CORDIAX

1. Denominazione del medicinale

CORDIAX 200 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa rivestita con film contiene: Principio attivo: celiprololo cloridrato mg 200 Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipertensione arteriosa. Angina pectoris.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Generale Il celiprololo deve essere preso una volta al giorno, preferibilmente al mattino. Il celiprololo deve essere assunto almeno 30 minuti prima di un pasto o 2 ore dopo un pasto (vedere paragrafo 5.2). Adulti Una compressa da 200 mg una volta al giorno. Questa dose può essere aumentata a 400 mg dopo alcune settimane ed in seguito fino a 600 mg a seconda della risposta terapeutica. Se il trattamento deve essere sospeso, ridurre la dose gradualmente nell’arco di 1-2 settimane. Nei pazienti ipertesi è possibile un ulteriore trattamento con altri agenti anti-ipertensivi, in particolare con diuretici. All’inizio della terapia di associazione si raccomanda un monitoraggio più attento della pressione sanguigna. Popolazione pediatrica L’efficacia e la sicurezza di impiego non sono state accertate nei bambini. Pazienti anziani La farmacocinetica del celiprololo non è significativamente diversa negli anziani; è tuttavia opportuno sottoporre i pazienti anziani ad un attento monitoraggio, dato che la funzione renale e epatic a possono essere ridotte in questa popolazione. Popolazioni speciali Pazienti con compromissione della funzionalità epatica I dati disponibili sui pazienti con compromissione epatica sono limitati (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con compromissione della funzionalità renale Il celiprololo può essere somministrato a pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. I pazienti con una clearance della creatinina di 15-40 ml/minuto devono essere monitorati e il trattamento deve essere riconsiderato in caso di brachicardia (meno di 50-55 battiti al minuto a riposo). Il celiprololo non è raccomandato in pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;  episodi acuti di asma;

 insufficienza cardiaca scompensata;  shock cardiogeno;  blocco atrioventricolare di 2° e 3° grado;  malattia del nodo del seno;  grave bradicardia (<50 battiti al minuto);  ipotensione (pressione sistolica inferiore a 100 mmHg);  feocromocitoma non trattato;  scompenso cardiaco refrattario alla terapia con digitale;  stadio avanzato della malattia occlusiva arteriosa periferica e sindrome di Raynaud.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Sebbene gli studi effettuati non abbiano dimostrato un effetto del farmaco sul metabolismo glicidico, la somministrazione di CORDIAX a pazienti con diabete labile o scompensato va effettuata sotto controllo del medico. Nei pazienti diabetici, trattati con sulfoniluree, l'effetto del celiprololo può essere aumentato. Di conseguenza, è necessaria una stretta sorveglianza terapeutica. Diabete mellito: benché il celiprololo non interferisca con il metabolismo dei carboidrati, è possibile la comparsa di un diabete mellito latente o il peggioramento di un diabete già esistente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Inoltre, come nel caso di altri beta-bloccanti, il celiprololo può mascherare i sintomi di ipoglicemia (in particolare tachicardia). I pazienti con insufficienza coronarica non devono sospendere il trattamento all'improvviso; la sospensione improvvisa di agenti bloccanti beta-adrenergici in pazienti con cardiopatia ischemica può causare la comparsa di attacchi di angina con maggiore frequenza o di maggiore gravità, o il deterioramento dello stato cardiaco, gravi disturbi del ritmo, infarto del miocardio, come pure morte improvvisa . Il dosaggio deve essere ridotto gradualmente, vale a dire nell’arco di 1 - 2 settimane. Se necessario, allo stesso tempo deve essere instaurata una terapia sostitutiva per prevenire un'esacerbazione dell'angina pectoris. Insufficienza cardiaca: nei pazienti con insufficienza cardiaca ben controllata, il celiprololo deve essere somministrato sotto stretta sorveglianza medica. Blocco cardiaco di primo grado: il celiprololo deve essere somministrato con cautela a pazienti con blocco cardiaco di primo grado. I sintomi dello scompenso cardiaco devono essere considerati come un segnale per interrompere la terapia. In caso di precedente insufficienza cardiaca o di ipertrofia cardiaca, il monitoraggio clinico, soprattutto all'inizio del trattamento, determinerà se è necessario un trattamento con un diuretico e/o con digitale. Angina di Prinzmetal: i beta-bloccanti possono aumentare il numero e la durata degli attacchi anginosi in pazienti con angina di Prinzmetal. Disturbi circolatori periferici: data la sua azione vasodilatatoria, il celiprololo può essere utilizzato in pazienti con disturbi circolatori periferici (malattia o sindrome di Raynaud, claudicatio intermittente). Si consiglia tuttavia un attento monitoraggio di questi pazienti. I beta-bloccanti possono aggravare i disturbi circolatori periferici. Pazienti con psoriasi manifesta dovrebbero assumere i beta-bloccanti solo dopo attenta valutazione, poiché la psoriasi potrebbe peggiorare. Asma e malattie broncospastiche: data la sua azione bloccante beta-1 selettiva e beta-2 agonista, il celiprololo può essere usato con cautela nei soggetti con asma controllata e in pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica compensata. Anestesia generale: comunicare all’anestesista di essere in trattamento con celiprololo prima di sottoporsi ad anestesia generale. Se viene decisa la sospensione del trattamento con celiprololo prima dell’intervento, dovranno trascorrere 48 ore dall’assunzione dell’ultima dose prima di essere sottoposti ad anestesia. Se il trattamento con celiprololo viene continuato, è richiesta particolare cautela in caso vengano utilizzati anestetici quali etere, ciclopropano o tricloroetilene.

