterapia ai Cicli 9-12. Ogni ciclo ha una durata di 21 giorni. Tabella 3. Schema posologico di incremento graduale della dose (step-up) di Columvi, in associazione con gemcitabina e oxaliplatino, per pazienti con DLBCL recidivante o refrattario Ciclo di trattamento, Giorno Dose di Columvi (durata dell’infusione) Dose di gemcitabina Dose di oxaliplatino 1° Ciclo (Pretrattamento e incremento graduale della dose (step-up)) 1° Giorno Pretrattamento con obinutuzumab 1 000 mga 2° Giorno – 1 000 mg/m2 b 100 mg/m2 b 8° Giorno 2,5 mg (4 ore)c – – 15° Giorno 10 mg (4 ore)c 2° Ciclo 1° Giorno 30 mg (4 ore)c,d 1 000 mg/m2 b,d 100 mg/m2 b,d Dal 3° all’8° Ciclo 1° Giorno 30 mg (2 ore)d,e 1 000 mg/m2 b,d 100 mg/m2 b,d Dal 9° al 12° Ciclo 1° Giorno 30 mg (2 ore)e – – a Vedere sopra “Pretrattamento con obinutuzumab”. b Dal 1° all’8° Ciclo: somministrare gemcitabina prima di oxaliplatino. c Nei pazienti che manifestano CRS con la dose precedente di Columvi, la durata dell’infusione può essere estesa fino a 8 ore (vedere paragrafo 4.4). d Dal 2° all’8° Ciclo: somministrare Columvi prima di gemcitabina e oxaliplatino. Gemcitabina e oxaliplatino possono essere somministrati il 1° o il 2° Giorno. e A discrezione del medico curante, se l’infusione precedente è stata ben tollerata, la durata dell’infusione può essere ridotta a 2 ore. Se con una dose precedente il paziente ha manifestato CRS, la durata dell’infusione deve essere mantenuta a 4 ore.

Monitoraggio del paziente • Quando Columvi è somministrato in monoterapia, i pazienti devono essere monitorati durante tutte le infusioni di Columvi per identificare la comparsa di segni e sintomi di potenziale CRS, e per almeno 10 ore dopo il completamento dell’infusione della prima dose di Columvi (2,5 mg l’8° Giorno del 1° Ciclo) (vedere paragrafo 4.8). • Quando Columvi viene somministrato in associazione con gemcitabina e oxaliplatino, i pazienti devono essere monitorati durante tutte le infusioni di Columvi e per 4 ore dopo il completamento della prima dose di Columvi (2,5 mg l’8° Giorno del 1° Ciclo) per identificare la comparsa di segni e sintomi di potenziale CRS (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che con l’infusione precedente hanno manifestato CRS di grado ≥ 2, devono essere monitorati dopo il completamento dell’infusione (vedere Tabella 4 nel paragrafo 4.2). A seguito della somministrazione di Columvi, tutti i pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi della CRS e della sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS). Tutti i pazienti devono essere informati su rischio, segni e sintomi di CRS e dell’ICANS e avvisati di contattare immediatamente l’operatore sanitario qualora manifestassero segni e sintomi di CRS e/o dell’ICANS in qualsiasi momento (vedere paragrafo 4.4). Durata del trattamento Il trattamento con Columvi in monoterapia è raccomandato per un massimo di 12 cicli o fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di una ingestibile tossicità, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Ogni ciclo ha una durata di 21 giorni. Il trattamento con Columvi in associazione con gemcitabina e oxaliplatino è raccomandato per 8 cicli, seguiti da 4 cicli di Columvi in monoterapia, per un totale massimo di 12 cicli di Columvi o fino a progressione della malattia o all’insorgenza di una ingestibile tossicità, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Ogni ciclo ha una durata di 21 giorni. Dosi ritardate o saltate Durante lo schema posologico di incremento graduale della dose (step-up / somministrazione settimanale): • Dopo il pretrattamento con obinutuzumab, se la dose di Columvi da 2,5 mg viene ritardata di oltre 1 settimana, ripetere il pretrattamento con obinutuzumab. • Dopo la dose di Columvi da 2,5 mg o 10 mg, se il trattamento con Columvi non viene somministrato per 2-6 settimane, ripetere l’ultima dose tollerata di Columvi e riprendere lo schema posologico di incremento graduale della dose (step-up) programmato. • Dopo la dose di Columvi da 2,5 mg o 10 mg, se il trattamento con Columvi non viene somministrato per più di 6 settimane, bisogna ripetere il pretrattamento con obinutuzumab e lo schema posologico di incremento graduale della dose (step-up) di Columvi (vedere 1° Ciclo, nella Tabella 2 e nella Tabella 3). Dopo il 2° Ciclo (dose da 30 mg): • Se il trattamento con Columvi non viene somministrato, tra un ciclo e l’altro, per più di 6 settimane, ripetere il pretrattamento con obinutuzumab e lo schema posologico di incremento graduale della dose (step-up) di Columvi (vedere 1° Ciclo, nella Tabella 2 e nella Tabella 3), e quindi riprendere il ciclo di trattamento programmato (dose da 30 mg). Modifiche della dose Non si raccomandano riduzioni della dose di Columvi.

Gestione della sindrome da rilascio di citochine La CRS deve essere identificata sulla base del quadro clinico (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). I pazienti devono essere sottoposti a una valutazione per altre cause di febbre, ipossia e ipotensione, quali infezioni o sepsi. In caso di sospetta CRS, questa deve essere gestita secondo le raccomandazioni per la gestione della CRS del Consensus Grading dell’American Society of Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT), come da Tabella 4. Tabella 4. Classificazione (Grading) della CRS dell’ASTCT e linee guida di gestione della CRS Grado1 Gestione della CRS Per la successiva infusione programmata di Columvi Grado 1 Febbre ≥ 38 °C Se la CRS si manifesta durante l’infusione: • interrompere l’infusione e trattare i sintomi • quando si risolvono i sintomi, riprendere l’infusione a una velocità inferiore • se i sintomi si ripresentano, interrompere l’infusione corrente Se la CRS si sviluppa dopo l’infusione: • trattare i sintomi Se la CRS dura più di 48 ore dopo la gestione sintomatica: • prendere in considerazione l’uso di corticosteroidi3 • prendere in considerazione l’uso di tocilizumab4 Per CRS con ICANS concomitante, fare riferimento alla Tabella 5. • Prima della successiva infusione, accertarsi che i sintomi si siano risolti da almeno 72 ore • Prendere in considerazione una velocità di infusione inferiore2

Grado1 Gestione della CRS Per la successiva infusione programmata di Columvi Grado 2 Febbre ≥ 38 °C e/o ipotensione che non necessita di vasopressori e/o ipossia che necessita di ossigeno a basso flusso somministrato attraverso cannula nasale o sistema blow-by Se la CRS si manifesta durante l’infusione: • sospendere l’infusione corrente e trattare i sintomi • somministrare corticosteroidi3 • prendere in considerazione l’uso di tocilizumab4 Se la CRS si manifesta dopo l’infusione: • trattare i sintomi • somministrare corticosteroidi3 • prendere in considerazione l’uso di tocilizumab4 Per CRS con ICANS concomitante, fare riferimento alla Tabella 5. • Prima della successiva infusione, accertarsi che i sintomi si siano risolti da almeno 72 ore • Prendere in considerazione una velocità di infusione inferiore2 • Monitorare i pazienti dopo l’infusione5 Per il grado 2: uso di tocilizumab Non superare 3 dosi di tocilizumab nell’arco di 6 settimane. Se in precedenza non è stato utilizzato tocilizumab o se è stata usata 1 dose di tocilizumab nelle ultime 6 settimane: • somministrare la prima dose di tocilizumab4 • se non si registra un miglioramento entro 8 ore, somministrare la seconda dose di tocilizumab4 • dopo 2 dosi di tocilizumab, prendere in considerazione una terapia anti-citochine e/o una terapia immunosoppressiva alternativa Se sono state usate 2 dosi di tocilizumab nelle ultime 6 settimane: • somministrare solo una dose di tocilizumab4 • se non si registra un miglioramento entro 8 ore, prendere in considerazione una terapia anti-citochine e/o una terapia immunosoppressiva alternativ

Grado1 Gestione della CRS Per la successiva infusione programmata di Columvi Grado 3 Febbre ≥ 38 °C e/o ipotensione che necessita di un vasopressore (con o senza vasopressina) e/o ipossia che necessita di ossigeno ad alto flusso somministrato mediante cannula nasale, maschera facciale, maschera non-rebreather o maschera di Venturi Se la CRS si manifesta durante l’infusione: • sospendere l’infusione corrente e trattare i sintomi • somministrare corticosteroidi3 • somministrare tocilizumab4 Se la CRS si manifesta dopo l’infusione: • trattare i sintomi • somministrare corticosteroidi3 • somministrare tocilizumab4 Per CRS con ICANS concomitante, fare riferimento alla Tabella 5. • Prima della successiva infusione, accertarsi che i sintomi si siano risolti da almeno 72 ore • Prendere in considerazione una velocità di infusione inferiore2 • Monitorare i pazienti dopo l’infusione5 • Se all’infusione successiva si ripresenta CRS di grado ≥ 3, interrompere immediatamente l’infusione e interrompere definitivamente la terapia con Columvi Grado 4 Febbre ≥ 38 °C e/o ipotensione che necessita di più vasopressori (esclusa vasopressina) e/o ipossia che necessita di ossigeno somministrato con pressione positiva (per es., ventilazione a pressione positiva continua [Continuous Positive Airway Pressure, CPAP], ventilazione a pressione positiva [Bilevel Positive Airway Pressure, BiPAP], intubazione e ventilazione meccanica) Se la CRS si sviluppa durante o dopo l’infusione: • interrompere definitivamente la terapia con Columvi e trattare i sintomi • somministrare corticosteroidi3 • somministrare tocilizumab4 Per CRS con ICANS concomitante, fare riferimento alla Tabella 5. Per il grado 3 e il grado 4: uso di tocilizumab Non superare 3 dosi di tocilizumab in un periodo di 6 settimane. Se in precedenza non è stato utilizzato tocilizumab o se è stata usata 1 dose di tocilizumab nelle ultime 6 settimane: • somministrare la prima dose di tocilizumab4 • se non si registra un miglioramento entro 8 ore o in caso di rapida progressione della CRS, somministrare la seconda dose di tocilizumab4 • dopo 2 dosi di tocilizumab, prendere in considerazione una terapia anti-citochine e/o una terapia immunosoppressiva alternativ

