DACOGEN

4.1 Indicazioni terapeutiche

Dacogen è indicato per il trattamento di pazienti adulti con nuova diagnosi di leucemia mieloide acuta
(LAM) “de novo” o secondaria in base alla classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità
(OMS), e che non siano candidabili alla chemioterapia di induzione standard.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La somministrazione di Dacogen deve essere iniziata sotto la supervisione di un medico esperto
nell’utilizzo di medicinali chemioterapici.
Posologia
In un ciclo di trattamento, Dacogen viene somministrato ad una dose di 20 mg/m2 di superficie
corporea per infusione endovenosa della durata di un’ora, ripetuta giornalmente per 5 giorni
consecutivi (vale a dire un totale di 5 dosi per ciclo di trattamento). La dose giornaliera totale non deve
superare i 20 mg/m2 e la dose totale per ciclo di trattamento non deve superare i 100 mg/m2. Nel caso
una dose non fosse somministrata, il trattamento deve essere ripreso il prima possibile. Il ciclo va
ripetuto ogni 4 settimane in base alla risposta clinica del paziente e al grado di tossicità osservato. Si
raccomanda di trattare i pazienti per un minimo di 4 cicli, anche se, per ottenere una remissione
completa o parziale, possono essere necessari più di 4 cicli. Il trattamento può essere continuato finché
si mantiene una risposta, il paziente continua a trarre benefici dal trattamento o la malattia si mantiene
stabile, cioè non vi è evidenza di progressione.
Se dopo 4 cicli i valori ematologici del paziente (conta delle piastrine o conta assoluta dei neutrofili)
non sono tornati ai livelli pre-trattamento o se si verifica una progressione della malattia (aumento
della conta dei blasti periferici o peggioramento della conta dei blasti nel midollo osseo), il paziente
può essere un non-responder e devono essere prese in considerazione opzioni terapeutiche alternative
al Dacogen.
La premedicazione per la prevenzione di nausea e vomito non è di norma raccomandata ma può essere
somministrata, se necessario.
Gestione della mielosoppressione e delle complicanze associate
La mielosoppressione e gli eventi avversi ad essa correlati (trombocitopenia, anemia, neutropenia e
neutropenia febbrile) sono comuni sia nei pazienti con LAM trattati che non trattati.
Tra le complicanze della mielosoppressione vi sono infezioni e sanguinamento. A discrezione del
medico, è possibile rinviare il trattamento se il paziente mostra complicanze associate alla
mielosoppressione, come quelle descritte di seguito:




Neutropenia febbrile (febbre ≥ 38,5°C e conta assoluta dei neutrofili < 1.000/µL)
Infezione attiva virale, batterica o fungina (che richieda anti-infettivi per via endovenosa o
misure di supporto generali)
Emorragia (gastrointestinale, genito-urinaria, polmonare con piastrine < 25.000/µL, o qualsiasi
emorragia del sistema nervoso centrale).

