CONBRIZA

4.1 Indicazioni terapeutiche

CONBRIZA è indicato per il trattamento dell’osteoporosi post-menopausale in donne con aumentato
rischio di fratture. È stata dimostrata una significativa riduzione nell’incidenza delle fratture vertebrali;
non è stata stabilita l’efficacia sulle fratture dell’anca.
Quando si deve scegliere tra CONBRIZA o altre terapie, incluse le estrogeniche, per una singola donna
in postmenopausa, si devono prendere in considerazione i sintomi della menopausa, gli effetti sui tessuti
uterini e mammari ed i rischi e benefici cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modalità di somministrazione

Posologia
La dose raccomandata di CONBRIZA è di una compressa una volta al giorno, in qualsiasi momento
della giornata, a prescindere dai pasti (vedere paragrafo 5.2).
Dosi superiori ai 20 mg non sono raccomandate perché, l’aumento di efficacia in questi casi non è
dimostrabile e dosi più alte possono essere associate a rischi maggiori (vedere paragrafo 5.1).
Calcio e/o vitamina D supplementari devono essere aggiunti alla dieta se l’assunzione giornaliera è
inadeguata.
popolazioni speciali
Insufficienza renale
Il bazedoxifene non è stato sufficientemente valutato in pazienti con grave insufficienza renale. In questa
popolazione deve essere prestata cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata.
Compromissione epatica
La sicurezza e l’efficacia di bazedoxifene non sono state valutate in pazienti con compromissione
epatica; l’uso in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Pazienti anziani
Non è necessario un adattamento del dosaggio in base all’età (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Non c'è un uso rilevante di bazedoxifene nella popolazione pediatrica.
Modo di somministrazione
Uso orale.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Storia presente o passata di eventi di tromboembolia venosa, inclusa trombosi venosa profonda,
embolia polmonare e trombosi venosa retinica.
L’utilizzo di CONBRIZA è indicato solo nelle donne in postmenopausa. Bazedoxifene non deve
essere assunto da donne potenzialmente fertili (vedere paragrafo 4.6 e 5.3).
Sanguinamenti uterini non spiegati.
Pazienti con segni o sintomi di cancro endometriale; la sicurezza in questo gruppo di pazienti non è
stata adeguatamente studiata.

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego

L’uso di CONBRIZA non è raccomandato in donne con un aumentato rischio di eventi di
tromboembolia venosa. CONBRIZA è associato ad un aumentato rischio di tromboembolia venosa
(TEV). Negli studi clinici il più alto tasso di TEV è stato osservato durante il primo anno di
trattamento con un rischio relativo di 2,69 rispetto al placebo. Dopo tre anni il rischio relativo era di
1,63 e dopo un periodo di studio di 5 anni il rischio era 1,5; dopo sette anni il rischio relativo era di
1,51 (vedere paragrafo 4.8 e 5.1). I fattori di rischio associati ai casi di TEV negli studi clinici
includevano: età avanzata, obesità, immobilizzazione, interventi chirurgici, traumi gravi e tumori.
CONBRIZA deve essere interrotto prima e durante una prolungata immobilizzazione (ad es.,
guarigione post-chirurgica, prolungata permanenza a letto), e la terapia deve essere ricominciata solo
dopo che il paziente è pienamente in grado di deambulare. Inoltre, alle donne che stanno assumendo
CONBRIZA deve essere raccomandato di muoversi periodicamente durante un viaggio prolungato.
Il bazedoxifene non è stato studiato in donne in premenopausa. La sua sicurezza nelle donne in
premenopausa non è stata stabilita ed il suo uso non è raccomandato in questa popolazione.
Non vi è evidenza di proliferazione endometriale. Qualsiasi sanguinamento uterino durante la terapia
con CONBRIZA è inatteso e deve essere pienamente valutato.
Il bazedoxifene non è stato studiato in donne con livelli di trigliceridi 300mg/dl (>3,4 mmol/litro).
Questo può aumentare i livelli sierici dei trigliceridi; pertanto, si deve usare cautela nei pazienti con
accertata ipertrigliceridemia (vedere paragrafo 5.1).
La sicurezza di CONBRIZA in pazienti con cancro al seno non è stata studiata. Non sono disponibili
dati sull’uso concomitante con agenti usati nel trattamento del cancro al seno precoce o avanzato.
Perciò, il bazedoxifene non è raccomandato nel trattamento o nella prevenzione del cancro al seno.
Il bazedoxifene non è stato sufficientemente valutato in pazienti con grave insufficienza renale; in
questa popolazione deve essere usata cautela.
Pazienti con compromissione epatica hanno mostrato un aumento di 4,3 volte dell’area sotto la curva
(AUC) [in media] rispetto ai controlli. L’uso in questa popolazione non è raccomandato (vedere
paragrafi 4.2 e 5.2).
Eccipienti con effetto noto
CONBRIZA contiene lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio,
insufficienza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo
prodotto medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa cioè è essenzialmente
“senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