Ridotta funzionalità renale: vedere paragrafo 4.2. Feocromocitoma trattato: il celiprololo non deve essere somministrato fino a quando non si sia instaurato un blocco dei recettori alfa. È necessario un attento monitoraggio della pressione sanguigna. L'uso dei beta-bloccanti nel trattamento dell'ipertensione arteriosa causata da feocromocitoma, anche se trattato, richiede particolari precauzioni. Tireotossicosi: nei pazienti con ipertiroidismo è possibile che i segni clinici della tireotossic osi (tachicardia e tremori) siano nascosti. Con l’uso di celiprololo sono state osservate reazioni allergiche, che possono aumentare la sensibilità verso gli allergeni e la gravità di reazioni anafilattiche verso altri farmaci e deve perciò essere usato solo quando strettamente indicato nei pazienti con una storia di grave reazione di ipersensibilità ed in quelli in trattamento desensibilizzante. Può inoltre antagonizzare gli effetti dell’adrenalina nella gestione dell’anafilassi. Test antidroga: il celiprololo potrebbe indurre risultati positivi ai testi antidroga ed i pazienti devono essere informati di questa possibilità. ATLETI: gli atleti devono essere informati che questo medicinale contiene un principio attivo che può dare effetti positivi ai test anti-doping. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Associazioni non raccomandate - La biodisponibilità del celiprololo viene ridotta dalla contemporanea assunzione di cibo. - Per evitare la comparsa di broncospasmo il celiprololo non deve essere assunto da pazienti in terapia con teofillina. - Il clortalidone o l’Idroclorotiazide riducono la biodisponibilità del celiprololo. - I calcio-antagonisti non diidropiridinici (ad es. verapamil e in misura minore diltiazem) ed i calcioantagonisti ed il celiprololo rallentano entrambi la conduzione A-V e, con meccanismi diversi, riducono la contrattilità cardiaca. Bisogna pertanto monitorare con attenzione i segni clinici ed effettuare ECG durante il trattamento con questa associazione, soprattutto all'inizio della terapia. - Un aumento del rischio di depressione è stato segnalato quando i beta-bloccanti sono somministrati in concomitanza con diltiazem. -Glicosidi digitali: l’uso concomitante di beta-bloccanti può portare ad un allungamento del tempo di conduzione A-V. - Fingolimod: l'uso concomitante di fingolimod con i beta-bloccanti può potenziarne gli effetti bradicardici e non è raccomandato. Ove si ritenga necessaria tale co-somministrazione, si raccomanda un opportuno monitoraggio all'inizio del trattamento, e cioè almeno un monitoraggio notturno. - Floctafenina: in caso di shock o ipotensione dovute a floctafenina, i beta-bloccanti rendono meno efficaci i medicinali utilizzati per compensare questi sintomi. - Inibitori della monoaminossidasi (ad eccezione degli inibitori della MAO-B): la somministrazione concomitante di beta-bloccanti e IMAO non è raccomandata a causa della possibile ipotensione. - Clonidina: i beta-bloccanti possono esacerbare l’ipertensione da rimbalzo possibilmente secondaria alla sospensione di clonidina; nel caso in cui un paziente fosse in terapia con entrambi i farmaci deve essere avvisato che il beta bloccante deve essere sospeso diversi giorni prima della sospensione della clonidina. - Interazioni con gli inibitori dei polipeptidi di trasporto degli anioni organici (OATP) Il celiprololo è un substrato dei trasportatori di assorbimento intestinale OATP, specificatamente dell’OATPJA2 e del OATP2B1. Gli inibitori degli OATP possono determinare una riduzione dell’assorbimento del celiprololo. È stato dimostrato che i succhi a base di agrumi riducono l'assorbimento del celiprololo dal tratto gastrointestinale inibendo l’attività del trasportatore OATP2B1, con conseguente diminuzione di AUC e Cmax di circa il 90%. I pazienti devono pertanto astenersi dal consumare questo tipo di bevande. - Quando si effettua un cambiamento di terapia da verapamil a celiprololo o viceversa, si deve lasciare un periodo di tempo tra la sospensione del primo e l’inizio del secondo. La somministrazione concomitante di entrambi non è raccomandata; si raccomanda il monitoraggio ECG se questa eventualità è già in atto. Pazienti che presentano anomalie nella conduzione non devono assumere questi due farmaci contemporaneamente.