Il trattamento con Dacogen può essere ripreso non appena tali condizioni migliorano o vengono
stabilizzate con un trattamento adeguato (terapia anti-infettiva, trasfusioni o fattori di crescita).
Negli studi clinici, per circa un terzo dei pazienti in trattamento con Dacogen è stato richiesto un
ritardo nella somministrazione della dose.
Non è raccomandata la riduzione della dose.
Popolazione pediatrica
Dacogen non deve essere usato nei bambini con LAM di età inferiore a 18 anni in quanto la sua
efficacia non è stata stabilita. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione epatica. Non è stata valutata la necessità
di un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica. In caso di peggioramento
della funzione epatica, monitorare attentamente i pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione renale. Non è stata valutata la necessità
di un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Modo di somministrazione
Dacogen viene somministrato per infusione endovenosa. Non è necessario utilizzare un catetere
venoso centrale.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione,
vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità alla decitabina o a uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1.
Allattamento (vedere Paragrafo 4.6)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Mielosoppressione
La mielosoppressione e le sue complicanze, comprese le infezioni e il sanguinamento che si verificano
nei pazienti con LAM, possono essere esacerbate dal trattamento con Dacogen. Pertanto, i pazienti
sono ad aumentato rischio di gravi infezioni (causate da un qualsiasi patogeno di origine batterica,
fungina e virale), con potenziale esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati
per segni e sintomi di infezione e tempestivamente trattati.
Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti aveva una mielosoppressione al basale di Grado 3/4.
Nei pazienti con alterazioni di Grado 2 al basale, è stato osservato un peggioramento della
mielosoppressione nella maggior parte dei pazienti e più frequentemente rispetto a coloro che avevano
alterazioni di Grado 1 o 0 al basale. La mielosoppressione causata da Dacogen è reversibile. E’
necessario eseguire regolarmente l’emocromo e la conta delle piastrine, in base all’indicazione clinica
e prima di ogni ciclo di trattamento. In presenza di mielosoppressione o delle sue complicanze, è
possibile interrompere il trattamento con Dacogen e/o istituire misure di supporto (vedere paragrafi 4.2
e 4.8).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
In pazienti trattati con decitabina sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare (ILD)
(inclusi infiltrati polmonari, polmonite organizzata e fibrosi polmonare) senza segni di eziologia
infettiva. Deve essere effettuata un'attenta valutazione dei pazienti con un esordio acuto o con un
inspiegabile peggioramento dei sintomi polmonari al fine di escludere ILD. Se ILD è confermata, deve
essere iniziato un trattamento appropriato (vedere paragrafo 4.8).
Compromissione epatica
L’utilizzo in pazienti con compromissione epatica non è stato stabilito. Nei pazienti con
compromissione epatica e nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di compromissione epatica si
raccomanda cautela nella somministrazione di Dacogen. si devono effettuare esami per la funzionalità
epatica prima dell’inizio della terapia e prima di ogni ciclo di trattamento, come indicato clinicamente
(vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Compromissione renale
L’utilizzo in pazienti con grave compromissione renale non è stato studiato. Nei pazienti con grave
compromissione renale (clearance della creatinina [CrCl] < 30 ml/min.) si raccomanda cautela nella
somministrazione di Dacogen. Si devono effettuare esami per la funzionalità renale prima dell’inizio
della terapia e prima di ogni ciclo di trattamento, come indicato clinicamente (vedere paragrafo 4.2).
Patologie cardiache
I pazienti con storia di insufficienza cardiaca congestizia grave o patologia cardiaca clinicamente
instabile sono stati esclusi dagli studi clinici e quindi, la sicurezza e l’efficacia di Dacogen in questi
pazienti non sono state stabilite. In ambito post-marketing sono stati segnalati casi di cardiomiopatia
con scompenso cardiaco, in alcuni casi reversibili dopo interruzione del trattamento, riduzione della
dose o intervento terapeutico correttivo. I pazienti, in particolar modo coloro che presentano una storia
di patologia cardiaca, devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca.
Sindrome da differenziazione
Sono stati riportati casi di sindrome da differenziazione (nota anche come sindrome da acido retinoico)
in pazienti che assumevano decitabina. La sindrome da differenziazione può essere fatale (vedere
paragrafo 4.8). Alla prima insorgenza di sintomi o segni indicativi di sindrome da differenziazione, si
devono considerare il trattamento con corticosteroidi per via endovenosa ad alte dosi e il monitoraggio
emodinamico. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di Dacogen fino alla
risoluzione dei sintomi e, se ripresa, si consiglia cautela.
Eccipienti
Questo medicinale contiene 0,5 mmol di potassio per flaconcino. Dopo la ricostituzione e la diluizione
della soluzione per infusione endovenosa, questo medicinale contiene meno di 1 mmol (39 mg) di
potassio per dose, cioè essenzialmente “senza potassio”.
Questo medicinale contiene 0,29 mmol (6,67 mg) di sodio per flaconcino. Dopo la ricostituzione e la
diluizione della soluzione per infusione endovenosa, questo medicinale contiene tra 13,8-138 mg
(0,6-6 mmol) di sodio per dose (a seconda del liquido di infusione utilizzato per la diluizione),
equivalenti a 0,7-7% dell’assunzione massima giornaliera di 2 g di sodio raccomandata dall’OMS per
gli adulti.