Grado1 Gestione della CRS Per la successiva infusione programmata di Columvi Se sono state usate 2 dosi di tocilizumab nelle ultime 6 settimane: • somministrare solo una dose di tocilizumab4 • se non si registra un miglioramento entro 8 ore o in caso di rapida progressione della CRS, prendere in considerazione una terapia anti-citochine e/o immunosoppressiva alternativa 1 Criteri del Consensus Grading dell’ASTCT (Lee 2019). 2 La durata dell’infusione può essere prolungata fino a 8 ore, secondo quanto appropriato per quel ciclo (vedere Tabella 2). 3 Corticosteroidi (per es., 10 mg di desametasone per via endovenosa, 100 mg di prednisolone per via endovenosa, 1-2 mg/kg di metilprednisolone per via endovenosa al giorno o equivalente). 4 Tocilizumab 8 mg/kg per via endovenosa (non superare 800 mg), come somministrato nello studio NP30179. 5 Vedere paragrafo 4.8 per la frequenza e il tempo all’insorgenza di CRS di grado ≥ 2, dopo le dosi di Columvi da 10 mg e 30 mg. Gestione della sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) Al primo segno di ICANS, sulla base di tipo e severità, considerare la somministrazione di una terapia di supporto, una valutazione neurologica e la sospensione di Columvi (vedere Tabella 5). Escludere altre cause di sintomi neurologici. Se si sospetta ICANS, gestire secondo le raccomandazioni riportate nella Tabella 5. Tabella 5. Classificazione (Grading) di ICANS e linee guida di gestione di ICANS Grado1 Manifestazione dei sintomi2 Gestione di ICANS Presenza di CRS concomitante Assenza di CRS concomitante Grado 1 Punteggio ICE3 7-9 O riduzione del livello di coscienza4 : risveglio spontaneo • Gestire la CRS sulla base della Tabella 4. • Monitorare i sintomi neurologici e, a discrezione del medico, considerare consulenza e valutazione neurologiche. • Monitorare i sintomi neurologici e, a discrezione del medico, considerare consulenze e valutazione neurologiche. Sospendere Columvi fino alla risoluzione di ICANS. Per la profilassi anticonvulsivante, considerare la somministrazione di medicinali anticonvulsivanti non sedativi (ad es. levetiracetam). Grado 2 Punteggio ICE3 3-6 O riduzione del livello di coscienza4 : risveglio con stimolo verbale • Per la gestione della CRS, somministrare tocilizumab sulla base della Tabella 4. • In assenza di miglioramenti dopo l’inizio del trattamento con • Somministrare desametasone5 10 mg, per via endovenosa, ogni 6 ore. • Proseguire il trattamento con desametasone fino a risoluzione al grado 1 o inferiore, quindi ridurre gradualmente.

Grado1 Manifestazione dei sintomi2 Gestione di ICANS Presenza di CRS concomitante Assenza di CRS concomitante tocilizumab, somministrare desametasone5 10 mg, per via endovenosa, ogni 6 ore, se non vengono già assunti altri corticosteroidi. Proseguire il trattamento con desametasone fino a risoluzione al grado 1 o inferiore, quindi ridurre gradualmente. Sospendere Columvi fino a risoluzione di ICANS. Per la profilassi anticonvulsivante, considerare la somministrazione di medicinali anticonvulsivanti non sedativi (ad es. levetiracetam). Considerare, se necessario, un consulto neurologico e di altri specialisti, per un’ulteriore valutazione. Grado 3 Punteggio ICE3 0-2 O riduzione del livello di coscienza4 : risveglio solo con stimoli tattili; O crisi convulsive4 : • qualsiasi crisi convulsiva, focale o generalizzata, che si risolve rapidamente, o • crisi epilettiche non convulsive sulla base dell’elettroencefalogramma (EEG) che si risolvono con un intervento; O pressione endocranica aumentata: edema focale/locale al neuroimaging4 • Per la gestione della CRS, somministrare tocilizumab sulla base della Tabella 4. • Inoltre, somministrare desametasone5 10 mg, per via endovenosa, con la prima dose di tocilizumab e ripetere la dose ogni 6 ore, se non vengono già assunti altri corticosteroidi. Proseguire il trattamento con desametasone fino a risoluzione al grado 1 o inferiore, quindi ridurre gradualmente. • Somministrare desametasone5 10 mg, per via endovenosa, ogni 6 ore. • Proseguire il trattamento con desametasone fino a risoluzione al grado 1 o inferiore, quindi ridurre gradualmente. Sospendere Columvi fino a risoluzione di ICANS.

Grado1 Manifestazione dei sintomi2 Gestione di ICANS Presenza di CRS concomitante Assenza di CRS concomitante Per eventi ICANS di grado 3 che non migliorano entro 7 giorni, considerare l’interruzione definitiva del trattamento con Columvi. Per la profilassi anticonvulsivante, considerare la somministrazione di medicinali anticonvulsivanti non sedativi (ad es. levetiracetam). Considerare, se necessario, un consulto neurologico e di altri specialisti, per un’ulteriore valutazione. Grado 4 Punteggio ICE3 0 O riduzione del livello di coscienza4 : • il paziente non si risveglia o necessita di stimoli tattili vigorosi o ripetitivi per risvegliarsi, o • stupor o coma; O crisi convulsive4 : • crisi convulsiva prolungata rischiosa per la vita (> 5 minuti), o • ripetute crisi convulsive cliniche o elettriche senza ritorno, fra l’una e l’altra, al valore basale; O esiti motori4 : • debolezza motoria focale profonda, come emiparesi o paraparesi; O pressione endocranica aumentata/edema cerebrale4 , con segni/sintomi quali: • edema cerebrale diffuso al neuroimaging, o • postura decerebrata o decorticata, o • paralisi del VI nervo cranico, o • papilledema, o • triade di Cushing • Per la gestione della CRS, somministrare tocilizumab sulla base della Tabella 4. • Come sopra, o considerare la somministrazione di metilprednisolone 1 000 mg al giorno, per via endovenosa, con la prima dose di tocilizumab e continuare metilprednisolone 1 000 mg al giorno, per via endovenosa, per 2 o più giorni. • Somministrare desametasone5 10 mg, per via endovenosa, ogni 6 ore. • Proseguire il trattamento con desametasone fino a risoluzione al grado 1 o inferiore, quindi ridurre gradualmente. • In alternativa, considerare la somministrazione di metilprednisolone 1 000 mg al giorno, per via endovenosa, per 3 giorni; in caso di miglioramento dei sintomi, quindi gestire come sopra. Interrompere definitivamente il trattamento con Columvi. Per la profilassi anticonvulsivante, considerare la somministrazione di medicinali anticonvulsivanti non sedativi (ad es. levetiracetam). Considerare, se necessario, un consulto neurologico e di altri specialisti per un’ulteriore valutazione. In caso di pressione endocranica aumentata/edema cerebrale, per la gestione, fare riferimento alle linee guida istituzionali. 1 Classificazione di ICANS sulla base dei criteri di valutazione (consensus grading) di ASTCT (Lee 2019). 2 La gestione è determinata dall’evento più severo, non attribuibile a qualsiasi altra causa. 3 Se il paziente è risvegliabile ed in grado di sostenere la valutazione dell’encefalopatia associata a cellule effettrici immunitarie (ICE), valutare quanto segue: orientamento (rispetto ad anno, mese, città, ospedale = 4 punti); capacità di nominare oggetti (capacità di nominare 3 oggetti, ad es. indichi un orologio, una penna o un bottone = 3 punti);

12 esecuzione di comandi (ad es. «mi mostri 2 dita» o «chiuda gli occhi e tiri fuori la lingua» = 1 punto); scrittura (capacità di scrivere una frase standard = 1 punto); attenzione (contare all’indietro a partire da 100, di una decina alla volta = 1 punto). Se il paziente non è risvegliabile e non è in grado di sostenere la valutazione ICE (ICANS di grado 4) = 0 punti. 4 Non riconducibile ad altre cause. 5 Tutte le indicazioni relative alla somministrazione di desametasone si riferiscono a desametasone o a un medicinale equivalente. Popolazioni speciali Anziani Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti di età uguale o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica In pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale da > limite superiore della norma [ULN] a ≤ 1,5 volte l’ULN o aspartato aminotransferasi [AST] > ULN), non è necessario alcun adeguamento della dose. Columvi non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale In pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina [CrCL] da 30 a < 90 mL/min), non è necessario alcun adeguamento della dose. Columvi non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica In bambini di età inferiore a 18 anni, la sicurezza e l’efficacia di Columvi non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Columvi è solo per uso endovenoso. Prima della somministrazione endovenosa, Columvi deve essere diluito da un operatore sanitario in condizioni di asepsi. Deve essere somministrato attraverso infusione endovenosa mediante una linea di infusione dedicata. Columvi non deve essere somministrato in bolo o push endovenoso. Per istruzioni sulla diluizione di Columvi prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, a obinutuzumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Per controindicazioni specifiche di obinutuzumab, consultare le relative informazioni prescrittive.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Malattia CD20-negativa Sono disponibili dati limitati su pazienti con DLBCL CD20-negativo trattati con Columvi ed è possibile che i pazienti con DLBCL CD20-negativo possano avere un minore beneficio rispetto ai pazienti con DLBCL CD20-positivo. In pazienti con DLBCL CD20-negativo devono essere considerati i potenziali rischi e benefici associati al trattamento con Columvi. Sindrome da rilascio di citochine Nei pazienti trattati con Columvi è stata segnalata CRS, comprese reazioni potenzialmente letali (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni più comuni della CRS sono state piressia, tachicardia, ipotensione, brividi e ipossia. Le reazioni correlate a infusione potrebbero essere clinicamente indistinguibili dalle manifestazioni della CRS. La maggior parte degli eventi di CRS si è manifestata dopo la prima dose di Columvi. In concomitanza a CRS, dopo l’uso di Columvi sono state segnalate prove di funzionalità epatica aumentate (AST e alanina aminotransferasi [ALT] > 3 volte l’ULN e/o bilirubina totale > 2 volte l’ULN) (vedere paragrafo 4.8). Negli studi NP30179 e GO41944 (STARGLO), i pazienti sono stati pretrattati con obinutuzumab per ridurre le cellule B sia circolanti sia linfoidi, 7 giorni prima dell’inizio della terapia con Columvi. Tutti i pazienti devono essere premedicati con un antipiretico, un antistaminico ed un glucocorticoide (vedere Tabella 1). Prima dell’infusione di Columvi, al 1° e 2° Ciclo deve essere disponibile almeno 1 dose di tocilizumab da usare in caso di CRS. È necessario garantire l’accesso ad una dose aggiuntiva di tocilizumab entro 8 ore dall’utilizzo della dose precedente. Quando Columvi viene somministrato in monoterapia, i pazienti devono essere monitorati durante tutte le infusioni di Columvi e per almeno 10 ore dopo il completamento della prima infusione. Quando Columvi viene somministrato in associazione con gemcitabina e oxaliplatino, i pazienti devono essere monitorati durante tutte le infusioni di Columvi e per 4 ore dopo il completamento della prima infusione. Per le informazioni complete sul monitoraggio, vedere paragrafo 4.2. Ai pazienti deve essere indicato di rivolgersi immediatamente a un medico, qualora in qualsiasi momento si manifestassero segni o sintomi di CRS (vedere Scheda per il paziente di seguito). I pazienti devono essere sottoposti a una valutazione per la ricerca di altre cause di febbre, ipossia e ipotensione, quali infezioni o sepsi. La CRS deve essere gestita sulla base della presentazione clinica del paziente e secondo le linee guida di gestione della CRS riportate nella Tabella 4 (paragrafo 4.2). Sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie In seguito al trattamento con Columvi si sono verificati casi gravi di sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS), che può essere rischiosa per la vita o mortale (vedere paragrafo 4.8). ICANS può manifestarsi in concomitanza con la CRS, a seguito della risoluzione della CRS o in assenza della CRS. I segni e i sintomi clinici di ICANS possono includere, ma non limitarsi a confusione, riduzione del livello di coscienza, disorientamento, convulsioni, afasia e disgrafia. Dopo la somministrazione di Columvi, i pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di ICANS e devono ricevere un trattamento tempestivo. È necessario raccomandare ai pazienti d

