DARUNAVIR TILLOMED

1. Denominazione del medicinale

Darunavir Tillomed 400 mg compresse rivestite con film Darunavir Tillomed 800 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Darunavir Tillomed 400 mg compresse rivestite con film Ciascuna compressa rivestita con film contiene 400 mg di darunavir. Darunavir Tillomed 800 mg compresse rivestite con film Ciascuna compressa rivestita con film contiene 800 mg di darunavir. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Darunavir Tillomed 400 mg compresse rivestite con film Compressa di colore beige, ovale, biconvessa, con impresso “D” su un lato e “400” sull’altro. Darunavir Tillomed 800 mg compresse rivestite con film Compressa di colore marrone, ovale, biconvessa, con impresso “D” su un lato e “800” sull’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Darunavir Tillomed, somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir è indicato in associazione ad altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dei pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1). Darunavir Tillomed, somministrato in concomitanza con cobicistat è indicato in associazione ad altri medicinali antiretrovirali per il trattamento di adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e peso corporeo di almeno 40 kg) con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) (vedere paragrafo 4.2). Darunavir Tillomed 400 mg e 800 mg compresse può essere utilizzato per stabilire un regime posologico appropriato per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti e pediatrici a partire dai 3 anni di età e di peso corporeo di almeno 40 kg che sono: • naïve alla terapia antiretrovirale (ART) (vedere paragrafo 4.2) • precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 106 /L. Nel decidere di iniziare un trattamento con Darunavir Tillomed in pazienti precedentemente trattati con ART, l’analisi del genotipo deve fungere da guida per l’utilizzo di Darunavir Tillomed (vedere sezioni 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).

4.2. Posologia e modo di somministrazione Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Dopo l’inizio della terapia con darunavir, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico. Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto, darunavir può avere differenti controindicazioni e raccomandazioni per i medicinali somministrati in concomitanza in base al fatto che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Posologia Darunavir Tillomed deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a cobicistat o a basse dosi di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con darunavir, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir, come appropriato. Cobicistat non è indicato per l’uso nel regime di due volte al giorno o per l’uso nella popolazione pediatrica di età inferiore a 12 anni e peso inferiore a 40 kg. Darunavir può essere disponibile anche come sospensione orale in pazienti che non sono in grado di ingerire le compresse di darunavir. Pazienti adulti naïve alla ART La dose raccomandata è di 800 mg una volta al giorno assunta con cobicistat 150 mg una volta al giorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno assunti con il cibo. Darunavir Tillomed 400 mg e 800 mg compresse può essere utilizzato per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno. Pazienti adulti precedentemente trattati con ART I regimi posologici raccomandati sono i seguenti: • In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 106 /L (vedere sezione 4.1) può essere utilizzato un regime posologico da 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta al giorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno assunti con il cibo. Darunavir Tillomed 400 mg e 800 mg compresse può essere utilizzato per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno. • In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART o se il test genotipico HIV1 non è disponibile, il regime posologico raccomandato è 600 mg due volte al giorno in associazione a ritonavir 100 mg due volte al giorno assunti con il cibo. Vedere il Riassunto Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Tillomed 600 mg compresse. * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V. Pazienti pediatrici naïve al trattamento con antiretrovirali (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg) Il regime posologico raccomandato è 800 mg una volta al giorno associato a ritonavir 100 mg una volta al giorno da assumere con il cibo o 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta giorno da assumere con il cibo (in pazienti adolescenti di età pari o superiore a 12 anni). Darunavir Tillomed 400 mg e 800 mg compresse può essere utilizzato per costituire il regime da 800 mg una volta al giorno. Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con darunavir nei bambini di età inferiore a 12 anni.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg) Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con Darunavir Tillomed nei bambini di età inferiore a 12 anni. I regimi posologici raccomandati sono i seguenti: • In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 106 /L (vedere sezione 4.1) può essere utilizzato un regime posologico da 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno assunti con il cibo o 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta al giorno con il cibo (in pazienti adolescenti di età pari o superiore a 12 anni). Darunavir Tillomed 400 mg e 800 mg compresse può essere utilizzato per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno. Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con Darunavir Tillomed nei bambini di età inferiore a 12 anni. • In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART o se il test genotipico HIV1 non è disponibile, il regime posologico raccomandato è descritto nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Tillomed 600 mg compresse. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V. Raccomandazioni sulle dosi dimenticate Se viene dimenticata una dose giornaliera di darunavir e/o cobicistat o ritonavir entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, i pazienti devono essere istruiti affinché assumano non appena possibile la dose di Darunavir Tillomed e cobicistat o ritonavir prescritta insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta e il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva. Questa raccomandazione si basa sull’emivita di darunavir in presenza di cobicistat o ritonavir e l’intervallo raccomandato tra le dosi è di circa 24 ore. Se il paziente vomita entro 4 ore dall’assunzione del medicinale, il paziente deve assumere un’altra dose di Darunavir Tillomed con cobicistat o ritonavir insieme al cibo il prima possibile. Se il paziente vomita più di 4 ore dopo l’assunzione del medicinale, non è necessari che il paziente assuma un’altra dose di Darunavir Tillomed con cobicistat o ritonavir fino all’orario abitualmente previsto per la dose successiva. Popolazioni speciali Anziani Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e quindi darunavir deve essere utilizzato con cautela in questo gruppo di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), tuttavia, Darunavir Tillomed deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione epatica. Una grave compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Pertanto, darunavir non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica di grado grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Compromissione renal