4

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati eseguiti studi clinici formali di interazione farmacologica con la decitabina.
Ci sono potenziali interazioni farmaco-farmaco con altri agenti che vengono anch’essi attivati da una
fosforilazione sequenziale (attraverso l’attività intracellulare delle fosfochinasi) e/o metabolizzati da
enzimi coivolti nell’inattivazione della decitabina (ad esempio citidina deaminasi). Pertanto, si deve
prestare attenzione se questi principi attivi sono somministrati in associazione a decitabina.
Azione sulla decitabina di medicinali co-somministrati
Non sono previste interazioni metaboliche mediate dal citocromo P450 (CYP) poiché il metabolismo
della decitabina non è mediato da questo sistema bensì dalla deaminazione ossidativa.
Azione della decitabina su medicinali co-somministrati
Dato il suo basso legame in vitro con le proteine plasmatiche (< 1%), la decitabina non sembra
spiazzare i medicinali co-somministrati dal loro legame con le proteine plasmatiche. E’ stato
dimostrato che la decitabina è un debole inibitore del trasporto mediato dalla P-gp in vitro, quindi è
altresì improbabile che possa compromettere il trasporto mediato dalla P-gp dei medicinali cosomministrati (vedere paragrafo 5.2).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne
A causa del potenziale genotossico della decitabina (vedere paragrafo 5.3), le donne in età fertile
devono utilizzare misure contraccettive efficaci ed evitare una gravidanza se in trattamento con
Dacogen e per i 6 mesi successivi al completamento del trattamento. Gli uomini devono usare misure
contraccettive efficaci e devono essere avvisati di non concepire un figlio durante il trattamento con
Dacogen e per 3 mesi dopo il termine del trattamento stesso (vedere paragrafo 5.3).
Non è stato studiato l’utilizzo di decitabina insieme a contraccettivi ormonali.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati sull’utilizzo di Dacogen in donne in gravidanza. Gli studi hanno mostrato
che la decitabina è teratogena nei ratti e nei topi (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il rischio
potenziale per gli esseri umani. In base ai risultati degli studi eseguiti sugli animali e sul suo
meccanismo d’azione, Dacogen non deve essere usato durante la gravidanza e in donne in età fertile
che non usano metodi contraccettivi efficaci. A tutte le donne in età fertile deve essere effettuato un
test di gravidanza prima di iniziare il trattamento, Se Dacogen viene somministrato durante la
gravidanza, o se una paziente intraprende una gravidanza durante la terapia con il medicinale, la
paziente deve essere debitamente informata dei rischi potenziali per il feto.
Allattamento
Non è noto se la decitabina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.
Dacogen è controindicato durante l’allattamento e quindi, qualora fosse necessario iniziare un
trattamento con questo medicinale, l’allattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Non sono disponibili dati relativi agli effetti della decitabina sulla fertilità nella specie umana. Negli
studi non clinici sugli animali, la decitabina altera la fertilità maschile ed è mutagena. Proprio per la
possibilità di sterilità come conseguenza dalla terapia con Dacogen, prima di iniziare il trattamento, gli
uomini devono informarsi sui metodi di conservazione dello sperma e le pazienti donne in età fertile
sulla criopreservazione degli ovociti.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Dacogen altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono
essere avvisati della possibile comparsa di effetti indesiderati durante il trattamento come l’anemia.
Quindi, si raccomanda particolare cautela quando si è alla guida di veicoli o si utilizzano macchinari.
5

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comunemente riportate (≥ 35%) sono piressia, anemia e trombocitopenia.
Le reazioni avverse più comuni di grado 3/4 (≥ 20%) sono polmonite, trombocitopenia, neutropenia,
neutropenia febbrile e anemia.
Negli studi clinici il 30% dei pazienti in trattamento con Dacogen e il 25% dei pazienti nel braccio del
farmaco di confronto hanno avuto eventi avversi con esito di morte durante il trattamento o entro
30 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio.
Nel gruppo in trattamento con Dacogen, c’è stata una più alta incidenza di interruzione del trattamento
nelle donne rispetto agli uomini (43% verso 32%) a causa di eventi avversi.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse riportate in 293 pazienti con LAM trattati con Dacogen sono riassunte nella
Tabella 1. Essa contiene le reazioni avverse al farmaco osservate durante gli studi clinici condotti sulla
LAM e dalla esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono elencate per categoria di frequenza.
Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 ,
< 1/10), non comune (≥ 1/1.000 , < 1/100), raro (≥ 1/10.000 , < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non
nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di
gravità.
Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco individuate negli studi clinici con Dacogen

Classificazione per
sistemi e organi
Infezioni ed
infestazioni

Frequenza (tutti i
gradi)
Molto comune

Comune

Neoplasie benigne,
maligne e non
specificate (incl. cisti e
polipi)
Patologie del sistema
emolinfopoietico

Disturbi del sistema
immunitario

Non nota

Molto comune

Non comune
Comune

Reazione avversa da
farmaco
polmonite*
infezione del tratto
urinario*
Tutte le altre infezioni
(virali, batteriche,
fungine) *,b,c, d
shock settico*
sepsi*
sinusite
sindome da
differenziazione
neutropenia febbrile*
neutropenia
trombocitopenia*, e
anemia
leucopenia
pancitopenia*
ipersensibilità,
comprese reazioni
anafilattichef
Frequenza
Tutti i
gradia
Gradi 3-4a
(%)
(%)
20
7
39
9
Non nota
8
Non nota
32
38
<1
32
38
18
<1
<1

Disturbi del
metabolismo e della
nutrizione
Patologie del sistema
nervoso
Patologie cardiache
Patologie respiratorie,
toraciche e
mediastiniche

Molto comune

Iperglicemia
3

Molto comune

mal di testa
1

Non comune
Molto comune

cardiomiopatia
epistassi

<1
<1
Non nota

Non nota

Non nota

Patologie
gastrointestinali

Molto comune

malattia interstiziale
polmonare
diarrea
vomito
nausea
stomatite
18
7
1
<1
enterocolite, compresa
la colite neutropenica,
infiammazione del
cieco*
funzionalità epatica
anormale
iperbilirubinemiag