In uno studio a 30 giorni, il bazedoxifene ha aumentato le concentrazioni di globulina legante gli
ormoni, incluse la globulina legante i corticosteroidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali
(SHBG) e la globulina legante la tiroxina (TBG).
Il bazedoxifene subisce il metabolismo degli enzimi uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT)
nel tratto intestinale e nel fegato (vedere paragrafo 5.2). Il metabolismo di bazedoxifene può essere
aumentato dall'uso concomitante di sostanze note per indurre gli UGT, come rifampicina, fenobarbital,
carbamazepina e fenitoina, determinando potenzialmente una diminuzione delle concentrazioni
sistemiche di bazedoxifene.
Il bazedoxifene subisce in piccola parte o per nulla il metabolismo mediato dal citocromo P450 (CYP).
Il bazedoxifene non induce o inibisce l’attività dei maggiori isoenzimi del CYP. Dati in vitro
suggeriscono che è improbabile che il bazedoxifene interagisca con prodotti medicinali cosomministrati tramite metabolismo mediato dal CYP.
Non ci sono state significative interazioni farmacocinetiche tra bazedoxifene ed i seguenti prodotti
medicinali: ibuprofene, atorvastatina, azitromicina o un antiacido contenente alluminio e magnesio
idrossido. Basandosi sulle caratteristiche in vitro del legame del bazedoxifene alle proteine del plasma,
sono improbabili interazioni con il warfarin, la digossina ed il diazepam.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza
CONBRIZA è indicato solo per l’utilizzo nelle donne in postmenopausa. E’ controindicato nelle
donne potenzialmente fertili (vedere paragrafo 4.3). Non ci sono dati derivanti dall’uso del
bazedoxifene nelle donne in stato di gravidanza. Studi nei conigli hanno mostrato tossicità riproduttiva
(vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’essere umano non è noto.
Allattamento
Non è noto se il bazedoxifene sia escreto nel latte umano. CONBRIZA è indicato solo per l’uso in
donne in post-menopausa (vedere paragrafo 4.3) e non deve essere usato durante l’allattamento.
Fertilità
Studi nei ratti hanno mostrato effetti avversi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale
per l’essere umano non è noto.
4

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

CONBRIZA ha una minima influenza sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Negli studi clinici la sonnolenza è stata riportata come reazione avversa e le pazienti devono essere
avvertite sui possibili effetti alla guida e nell’utilizzo di macchinari.
I pazienti possono presentare sintomi visivi quali disturbi dell’acuità visiva e visione offuscata. Se si
manifestano tali sintomi, i pazienti non devono guidare veicoli o usare macchinari che richiedono una
percezione visiva accurata fino a che tali sintomi non siano scomparsi, o fino a che non abbiano
ricevuto consiglio dal medico che ritenga sicuro svolgere tali attività.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di CONBRIZA è stata valutata in due studi multicentrici di fase 3, in doppio cieco,
randomizzati, controllati con attivo e con placebo: uno studio a tre anni di trattamento dell’osteoporosi
con 7.492 donne valutabili in post-menopausa (1.886 donne hanno ricevuto 20 mg di bazedoxifene;
1.872 donne hanno ricevuto 40 mg di bazedoxifene; 1849 donne hanno ricevuto raloxifene; 1.885
donne hanno ricevuto il placebo) ed uno studio a due anni di prevenzione dell’osteoporosi con 1.583
donne valutabili in post-menopausa (321 donne hanno ricevuto 10 mg di bazedoxifene; 322 donne
hanno ricevuto 20 mg di bazedoxifene; 319 donne hanno ricevuto 40 mg di bazedoxifene; 311 donne
hanno ricevuto raloxifene; 310 donne hanno ricevuto il placebo).
La maggior parte delle reazioni avverse verificatesi durante gli studi clinici sono state di grado da lieve
a moderato e non hanno portato ad interruzione della terapia.
Le reazioni avverse più frequenti correlate al farmaco negli studi in doppio cieco randomizzati sono
state vampate di calore e spasmi muscolari (inclusi crampi alle gambe).
Tabella delle reazioni avverse
I dati di sicurezza nella tabella seguente derivano sia da studi clinici che da segnalazioni spontanee
post-marketing.
Le reazioni avverse sono classificate secondo le seguenti frequenze: molto comune (1/10); comune
(1/100 a 1/10); non comune (1/1.000 a 1/100); rara (1/10.000 a 1/1000); molto rara
(1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno
di ciascun gruppo di frequenza, gli eventi avversi sono classificati in ordine di gravità decrescente.
Classificazione
per sistemi e
organi

Molto
comune

Disturbi del
sistema
immunitario
Patologie del
sistema nervoso

Comune

Non comune

Frequenza non
nota (non può
essere definita
sulla base dei
dati
disponibili)

Trombosi
venosa retinica*

Disturbi della
vista/Eventi
oculari#
Palpitazioni

Ipersensibilità
Sonnolenza

Patologie
dell’occhio
Patologie cardiache
Patologie Vascolari

Patologie
respiratorie,
toraciche e
mediastiniche
Patologie
gastrointestinali
Patologie della cute
e del tessuto
sottocutaneo
Patologie del
sistema
muscoloscheletrico
e del tessuto
connettivo
Patologie
sistemiche e
condizioni relative
alla sede di
somministrazione
Esami diagnostici

Vampate
di calore

Trombosi
venosa
profonda*,
tromboflebite
superficiale
Embolia
polmonare*
Secchezza della
bocca
Orticaria, rash,
prurito

Spasmi
muscolari
(inclusi
crampi
alle
gambe)
Edema
periferico

Aumento dei
trigliceridi nel
sangue, aumento
dell’alanin
aminotransferasi
, aumento della
aspartato
aminotransferasi
Descrizione di reazioni avverse selezionate
* Nello studio di trattamento dell’osteoporosi in 7.492 soggetti valutabili (età media=66 anni), le
donne trattate con bazedoxifene hanno avuto un aumentato rischio di tromboembolia venosa (trombosi
venosa profonda, embolia polmonare e trombosi venosa retinica). Il tasso per 1.000 anni-donna
durante il periodo di 3 anni dello studio è stato del 2,86 nel gruppo bazedoxifene 20 mg e di 1,76 in
quello del placebo, e durante il periodo di 5 anni dello studio è stato 2,34 nel gruppo bazedoxifene 20
mg e di 1,56 in quello del placebo. Il tasso per 1.000 anni-donna durante il periodo di 7 anni dello
studio è stato del 2,06 nel gruppo bazedoxifene 20 mg e di 1,36 nel gruppo placebo. Il tasso di TEV
era più alto nel primo anno, con un rischio relativo di 2,69. Dopo tre anni il rischio relativo era 1,63 e
dopo un periodo di studio di 5 anni il rischio relativo era 1,50. Dopo un periodo di studio di sette anni
il rischio relativo era 1,51 (vedere paragrafo 5.1). Possono verificarsi inoltre altri eventi
tromboembolici.
#