Non è necessario apportare alcun aggiustamento posologico per darunavir/ritonavir nei pazienti affetti da compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e, pertanto, non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti. Cobicistat inibisce la secrezione tubulare della creatinina e ciò può provocare un modesto aumento della creatinina sierica e una riduzione modesta della clearance della creatinina. Quindi, l’uso della clearance della creatinina come stima della capacità dell’eliminazione renale può essere fuorviante. Pertanto, cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min se viene somministrato in concomitanza con qualsiasi altro medicinale che richiede un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina: ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil (come fumarato, fosfato o succinato) o adefovir dipivoxil. Per maggiori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Popolazione pediatrica Darunavir Tillomed non deve essere utilizzato nei bambini - sotto i 3 anni di età a causa di problemi di sicurezza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3) o - con peso corporeo inferiore a 15 kg in quanto non è stata stabilita la dose per questa popolazione in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafo 5.1). Darunavir Tillomed con cobicistat non deve essere usato nei bambini da 3 a 11 anni di età con peso < 40 kg dal momento che la dose di cobicistat da usare in questi bambini non è stata stabilita (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Le compresse di Darunavir Tillomed 400 mg e 800 mg non sono adatte per questa popolazione di pazienti. Sono disponibili altre formulazioni, Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di vedere il Riassunto Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Tillomed 600 mg compresse. Gravidanza e post partum Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il post partum. Darunavir Tillomed/ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2). Il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pertanto, la terapia con Darunavir Tillomed/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Darunavir Tillomed/cobicistat devono passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). La somministrazione di Darunavir Tillomed/ritonavir può essere considerata un’alternativa. Modo di somministrazione I pazienti devono essere istruiti ad assumere Darunavir Tillomed con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2). 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).

Trattamento concomitante con uno qualsiasi dei medicinali di seguito elencati, a causa dell’attesa diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir, ritonavir e cobicistat e per il rischio potenziale di perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Applicabile a darunavir sia esso potenziato con ritonavir o con cobicistat: - Medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5). - Rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, e le preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Si prevede che la somministrazione concomitante con essi riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir, ritonavir e cobicistat che possono portare a una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenze (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Applicabile a darunavir potenziato con cobicistat e non quando è potenziato con ritonavir: - Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir. L’uso concomitante di potenti induttori del CYP3A è controindicato, dal momento che possono ridurre l’esposizione a cobicistat e darunavir portando alla perdita dell’effetto terapeutico. I potenti induttori del CYP3A includono ad es: carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Darunavir potenziato sia con ritonavir sia con cobicistat inibisce l’eliminazione di principi attivi la cui clearance è altamente dipendente dal CYP3A, il che determina un aumento dell’esposizione al medicinale co-somministrato. Pertanto, il trattamento concomitante con questi medicinali per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente è controindicato (si applica a darunavir sia esso potenziato con ritonavir o cobicistat). Questi principi attivi comprendono, ad esempio: • alfuzosina • amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina, ranolazina • astemizolo, terfenadina • colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafo 4.5) • derivati della segale cornuta (ad.es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina) • elbasvir/grazoprevir • cisapride • dapoxetina • domperidone • naloxegol • lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5) • triazolam, midazolam somministrato per via orale (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5) • sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil • simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5) • ticagrelor (vedere paragrafo 4.5). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. In caso di mancanza o perdita della risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza. Darunavir Tillomed 400 mg o 800 mg deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a cobicistat o a basse dosi di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e i