Associazioni da usare con cautela - Antiaritmici di classe I (ad es. disopiramide, chinidina) e amiodarone: rischio di disturbi del ritmo e della conduzione atrioventricolare. Bisogna pertanto sottoporre i pazienti a monitoraggio clinico e ad ECG. - Insulina ed antidiabetici orali: Il blocco beta-adrenergico può prevenire la comparsa di segni di ipoglicemia, come la tachicardia. È possibile un aumento dell’efficacia del trattamento in pazienti diabetici trattati con sulfoniluree e può essere necessario un aggiustamento del dosaggio. Farmaci anestetici: la terapia a base di celiprololo deve essere segnalata al medico anestesista prima che il paziente venga sottoposto ad anestesia generale (vedere paragrafo 4.4). Il celiprololo, come altri beta-bloccanti, attenua la tachicardia riflessa e aumenta il rischio di ipotensione. - Anestetici volatili alogenati: i beta-bloccanti riducono le reazioni cardiovascolari di compensazione. La beta inibizione può essere soppressa durante l'intervento mediante beta-stimolanti. Si consiglia di non sospendere il trattamento beta-bloccante. Informare l'anestesista di tale trattamento. - Interazioni con inibitori/induttori della glicoproteina P: il celiprololo è un substrato per la proteina di trasporto glicoproteina P (P-gp). L’uso concomitante con farmaci che inibiscono la P-gp (ad es. verapamil, eritromicina, claritromicina, ciclosporina, chinidina, ketoconazolo e itraconazolo) può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di celiprololo. La somministrazione concomitante di celiprololo 100 mg e di itraconazolo 200 mg (un inibitore della P-gp) ha determinato un aumento dell'80% dell’AUC di celiprololo. Si dovrebbe considerare una riduzione della dose di celiprololo quando somministrato contemporaneamente a inibitori della P-gp. L’uso concomitante con farmaci induttori della P-gp (ad es. rifampicina e erba di san Giovanni) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di celiprololo. La somministrazione concomitante di celiprololo 200 mg e rifampicina 600 mg al giorno per 5 giorni consecutivi ha determinato una riduzione del 40% dell'AUC di celiprololo. Non può essere escluso un effetto più pronunciato in seguito ad un trattamento con rifampicina di maggiore durata. All’inizio o alla sospensione di un trattamento con un farmaco induttore della P-gp può essere necessario un adattamento della dose di celiprololo. - I beta bloccanti possono mascherare i sintomi di ipoglicemia o tireotossicosi (in particolare, tachicardia, vedere paragrafo 4.4). - L’uso concomitante di dronedarone e beta-bloccanti può causare una maggiore incidenza di bradicardia. Associazioni da prendere in considerazione - Derivati della diidropiridina come la nifedipina: è possibile un aumento del rischio di ipotensione. Sussiste anche il rischio di insufficienza cardiaca in pazienti con insufficienza cardiaca latente o incontrollata. La pressione sanguigna deve essere attentamente controllata nei casi in cui il celiprololo venga somministrato contemporaneamente a derivati delle diidropiridine, soprattutto all'inizio della terapia. - Farmaci che inibiscono le prostaglandin sintetasi, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (es. ibuprofene, indometacina) possono diminuire l’effetto ipotensivo dei beta-bloccanti. - L’adrenalina o altri simpatomimetici possono neutralizzare gli effetti dei beta-bloccanti. - Altri antiipertensivi come, antidepressivi triciclici, barbiturici o fenotiazine possono potenziare l'effetto ipotensivo ortostatico dei beta-bloccanti. - Meflochina: Rischio di bradicardia. - Agenti simpatomimetici possono contrastare gli effetti dei beta-bloccanti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non ci sono, o comunque sono limitati, i dati riguardo l’uso di celiprololo in gravidanza (meno di 300 gravidanze). Gli studi sugli animali non indicano un effetto nocivo, diretto o indiretto, rispetto alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A titolo precauzionale è consigliabile evitare l'uso di celiprololo nelle donne in gravidanza. I beta-bloccanti possono ridurre la perfusione placentare che può causare morte fetale intrauterina e parti prematuri e neonati immaturi. L’effetto del celiprololo sull’apporto di sangue alla placenta è sconosciuto. Nei neonati da madri in trattamento durante la gravidanza, l'azione beta-bloccante persiste per diversi giorni dopo la nascita: generalmente, ciò non ha alcuna conseguenza clinica, ma, in seguito alla diminuzione delle reazioni cardiovascolari di compensazione, esiste la possibilità di collasso cardiaco che richiede l'ospedalizzazione in terapia intensiva. Il volume plasmatico non deve essere espanso, dal momento che esiste il rischio di edema polmonare; sono stati segnalati casi di bradicardia, difficoltà respiratoria, ipoglicemia. È per questo che si raccomanda una attenta sorveglianza dei neonati (frequenza cardiaca e glicemia) durante i primi 3-5 giorni di vita, in un centro specializzato. Allattament