Non nota

Non nota
3
<1

dermatosi neutrofila
febbrile acuta
(sindrome di Sweet)
piressia

<1

NA
9

Comune
Non nota

Patologie epatobiliari

Molto comune
Comune

Patologie della cute e
del tessuto sottocutaneo

Non comune

Patologie sistemiche e
condizioni relative alla
sede di
somministrazione

Molto comune

a

Classificazione in base al grado di gravità NCI-CTC (Criteri Comuni di Tossicità dell’Istituto Nazionale del Cancro)
Escluso polmonite, infezione del tratto urinario, sepsi, shock settico e sinusite.
c
Le “altre infezioni” più frequentemente riportate nello studio DACO-016 erano: herpes orale, candidosi orale,
faringite, infezione del tratto respiratorio superiore, cellulite, bronchite, nasofaringite.
d
Incluso enterocolite infettiva.
e
La trombocitopenia comprende anche l’emorragia associata a trombocitopenia, compresi i casi con esito fatale
f
Compresi i termini d’elezione come ipersensibilità, ipersensibilità al medicinale, reazioni anafilattiche, shock
anafilattici, reazione anafilattoide, shock anafilattoide.
g
In studi clinici in LAM e sindrome mielodisplastica (SMD), la frequenza riportata per iperbilirubinemia è stata 11%
per Tutti i gradi e 2% per i Gradi 3-4.
* Comprende eventi con esito fatale
NA = Non applicabile
b

Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Reazioni avverse di tipo ematologico
Le reazioni avverse di tipo ematologico più comunemente riportate in associazione al trattamento con
Dacogen sono neutropenia febbrile, trombocitopenia, neutropenia, anemia e leucopenia.
Sono state riportate in pazienti trattati con decitabina reazioni gravi correlate al sanguinamento, alcune
delle quali con esito fatale, come emorragia del sistema nervoso centrale (SNC) (2%) ed emorragia
gastrointestinale (GI) (2%), nel contesto di una trombocitopenia grave.
Le reazioni avverse di tipo ematologico vanno gestite tramite monitoraggio regolare dell’emocromo
completo e tempestiva somministrazione di terapie di supporto, se richieste. In base alle linee guida,
tali terapie prevedono una profilassi antibiotica e/o fattore di crescita (es. G-CSF) in caso di
neutropenia, e trasfusioni in caso di anemia o trombocitopenia. Nelle situazioni in cui è necessario
posticipare la somministrazione di decitabina, vedere il paragrafo 4.2.
Infezioni ed infestazioni
Nei pazienti che hanno assunto decitabina sono state riportate gravi reazioni avverse al farmaco
infezione-correlate, con potenziale esito fatale, come ad esempio shock settico, sepsi, polmonite e altre
infezioni (virali, batteriche, fungine).
Patologie gastrointestinali
Durante il trattamento con decitabina, sono stati segnalati casi di enterocolite, inclusa colite
neutropenica e infiammazione del cieco. L’enterocolite può portare a complicanze settiche e può
essere associata ad esiti fatali.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale (tra cui infiltrati polmonari, polmonite
organizzata e fibrosi polmonare) senza segni di eziologia infettiva nei pazienti trattati con decitabina.
Sindrome da differenziazione
Sono stati riportati casi di sindrome da differenziazione (nota anche come sindrome da acido retinoico)
in pazienti che assumevano decitabina. La sindrome da differenziazione può essere fatale e sintomi ed
esiti clinici includono distress respiratorio, infiltrati polmonari, febbre, eruzione cutanea, edema
polmonare, edema periferico, rapido aumento di peso, versamenti pleurici, versamenti pericardici,
ipotensione e disfunzione renale. La sindrome da differenziazione può verificarsi con o senza
leucocitosi concomitante. Possono verificarsi anche sindrome da perdita capillare e coagulopatia
(vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
La valutazione della sicurezza nei pazienti pediatrici si basa su una serie limitata di dati sulla sicurezza
provenienti da uno studio di fase I/II volto a valutare la farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia di
Dacogen nei pazienti pediatrici (età compresa tra 1 e 14 anni) con LAM recidivata o refrattaria
(n = 17) (vedere paragrafo 5.1). In questo studio sulla popolazione pediatrica non sono state osservate
nuove problematiche in termini di sicurezza.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Nell’uomo non sono stati riportati casi diretti di sovradosaggio con Dacogen e non esiste un antidoto
specifico. Tuttavia, i primi dati degli studi clinici pubblicati in letteratura con dosi oltre 20 volte
superiori alla dose terapeutica attuale, hanno riportato un aumento della mielosoppressione con
neutropenia e trombocitopenia prolungate. E’ probabile che la tossicità si manifesti come
esacerbazione delle reazioni avverse, prima tra tutte la mielosoppressione. In caso di sovradosaggio,
intraprendere misure di supporto generali.
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, antimetaboliti, analoghi della pirimidina;
Codice ATC: L01BC08
Meccanismo d’azione
La decitabina (5-aza-2-deossicitidina) è un analogo deossinucleoside della citidina che inibisce
selettivamente le DNA metiltransferasi a basse dosi, determinando l’ipometilazione del promotore del
gene che può dar luogo a una riattivazione dei geni soppressori del tumore, a un’induzione della
differenziazione cellulare o a una senescenza cellulare seguita da morte cellulare programmata.
Esperienza clinica
L’impiego di Dacogen è stato investigato in uno studio clinico di fase III in aperto multicentrico e
randomizzato (DACO-016) condotto su pazienti con nuova diagnosi di LAM “de novo” o secondaria
in base alla classificazione dell’OMS. Dacogen (N = 242) è stato messo a confronto con il trattamento
scelto (TS, N = 243) dal paziente su consiglio del medico consistente o in una sola terapia di supporto
(N = 28, 11,5%) o in 20 mg/m2 di citarabina somministrata una volta al giorno per via sottocutanea per
10 giorni consecutivi ripetuta ogni 4 settimane (N = 215, 88,5%). Dacogen è stato somministrato per
infusione endovenosa (della durata di 1 ora circa) di 20 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni
consecutivi ripetuta ogni 4 settimane.
I pazienti candidati alla chemioterapia standard di induzione non sono stati inclusi nello studio, come
mostrato dalle seguenti caratteristiche al basale. L’età media della popolazione intent-to-treat (ITT)
era di 73 anni (intervallo compreso tra 64 e 91 anni). Il 36% dei pazienti presentava un rischio
citogenetico basso al basale. Il resto dei pazienti presentavano un rischio citogenetico intermedio. I
pazienti con citogenetica favorevole non sono stati inclusi in questo studio. Il 25% dei pazienti
arruolati aveva un punteggio del performance score ≥ 2 secondo la scala ECOG. L’81% dei pazienti
presentava delle comorbidità significative (es. infezioni, disturbi cardiaci, disturbi polmonari). Il
numero di pazienti trattati con Dacogen in base al gruppo di appartenenza razziale era di 209 bianchi
(86,4%) e 33 asiatici (13,6%).
L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza complessiva. L’endpoint secondario era la
remissione completa della malattia, valutata da un gruppo di esperti indipendenti. Gli endpoint terziari
erano la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza libera da eventi.
La sopravvivenza media complessiva della popolazione intent-to-treat (ITT) era di 7,7 mesi nei
pazienti trattati con Dacogen rispetto ai 5,0 mesi dei pazienti nel braccio TS (hazard ratio (HR) 0,85;
IC al 95%: 0,69, 1,04, p = 0,1079). Questa differenza non ha raggiunto una significatività statistica,
ma è stata evidenziata una tendenza al miglioramento della sopravvivenza con una riduzione del 15%
del rischio morte nei pazienti nel braccio di trattamento con Dacogen (Figura 1). L’analisi della
sopravvivenza complessiva, valutata considerando i pazienti censorizzati per le terapie successive che
possono potenzialmente aver modificato il decorso della malattia (chemioterapia di induzione o agente
ipometilante), ha mostrato una riduzione del 20% del rischio morte nei pazienti nel braccio di
trattamento con Dacogen [HR = 0,80, (IC al 95%: 0,64; 0,99), valore p = 0,0437)].
Figura 1.