Sono stati riportati casi di eventi oculari, oltre che trombosi venosa retinica, dopo la
commercializzazione. Questi casi includono acuità visiva ridotta, visione offuscata, fotopsia, difetti del
campo visivo, problemi alla vista, secchezza degli occhi, edema dell’occhio, blefarospasmo, dolore
agli occhi, gonfiore agli occhi. La natura di tali eventi è incerta. Se si verificano sintomi oculari, i
pazienti devono essere informati di chiedere consiglio al medico.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, non c’è un antidoto specifico ed il trattamento deve essere sintomatico.
PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

5.1

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale, modulatore selettivo
del recettore estrogenico, Codice ATC: G03XC02.
Meccanismo d’azione
Il bazedoxifene appartiene ad una classe di composti conosciuta come Modulatori Selettivi del
Recettore Estrogenico (Selective Estrogen Receptor Modulators, SERM). Il bazedoxifene agisce sia
come agonista e/o antagonista del recettore per gli estrogeni, in base al tipo di cellula e di tessuto ed al
target genetico. Il bazedoxifene diminuisce il riassorbimento osseo e riduce i marcatori biochimici del
turnover osseo fino al livello premenopausale. Questi effetti sul rimodellamento osseo portano ad un
aumento della densità minerale ossea (Bone Mineral Density, BMD), che a sua volta contribuisce ad
una riduzione nel rischio di fratture. Il bazedoxifene funziona primariamente come un antagonista del
recettore per gli estrogeni nel tessuto uterino e mammario.
Efficacia clinica
L’efficacia del bazedoxifene è stata stabilita in due studi multicentrici di fase 3, in doppio cieco,
randomizzati, controllati con attivo e con placebo: uno studio di 3 anni sul trattamento dell’osteoporosi
ed uno studio di 2 anni sulla prevenzione dell’osteoporosi.
Studio sul trattamento dell’osteoporosi
Nello studio di trattamento dell’osteoporosi, 7.492 donne in postmenopausa (età media di 66 anni);
intervallo da 50 a 85 anni ed un tempo medio di 19,5 anni dall’inizio della menopausa) hanno ricevuto
bazedoxifene (20 o 40 mg al giorno), raloxifene (60 mg al giorno), o placebo per valutare l’incidenza
di nuove fratture vertebrali oltre i tre anni (studio principale a tre anni). Lo studio principale a tre anni
è stato esteso per due volte, con due estensioni in doppio cieco, placebo controllate di due anni,
risultando in un trattamento della durata complessiva di sette anni (studio a sette anni). Un totale di
3.146 pazienti ha continuato nei primi due anni dell’estensione (bazedoxifene 20 mg: n=1.047,
bazedoxifene 40/20 mg n=1.041, placebo n=1.058). La dose di bazedoxifene 40 mg è stata ridotta a
bazedoxifene 20 mg dopo circa quattro anni. Il gruppo raloxifene è stato sospeso nei primi due anni di
estesione. Un totale di 1.732 pazienti ha continuato nei secondi due anni dell’estensione (bazedoxifene
20 mg: n=560, bazedoxifene 40/20 mg n=582, placebo n=590). Tutti i soggetti hanno ricevuto 1.200
mg di calcio elementare e 400 UI di vitamina D al giorno.
Questo studio ha incluso per la maggior parte soggetti caucasici (87,3%) che erano o affetti da
osteoporosi senza frattura vertebrale al basale (BMD T -score alle vertebre lombari LS o al collo del
femore FN tra –2,5 e –4,0) o affetti da osteoporosi, con almeno una frattura vertebrale lieve. Il Tscore medio al basale per LS e FN erano rispettivamente –2,4 e –1,7.
C’è stata una significativa riduzione nell’incidenza di nuove fratture vertebrali dopo 3 anni di
trattamento con bazedoxifene 20 mg (42%), bazedoxifene 40 mg (37%) e raloxifene 60 mg (42%)
rispetto al placebo. La riduzione dell’incidenza di fratture vertebrali è stata simile tra i gruppi trattati
con bazedoxifene e raloxifene. L’effetto del trattamento è stato simile tra quelli con e quelli senza
fratture vertebrali prevalenti (Tabella 1).
Tabella 1: Effetti di bazedoxifene sul rischio di fratture vertebrali dopo 3 anni di trattamento
Numero di soggetti

Numero totale di
soggetti
Numero (%)a di
soggetti con
nuova frattura
vertebrale
Soggetti senza
frattura al basale
Numero (%)a di
soggetti con 1
nuova frattura
vertebrale
Soggetti con 1
frattura al basale

Bazedoxifene
20 mg

Placebo

n=1.724

n=1.741

35 (2,34%)

59 (4,07%)

n=757

n=760

13 (1,98%)

20 (3,13%)

n=967

n=981

Numero (%)a di
22 (2,63%)
soggetti con 1
nuova frattura
vertebrale
a
valutazione del tasso Kaplan-Meyer,
b
p-value=0,015,
c
p-value=0,22,
d
p-value=0,035.