I beta-bloccanti sono escreti nel latte materno. Le informazioni sull’escrezione del celiprololo nel latte materno sono insufficienti. Il rischio di comparsa di ipoglicemia e di bradicardia nel lattante non è stato valutato. Un rischio per il neonato/infante non può essere escluso. Si sconsiglia pertanto l'allattamento al seno durante il trattamento con celiprololo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

I pazienti devono essere avvisati della possibilità che si manifestino capogiri, fatica, tremori, cefalea e visione alterata. Deve essere loro consigliato di non mettersi alla guida di autoveicoli o di operare su macchinari se questi sintomi si manifestano.

4.8 Effetti indesiderati

La frequenza degli eventi avversi viene classificata come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100; <1/10); non comune (≥1/1.000; <1/100); raro (≥1/10.000; 1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita in base ai dati disponibili). Disturbi del sistema immunitario Non nota: reazioni allergiche e anafilattiche. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota: ipoglicemia, iperglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Disturbi psichiatrici Comune: depressione. Non comune: insonnia. Non nota: riduzione della libido, allucinazioni, incubi. Patologie del sistema nervoso Comune: tremore, parestesia, mal di testa, astenia, sonnolenza, capogiri. Non nota: sincope, parestesie alle estremità. Patologie dell’occhio Non nota: xeroftalmia, disturbi alla vista. Patologie cardiache Non comune: palpitazioni. Non nota: insufficienza cardiaca, blocco atrio-ventricolare, grave bradicardia e aritmie. Arresto sinusale in pazienti predisposti (es. pazienti anziani o pazienti con bradicardia preesistente, disfunzione del nodo sinusale o blocco atrio-ventricolare). Patologie vascolari Comune: vampate, peggioramento di patologie vascolari periferiche come claudicatio intermittens o sindrome di Raynaud (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Non comune: estremità fredde, ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: dispnea. Non nota: broncospasmo e polmonite interstiziale. Patologie gastrointestinali Comune: nausea, vomito, dolore addominale superiore, secchezza della bocca. Non nota: diarrea, dolori addominali, flatulenza. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: iperidrosi, eritema, eruzione cutanea, prurito. Non nota: dermatiti psoriasiformi, irritazioni cutanee, eczemi, acne, psoriasi, peggioramento della psoriasi, alopecia, dermatite esfoliativa. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: spasmi muscolari, artralgia. Non nota: lupus sistemico eritematoso.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Comune: disfunzione erettile. Esami diagnostici Comune: aumento del numero degli anticorpi antinucleo (ANA). Non nota: aumento delle transaminasi epatiche. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi: Bradicardia, ipotensione, broncospasmo e insufficienza cardiaca acuta e arresto sinusale sono stati riportati in seguito a sovradosaggio con beta-bloccanti. In caso di intossicazione acuta le manifestazioni sono rappresentate da bradicardia o ipotensione eccessiva. Trattamento: Non essendo disponibile alcun antidoto per il trattamento del sovradosaggio di beta-bloccanti, il trattamento deve essere sintomatico, di supporto ed il paziente deve essere tenuto sotto attenta osservazione. La somministrazione di carbone attivo può prevenire l’assorbimento. Può essere necessario ricorrere alla ventilazione artificiale. Quando necessario, il trattamento deve consistere nella somministrazione di glucagone, atropina e isoprenalina o dobutamide.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: betabloccante, selettivo non associato Codice ATC: C07A B08 Il celiprololo è una molecola che unisce un'attività beta-1 bloccante cardioselettiva a un'attività beta-2 agonista; a ciò s'aggiunge un lieve effetto alfa-2 bloccante. Queste attività esplicano, in parte, l'effetto vasodilatatore periferico, l'assenza di broncocostrizione e la lieve diminuzione della frequenza cardiaca a riposo. Il celiprololo è privo d'effetto stabilizzante di membrana. Non possiede inoltre effetto cardiodepressivo diretto. Il celiprololo diminuisce la resistenza periferica totale. Il celiprololo non modifica i livelli sierici d'insulina e di glucosio nei diabetici, né i livelli di colesterolo totale.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