14 richiedere immediatamente assistenza medica in caso di comparsa in qualsiasi momento di segni o sintomi (vedere la Scheda per il paziente sotto). Ai primi segni o sintomi di ICANS, procedere secondo gli orientamenti per ICANS riportati nella Tabella 5. Il trattamento con Columvi deve essere sospeso o definitivamente interrotto, in linea con le raccomandazioni. Scheda per il paziente Il prescrittore deve informare il paziente del rischio di CRS e ICANS e dei relativi segni e sintomi. Ai pazienti deve essere indicato di rivolgersi immediatamente a un medico se manifestano segni e sintomi di CRS e ICANS, e deve essere consegnata una Scheda per il paziente, specificando che è necessario portarla sempre con sé. Questa scheda descrive i sintomi di CRS e dell’ICANS che, se si manifestano, devono indurre il paziente a rivolgersi immediatamente a un medico. Interazione con i substrati del CYP450 Il rilascio iniziale di citochine associato all'inizio del trattamento con Columvi potrebbe sopprimere gli enzimi CYP450 e portare a fluttuazioni delle concentrazioni dei medicinali somministrati in concomitanza. All'inizio della terapia con Columvi, i pazienti trattati con substrati del CYP450 con un indice terapeutico ristretto dovranno essere monitorati poiché le fluttuazioni della concentrazione dei medicinali concomitanti possono portare a tossicità, perdita di effetto o eventi avversi (vedere paragrafo 4.5). Infezioni gravi Nei pazienti trattati con Columvi si sono manifestate infezioni gravi (quali sepsi e polmonite) (vedere paragrafo 4.8). Columvi non deve essere somministrato a pazienti con infezione attiva. È necessario prestare cautela quando si prende in considerazione l’uso di Columvi in pazienti con anamnesi di infezione cronica o ricorrente, con condizioni di base che potrebbero predisporli allo sviluppo di infezioni, o sottoposti a precedente e significativo trattamento immunosoppressivo. I pazienti devono essere monitorati prima e durante il trattamento con Columvi per identificare la comparsa di possibili infezioni batteriche, fungine e virali nuove o riattivate, e devono essere trattati adeguatamente. In presenza di un’infezione attiva, la terapia con Columvi deve essere temporaneamente sospesa fino a quando l’infezione non si sia risolta. Ai pazienti deve essere indicato di rivolgersi a un medico se si manifestano segni o sintomi indicativi di un’infezione. Durante il trattamento con Columvi è stata segnalata neutropenia febbrile. I pazienti con neutropenia febbrile devono essere sottoposti a una valutazione per ricercare eventuali infezioni e devono essere trattati tempestivamente. Tumour flare Nei pazienti trattati con Columvi è stato segnalato tumour flare (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni includevano dolore localizzato e tumefazione. In linea con il meccanismo d’azione di Columvi, dopo la somministrazione di Columvi, il tumour flare è, verosimilmente, dovuto all’afflusso di cellule T nelle sedi tumorali e può simulare la progressione della malattia. Il tumour flare non implica un fallimento del trattamento, né rappresenta la progressione del tumore. Per il tumour flare non sono stati identificati fattori di rischio specifici. Tuttavia, nei pazienti con grossa massa tumorale (bulky) localizzata nelle immediate vicinanze delle vie aeree e/o di un organo vitale, sussiste un maggior rischio di compromissione e morbilità a causa dell’effetto di mass

15 secondario a tumour flare. Nei pazienti trattati con Columvi e gestiti secondo indicazione clinica, si raccomanda il monitoraggio e la valutazione del tumour flare nelle sedi anatomiche critiche. Per trattare il tumour flare devono essere presi in considerazione corticosteroidi e analgesici. Sindrome da lisi tumorale Nei pazienti trattati con Columvi è stata segnalata sindrome da lisi tumorale (Tumour lysis syndrome, TLS) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con elevato carico tumorale, tumori a rapida proliferazione, disfunzione renale o disidratazione, sono maggiormente esposti al rischio di sindrome da lisi tumorale. I pazienti a rischio devono essere strettamente monitorati attraverso adeguati esami clinici e di laboratorio per la valutazione dello stato elettrolitico, l’idratazione e la funzionalità renale. Prima del pretrattamento con obinutuzumab, e prima dell’infusione di Columvi, è necessario prendere in considerazione opportune misure di profilassi con anti-iperuricemici (per es., allopurinolo o rasburicase) e un’idratazione adeguata. La gestione della TLS può includere idratazione aggressiva, correzione di anormalità elettrolitiche, terapia anti-iperuricemica e terapie di supporto. Immunizzazione La sicurezza della immunizzazione con vaccini vivi durante o dopo la terapia con Columvi non è stata studiata. Durante la terapia con Columvi, l’immunizzazione con vaccini vivi non è raccomandata. Polisorbati Questo medicinale, per ogni flaconcino da 2,5 mL, contiene 1,25 mg di polisorbato 20 e, per ogni flaconcino da 10 mL, 5 mg di polisorbato 20, equivalenti a 0,5 mg/mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Non si prevedono interazioni con Columvi per mezzo degli enzimi del citocromo P450, altri enzimi metabolizzanti o trasportatori. Il rilascio iniziale di citochine associato all’avvio del trattamento con Columvi potrebbe sopprimere gli enzimi del CYP450. In pazienti trattati in concomitanza con substrati del CYP450 con un ristretto indice terapeutico (per es., warfarin, ciclosporina), il massimo rischio di interazione farmaco-farmaco si osserva durante il periodo di una settimana dopo ciascuna delle prime 2 dosi di Columvi (ossia l’8° e il 15° Giorno del 1° Ciclo). I pazienti trattati con substrati del CYP450 con un ristretto indice terapeutico, all’inizio della terapia con Columvi, devono essere monitorati. La farmacocinetica di glofitamab non è influenzata dalla co-somministrazione di gemcitabina o di oxaliplatino.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contraccezione Le pazienti di sesso femminile in età fertile, durante il trattamento con Columvi e per almeno 2 mesi dopo l’ultima dose di Columvi, devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci. Gravidanz

Non esistono dati relativi all’uso di Columvi in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Glofitamab è un’immunoglobulina G (IgG). Notoriamente, le IgG attraversano la placenta. Sulla base del meccanismo d’azione, è probabile che, quando viene somministrato a una donna in gravidanza, glofitamab causi, nel feto, deplezione delle cellule B. Columvi non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usino misure contraccettive. Pazienti di sesso femminile trattate con Columvi devono essere informate del potenziale danno al feto. Alle pazienti deve essere indicato che, in caso di gravidanza, devono rivolgersi al medico curante. Allattamento Non è noto se glofitamab sia escreto nel latte materno. Non sono stati condotti studi per valutare l’impatto di glofitamab sulla produzione del latte o sulla sua presenza nel latte materno. Come noto, le IgG umane sono presenti nel latte materno. Il potenziale assorbimento di glofitamab e le potenziali reazioni avverse nel bambino allattato con latte materno sono sconosciuti. Durante il trattamento con Columvi e per 2 mesi dopo l’ultima dose di Columvi, alle donne deve essere indicato di interrompere l’allattamento. Fertilità Non sono disponibili dati sulla fertilità umana. Non sono state effettuate valutazioni di fertilità sugli animali per esaminare l’effetto di glofitamab sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Columvi altera notevolmente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A causa della possibilità che si manifesti ICANS, i pazienti che ricevono Columvi sono a rischio di riduzione del livello di coscienza (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere informati di evitare la guida di veicoli o l’uso di macchinari per 48 ore dopo ciascuna delle prime due dosi durante la fase di incremento graduale della dose (step-up) e, in caso di nuova insorgenza di qualunque sintomo di ICANS (confusione, disorientamento, riduzione del livello di coscienza) e/o CRS (piressia, tachicardia, ipotensione, brividi, ipossia), fino alla risoluzione dei sintomi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Columvi in monoterapia Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) sono state sindrome da rilascio di citochine, neutropenia, anemia, trombocitopenia ed eruzione cutanea. Le reazioni avverse gravi più comuni segnalate nel ≥ 2% dei pazienti sono state sindrome da rilascio di citochine (22,1%), sepsi (4,1%), COVID-19 (3,4%), tumour flare (3,4%), polmonite da COVID-19 (2,8%), neutropenia febbrile (2,1%), neutropenia (2,1%) e versamento della pleura (2,1%). Il 5,5% dei pazienti ha interrotto definitivamente la terapia con Columvi a causa di una reazione avversa. Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato l’interruzione definitiva della terapia con Columvi sono state COVID-19 (1,4%) e neutropenia (1,4%).

Columvi in associazione con gemcitabina e oxaliplatino Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) sono state trombocitopenia, sindrome da rilascio di citochine, neutropenia, anemia, nausea, neuropatia periferica, diarrea, aspartato aminotransferasi aumentata, alanina aminotransferasi aumentata, eruzione cutanea, linfopenia, piressia e vomito. Le reazioni avverse gravi più comuni segnalate in ≥ 2% dei pazienti sono state sindrome da rilascio di citochine (20,3%), piressia (6,4%), infezione polmonare (5,8%), COVID-19 (5,8%), trombocitopenia (4,7%), infezione delle vie respiratorie (3,5%), sepsi (2,3%), neutropenia febbrile (2,3%) e diarrea (2,3%). Il 20,9% dei pazienti ha interrotto definitivamente la terapia con Columvi a causa di una reazione avversa. Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato l’interruzione definitiva della terapia con Columvi sono state COVID-19 (11,6%), sepsi (1,2%) e polmonite (1,2%). Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 6 sono riportate le reazioni avverse che, nello studio NP30179, si sono manifestate in pazienti con DLBCL recidivante o refrattario, trattati con Columvi in monoterapia (n = 145). I pazienti sono stati sottoposti a una mediana di 5 cicli di trattamento con Columvi (intervallo: 1-13 cicli). Nella Tabella 7 sono riportate le reazioni avverse che si sono manifestate nello studio GO41944 (STARGLO), in pazienti con DLBCL, recidivante o refrattario, trattati con Columvi in associazione con gemcitabina e oxaliplatino (n = 172). I pazienti sono stati sottoposti a una mediana di 11 cicli di trattamento con Columvi (intervallo: 1-13 cicli). Le reazioni avverse sono riportate in funzione della classificazione per sistemi e organi secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) e delle categorie di frequenza. Sono state usate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000). All’interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 6. Reazioni avverse segnalate in pazienti con DLBCL recidivante o refrattario, trattati con Columvi in monoterapia Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Tutti i gradi Grado 3-4 Infezioni ed infestazioni Infezioni virali1 Molto comune Comune* Infezioni batteriche2 Comune Comune Infezioni delle vie respiratorie superiori3 Comune Molto raro** Sepsi4 Comune Comune* Infezioni delle vie respiratorie inferiori5 Comune Molto raro** Infezione polmonare Comune Non comune Infezione delle vie urinarie6 Comune Non comune Infezioni micotiche7 Comune Molto raro** Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi) Tumour flare Molto comune Comune Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia Molto comune Molto comune Anemia Molto comune Comune Trombocitopenia Molto comune Comune Linfopenia Comune Comune Neutropenia febbrile8 Comune Comun