39 (4,80%)
Riduzione del
rischio assoluto

Riduzione del
rischio relativo
(95% IC)

1,73%

42%b
(11%, 62%)

1,15%

35%c

2,17%

45%d
(6%, 68%)

Dopo 5 anni di trattamento, l’incidenza di nuove fratture vertebrali è rimasta minore nel gruppo
bazedoxifene 20 mg (4,49%), rispetto al gruppo placebo (6,82%) con una riduzione del rischio relativo
del 36% (p=0,014).
Dopo 7 anni di trattamento, l’incidenza di nuove fratture vertebrali è rimasta minore nel gruppo
bazedoxifene 20 mg (7,64%), rispetto al gruppo placebo (9,90%) con una riduzione del rischio relativo
del 30% (p=0,022).
L’incidenza di fratture non vertebrali correlate all’osteoporosi è stata simile tra i gruppi trattati con 20
mg di bazedoxifene (5,68%), 60 mg di raloxifene (5,87%) e placebo (6,26%). In un’analisi post-hoc, è
stata determinata la probabilità a dieci anni di fratture come indice del rischio basale di fratture. La
probabilità di frattura media a dieci anni di una frattura osteoporotica maggiore per l’intera
popolazione in studio è stata dell’11%. Nei soggetti trattati con bazedoxifene, l’incidenza di frattura
era correlata al rischio basale di frattura: maggiore era il rischio di frattura maggiore è stato il
beneficio del trattamento con bazedoxifene. Nei soggetti con probabilità a 10 anni di frattura del 16%
o più, il bazedoxifene è stato associato ad una significativa diminuzione del rischio di tutte le fratture
cliniche.
In un’analisi post-hoc, il rischio relativo di fratture non-vertebrali nei soggetti trattati con bazedoxifene
è diminuito all’aumentare della probabilità di frattura. Nei soggetti con una probabilità di frattura del
20% o più (n = 618), il rischio di fratture non-vertebrali nei soggetti trattati con bazedoxifene è
diminuito del 55% (95% IC: 18-76), paragonato ai soggetti trattati col placebo.
L’aumento di BMD LS confrontato con il placebo, con bazedoxifene 20 mg e raloxifene 60 mg è stato
significativo a sei mesi (1,02% e 1,29% rispettivamente) e si è mantenuto tale per 3 anni (1,32% e
2,08%, rispettivamente). L’effetto del bazedoxifene sulla BMD in altri siti dell’apparato scheletrico è
stato simile. L’aumento di BMD relativo al placebo è rimasto statisticamente significativo in tutti i siti
dell’apparato scheletrico durante i cinque anni di trattamento con bazedoxifene. Dopo 7 anni di
trattamento con bazedoxifene, l’aumento di BMD in confronto al placebo è rimasto statisticamente
significativo relativamente alla testa del femore, al trocantere femorale, all’anca. L’aumento di BMD
nella colonna lombare rispetto ai valori di partenza dopo 7 anni, nel gruppo trattato con bazedoxifene
20 mg, non era statisticamente più grande del gruppo placebo.
L’interruzione dello studio è stata resa necessaria quando si è verificata un’eccessiva perdita ossea o
una frattura vertebrale incidente. Questa interruzione è stata, in modo statisticamente significativo, più
frequente nel gruppo trattato con placebo (4,0%) rispetto ai gruppi trattati con 20 mg di bazedoxifene
(2,8%) o 60 mg di raloxifene (2,1%).
Studio sulla prevenzione dell’osteoporosi
Lo studio di prevenzione (1.583 soggetti; età media, 58 anni; media di 11 anni dall’inizio della
menopausa) ha confrontato gli effetti sulla BMD del bazedoxifene (10, 20 o 40 mg al giorno),
raloxifene (60 mg al giorno) e placebo. Tutti i soggetti hanno ricevuto calcio supplementare ogni
giorno; la maggior parte ha ricevuto 600 mg di calcio (ad es., Caltrate™) al giorno, mentre alcuni ne
hanno assunto sino a 1200 mg al giorno. Questo studio ha incluso soggetti che avevano un BMD Tscore a livello LS o FN non minore di –2,5. Il T-score medio è variato tra –0,6 e – 1,4, in base al sito
scheletrico.
La BMD è rimasta immutata nei pazienti trattati con 20 mg di bazedoxifene e 60 mg di raloxifene,
mentre una perdita significativa di BMD è stata osservata nei pazienti che ricevevano placebo.
L’aumento di BMD nel tratto lombare della colonna con bazedoxifene 20 mg e raloxifene 60 mg,
paragonato al placebo, è stato significativo a 6 mesi (1,14% e 1,26%, rispettivamente) ed è stato
mantenuto per 2 anni (1,41% e 1,49%, rispettivamente). L’effetto del bazedoxifene sulla BMD presso
altri siti scheletrici è risultato simile.
Sicurezza clinica
Valutazione dell’istomorfometria ossea e del turnover osseo
Nello studio sul trattamento dell’osteoporosi in 7.492 donne in postmenopausa (età media = 66 anni),
121 biopsie ossee sono state ottenute dalla cresta iliaca dei soggetti trattati con bazedoxifene,