Sopravvivenza complessiva (Popolazione ITT)

In un’analisi con dati sulla sopravvivenza maturati di un ulteriore anno, gli effetti di Dacogen sulla
sopravvivenza complessiva hanno mostrato un miglioramento clinico rispetto al braccio TS
(rispettivamente 7,7 mesi contro 5,0 mesi, hazard ratio = 0,82; IC al 95%: 0,68- 0,99; valore p
nominale = 0,0373; Figura 2).
Figura 2.

Analisi di dati maturi sulla sopravvivenza complessiva (popolazione ITT)

L’analisi iniziale sulla popolazione intent-to-treat (ITT) ha mostrato una differenza statisticamente
significativa della quota di remissione completa (RC + RCp) a favore dei pazienti nel braccio di
trattamento con Dacogen, 17,8% (43/242), rispetto al braccio TS, 7,8% (19/243); differenza di
trattamento 9,9% (IC al 95%: 4,07; 15,83), p = 0,0011. Il tempo medio e la durata media della miglior
risposta nei pazienti che hanno mostrato una RC o una RCp erano rispettivamente di 4,3 mesi e
8,3 mesi. La sopravvivenza libera da progressione era molto maggiore nei pazienti nel braccio di
trattamento con Dacogen, 3,7 mesi (IC al 95%: 2,7; 4,6), rispetto ai pazienti nel braccio TS, 2,1 mesi
(IC al 95%: 1,9; 3,1); hazard ratio 0,75 (IC al 95%: 0,62; 0,91), p = 0,0031. Questi risultati, insieme ad
altri endpoint, sono riportati nella Tabella 2.
Tabella 2: Altri endpoint di efficacia per lo studio DACO-016 (popolazione ITT).
TS (gruppo
Dacogen
combinato)
Risultati
N = 242
N = 243
Valore p
RC + RCp
43 (17,8%)
19 (7,8%)
0,0011
OR = 2,5
(1,40; 4,78)b
RC
EFSa