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Tutti i gradi Grado 3-4 Disturbi del sistema immunitario Sindrome da rilascio di citochine9 Molto comune Comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipofosfatemia Molto comune Comune Ipomagnesiemia Molto comune Molto raro** Ipocalcemia Molto comune Molto raro** Ipokaliemia Molto comune Non comune Iponatremia Comune Comune Sindrome da lisi tumorale Comune Comune Disturbi psichiatrici Stato confusionale Comune Molto raro** Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune Molto raro** Sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie10 Comune Non comune* Sonnolenza Comune Non comune Tremore Comune Molto raro** Mielite11 Non comune Non comune Patologie gastrointestinali Stipsi Molto comune Molto raro** Diarrea Molto comune Molto raro** Nausea Molto comune Molto raro** Emorragia gastrointestinale12 Comune Comune Vomito Comune Molto raro** Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea13 Molto comune Comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia Molto comune Molto raro** Esami diagnostici Alanina aminotransferasi aumentata Comune Comune Aspartato aminotransferasi aumentata Comune Comune Fosfatasi alcalina ematica aumentata Comune Comune Gamma-glutamiltransferasi aumentata Comune Comune Bilirubina ematica aumentata Comune Non comune Enzima epatico aumentato Comune Comune * Sono state segnalate reazioni di grado 5. Vedere Descrizione di reazioni avverse. selezionate. ** Non sono stati segnalati eventi di grado 3-4. 1 Include COVID-19, polmonite da COVID-19, herpes zoster, influenza e herpes zoster oftalmico. 2 Include infezione di dispositivo vascolare, infezione batterica, infezione da Campylobacter, infezione batterica delle vie biliari, infezione batterica delle vie urinarie, infezione da Clostridium difficile, infezione da Escherichia e peritonite. 3 Include infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite, nasofaringite, sinusite cronica e rinite. 4 Include sepsi e shock settico. 5 Include infezione delle vie respiratorie inferiori e bronchite. 6 Include infezione delle vie urinarie e infezione delle vie urinarie da Escherichia. 7 Include candidiasi esofagea e candidiasi orale. 8 Include neutropenia febbrile e infezione neutropenica. 9 Sulla base del Consensus Grading dell’ASTCT (Lee 2019).

19 10 ICANS sulla base di Lee 2019; include sonnolenza, disturbo cognitivo, stato confusionale, delirio e disorientamento. 11 La mielite si è manifestata in concomitanza a CRS. 12 Include emorragia gastrointestinale, emorragia dell’intestino crasso ed emorragia gastrica. 13 Include eruzione cutanea, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea maculo-papulare, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite esfoliativa, eritema, eritema palmare, prurito ed eruzione cutanea eritematosa. Tabella 7. Reazioni avverse segnalate in pazienti con DLBCL recidivante o refrattario, trattati con Columvi in associazione con gemcitabina e oxaliplatino Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Tutti i gradi Grado 3-4 Infezioni ed infestazioni COVID-191 Molto comune Comune* Infezioni delle vie respiratorie2 Molto comune Comune* Infezione polmonare3 Molto comune Comune* Infezioni da Cytomegalovirus4 Comune Non comune Infezioni da Herpesvirus5 Comune Non comune Infezione delle vie urinarie6 Comune Comune Sepsi7 Comune Comune* Infezioni da Candida8 Comune Molto raro** Polmonite da Pneumocystis jirovecii Non comune Non comune Tumori benigni, maligni e non specificati (inc. cisti e polipi) Tumour flare9 Comune Molto raro** Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Molto comune Molto comune Neutropenia Molto comune Molto comune Anemia Molto comune Molto comune Linfopenia Molto comune Molto comune Neutropenia febbrile Comune Comune Disturbi del sistema immunitario Sindrome da rilascio di citochine10 Molto comune Comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia Molto comune Comune Iponatriemia Molto comune Non comune Ipomagnesiemia Comune Molto raro** Ipocalcemia Comune Non comune Ipofosfatemia Comune Comune Sindrome da lisi tumorale Comune Comune Patologie del sistema nervoso Neuropatia periferica11 Molto comune Comune Sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie12 Comune Non comune Cefalea Comune Molto raro** Tremore Non comune Molto raro** Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Polmonite Comune Molto raro*, ** Patologie gastrointestinali Nausea Molto comune Non comune Diarrea Molto comune Comune Vomito Molto comune Non comune Dolore addominale13 Molto comune Comune Stipsi Molto comune Molto raro** Colite14 Comune Comune Pancreatite15 Comune Comun

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Tutti i gradi Grado 3-4 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea16 Molto comune Non comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore muscoloscheletrico17 Molto comune Comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia Molto comune Non comune Esami diagnostici Aspartato aminotransferasi aumentata Molto comune Comune Alanina aminotransferasi aumentata Molto comune Comune Fosfatasi alcalina ematica aumentata Molto comune Non comune Gamma-glutamiltransferasi aumentata Molto comune Comune Lattato deidrogenasi ematica aumentata Molto comune Molto raro** Bilirubina ematica aumentata18 Comune Molto raro** Enzima epatico aumentato Non comune Molto raro** * Sono state segnalate reazioni di grado 5. Vedere Descrizione di reazioni avverse selezionate. ** Non sono stati segnalati eventi di grado 3-4. 1 Include COVID-19, polmonite da COVID-19 e test per SARS-CoV-2 positivo. 2 Include infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie respiratorie inferiori, infezione delle vie respiratorie e infezione batterica delle vie respiratorie. 3 Include infezione polmonare, polmonite batterica e polmonite pneumococcica. 4 Nuova insorgenza o riattivazione. Include infezione da Cytomegalovirus, ricerca di Cytomegalovirus positiva, riattivazione di infezione da Cytomegalovirus e viremia da Cytomegalovirus. 5 Nuova insorgenza o riattivazione. Include herpes zoster e infezione da Herpes virus. 6 Include infezione delle vie urinarie e urosepsi. 7 Include sepsi, sepsi streptococcica, shock settico e sepsi enterococcica. 8 Include candidiasi orale e infezione da Candida. 9 Include tumour flare e dolore tumorale. 10 Sulla base del Consensus Grading ASTCT (Lee 2019). 11 Include neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica, disestesia, parestesia, ipoestesia, neuropatia motoria periferica e polineuropatia. 12 Include stato confusionale, delirium e ICANS. 13 Include dolore addominale, fastidio addominale, dolore addominale superiore, dolore addominale inferiore e dolore gastrointestinale. 14 Include colite, colite ischemica ed enterocolite. 15 Include pancreatite e pancreatite acuta. 16 Include eruzione cutanea, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea maculo-papulare, eritema, prurito, esantema eritematoso, orticaria ed eritema multiforme. 17 Include artralgia, dolore muscoloscheletrico, dolore dorsale, dolore osseo, mialgia, dolore al collo, dolore ad un arto, dolore toracico muscolo-scheletrico e dolore toracico non cardiaco. 18 Include bilirubina ematica aumentata e iperbilirubinemia. Descrizione di reazioni avverse selezionate Le descrizioni che seguono riflettono le informazioni relative alle reazioni avverse significative associate a Columvi in monoterapia e/o in terapia di associazione. Quando somministrato in associazione, i dettagli delle reazioni avverse significative per Columvi sono presentati separatamente se sono state notate differenze clinicamente rilevanti rispetto alla monoterapia con Columvi. Sindrome da rilascio di citochine Columvi in monoterapi

Si è manifestata CRS di qualsiasi grado (secondo i criteri ASTCT) nel 67,6% dei pazienti che hanno ricevuto Columvi in monoterapia; sono state segnalate CRS di grado 1 nel 50,3% dei pazienti, CRS di grado 2 nel 13,1% dei pazienti, CRS di grado 3 nel 2,8% dei pazienti e CRS di grado 4 nell’1,4% dei pazienti. La CRS si è manifestata più di una volta nel 32,4% (47/145) dei pazienti; 36/47 pazienti hanno manifestato solo molteplici eventi di CRS di grado 1. Non sono stati osservati casi fatali di CRS. La CRS si è risolta in tutti i pazienti, eccetto uno. Un paziente ha interrotto il trattamento a causa di CRS. Nei pazienti con CRS, le manifestazioni più comuni della CRS includevano piressia (99,0%), tachicardia (25,5%), ipotensione (23,5%), brividi (14,3%) e ipossia (12,2%). Gli eventi di grado 3 o superiori associati a CRS includevano ipotensione (3,1%), ipossia (3,1%), piressia (2,0%) e tachicardia (2,0%). Dopo la prima dose di Columvi da 2,5 mg, l’8° Giorno del 1° Ciclo si è manifestata CRS di qualsiasi grado nel 54,5% dei pazienti, con un tempo mediano all’insorgenza (dall’inizio dell’infusione) di 12,6 ore (intervallo: 5,2-50,8 ore) e una durata mediana di 31,8 ore (intervallo: 0,5-316,7 ore); nel 33,3% dei pazienti dopo la dose da 10 mg il 15° Giorno del 1° Ciclo, con un tempo mediano all’insorgenza di 26,8 ore (intervallo: 6,7-125,0 ore) e una durata mediana di 16,5 ore (intervallo: 0,3-109,2 ore); nel 26,8% dei pazienti dopo la dose da 30 mg al 2° Ciclo, con un tempo mediano all’insorgenza di 28,2 ore (intervallo: 15,0-44,2 ore) e una durata mediana di 18,9 ore (intervallo: 1,0-180,5 ore). È stata segnalata CRS nello 0,9% dei pazienti al 3° Ciclo e nel 2% dei pazienti dopo il 3° Ciclo. Dopo la prima dose di Columvi (2,5 mg) si è manifestata CRS di grado ≥ 2 nel 12,4% dei pazienti, con un tempo mediano all’insorgenza di 9,7 ore (intervallo: 5,2-19,1 ore) e una durata mediana di 50,4 ore (intervallo: 6,5-316,7 ore). Dopo la dose di Columvi da 10 mg il 15° Giorno del 1° Ciclo, l’incidenza di CRS di grado ≥ 2 si è ridotta al 5,2% dei pazienti, con un tempo mediano all’insorgenza di 26,2 ore (intervallo: 6,7-144,2 ore) e una durata mediana di 30,9 ore (intervallo: 3,7-227,2 ore). Dopo la dose di Columvi da 30 mg il 1° Giorno del 2° Ciclo si è manifestata CRS di grado ≥ 2 in un paziente (0,8%), con un tempo all’insorgenza di 15,0 ore e una durata di 44,8 ore. Dopo il 2° Ciclo non è stato segnalato alcun caso di CRS di grado ≥ 2. Su 145 pazienti, 7 pazienti (4,8%) hanno manifestato prove di funzionalità epatica aumentate (AST e ALT > 3 volte l’ULN e/o bilirubina totale > 2 volte l’ULN) segnalate in concomitanza con CRS (n = 6) o con la progressione della malattia (n = 1). Tra i 25 pazienti che hanno manifestato CRS di grado ≥ 2 dopo Columvi, 22 (88,0%) hanno ricevuto tocilizumab, 15 (60,0%) hanno ricevuto corticosteroidi e 14 (56,0%) hanno ricevuto sia tocilizumab che corticosteroidi. A 10 pazienti (40,0%) è stato somministrato ossigeno. Tutti i 6 pazienti (24,0%) con CRS di grado 3 o 4 hanno ricevuto un unico vasopressore. A seguito della somministrazione di Columvi, l’ospedalizzazione dovuta all’insorgenza di CRS è avvenuta nel 22,1% dei pazienti e la durata mediana del ricovero riportata è stata di 4 giorni (intervallo: 2-15 giorni). Columvi in associazione con gemcitabina e oxaliplatino CRS di qualsiasi grado (sulla base dei criteri ASTCT) si è manifestata nel 44,2% dei pazienti che hanno ricevuto Columvi con gemcitabina e oxaliplatino. Sono state segnalate CRS di grado 1 sono state segnalate nel 31,4% dei pazienti, CRS di grado 2 nel 10,5% dei pazienti e CRS di grado 3 nel 2,3% dei pazienti. La CRS si è manifestata più di una volta nel 21,5% (37/172) dei pazienti; 30/37 pazienti hanno manifestato solo molteplici eventi di CRS di grado 1. Non sono stati osservati casi di CRS di grado 4 o fatali. La CRS si è risolta in tutti i pazienti, eccetto uno. Un paziente ha interrotto il trattamento a causa di CRS.