raloxifene e placebo (bazedoxifene 20 mg = 28; bazedoxifene 40 mg = 29, raloxifene 60 mg = 32,
placebo = 32) dopo somministrazione di fluorocromo dopo circa 2 o 3 annidi trattamento. La
valutazione istologica delle biopsie ossee di tutti i gruppi di trattamento ha rivelato la formazione di
normali ossa lamellari in tutti i soggetti trattati. Non c’è stata evidenza di osteomalacia, fibrosi
peritrabecolare o midollare, tossicità cellulare o osso intrecciato (woven bone) in nessuno dei
campioni della biopsia ossea di nessun gruppo di trattamento. La valutazione istomorfometrica ha
rivelato una normale mineralizzazione come evidenziato dalla presenza di normale spessore
dell’osteoide, normale tempo di mineralizzazione e tasso di apposizione minerale.
Nello studio sul trattamento dell’osteoporosi, la terapia con 20 mg di bazedoxifene e 60 mg di
raloxifene ha determinato una significativa riduzione dei marcatori sierici del riassorbimento osseo (Ctelopeptide) e della formazione ossea (osteocalcina), quando confrontata con il placebo, indicando una
riduzione del turnover osseo. Le riduzioni mediane dal basale sopra il 25% per il C-telopeptide e
l’osteocalcina sono state osservate con la terapia a base di bazedoxifene. Simili riduzioni nel tasso di
turnover osseo sono state osservate nello studio sulla prevenzione dell’osteoporosi.
Effetti sul metabolismo dei lipidi e sul sistema cardiovascolare
Nello studio sul trattamento dell’osteoporosi dopo 3 anni di trattamento, bazedoxifene 20 mg e
raloxifene 60 mg hanno mostrato riduzioni significative del colesterolo sierico totale, delle
lipoproteine a bassa densità legate al colesterolo (LDL) ed un significativo aumento delle lipoproteine
ad alta densità legate al colesterolo (HDL) rispetto al placebo. Il cambio percentuale mediano dalla
linea di base del colesterolo totale, colesterolo LDL e colesterolo HDL con 20 mg di bazedoxifene è
stato -3,75%, -5,36% e 5,10%, rispettivamente ed è stato simile a quanto osservato con 60 mg di
raloxifene. L’effetto sui trigliceridi nei gruppi bazedoxifene 20 mg e raloxifene 60 mg è stato simile al
placebo. Questo profilo lipidico è stato mantenuto durante i 7 anni di trattamento. La rilevanza clinica
di questi cambiamenti non è stata stabilita. L’effetto del trattamento sui lipidi è stato simile nello
studio sulla prevenzione dell’osteoporosi. La rilevanza clinica di questi cambiamenti non è stata
stabilita.
Nello studio per il trattamento dell’osteoporosi in 7.492 soggetti (età media=66 anni) le donne trattate
con bazedoxifene hanno avuto un aumentato rischio di TEV (trombosi venosa profonda, embolia
polmonare e trombosi venosa retinica) (vedere paragrafo 4.8). Il tasso più alto di TEV per 1.000 annidonna di follow-up è stato osservato durante il primo anno: 4,64 nel gruppo bazedoxifene 20 mg e
1,73 in quello del placebo (rischio relativo 2,69). Il tasso per 1.000 anni-donna durante il periodo di 3
anni dello studio è stato del 2,86 nel gruppo bazedoxifene 20 mg e di 1,76 in quello del placebo
(rischio relativo 1,63). Il tasso per 1.000 anni-donna a 5 anni è stato del 2,34 nel gruppo bazedoxifene
20 mg e di 1,56 in quello del placebo (rischio relativo 1,50). Dopo 7 anni il tasso per 1.000 anni-donna
è stato del 2,06 nel gruppo bazedoxifene 20 mg e di 1,36 nel gruppo placebo (rischio relativo 1,51).
Effetti cerebrovascolari
Nello studio principale a 3 anni il tasso di ictus ischemico per 1.000 anni-donna era simile tra il gruppo
bazedoxifene 20 mg (1,98) e quello del placebo (2,2) e più alto nel gruppo bazedoxifene 40 mg (2,72).
Il tasso di attacco ischemico transitorio (Transient Ischaemic Attacks, TIA) per 1.000 anni-donna era
simile tra il gruppo bazedoxifene 20 mg (1,1) e quello del placebo (0,88) e più alto nel gruppo
bazedoxifene 40 mg (1,59).
Dopo cinque anni di trattamento il tasso di ictus ischemico per 1.000 anni-donna era simile tra il
gruppo bazedoxifene 20 mg (1,87) e quello del placebo (2,02). Il tasso di TIA per 1.000 anni-donna
era più alto nel gruppo bazedoxifene 20 mg (0,94) rispetto a quello del placebo (0,62).
Dopo sette anni di trattamento il tasso di ictus ischemico per 1.000 anni-donna era lo stesso per il
gruppo bazedoxifene 20 mg (1,78) e per il gruppo placebo (1,78). Il tasso di TIA per 1.000 anni-donna
era più alto nel gruppo bazedoxifene 20 mg (0,96) rispetto al gruppo placebo (0,55).
Effetti sull’utero
Nello studio sul trattamento dell’osteoporosi, l’ecografia transvaginale (TVU) ha mostrato variazioni