38 (15,7%)
3,5
(2,5; 4,1)b

18 (7,4%)
2,1
(1,9; 2,8)b

0,0025

2,1
(1,9; 3,1)b

0,0031

HR = 0,75
(0,62; 0,90)b
PSFa

3,7
(2,7; 4,6)b
HR = 0,75
(0,62; 0,91)b
RC = remissione completa; RCp = remissione completa con recupero incompleto delle piastrine, ESF = sopravvivenza
libera da eventi, PSF = sopravvivenza libera da progressione, OR = rapporto degli odds, HR = rapporto di rischio
- = Non valutabile
a
Riportato come media dei mesi
b
Intervalli di confidenza al 95%

La sopravvivenza complessiva e le quote di remissione completa nei sottogruppi affetti dalla malattia
specificati in precedenza (ad esempio, rischio citogenetico, score secondo la scala ECOG, età, tipo di
LAM e conta basale dei blasti midollari) erano coerenti con i risultati sulla popolazione analizzata
nello studio globale.
L’utilizzo di Dacogen come terapia iniziale è stato inoltre valutato in uno studio clinico open label di
fase II a braccio singolo (DACO-017) condotto su 55 pazienti di età superiore a 60 anni affetti da
LAM in base alla classificazione dell’OMS. L’endpoint primario di efficacia dello studio era la quota
di remissione completa (RC), valutata da un gruppo di esperti indipendenti. L’endpoint secondario
dello studio era la sopravvivenza complessiva. Dacogen era somministrato per infusione endovenosa
(della durata di 1 ora) di 20 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni consecutivi ripetuta ogni
4 settimane. L’analisi intent-to-treat (ITT) ha mostrato una percentuale RC di 23,6% (IC al 95%: tra
13,2; 37) in 13/55 pazienti trattati con Dacogen. Il tempo medio alla RC era di 4,1 mesi e la durata
media della RC era di 18,2 mesi. La sopravvivenza media complessiva della popolazione intent-totreat (ITT) era di 7,6 mesi (IC al 95%: 5,7, 11,5).
L’efficacia e la sicurezza di Dacogen in pazienti con leucemia promielocitica acuta o leucemia SNC
non sono state valutate.
Popolazione pediatrica
Uno studio multicentrico di fase I/II in aperto ha valutato la sicurezza e l’efficacia di Dacogen con
somministrazione sequenziale di citarabina in pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e
< 18 anni con LAM recidivante o refrattaria. In questo studio sono stati arruolati e trattati con Dacogen
20 mg/m2 17 soggetti in totale; di questi, 9 hanno ricevuto citarabina 1 g/m2 e 8 hanno ricevuto
citarabina alla massima dose tollerabile di 2 g/m2. Tutti i soggetti hanno interrotto il trattamento dello
studio. I motivi dell’interruzione del trattamento sono stati: progressione della malattia (12 soggetti;
70,6%), intervento di trapianto (3 soggetti; 17,6%), decisione dello sperimentatore (1 soggetto; 5,9%)
e “Altro” (1 soggetto; 5,9%). Gli eventi avversi segnalati sono risultati in linea con il profilo di
sicurezza noto di Dacogen negli adulti (vedere paragrafo 4.8). Sulla base di questi risultati negativi,
Dacogen non deve essere usato nei bambini con LAM di età inferiore a 18 anni, in quanto la sua
efficacia non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.2).
5.2

Proprietà farmacocinetiche

I parametri farmacocinetici di popolazione (PK) sono stati ricavati da 3 studi clinici effettuati su
45 pazienti affetti da LAM o da sindrome mielodisplastica (SMD) in cui decitabina è stata
somministrata con lo schema posologico di 5 giorni. In ogni studio, i parametri PK sono stati valutati
il quinto giorno del primo ciclo di trattamento.
Distribuzione
La farmacocinetica della decitabina dopo somministrazione endovenosa per infusione della durata di
1 ora è stata descritta in un modello lineare a due compartimenti, caratterizzato da una rapida
eliminazione dal compartimento centrale e da una distribuzione relativamente lenta dal compartimento
periferico. I parametri farmacocinetici della decitabina in un paziente tipo (peso di 70 kg/superficie
corporea pari a 1,73 m2) sono elencati nella Tabella 3 sottoriportata.
Tabella 3: Riassunto dell’analisi farmacocinetica di popolazione in un paziente tipo che
riceve infusioni giornaliere di 1 ora di Dacogen 20 mg/m2 per 5 giorni ogni
4 settimane
Parametro a
Valore previsto
IC al 95%
Cmax (ng/ml)
88,5 - 129
AUCcum (ng.h/ml)
t1/2 (min)
Vdss (L)
CL (L/h)
a
68,2
298