In seguito a somministrazione orale di celiprololo, l'assorbimento del farmaco corrisponde a circa il 30% della dose somministrata; il picco della concentrazione plasmatica viene raggiunto in 2-3 ore. L'emivita di eliminazione beta è di 4-6 ore. Quasi il 95% del farmaco somministrato per os viene escreto nelle prime 24 ore, dal 12 al 18% nelle urine, il resto nelle feci. Dopo somministrazione di farmaco marcato con C 14 , è stata recuperata la dose totale dopo 48 ore, dimostrando assenza di accumulo; circa il 25-30% di CORDIAX si lega alle proteine plasmatiche. CORDIAX viene escreto per il 90% immodificato. Sebbene l'emivita del farmaco sia di 4-6 ore, l'effetto terapeutico del celiprololo è di 24 ore, come dimostrato dalle rilevazioni del ritmo cardiaco a riposo e sotto sforzo, effettuate in soggetti sani.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta: DL50 (topo) os: >2000 mg/kg (in entrambi i sessi); i.p.: 193,8 mg/kg (in entrambi i sessi); DL50 (ratto) os: 1624 mg/kg (nel maschio), >2000 mg/kg (nella femmina); i.p.: 227 mg/kg (in entrambi i sessi); DL50 (cane) os: >1000 mg/kg (in entrambi i sessi). Tossicità subacuta: nel topo e nel ratto: os (8 settimane) dosi fino a 400 mg/kg/die e 1600 mg/kg/die, rispettivamente, sono risultate asintomatiche. Nel cane os (6 settimane) dosi fino a 30 mg/kg/die risultano asintomatiche.

Tossicità cronica: ratto os (12 mesi) dosi di 25-100-500 mg/kg/die: lieve ritardo dell'accrescimento corporeo e lieve riduzione dell'assunzione di cibo negli ultimi 6 mesi di trattamento. Cane os (12 mesi) dosi di 30100-300 mg/kg/die: alle dosi di 30 e 100 mg/kg/die sono comparsi sintomi più che modesti di vomito (verificatosi per altro con le tre dosi sperimentate) ed un progressivo aumento della fosfatasi alcalina. Segni tossici più marcati sono comparsi alla dose di 300 mg/kg/die. Studi di embriotossicità e teratogenesi: nel ratto e nel coniglio il farmaco non ha indotto effetti teratogeni a nessuna delle dosi studiate. Studi sulla fertilità e sulla tossicità peri e post natale: nei ratti nessuna delle dosi sperimentate ha provocato alterazioni patologiche della funzione riproduttiva, né effetti sullo sviluppo post-natale. Non sono stati osservati effetti mutageni o cancerogeni.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo, cellulosa microcristallina, ipromellosa, carmellosa sodica, magnesio stearato, titanio diossido, macrogol 6000

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di PVC/Alluminio - Astuccio da 28 compresse da 200 mg

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

S.F Group Srl Via Tiburtina 1143, 00156 Roma Italia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

CORDIAX 200 mg compresse rivestite con film – 28 compresse AIC n. 025655010

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Gennaio 1996 / 9 Maggio 2012

10. Data di revisione del testo