minime nello spessore endometriale nei gruppi trattati con placebo (-0,08 mm, n = 131), bazedoxifene
20 mg (-0,07 mm, n = 129) e con raloxifene 60 mg (0,16 mm, n = 110) dopo 2 anni. A 3 anni, non ci
sono stati casi di cancro endometriale e un caso (0,1%) di iperplasia endometriale nei soggetti trattati
con bazedoxifene 20 mg. C’è stato un caso (0,1%) di cancro endometriale, un caso di sarcoma (0,1%)
ed un caso (0,1%) di iperplasia endometriale nei soggetti trattati con raloxifene 60 mg. Ci sono stati 3
casi (0,2%) di cancro endometriale ed un caso (0,1%) di iperplasia endometriale nel gruppo placebo.
Polipi endometriali sono stati diagnosticati in 10 soggetti nei gruppi di trattamento con 20 mg di
bazedoxifene, 17 soggetti con 60 mg di raloxifene e 11 soggetti con placebo per 36 mesi.
Dopo cinque anni di trattamento, lo spessore dell’endometrio nel gruppo bazedoxifene 20 mg non era
cambiato e rimaneva simile nel gruppo del placebo; non ci sono stati casi di cancro dell’endometrio
nel gruppo bazedoxifene 20 mg contro i 6 casi del gruppo placebo (p0,05).
Dopo 7 anni di trattamento lo spessore dell’endometrio nel gruppo trattato con bazedoxifene 20 mg
non era cambiato e rimaneva simile a quello del gruppo placebo; non ci sono stati casi di cancro
dell’endometrio nel gruppo trattato con bazedoxifene 20 mg in confronto ai 7 casi del gruppo placebo
(p<0.008).
Nello studio di prevenzione dall’osteoporosi, la TVU ha mostrato delle variazioni minime dal basale
dello spessore endometriale nei gruppi trattati con placebo (- 0,24 mm, n=154), bazedoxifene 20 mg (0,06 mm, n=158) e raloxifene 60 mg (0,01 mm n=154) dopo 2 anni. Non sono stati individuati casi di
iperplasia o tumore endometriale in alcun soggetto trattato con bazedoxifene o raloxifene.
Effetti sul seno
Nello studio sul trattamento dell’osteoporosi, l’incidenza di eventi avversi correlati al seno nel gruppo
bazedoxifene è risultata simile al placebo a 3 anni. Ci sono stati 5 casi di cancro al seno per 4.591
anni-persona di follow-up nel gruppo bazedoxifene 20 mg (1,09 per 1.000), 7 casi di cancro al seno
per 4.526 anni-persona di follow-up nel gruppo raloxifene 60 mg (1,55 per 1.000) e 8 casi di cancro al
seno per 4.604 anni-persona di follow-up nel gruppo placebo (1,74 per 1000). Dopo 5 anni di
trattamento, ci sono stati 9 casi di cancro al seno nel gruppo bazedoxifene 20 mg (1,40 per 1.000 annidonna) e 10 casi nel gruppo placebo (1,56 per 1.000 anni-donna). Dopo 7 anni di trattamento ci sono
stati 13 casi di cancro al seno nel gruppo trattato con bazedoxifene 20 mg (1.78 per 1.000 anni-donna)
e 11 casi nel gruppo placebo (1.50 per 1.000 anni-donna).
Nello studio sulla prevenzione dell’osteoporosi, l’incidenza di eventi avversi correlati al seno
(dolorabilità al tatto del seno, dolore, cancro del seno, neoplasia benigna del seno) nei gruppi trattati
con bazedoxifene 20 mg e raloxifene 60 mg è risultata simile al placebo.
Nello studio sulla densità mammaria, uno studio di supporto agli studi relativi al trattamento
dell’osteoporosi, sono state valutate 444 donne in postmenopausa, (età media di 59 anni) con
osteoporosi, provenienti da tutti e 4 i gruppi di trattamento, relativamente alle modifiche della densità
mammaria alla mammografia a 24 mesi. La media dei cambiamenti nella densità mammaria alla
mammografia nel gruppo bazedoxifene 20 mg era significativamente ridotta rispetto ai livelli di base
(-1,45 punti percentuali, p0,05) mentre non sono stati osservati cambiamenti nel gruppo placebo (0,15 punti percentuali).
Effetti sulla tiroide e tumori ovarici maligni
Nello studio sul trattamento dell’osteoporosi in 7.492 donne in post-menopausa (età media, 66 anni),
tra i 1.886 soggetti trattati con bazedoxifene (20 mg), si sono verificati 5 casi di cancro alla tiroide
(0.69 per 1.000) e tra i 1.885 soggetti trattati con placebo, si è verificato 1 caso di cancro alla tiroide
(0.14 per 1.,000) dopo 7 anni di trattamento. Non ci sono stati casi di cancro alla tiroide nel gruppo
trattato con bazedoxifene 40 mg fino a 5 anni.
Nello studio sul trattamento dell’osteoporosi in 7.492 donne in post-menopausa (età media, 66 anni),
tra i 1.886 soggetti trattati con bazedoxifene (20 mg), si sono verificati 5 casi di cancro ovarico (0.69
per 1.000) e tra i 1.,885 soggetti trattati con placebo, non si sono verificati casi di cancro ovarico dopo
7 anni di trattamento. Si è verificato 1 caso di cancro ovarico nel gruppo trattato con bazedoxifene 40
mg fino a 5 anni.
5.2