480 - 695
54,2 – 79,6
84,1 – 153
249 - 359

La dose totale per ciclo è di 100 mg/m2

La decitabina mostra parametri lineari di farmacocinetica e dopo l’ infusione endovenosa si
raggiungono le concentrazioni dello stato stazionario entro mezz’ora. Secondo un modello simulato, i
parametri di PK erano indipendenti dal tempo (cioè non cambiavano da un ciclo all’altro) e con questo
schema posologico non si è osservato alcun accumulo. Il legame della decitabina con le proteine
plasmatiche è trascurabile (< 1%). Il volume di distribuzione VdSS della decitabina allo stato
stazionario nei pazienti affetti da tumore è ampio indicando una distribuzione nei tessuti periferici.
Non vi è prova di dipendenza dall’età, dalla clearance della creatinina, dalla bilirubina totale o dalla
malattia.
Biotrasformazione
All’interno delle cellule, la decitabina è trasformata nella forma attiva di trifosfato corrispondente
attraverso fosforilazione sequenziale tramite attività di fosfochinasi e viene successivamente
incorporata dalla DNA polimerasi. I dati relativi al metabolismo in vitro e i risultati dello studio sul
bilanciamento della massa nell’uomo indicano che il sistema del citocromo P450 non è implicato nel
metabolismo della decitabina. Il percorso primario del metabolismo avviene presumibilmente tramite
la deaminazione da citidina deaminasi nel fegato, nei reni, nell’epitelio intestinale e nel sangue. I
risultati dello studio sui bilanci di massa nell’uomo hanno mostrato che la decitabina invariata nel
plasma rappresentava circa il 2,4% della radioattività totale nel plasma. I principali metaboliti
circolanti non sono ritenuti farmacologicamente attivi. La presenza di tali metaboliti nelle urine
insieme all’elevata clearance corporea totale e alla bassa escrezione urinaria di decitabina non
modificata nelle urine (~4% della dose) indicano che la decitabina viene largamente metabolizzata in
vivo. Gli studi in vitro mostrano che la decitabina non inibisce né induce gli enzimi CYP 450 fino ad
un valore di 20 volte superiore la concentrazione terapeutica massima plasmatica osservata (Cmax).
Quindi non sono previste interazioni metaboliche mediate dal CYP e la decitabina probabilmente non
interagisce con gli agenti metabolizzati attraverso questi percorsi. Oltre a ciò, i dati in vitro mostrano
che la decitabina è un debole substrato di P-gp.
Eliminazione
La clearance plasmatica media dopo somministrazione endovenosa in pazienti con tumore era
> 200 L/h con variabilità moderata tra i pazienti (il coefficiente di variazione [CV] è del 50% circa).
Nell’eliminazione della decitabina l’escrezione del medicinale immodificato sembra avere solo un
ruolo minore.
I risultati di uno studio di bilancio di massa con decitabina marcata con isotopo radioattivo 14C in
pazienti con tumore ha mostrato che il 90% della dose somministrata di decitabina (4% di medicinale
non modificato) è escreta nelle urine.
Informazioni aggiuntive su popolazioni speciali
Gli effetti della compromissione renale o epatica, del sesso, dell’età o della razza sulla farmacocinetica
della decitabina non sono stati studiati formalmente. Le informazioni relative a popolazioni speciali
sono state ricavate dai dati di farmacocinetica derivanti dai 3 studi descritti sopra, e da uno studio di
fase I su pazienti SMD, (N = 14; 15 mg/m2 x q8h 3 ore x 3 giorni).
Anziani
L’analisi di farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la PK della decitabina non dipende
dall’età (intervallo studiato: tra 40 e 87 anni; età media 70 anni).
Popolazione pediatrica
L’analisi PK di popolazione sulla decitabina ha mostrato che, tenuto conto delle dimensioni corporee,
non esiste alcuna differenza tra i parametri PK della decitabina nei pazienti pediatrici con LAM
rispetto ai pazienti adulti con LAM o SMD.
Sesso
L’analisi di farmacocinetica di popolazione della decitabina non ha mostrato nessuna differenza
clinicamente rilevante tra uomini e donne.
Razza
La maggior parte dei pazienti studiati erano di origine caucasica. Tuttavia, l’analisi di farmacocinetica
di popolazione della decitabina ha mostrato che la razza non ha effetti apparenti sull’esposizione al
medicinale.
Compromissione epatica
Le caratteristiche farmacocinetiche della decitabina non sono state formalmente studiate in pazienti
con compromissione epatica. I risultati di uno studio di bilancio di massa nell’uomo e gli esperimenti
in vitro sovramenzionati indicano che gli enzimi CYP non sono probabilmente implicati nel
metabolismo della decitabina. Oltre a ciò, i pochi dati relativi all’analisi di farmacocinetica di
popolazione non indicano una dipendenza significativa dei parametri di PK dalla concentrazione di
bilirubina totale, nonostante un ampio intervallo nei livelli di bilirubina totale. Non sembra quindi
esservi incidenza sull’esposizione alla decitabina nei pazienti con funzione epatica compromessa.
Danno renale
La farmacocinetica della decitabina non è stata formalmente studiata in pazienti con danno renale.
L’analisi di farmacocinetica di popolazione sui pochi dati relativi alla decitabina non mostra
dipendenze significative del parametro PK dalla clearance della creatinina normalizzata, un indicatore
di funzione renale. Quindi, non sembra esservi incidenza sull’esposizione alla decitabina nei pazienti
con funzione renale compromessa.
5.3

Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi formali di carcinogenicità con la decitabina. I dati presenti in letteratura
indicano che la decitabina ha un potenziale carcinogenico. I dati disponibili ricavati da studi in vitro e
in vivo forniscono prove sufficienti a dimostrare che la decitabina ha un potenziale genotossico. I dati
presenti in letteratura indicano anche che la decitabina ha effetti negativi su tutti gli aspetti del ciclo
riproduttivo, compresi fertilità, sviluppo embrio-fetale e sviluppo post-natale. Gli studi di tossicità
multiciclo a dosi ripetute effettuati sui ratti e sui conigli indicano che la tossicità primaria riguarda la
mielosoppressione (compresi gli effetti sul midollo osseo), tossicità comunque reversibile con
l’interruzione del trattamento. E’ stata anche osservata una tossicità gastrointestinale e, negli uomini,
atrofia testicolare, non reversibile durante i periodi di recupero programmati. La somministrazione di
decitabina ai ratti in età neonatale e giovanile ha mostrato un profilo di tossicità generale paragonabile
a quello dei ratti più anziani.
Lo sviluppo neuro comportamentale e la capacità riproduttiva non sono stati influenzati quando i ratti
neonati/giovani sono stati trattati con livelli di dose che inducono la mielosoppressione. Vedere
paragrafo 4.2 per istruzioni sull’uso pediatrico.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1

Elenco degli eccipienti

Diidrogeno fosfato di potassio (E340)
Sodio idrossido (E524)
Acido cloridrico (per la regolazione del pH)
6.2

Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati
nel paragrafo 6.6.
6.3

Periodo di validità

Flaconcino sigillato
3 anni.
Soluzione ricostituita e diluita
Entro 15 minuti dalla ricostituzione, il concentrato (in 10 ml di acqua sterile per preparazioni
iniettabili) deve essere ulteriormente diluito con fluidi per infusione freddi (2°C - 8°C). Tale soluzione
diluita preparata per l’infusione endovenosa può essere conservata a 2°C - 8°C per un massimo di
3 ore, e successivamente fino ad 1 ora a temperatura ambiente (20°C - 25°C) prima della
somministrazione.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato entro il periodo di tempo sopra
indicato. E’ responsabilità dell’utilizzatore rispettare i tempi e le condizioni di conservazione
raccomandati e garantire che la ricostituzione avvenga in condizioni asettiche.
6.4

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori ai 25°C.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere il
paragrafo 6.3.
6.5

Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino da 20 ml in vetro di Tipo I chiaro e incolore, sigillato con un tappo in gomma butilica e un
sigillo in alluminio con coperchio in plastica a scatto contenente 50 mg di decitabina.
Contenuto della confezione: 1 flaconcino.
6.6

Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Raccomandazioni per una manipolazione sicura
Si raccomanda di evitare il contatto della soluzione con la pelle e di indossare guanti protettivi. E’
necessario adottare le procedure standard per la manipolazione dei medicinali citotossici.
Procedura di ricostituzione
La polvere deve essere ricostituita asetticamente con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Una
volta ricostituito, ogni ml contiene circa 5 mg di decitabina con un pH compreso tra 6,7 e 7,3. Entro
15 minuti dalla ricostituzione, la soluzione deve essere ulteriormente diluita con fluidi per infusione
freddi (cloruro di sodio 9 mg/ml [0,9%] o glucosio soluzione per preparazioni iniettabili al 5%) fino ad
ottenere una concentrazione finale compresa tra 0,15 e 1,0 mg/ml. Per il periodo di validità e le
precauzioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere il paragrafo 6.3.
Dacogen non deve essere infuso insieme ad altri medicinali attraverso lo stesso accesso/la stessa linea
endovenosa.
Smaltimento
Il medicinale è solo per utilizzo singolo.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgio
NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/12/792/001
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 20 Settembre 2012
Data dell’ultimo rinnovo: 22 Maggio 2017
DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
dei medicinali (EMA) http://www.ema.europa.eu/

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