Nei pazienti con CRS, le manifestazioni più comuni della CRS includevano piressia (98,7%), ipotensione (22,4%), brividi (17,1%) e ipossia (14,5%). Gli eventi di grado 3 o superiore associati a CRS includevano ipotensione (6,6%), ipossia (5,3%), piressia (3,9%), brividi (1,3%) e diarrea (1,3%). Dopo la prima dose di Columvi da 2,5 mg all’8° Giorno del 1° Ciclo, si è manifestata CRS di qualsiasi grado nel 34,9% dei pazienti, con un tempo mediano all’insorgenza (dall’inizio dell’infusione) di 12,6 ore (intervallo: 4,4-54,7 ore) e una durata mediana di 19,8 ore (intervallo: 2,0-168,0 ore); dopo la dose da 10 mg al 15° Giorno del 1° Ciclo, nel 14,4% dei pazienti, con un tempo mediano all’insorgenza di 22,8 ore (intervallo: 7,4-81,2 ore) e una durata mediana di 10,6 ore (intervallo: 1,0-248,5 ore); dopo la dose da 30 mg al 2° Ciclo, nel 9,3% dei pazienti, con tempo mediano all’insorgenza di 23,5 ore (intervallo: 14,7-33,4 ore) e una durata mediana di 18,4 ore (intervallo: 8,3-137,0 ore). È stata segnalata CRS, al 3° Ciclo, nel 6,7% dei pazienti e, dopo il 3° Ciclo, nell’11,0% dei pazienti. Dopo la prima dose di Columvi (2,5 mg) si è manifestata CRS di grado ≥ 2 nel 10,5% dei pazienti, con un tempo mediano all’insorgenza di 12,0 ore (intervallo: 4,4-30,5 ore) e una durata mediana di 42,3 ore (intervallo: 3,5-143,7 ore). Nella maggior parte dei pazienti (14/18) che hanno manifestato CRS di grado ≥ 2, il tempo di insorgenza è stato entro 8 ore dall’inizio della prima dose di Columvi (2,5 mg). Al 15° Giorno del 1° Ciclo, dopo la dose di Columvi da 10 mg, l’incidenza di CRS di grado ≥ 2 si è ridotta all’1,8% dei pazienti, con un tempo mediano all'insorgenza di 22,3 ore (intervallo: 7,4-22,8 ore) e una durata mediana di 37,0 ore (intervallo: 34,8-248,5 ore). Al 1° Giorno del 2° Ciclo, dopo la dose di Columvi da 30 mg, non ci sono stati eventi di CRS di grado ≥ 2. Dopo il 2° Ciclo, tre pazienti (2,0%) hanno manifestato CRS di grado ≥ 2 (tutti eventi di grado 2). Su 172 pazienti, 2 (1,2%) hanno manifestato prove di funzionalità epatica aumentate (AST e ALT > 3 volte l’ULN), segnalate in concomitanza con CRS. Su 76 pazienti con CRS di qualsiasi grado, 28 (36,8%) sono stati trattati con tocilizumab, 39 (51,3%) con corticosteroidi e 18 (23,7%) hanno ricevuto sia tocilizumab che corticosteroidi. Tra i 22 pazienti che, dopo Columvi, hanno manifestato CRS di grado ≥ 2, 16 (72,7%) hanno ricevuto tocilizumab, 15 (68,2%) hanno ricevuto corticosteroidi e 12 (54,5%) hanno ricevuto sia tocilizumab che corticosteroidi. A 11 pazienti (50,0%) è stato somministrato ossigeno. Tutti i 4 pazienti (18,2%) con CRS di grado 3 hanno ricevuto un unico vasopressore. A seguito della somministrazione di Columvi, l’ospedalizzazione causata dall’insorgenza di CRS è avvenuta nel 19,8% dei pazienti e la durata mediana del ricovero registrata è stata di 5 giorni (intervallo: 2-85 giorni). Sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie Negli studi clinici e nell’esperienza successiva all’immissione in commercio, sono stati segnalati casi di ICANS, anche di grado 3 e superiore. Le più frequenti manifestazioni cliniche di ICANS erano confusione, riduzione del livello di coscienza, disorientamento, convulsioni, afasia e disgrafia. Sulla base dei dati disponibili, nella maggior parte dei casi, la comparsa di neurotossicità era concomitante alla CRS. Nella maggior parte dei casi di ICANS, il tempo di insorgenza era di 1-7 giorni, con una mediana di 2 giorni dopo la dose più recente. Solo pochi eventi si sono manifestati dopo più di un mese dall’inizio del trattamento con Columvi. Infezioni gravi Nei pazienti che hanno ricevuto Columvi in monoterapia, sono state segnalate infezioni gravi nel 15,9% dei casi. Le infezioni gravi più frequenti sono state sepsi (4,1%), COVID-19 (3,4%) e polmonite da COVID-19 (2,8%), segnalate nel ≥ 2% dei pazienti. Sono stati segnalati decessi correlati a infezione nel 4,8% dei pazienti (dovuti a sepsi, polmonite da COVID-19 e COVID-19). Quattro pazienti (2,8%) hanno manifestato infezioni gravi in concomitanza con neutropenia di grado 3 o 4.

Nei pazienti che hanno ricevuto Columvi in associazione con gemcitabina e oxaliplatino, sono state segnalate infezioni gravi nel 22,7% dei casi. Le infezioni gravi più frequenti sono state infezione polmonare (5,8%), COVID-19 (4,7%) e infezione delle vie respiratorie inferiori (2,9%), segnalate nel ≥ 2% dei pazienti. Sono stati segnalati decessi correlati a infezione nel 3,5% dei pazienti (dovuti a COVID-19, infezione polmonare, infezione delle vie respiratorie e shock settico). Un paziente (0,6%) ha manifestato un’infezione grave (infezione polmonare) in concomitanza con neutropenia di grado 3. Polmonite In 2 pazienti (1,2%) trattati con Columvi in associazione con gemcitabina e oxaliplatino sono stati segnalati eventi di polmonite (esclusa l’infezione polmonare ad eziologia infettiva), entrambi fatali. Dalla prima dose di Columvi, il tempo mediano di insorgenza della polmonite è stato di 168 giorni (intervallo: 102-255 giorni). Colite In 4/172 pazienti (2,3%) trattati con Columvi in associazione con gemcitabina e oxaliplatino sono stati segnalati eventi di colite (escludendo l’eziologia infettiva). Due pazienti (1,2%) hanno manifestato eventi di grado 3. Dalla prima dose di Columvi, il tempo mediano di insorgenza della colite è stato di 154 giorni (intervallo: 115-187 giorni). Infezioni opportunistiche In 10 pazienti (5,8%) trattati con Columvi in associazione con gemcitabina e oxaliplatino sono stati segnalati eventi di Cytomegalovirus (CMV), con 1 paziente (0,6%) che ha manifestato viremia da CMV di grado 3. In 3 pazienti (1,7%) è stata segnalata candidiasi orale; tutti questi eventi sono stati di grado 1-2. In 1 paziente (0,6%) è stata segnalata polmonite da Pneumocystis jirovecii (grado 3); si tratta dello stesso paziente che ha sviluppato viremia da CMV di grado 3. In 1 paziente (0,6%) è stata segnalata meningite da Borrelia (grado 2). Neutropenia Sono state segnalate neutropenia (compresa conta dei neutrofili diminuita) nel 40,0% dei pazienti e neutropenia severa (di grado 3 o 4) nel 29,0% dei pazienti che hanno ricevuto Columvi in monoterapia. Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento di neutropenia è stato di 29 giorni (intervallo: 1-203 giorni). Nell’11,7% dei pazienti si è manifestata neutropenia prolungata (di durata superiore a 30 giorni). La maggior parte dei pazienti con neutropenia (79,3%) è stata trattata con un fattore stimolante la crescita delle colonie granulocitarie (G-CSF). Nel 3,4% dei pazienti è stata segnalata neutropenia febbrile. Tumour flare Nell’11,7% dei pazienti che hanno ricevuto Columvi in monoterapia è stato segnalato tumour flare, compresi tumour flare di grado 2 nel 4,8% dei pazienti e tumour flare di grado 3 nel 2,8% dei pazienti. È stato osservato tumour flare che ha interessato i linfonodi della testa e del collo con presenza di dolore e con il coinvolgimento dei linfonodi del torace con sintomi di respiro corto dovuti allo sviluppo di versamento della pleura. La maggior parte degli eventi di tumour flare (16/17) si è verificata durante il 1° Ciclo, mentre non è stato segnalato alcun evento di tumour flare dopo il 2° Ciclo. Il tempo mediano all’insorgenza di tumour flare di qualsiasi grado è stato di 2 giorni (intervallo: 1-16 giorni), mentre la durata mediana è stata di 3,5 giorni (intervallo: 1-35 giorni). Tra gli 11 pazienti che hanno manifestato tumour flare di grado ≥ 2, 2 pazienti (18,2%) hanno ricevuto analgesici, 6 pazienti (54,5%) hanno ricevuto corticosteroidi e analgesici, tra cui derivati della morfina, 1 paziente (9,1%) ha ricevuto corticosteroidi e antiemetici, e 2 pazienti (18,2%) non hanno necessitato di trattamento. Tutti gli eventi di tumour flare si sono risolti, tranne in un paziente con un evento di grado ≥ 2. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di tumour flare. Sindrome da lisi tumorale In 2 pazienti (1,4%) che hanno ricevuto Columvi in monoterapia è stata segnalata TLS, in entrambi i casi, di grado 3 di severità. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 2 giorni, mentre la durata mediana è stata di 4 giorni (intervallo: 3-5 giorni).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Nelle sperimentazioni cliniche non sono stati segnalati episodi di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere strettamente monitorati per identificare la comparsa di segni o sintomi di reazioni avverse, istituendo un adeguato trattamento sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, altri anticorpi monoclonali e coniugati anticorpofarmaco, codice ATC: L01FX28 Meccanismo d’azione Glofitamab è un anticorpo monoclonale bispecifico che si lega in modo bivalente al CD20 espresso sulla superficie delle cellule B e in modo monovalente al CD3 nel complesso recettoriale delle cellule T espresso sulla superficie di queste ultime. Legandosi simultaneamente al CD20 sulla cellula B e al CD3 sulla cellula T, glofitamab media la formazione di una sinapsi immunologica con conseguente attivazione e proliferazione delle cellule T, secrezione di citochine e rilascio di proteine citolitiche, che determina la lisi delle cellule B esprimenti CD20. Effetti farmacodinamici Nello studio NP30179, l’84% (84/100) dei pazienti presentava già prima del pretrattamento con obinutuzumab una deplezione delle cellule B (< 70 cellule/µL). Prima dell’inizio del trattamento con Columvi, la percentuale di pazienti con deplezione delle cellule B è aumentata al 100% (94/94) dopo il pretrattamento con obinutuzumab e la conta delle cellule B è rimasta bassa durante il trattamento con Columvi. Nel corso del 1° Ciclo (schema posologico di aumento graduale della dose, -step-up-) sono stati osservati aumenti transitori dei livelli plasmatici di IL-6 dopo 6 ore dall’infusione di Columvi. I livelli sono rimasti elevati 20 ore dopo l’infusione e sono tornati ai valori basali prima dell’infusione successiva. Nello studio GO41944 (STARGLO), il 63,9% (115/180) dei pazienti, già prima del pretrattamento con obinutuzumab, presentava deplezione delle cellule B (< 70 cellule/µL). Prima dell’inizio del trattamento con Columvi, la percentuale di pazienti con deplezione delle cellule B è aumentata al 79,4% (143/180) dopo pretrattamento con obinutuzumab e la conta delle cellule B è rimasta bassa durante il trattamento con Columvi. Elettrofisiologia del cuore Nello studio NP30179, 16/145 pazienti esposti a Columvi hanno manifestato un valore QTc post-basale > 450 ms. Lo sperimentatore ha valutato come clinicamente significativo uno di questi casi. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa del prolungamento del QTc.