Proprietà farmacocinetiche

I parametri farmacocinetici medi del bazedoxifene dopo dosi multiple, in donne sane in
postmenopausa in grado di deambulare, che erano fisiologicamente in postmenopausa o che si sono
sottoposte a ovariectomia bilaterale, sono riassunti nella tabella 2.
Tabella 2. Media ± DS dei parametri farmacocinetici del bazedoxifene (n=23)

Dose
multipla
20 mg/die

Cmax
(ng/mL)

tmax
(h)

t1/2
(h)

AUC
(ng∙h/ml)

Cl/F
(l/h/kg)

6,2 ± 2,2

1,7 ± 1,8

28 ± 11

82 ± 37

4,1 ± 1,7

Assorbimento
Il bazedoxifene è rapidamente assorbito con una tmax di circa 2 ore e mostra un aumento lineare nelle
concentrazioni plasmatiche per singole dosi da 0,5 mg fino a 120 mg e per dosi giornaliere multiple da
1 mg fino a 80 mg. La biodisponibilità assoluta del bazedoxifene è circa il 6%.
Quando dosi singole di 20 mg di bazedoxifene sono state somministrate con un pasto ad alto contenuto
di grassi, Cmax e AUC sono aumentate del 28% e del 22%, rispettivamente. Uno studio addizionale per
valutare gli effetti di un pasto standard a medio contenuto di grassi sulla farmacocinetica di
bazedoxifene allo steady-state ha mostrato un aumento di Cmax e AUC del 42% e del 35%,
rispettivamente, quando 20 mg di bazedoxifene sono stati somministrati con il cibo. Poiché questi
cambiamenti non sono considerati clinicamente rilevanti, bazedoxifene può essere somministrato a
prescindere dai pasti.
Distribuzione
Dopo la somministrazione endovenosa di una dose di 3 mg di bazedoxifene il volume di distribuzione
è 14,7 ± 3,9 l/Kg. Bazedoxifene è altamente legato (98% – 99%) alle proteine plasmatiche in vitro.
Biotrasformazione
L’eliminazione metabolica del bazedoxifene nelle donne in postmenopausa è stata determinata a
seguito di una somministrazione orale di 20 mg di bazedoxifene radio-marcato. Il bazedoxifene è
altamente metabolizzato nelle donne. La glucuronazione è la principale via metabolica. È evidente un
minimo o nessun metabolismo mediato dal citocromo P450. Il bazedoxifene-5-glucuronide è il
principale metabolita circolante. Le concentrazioni di questo glucuronide sono circa 10 volte più alte
di quelle della sostanza attiva immodificata nel plasma.
Eliminazione
Il bazedoxifene è eliminato con un’emivita di circa 30 ore. Le concentrazioni allo steady-state sono
raggiunte dalla seconda settimana di somministrazione giornaliera. La clearance apparente orale del
bazedoxifene è circa da 4 a 5 l/h/kg. Le principali vie di eliminazione del bazedoxifene radio-marcato
sono le feci e meno dell’1% è eliminato attraverso le urine.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
La disposizione di una dose singola di 20 mg di bazedoxifene è stata comparata nei pazienti con
compromissione epatica [Child-Pugh Class A (n=6), B (n=6) e C (n=6)] e nei soggetti con normale
funzionalità epatica (n=18). In media, pazienti con compromissione epatica hanno mostrato un
aumento dell’AUC di 4,3 volte rispetto ai controlli. Sicurezza ed efficacia non sono state valutate
ulteriormente nei pazienti con compromissione epatica. L’uso in questa popolazione di pazienti non è
raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Insufficienza renale
Sono disponibili dati clinici limitati (n=5) nei soggetti con insufficienza renale moderata (CrCl
<50 mL/min). Una dose singola di 20 mg di bazedoxifene è stata somministrata a questi soggetti. Una
quantità trascurabile di bazedoxifene è stata eliminata attraverso le urine. L’alterazione della
funzionalità renale ha mostrato minima o nessuna influenza sulla farmacocinetica di bazedoxifene e
non è richiesto adeguamento della dose.
Pazienti anziani
La farmacocinetica di una dose singola di 20 mg di bazedoxifene è stata valutata in uno studio in 26
donne sane in postmenopausa. In media, in confronto a donne tra i 51 e i 64 anni d’età (n=8), donne
tra i 65 ed i 74 anni d’età (n=8) hanno mostrato un aumento dell’AUC di 1,5 volte, e donne con più di
75 anni d’età (n=8) hanno mostrato un aumento dell’AUC di 2,3 volte. Questo aumento è stato molto
probabilmente attribuito a cambi, relativi all’età, nella funzionalità epatica. Non è necessario un
adeguamento del dosaggio sulla base dell’età.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di bazedoxifene non è stata studiata nella popolazione pediatrica.
Razza
Non sono state osservate differenze di farmacocinetica basate sui gruppi etnici.
5.3

Dati preclinici di sicurezza

Negli studi sul coniglio si sono verificati, a dosaggi tossici per le femmine in gravidanza 0,5
mg/kg/die (1,5 volte l’esposizione nell’uomo), aborto ed un’aumentata incidenza nei feti di anomalie
del cuore (difetto del setto ventricolare) e dell’apparato scheletrico (ritardi dell’ossificazione, ossa non
correttamente allineate o malformate, principalmente della colonna vertebrale e del cranio). Il
trattamento di ratti a dosaggi tossici materni 1 mg/kg/die ( 0,3 volte l’esposizione nell’uomo) è
risultato in un ridotto numero di feti vivi e/o in una riduzione del peso corporeo fetale. Non sono state
osservate anomalie dello sviluppo fetale.
A ratti femmine è stata somministrata una dose giornaliera da 0,3 a 30 mg/kg (da 0,03 a 8 volte
l’esposizione nell’uomo) prima e durante l’accoppiamento con maschi non trattati. Il ciclo mestruale e
la fertilità sono state influenzate negativamente in tutti i gruppi di femmine trattate con bazedoxifene.
Gli effetti del trattamento con bazedoxifene su ossa, utero e ghiandole mammarie sono stati valutati in
ratti ovariectomizzati (0,15-1,15 mg/kg/die) ed in primati non umani (Cynomolgus macaques) (0,2-25
mg/kg/die). Nei ratti, il trattamento con bazedoxifene per circa un anno ha prevenuto parzialmente gli
effetti dell’ovariectomia su numerosi parametri dell’apparato scheletrico (contenuto minerale osseo,
densità minerale ossea ed architettura). In più, il peso umido uterino è diminuito in confronto agli
animali non trattati e lo studio istologico ha mostrato differenze minime o nulle rispetto ai controlli
non trattati. Nelle scimmie, il trattamento con bazedoxifene per 18 mesi ha dato come risultati la
parziale conservazione della massa ossea corticale e trabecolare, come determinato dalle misure della
BMD. La parziale conservazione della massa ossea è stata ottenuta dalla riduzione degli aumenti del
turnover osseo indotti dall’ovariectomia, valutati in base ai marcatori biochimici del turnover osseo ed
agli indici istomorfometrici misurati nella porzione trabecolare e corticale dell’osso.
Fondamentalmente, in entrambe le specie, la somministrazione di bazedoxifene non ha avuto effetti
deleteri sulla qualità dell’osso. Come per i risultati ottenuti nei roditori, il trattatmento con
bazedoxifene nei primati non umani ha dato come risultato atrofia delle ghiandole uterine e mammarie
senza altre differenze istologiche con gli animali non trattati.
Studi di dosi ripetute nei roditori con ciclo normale ed in scimmie cynomolgus hanno rivelato una
marcata stimolazione della crescita del follicolo ovarico senza ovulazione che conduce a cisti ovarica
parzialmente emorragica e a livelli di estradiolo marcatamente elevati. Questo effetto farmacologico
del bazedoxifene può inoltre essere atteso nelle donne nel periodo pre-menopausa, ma è considerato
clinicamente irrilevante nelle donne nel periodo post-menopausa.
In studi di carcinogenicità di 6 mesi in topi transgenici, c’è stato un aumento dell’incidenza di tumori
benigni delle cellule granulose ovariche nelle femmine di topo a cui siano stati somministrati 150 o
500 mg/kg/die. L’esposizione sistemica (AUC) al bazedoxifene in questi gruppi è stata 35 e 69 volte
quella osservata nelle donne nel periodo post-menopausa a cui siano stati somministarti 20 mg/die per
14 giorni.
In uno studio di carcinogenicità di 2 anni nei ratti, un aumento dell’incidenza di tumori benigni delle
cellule granulose ovariche è stato osservato nei ratti femmina con concentrazioni nella dieta di 0,03 e
0,1%. L’esposizione sistemica (AUC) al bazedoxifene in questi gruppi è stata 2,6 e 6,6 volte quella
osservata nelle donne nel periodo post-menopausa a cui siano stati somministrati 20 mg/die per 14
giorni.
L’osservazione di tumori benigni delle cellule granulose ovariche nelle femmine di ratto e topo a cui
sia stato somministrato bazedoxifene è un effetto di classe dei SERM correlato alla loro farmacologia
nei roditori, quando trattati durante la loro vita riproduttiva, quando le loro ovaie sono funzionanti e
sensibili alla stimolazione ormonale.
Il bazedoxifene non è risultato genotossico o mutagenico in una batteria di test, inclusi il saggio in
vitro di mutazione batterica inversa, il saggio in vitro di mutazione avanzata di cellula di mammifero
al locus della timidina chinasi (TK±) nelle cellule linfomatose di topo L5178Y, nel saggio in vitro di
aberrazione cromosomica nelle cellule ovariche (CHO) di criceto cinese e nel saggio in vivo sui
micronuclei di topo.
Il bazedoxifene ha causato nefrocalcinosi corticomidollare ed ha aumentato la nefropatia spontanea
cronica progressiva (CPN) nei ratti maschi. I parametri urinari sono cambiati in maniera patologica. In
studi a lungo termine sono stati osservati tumori renali (adenomi e carcinomi) a tutti i dosaggi testati,
molto probabilmente come conseguenza di questo danno renale cronico. In uno studio di
carcinogenicità a due anni, il bazedoxifene, somministrato oralmente ai ratti nella dieta a dosi di 0,
0,003%, 0,01%, 0,03% o 0,1%, ha dato esposizioni, basate sull’area di superficie (mg/m2)
approssimativamente da 0,6 a 23 volte e da 0,9 a 31 volte la dose clinica di 20 mg nei maschi e nelle
femmine, rispettivamente. Poiché la nefropatia cronica progressiva e la nefrocalcinosi corticomidollare
sono più probabilmente nefropatie ratto-specifiche, questi risultati sono presumibilmente non rilevanti
per gli uomini.
In uno studio a 18 mesi sull’efficacia sull’osso in scimmie cynomolgus in età avanzata
ovariectomizzate, bazedoxifene, somministrato oralmente alle scimmie a dosi di 0, 0,2, 0,5, 1, 5, o 25
mg/kg/die, ha dato esposizioni, basate sull’area di superficie (mg/m2) approssimativamente da 0,2 a 24
volte la dose clinica di 20 mg. In questo studio sono stati osservati carcinomi a cellule renali. Questi
tumori sono considerati come carcinomi a cellule renali spontanei, che sono noti verificarsi nei primati
non umani e che è improbabile siano rilevanti nell’uomo.
6.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1

Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa
Lattosio monoidrato
Cellulosa microcristallina
Amido (mais) pregelatinizzato
Sodio amido glicolato
Sodio lauril solfato
Silice colloidale anidra
Magnesio stearato
Acido ascorbico
Film rivestimento
Ipromellosa
Titanio diossido (E171)
Macrogol 400
6.2

Incompatibilità

Non pertinente
6.3

Periodo di validità

18 mesi
6.4

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare al di sopra dei 25°C.
6.5

Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/Aclar da 7, 28, 30, 84 e 90 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6

Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.
7.

TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgio
NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/09/511/001
EU/1/09/511/002
EU/1/09/511/003
EU/1/09/511/004
EU/1/09/511/005
9

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO
DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 17 Aprile 2009
Data dell’ultimo rinnovo: 17 Aprile 2014
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea
dei Medicinali: https://www.ema.europa.eu/.

16