Nello studio GO41944 (STARGLO), 16/172 pazienti esposti a Columvi hanno manifestato un valore QTc post-basale > 450 ms. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa del prolungamento del QTc. Efficacia e sicurezza clinica DLBCL recidivante o refrattario Columvi in monoterapia Per valutare Columvi, in pazienti con linfoma non Hodgkin a cellule B recidivante o refrattario, è stata condotta una sperimentazione (NP30179) in aperto, multicentrica e multicoorte. In una coorte con DLBCL, a braccio singolo trattata in monoterapia (n = 108), i pazienti con DLBCL recidivante o refrattario dovevano aver ricevuto almeno due linee precedenti di terapia sistemica, comprendenti un anticorpo monoclonale anti-CD20 e un’antraciclina. I pazienti con linfoma follicolare di grado 3b (FL3b) e trasformazione di Richter non erano idonei al reclutamento. Ci si aspettava che i pazienti presentassero DLBCL CD20-positivo, ma l’analisi della positività al biomarcatore non era un requisito per l’inclusione (vedere paragrafo 4.4). Lo studio ha escluso i pazienti con uno stato di validità fisica secondo PS ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance status) ≥ 2, significativa malattia cardiovascolare (come malattia cardiaca di classe III o IV, secondo i criteri della New York Heart Association, infarto miocardico negli ultimi 6 mesi, aritmie instabili o angina instabile), malattia polmonare attiva significativa, compromissione delle funzionalità renali (CrCL < 50 mL/min, con livello di creatinina sierica elevato), malattia autoimmune attiva che necessita di terapia immunosoppressiva, infezioni attive (ossia infezione attiva cronica da virus di Epstein-Barr [EBV], epatite C acuta o cronica, epatite B, HIV), leucoencefalopatia multifocale progressiva, presenza attuale o anamnesi di linfoma o malattia del sistema nervoso centrale (SNC), anamnesi di sindrome da attivazione macrofagica/linfoistiocitosi emofagocitica, precedente trapianto allogenico di cellule staminali, precedente trapianto di organo o transaminasi epatiche ≥ 3 volte l’ULN. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a pretrattamento con obinutuzumab il 1° Giorno del 1° Ciclo. I pazienti hanno ricevuto 2,5 mg di Columvi l’8° Giorno del 1° Ciclo, 10 mg di Columvi il 15° Giorno del 1° Ciclo e 30 mg di Columvi il 1° Giorno del 2° Ciclo, secondo lo schema posologico di aumento graduale della dose (step-up). I pazienti hanno continuato a ricevere 30 mg di Columvi il 1° Giorno dei 3°-12° Cicli. Ogni ciclo aveva una durata di 21 giorni. I pazienti sono stati sottoposti a una mediana di 5 cicli di trattamento con Columvi (intervallo: 1-13 cicli); il 34,7% dei pazienti è stato sottoposto a 8 o più cicli di trattamento con Columvi, mentre il 25,7% è stato sottoposto a 12 cicli di trattamento con Columvi. Le caratteristiche demografiche e della malattia, al basale, erano le seguenti: età mediana di 66 anni (intervallo: 21-90 anni), in particolare, il 53,7% dei pazienti aveva un’età pari o superiore a 65 anni e il 15,7% dei pazienti aveva un’età pari o superiore a 75 anni; il 69,4% dei pazienti era di sesso maschile; il 74,1% era bianco, il 5,6% asiatico, lo 0,9% nero o afroamericano e il 5,6% ispanico o latinoamericano; il performance status secondo l’ECOG era di 0 (46,3%) o 1 (52,8%). La maggior parte dei pazienti (71,3%) era affetta da DLBCL non altrimenti specificato, il 7,4% da DLBCL trasformatosi da linfoma follicolare, l’8,3% da linfoma a cellule B ad alto grado (high-grade B-cell lymphoma, HGBCL) o altra istologia trasformatasi da linfoma follicolare, il 7,4% da HGBCL e il 5,6% da linfoma a grandi cellule B primitivo del mediastino (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL). Il numero mediano di linee precedenti di terapia ammontava a 3 (intervallo: 2-7); il 39,8% dei pazienti era stato sottoposto a 2 linee precedenti mentre il 60,2% era stato sottoposto a 3 o più linee precedenti di terapia. Tutti i pazienti erano stati precedentemente sottoposti a chemioterapia (tutti i pazienti avevano ricevuto una terapia con agenti alchilanti e il 98,1% dei pazienti aveva ricevuto una terapia con antracicline) e avevano ricevuto una precedente terapia con anticorpi monoclonali anti-CD20; il 35,2% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia CAR-T e il 16,7% era stato sottoposto a un trapianto autologo di cellule staminali. La maggior parte de

26 pazienti (89,8%) presentava malattia refrattaria, il 60,2% presentava malattia refrattaria primaria e l’83,3% era refrattario all’ultima terapia precedente. La misura del risultato primario di efficacia (primary efficacy outcome) era il tasso di risposta completa (CR) secondo la valutazione di un comitato di revisione indipendente (IRC) basata sui criteri di Lugano del 2014. La durata mediana globale dell’osservazione (follow-up) era di 15 mesi (intervallo: 0-21 mesi). I risultati di efficacia secondari (secondary efficacy outcome) includevano tasso di risposta globale (overall response rate, ORR), durata della risposta (duration of response, DOR), durata della risposta completa (duration of complete response, DOCR) e tempo alla prima risposta completa (time to first complete response, TCFR), secondo la valutazione dell’IRC. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 8. Tabella 8. Riassunto dell’efficacia in pazienti con DLBCL recidivante o refrattario Obiettivi di efficacia (Efficacy endpoints) Columvi N=108 Risposta completa Pazienti con CR, n (%) 38 (35,2) IC al 95% [26,24; 44,96] Tasso di risposta globale Pazienti con CR o PR, n (%) 54 (50,0) IC al 95% [40,22; 59,78] Durata della risposta completa1 DOCR mediana, mesi [IC al 95%] NS [18,4; NS] Intervallo, mesi 02 −202 DOCR a 12 mesi, % [IC al 95%]3 74,6 [59,19; 89,93] Durata della risposta4 Durata mediana, mesi [IC al 95%] 14,4 [8,6; NS] Intervallo, mesi 02 -202 Tempo alla prima risposta completa TFCR mediano, giorni [IC al 95%] 42 [41, 47] Intervallo, giorni 31-308 IC = intervallo di confidenza; NS = non stimabile; PR = risposta parziale. L’analisi dell’ipotesi è stata effettuata sull’obiettivo primario (endpoint primario) del tasso di CR, secondo la valutazione dell’IRC. 1 Per DOCR si intende la data della prima risposta completa fino alla progressione della malattia o al decesso per qualsiasi causa. 2 Osservazioni censurate. 3 Tassi liberi da eventi, sulla base delle stime di Kaplan-Meier. 4 Per DOR si intende la data della prima risposta (PR o CR) fino alla progressione della malattia o al decesso per qualsiasi causa. Il periodo di osservazione (follow-up) mediano per la DOR è stato di 12,8 mesi (intervallo: 0-20 mesi). Columvi in associazione con gemcitabina e oxaliplatino L’efficacia di Columvi in associazione con gemcitabina e oxaliplatino (Columvi + GemOx) è stata valutata nello studio GO41944 (STARGLO), uno studio clinico in aperto, multicentrico, randomizzato, condotto su 274 pazienti con DLBCL recidivante/refrattario non altrimenti specificato (DLBCL NOS). Lo studio includeva pazienti con DLBCL NOS che avevano ricevuto solo una precedente linea di terapia e che non erano candidabili per il trapianto di cellule staminali autologhe(autologous stem cell transplant, ASCT) o che avevano ricevuto ≥ 2 terapie precedenti. I pazienti dovevano avere il Performance Status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, CrCL ≥ 30 mL/min, transaminasi epatiche ≤ 2,5 × ULN, nessuna significativa malattia cardiovascolare (come la malattia cardiaca di classe III o IV, secondo la classificazione della New York Hear

Association, infarto miocardico negli ultimi 3 mesi, aritmie instabili o angina instabile) e nessuna presenza attuale o anamnesi di linfoma del SNC o malattia del SNC, nessuna malattia autoimmune attiva necessitante di terapia immunosoppressiva, nessuna infezione attiva (ossia infezione cronica attiva da virus di Epstein-Barr [EBV], epatite B attiva, epatite C) e nessuna amnesi di una delle seguenti condizioni: HIV, leucoencefalopatia multifocale progressiva, linfoistiocitosi emofagocitica, precedente trapianto allogenico di cellule staminali o precedente trapianto d’organo. Sono stati esclusi i pazienti con HGBCL, PMBCL, o anamnesi di trasformazione di malattia indolente a DLBCL. I pazienti che avevano ricevuto solo una precedente linea di terapia non erano considerati candidabili al trapianto, se soddisfacevano almeno uno dei seguenti criteri: età ≥ 70 anni, Performance Status secondo l’Eastern Cooperative oncology Groups (ECOG) di 2, frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 40%, risposta insufficiente alla terapia di salvataggio precedente all’ASCT, CrCL ≤ 45 mL/min, altre comorbilità o criteri che precludono il trapianto sulla base degli standard di pratica locale o secondo l’opinione dello sperimentatore, oppure rifiuto da parte del paziente di sottoporsi alla chemioterapia ad alte dosi e/o al trapianto. I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto 2:1 per ricevere Columvi + GemOx (N = 183) o rituximab in combinazione con gemcitabina più oxaliplatino (R - GemOx; N = 91) per 8 cicli, seguiti, per i pazienti del braccio Columvi + GemOx, da ulteriori 4 cicli di Columvi, in monoterapia. La randomizzazione è stata stratificata in funzione del numero di precedenti linee di terapia sistemica per il DLBCL (1 vs ≥ 2) e dell’esito dell’ultima terapia sistemica (recidivante vs refrattario). Sulla base dello schema posologico di aumento graduale della dose (step‑up), nel braccio Columvi + GemOx, i pazienti hanno ricevuto un pretrattamento con obinutuzumab il 1° Giorno del 1° Ciclo, seguito da 2,5 mg di Columvi l’8° Giorno del 1° Ciclo, 10 mg di Columvi il 15° Giorno del 1° Ciclo e 30 mg di Columvi il 1° Giorno del 2° Ciclo. I pazienti hanno continuato a ricevere 30 mg di Columvi il 1° Giorno dei cicli dal 3° al 12°. Gemcitabina (1 000 mg/m2 ) e oxaliplatino (100 mg/m2 ) sono stati somministrati per via endovenosa il 2° Giorno del 1° Ciclo e, successivamente, il 1° Giorno dei cicli successivi, fino all’8° Ciclo. In entrambi i bracci, la durata di ciascun ciclo è stata di 21 giorni. I pazienti hanno ricevuto una mediana di 11 cicli di trattamento con Columvi (intervallo: 1-13 cicli); il 64,5% ha ricevuto 8 o più cicli e il 44,8% ha ricevuto 12 cicli di trattamento con Columvi. Al basale, le caratteristiche demografiche e della malattia erano le seguenti: età mediana di 68 anni (intervallo: 20-88 anni), con il 62,8% dei pazienti che aveva un’età pari o superiore a 65 anni e il 23,7% dei pazienti che aveva un’età pari o superiore a 75 anni; il 57,7% era di sesso maschile; il 42% era bianco, il 50% asiatico, e l’1,1% nero o afroamericano e il 5,8% ispanico o latino; il Performance Status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) era di 0 (43,3%), 1 (46,6%) o 2 (10,1%). La maggior parte dei pazienti (62,8%) aveva ricevuto 1 precedente linea di terapia sistemica; il 37,2% dei pazienti aveva ricevuto 2 o più linee precedenti. Tutti i pazienti erano stati sottoposti in precedenza a chemioterapia e la maggior parte di essi (98,5%) aveva ricevuto una precedente terapia con anticorpi monoclonali anti-CD20; il 7,7% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia con cellule CAR-T e il 4,0% dei pazienti era stato sottoposto a un trapianto di cellule staminali autologhe. La maggior parte dei pazienti (66,8%) presentava malattia refrattaria, il 55,8% presentava malattia refrattaria primaria e il 60,6% era refrattario all’ultima terapia precedente. Le ragioni più comuni per le quali i pazienti non sono stati considerati candidabili al trapianto comprendevano l’età (42,3%), il rifiuto da parte del paziente di sottoporsi alla chemioterapia ad alte dosi e/o al trapianto (34,7%) e una risposta insufficiente alla terapia di salvataggio (9,9%). La misura del risultato primario di efficacia (primary efficacy outcome) era la sopravvivenza globale (OS). Al momento dell’analisi primaria predefinita, nei pazienti randomizzati al braccio Columvi + GemOx, è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della OS, rispetto ai pazienti randomizzati a R - GemOx (HR 0,59; IC al 95%: 0,40; 0,89; valore p = 0,011). Nel braccio R – GemOx, la OS mediana è stata di 9,0 mesi (IC 95%: 7,3; 14,4) e non è stata raggiunta nel braccio Columvi + GemOx (IC 95%: 13,8; NS). Miglioramenti statisticamente significativi sono stati osservati anche nel tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e di CR, secondo la valutazione di un IRC, con Columvi + GemOx rispetto a R - GemOx. La PFS mediana è stata di 12,1 mesi (IC al 95%:

28 6,8; 18,3) nel braccio Columvi + GemOx mentre è stata di 3,3 mesi (IC al 95%: 2,5; 5,6) nel braccio R - GemOx (HR 0,37; IC al 95%: 0,25; 0,55; valore p < 0,001). Il tasso di risposta completa è stato del 50,3% con Columvi + GemOx e del 22,0% con R - GemOx, con una differenza del 28,3% (valore p < 0,001). I risultati di sopravvivenza globale, PFS e CR ottenuti da un’analisi aggiornata condotta dopo altri 10,5 mesi di osservazione (follow-up), continuano a dimostrare il beneficio di Columvi + GemOx rispetto a R-GemOx. La Tabella 9 mostra i principali risultati. I grafici di Kaplan-Meier relativi alla OS e alla PFS ottenuti dall’analisi aggiornata sono presentati, rispettivamente, nella Figura 1 e nella Figura 2. Al momento dell’analisi aggiornata, per i pazienti arruolati in Europa, l’analisi esplorativa dei sottogruppi ha mostrato un hazard ratio per l’OS di 1,09 (IC al 95%: 0,54; 2,18) e un hazard ratio per la PFS di 0,84 (IC al 95%: 0,44; 1,59). Tabella 9. Efficacia in pazienti con DLBCL, recidivante o refrattario, trattati con Columvi in associazione con gemcitabina e oxaliplatino (ITT) Obiettivi di efficacia (Efficacy endpoints) Analisi aggiornata (mediana del tempo di osservazione=20,7 mesi) Columvi+GemOx N=183 R-GemOx N=91 Sopravvivenza globale Numero (%) di decessi 80 (43,7) 52 (57,1) Mediana (IC al 95%), mesi 25,5 (18,3; NS) 12,9 (7,9; 18,5) HR (IC al 95%) 0,62 (0,43; 0,88) Sopravvivenza libera da progressione, secondo la valutazione dell’IRC Numero (%) di pazienti con eventi 90 (49,2) 54 (59,3) Mediana (IC al 95%), mesi 13,8 (8,7; 20,5) 3,6 (2,5; 7,1) HR (IC al 95%) 0,40 (0,28; 0,57) Tasso di risposta completa, secondo la valutazione dell'IRC Soggetti responsivi (%) 107 (58,5) 23 (25,3) Differenza nel tasso di risposta [IC al 95%], (%) 33,2 (20,9; 45,5) Tasso di risposta obiettiva, secondo la valutazione dell’IRC Soggetti responsivi (%) (CR, PR) 125 (68,3) 37 (40,7) Differenza nel tasso di risposta [IC al 95%], (%) 27,7 (14,7; 40,6) IC = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; NS = non stimabile.

Figura 1. Grafico di Kaplan-Meier relativo alla sopravvivenza globale nello studio GO41944 (STARGLO, analisi aggiornata; ITT) Figura 2. Grafico di Kaplan-Meier relativo alla sopravvivenza libera da progressione, nello studio GO41944, secondo la valutazione dell’IRC (STARGLO, analisi aggiornata; ITT) Immunogenicità Negli studi, su 608 pazientisolo 4 pazienti (0,7%), al basale, erano negativi per gli anticorpi anti-glofitamab e sono diventati positivi dopo il trattamento. A causa del numero limitato di pazienti con anticorpi diretti contro glofitamab, non è possibile trarre conclusioni in merito a un potenziale effetto di immunogenicità sull’efficacia o sulla sicurezza.

Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Columvi in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle neoplasie a cellule B mature (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le analisi non compartimentali indicano che la concentrazione sierica di glofitamab raggiunge il massimo livello (Cmax) alla fine dell’infusione e diminuisce in modo bi-esponenziale. Glofitamab mostra una farmacocinetica lineare e proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi studiato (0,005-30 mg) ed è indipendente dal tempo. Assorbimento Columvi viene somministrato attraverso infusione endovenosa. La concentrazione di picco di glofitamab (Cmax) è stata raggiunta alla fine dell’infusione. Distribuzione Dopo la somministrazione endovenosa, il volume centrale di distribuzione era di 3,34 L, simile al volume sierico totale. Il volume periferico di distribuzione era di 2,35 L. Biotrasformazione Il metabolismo di glofitamab non è stato studiato. Gli anticorpi vengono eliminati principalmente per via catabolica. Eliminazione I dati relativi alla concentrazione sierica di glofitamab in funzione del tempo sono descritti da un modello farmacocinetico di popolazione a due compartimenti, sia con clearance indipendente dal tempo che con clearance che varia nel tempo. La clearance indipendente dal tempo è stata stimata in 0,633 L/die, mentre la clearance iniziale variabile nel tempo in 0,814 L/die, con un decadimento esponenziale nel tempo (Kdes ~ 1,5/die). L’emivita di decadimento dal valore di clearance totale iniziale alla sola clearance indipendente dal tempo è stata stimata in 0,471 giorni. L’emivita effettiva nella fase lineare (ossia dopo che il contributo della clearance variabile nel tempo è sceso a un livello trascurabile) è di7,92 giorni (media geometrica, IC al 95%: 4,69; 11,90), sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione. Popolazioni speciali Anziani Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, non sono state notate differenze nell’esposizione a glofitamab tra i pazienti di età uguale o superiore a 65 anni e i pazienti di età inferiore a 65 anni. Compromissione renale L’analisi farmacocinetica di popolazione su glofitamab ha evidenziato che la clearance della creatinina non influisce sulla farmacocinetica di glofitamab. In pazienti con compromissione renale lieve o moderata (CrCL compresa tra 30 e < 90 mL/min), la farmacocinetica di glofitamab è risultata simile a quella nei pazienti con funzionalità renale nella norma. In pazienti con compromissione renale severa, Columvi non è stato studiato.

Compromissione epatica Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno evidenziato che una lieve compromissione epatica non influisce sulla farmacocinetica di glofitamab. In pazienti con lieve compromissione epatica (bilirubina totale da > limite superiore della norma [ULN] a ≤ 1,5 volte l’ULN o AST > ULN), la farmacocinetica di glofitamab è risultata simile a quella nei pazienti con funzionalità epatica nella norma. In pazienti con compromissione epatica moderata o severa, Columvi non è stato studiato. Effetti sulla base di età, sesso e peso corporeo Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di glofitamab sulla base di età (21-90 anni), sesso e peso corporeo (31-148 kg).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi per determinare il potenziale carcinogeno e mutageno di glofitamab. Fertilità Non sono state effettuate valutazioni di fertilità sugli animali per esaminare l’effetto di glofitamab. Tossicità per la riproduzione Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva e dello sviluppo sugli animali per valutare l’effetto di glofitamab. Considerando il ridotto trasferimento placentare di anticorpi durante il primo trimestre, il meccanismo d’azione di glofitamab (deplezione delle cellule B, attivazione delle cellule T bersaglio-dipendente -target-dependente rilascio di citochine), i dati di sicurezza disponibili relativi a glofitamab e i dati su altri anticorpi anti-CD20, il rischio di teratogenicità è basso. La deplezione prolungata delle cellule B può comportare un aumento del rischio di infezioni opportunistiche, che potrebbe causare perdita fetale. Anche la CRS transitoria associata alla somministrazione di Columvi potrebbe essere dannosa per il feto (vedere paragrafo 4.6). Tossicità sistemica In uno studio su scimmie cinomolghe (cynomolgus), dopo una singola dose endovenosa di glofitamab (0,1 mg/kg), senza pretrattamento con obinutuzumab, gli animali in cui si è sviluppata CRS severa hanno manifestato erosioni nel tratto gastrointestinale e infiltrati di cellule infiammatorie nella milza, nei sinusoidi epatici e, sporadicamente, in altri organi. Questi infiltrati di cellule infiammatorie erano verosimilmente secondari all’attivazione delle cellule immunitarie indotta dalle citochine. Il pretrattamento con obinutuzumab ha prodotto un’attenuazione del rilascio di citochine indotto da glofitamab e degli effetti avversi correlati tramite la deplezione delle cellule B nel sangue periferico e nel tessuto linfoide. Ciò ha permesso di somministrare dosi di glofitamab almeno 10 volte più elevate (1 mg/kg) nelle scimmie cinomolghe (cynomolgus), che si sono tradotte in una Cmax fino a 3,74 volte la Cmax nell’uomo, alla dose raccomandata di 30 mg. Tutti gli esiti osservati con glofitamab sono stati considerati effetti farmacologicamente mediati e reversibili. Non sono stati condotti studi di durata superiore a 4 settimane, in quanto glofitamab è risultato altamente immunogenico nelle scimmie cinomolghe e ha determinato una riduzione dell’esposizione e dell’effetto farmacologico. Poiché tutti i pazienti con DLBCL recidivante o refrattario da trattare sono stati precedentemente esposti a trattamento anti-CD20, la maggior parte avrà probabilmente bassi livelli di cellule B circolanti a causa degli effetti residui della precedente terapia anti-CD20, prima del trattamento con obinutuzumab. Pertanto, il modello animale senza precedente trattamento con rituximab (o altro antiCD20) potrebbe non riflettere pienamente il contesto clinico.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

L-istidina L-istidina cloridrato monoidrato L-metionina Saccarosio Polisorbato 20 (E432) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino chiuso 30 mesi. Soluzione diluita per infusione endovenosa La stabilità fisico-chimica dopo la diluizione è stata dimostrata per un massimo di 72 ore a 2-8 °C e di 24 ore a 30 °C, seguite da un tempo massimo di infusione di 8 ore. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere usata immediatamente. Se non viene usata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione dopo la diluizione, prima dell’uso, sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Columvi 2,5 mg concentrato per soluzione per infusione 2,5 mL di concentrato per soluzione per infusione in flaconcino (di vetro incolore di tipo I) da 6 mL con tappo (in gomma butilica). Confezione da 1 flaconcino. Columvi 10 mg concentrato per soluzione per infusione 10 mL di concentrato per soluzione per infusione in flaconcino (in vetro incolore di tipo I) da 15 mL con tappo (in gomma butilica). Confezione da 1 flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La soluzione diluita di Columvi può essere somministrata mediante sacca per infusione endovenosa o siringa per infusione endovenosa. Istruzioni per la diluizione • Columvi non contiene conservanti ed è esclusivamente monouso. • Columvi deve essere diluito da un operatore sanitario in condizioni di asepsi prima della somministrazione endovenosa. • Prima della somministrazione, ispezionare visivamente il flaconcino di Columvi per escludere la presenza di particelle o alterazioni del colore. Columvi è una soluzione trasparente e incolore. Gettare il flaconcino se la soluzione è torbida, presenta alterazioni del colore o contiene particelle visibili. • Con l’ausilio di un ago e di una siringa sterili, prelevare dalla sacca per infusione il volume adeguato di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o soluzione iniettabile di sodio cloruro 4,5 mg/mL (0,45%), come descritto nella Tabella 10, e gettarlo. • Con l’ausilio di un ago e di una siringa sterili, prelevare dal flaconcino il volume di Columvi concentrato necessario per la dose prevista e diluirlo nella sacca per infusione (vedere Tabella 10). Gettare eventuali residui inutilizzati contenuti nel flaconcino. • Dopo la diluizione la concentrazione finale di glofitamab deve essere compresa tra 0,1 mg/mL e 0,6 mg/mL. • Per miscelare la soluzione, capovolgere delicatamente la sacca per infusione per evitare la formazione eccessiva di schiuma. Non agitare. • Ispezionare la sacca per infusione per escludere la presenza di particelle. Se presenti, gettare la sacca. • Prima di iniziare l’infusione endovenosa, il contenuto della sacca per infusione deve essere a temperatura ambiente (25 °C). • Quando si somministra Columvi mediante l’uso di una siringa per infusione, prelevare, in una siringa, l’intero contenuto della sacca per infusione. In alternativa, per preparare la dose per la pompa per infusione a siringa, può essere utilizzato un metodo con due siringhe, utilizzando un connettore. Tabella 10. Diluizione di Columvi per l’infusione Dose di Columvi da somministrare Dimensione della sacca per infusione Volume di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o 4,5 mg/mL (0,45%) da prelevare e gettare Volume di Columvi concentrato da aggiungere 2,5 mg 50 mL 27,5 mL 2,5 mL 100 mL 77,5 mL 2,5 mL 10 mg 50 mL 10 mL 10 mL 100 mL 10 mL 10 mL 30 mg 50 mL 30 mL 30 mL 100 mL 30 mL 30 mL Somministrazione Somministrare solo attraverso infusione endovenosa. Non somministrare attraverso push endovenoso o in bolo. Somministrare attraverso infusione endovenosa mediante una linea di infusione dedicata tramite sacca per infusione endovenosa o siringa per infusione endovenosa, entrambe con l’uso di una pompa, per un massimo di 8 ore.

La sacca per infusione o la siringa di Columvi potrebbero svuotarsi prima che venga raggiunta la durata di infusione raccomandata. Per garantire che venga somministrata l’intera dose di Columvi, pulire la linea di infusione sostituendo la sacca per infusione o la siringa di Columvi svuotata con una sacca per infusione o una siringa contenente una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o una soluzione iniettabile di sodio cloruro 4,5 mg/mL (0,45%), collegata alla stessa linea di infusione. Continuare l’infusione alla stessa velocità fino al raggiungimento della durata di infusione raccomandata secondo la Tabella 2. Incompatibilità Per diluire Columvi deve essere usata esclusivamente soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o 4,5 mg/mL (0,45%), poiché non sono stati testati altri solventi. Quando viene diluito con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%), Columvi è compatibile con sacche per infusione endovenosa in polivinilcloruro (PVC), polietilene (PE), polipropilene (PP) o poliolefina non PVC. Quando viene diluito con soluzione iniettabile di sodio cloruro 4,5 mg/mL (0,45%), Columvi è compatibile con sacche per infusione endovenosa in PVC. Columvi è compatibile con le siringhe in PP, quando viene diluito con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9mg/mL (0,9%) o 4,5 mg/mL (0,45%). Non sono state osservate incompatibilità con deflussori che presentano superfici a contatto con il prodotto in poliuretano (PUR), PVC, PE, polibutadiene (PBD), polietere-uretano (PEU), policarbonato (PC), silicone, politetrafluoroetilene (PTFE) o acrilonitrile-butadiene-stirene (ABS), e filtri in linea con membrana in polietersulfone (PES) o polisulfone. L’uso di filtri in linea con membrana è facoltativo. Smaltimento Il flaconcino di Columvi è esclusivamente monouso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/23/1742/001 EU/1/23/1742/002

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 7 luglio 2023 Data del rinnovo più recente: 27 maggio 2024

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10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico Roche Diagnostics GmbH Nonnenwald 2 82377 Penzberg Germania Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti all’articolo 9 del regolamento (CE) n. 507/2006 e, di conseguenza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare gli PSUR ogni 6 mesi. I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). • Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio Prima dell’uso di Columvi in ogni Stato membro, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve concordare con l’autorità nazionale competente il contenuto e il formato del programma educazionale, compresi mezzi di comunicazione, modalità di distribuzione e qualsiasi altro aspetto del programma. Il programma educazionale ha lo scopo di: • informare i medici circa la necessità di fornire a ogni paziente la scheda per il paziente e di spiegarne il contenuto, che include l’elenco dei sintomi di CRS e ICANS, per esortare il paziente ad agire in caso di comparsa di CRS e ICANS a rivolgersi immediatamente a un medico; • esortare il paziente ad agire in caso di comparsa dei sintomi di CRS e/o ICANS a rivolgersi immediatamente a un medico; • informare i medici circa il rischio di tumour flare e le sue manifestazioni. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve accertarsi che, in ogni Stato membro in cui viene commercializzato Columvi, tutti gli operatori sanitari che si prevede prescrivano, dispensino o usino Columvi abbiano la possibilità di consultare/ricevano un opuscolo per gli operatori sanitari, che conterrà: • una descrizione del tumour flare e informazioni su riconoscimento precoce, diagnosi appropriata e monitoraggio del tumour flare; • un promemoria della necessità di fornire a ogni paziente la scheda per il paziente, comprendente un elenco dei sintomi di CRS e ICANS, per indurre i pazienti a rivolgersi immediatamente a un medico, in caso di comparsa dei sintomi. A tutti i pazienti trattati con Columvi sarà fornita una scheda per il paziente, che conterrà i seguenti elementi chiave: • dati di contatto del medico prescrittore di Columvi; • elenco dei sintomi di CRS e dell’ICANS per indurre il paziente ad agire in caso di comparsa dei sintomi, incluso rivolgersi immediatamente a un medico; • istruzioni al paziente di portare sempre con sé la scheda per il paziente e presentarla agli operatori sanitari che lo hanno in cura (operatori sanitari del pronto soccorso, ecc.); • informazioni per gli operatori sanitari che trattano il paziente circa la possibilità che il trattamento con Columvi sia associato al rischio di CRS e ICANS.