associazione ad altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, prima di iniziare la terapia con darunavir, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir, come appropriato. L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir. Non è raccomandato alterare la dose di cobicistat o di ritonavir. Darunavir si lega in modo predominante alla 1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione-dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla 1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5). Pazienti precedentemente trattati con ART – monosomministrazione giornaliera Darunavir Tillomed in associazione a cobicistat o basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ <100 cellule x 106 /L (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con regimi di base ottimizzati (Optimised Background Regimen, OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1). Popolazione pediatrica Darunavir Tillomed non è raccomandato in pazienti pediatrici di età inferiore a 3 anni o con peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3). Gravidanza Darunavir Tillomed/ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale. È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza in trattamento con farmaci concomitanti che possono ridurre ulteriormente l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). È stato dimostrato che il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg una volta al giorno durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir, con una riduzione di circa il 90% nei livelli di Cmin (vedere paragrafo 5.2). I livelli di cobicistat diminuiscono e potrebbero non fornire un potenziamento sufficiente. La sostanziale riduzione dell’esposizione a darunavir può causare un fallimento virologico e un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV dalla madre al bambino. Pertanto, la terapia con Darunavir Tillomed/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Darunavir Tillomed/cobicistat devono passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.2 e 4.6). La somministrazione di Darunavir Tillomed con ritonavir a basso dosaggio può essere considerata un’alternativa. Anziani Poiché le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti di età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di darunavir nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Reazioni cutanee gravi Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), sono state riportate nello 0,4% dei pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintom

sistemici) e sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (<0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. Darunavir Tillomed deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere, ma non essere limitate a, eruzione cutanea grave o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia. L’eruzione cutanea si è verificata più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedere paragrafo 4.8). Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir Tillomed deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi. Epatotossicità Con l’uso di darunavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), è stata riportata epatite nello 0,5% dei pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di combinazione contenente darunavir/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali. Prima di iniziare la terapia con Darunavir Tillomed usato in associazione a cobicistat o basse dosi di ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di AST e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con darunavir usato in associazione a cobicistat o basse dosi di ritonavir. Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando darunavir usato in associazione a cobicistat o basse dosi di ritonavir, deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento. Pazienti con condizioni cliniche concomitanti Compromissione epatica Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti e Darunavir Tillomed è pertanto controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, Darunavir Tillomed deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni per darunavir/ritonavir. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano eliminati in modo significativo attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale. Pertanto, in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Cobicistat no

è stato studiato nei pazienti in dialisi e, pertanto, non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Cobicistat diminuisce la clearance della creatinina stimata a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina. Ciò deve essere tenuto in considerazione se darunavir con cobicistat viene somministrato a pazienti nei quali la clearance della creatinina stimata viene utilizzata per l’aggiustamento della dose dei medicinali somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 4.2 e l’RCP di cobicistat). Al momento vi sono dati non adeguati per determinare se la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil e cobicistat sia associata con un aumentato rischio di reazioni avverse renali rispetto ai regimi che includono tenofovir disoproxil senza cobicistat. Pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione di causalità, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici. Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (compresi concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). I pazienti devono essere istruiti a mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni. Sindrome infiammatoria da immuno-ricostituzione Nei pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o nei primi mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati somministrati in concomitanza darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Interazioni con altri medicinali Diversi studi di interazione sono stati condotti con darunavir a dosi inferiori rispetto a quelle raccomandate. Quindi, gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere il paragrafo 4.5. Potenziatore farmacocinetico e medicinali concomitanti Darunavir ha differenti profili di interazione in base al fatto che il medicinale sia potenziato con ritonavir o con cobicistat: • Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A: l’uso concomitante di darunavir/cobicistat e potenti induttori del CYP3A è quindi controindicato (vedere paragrafo 4.3), e non è raccomandato l’uso concomitante di induttori del CYP3A deboli o moderati (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di darunavir/ritonavir e darunavir/cobicistat con induttori forti del CYP3A4 quali lopinavir/ritonavir, rifampicina e preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni, Hypericum perforatum, è controindicato (vedere paragrafo 4.5). • Diversamente da ritonavir, cobicistat non ha effetti di induzione su enzimi o proteine di trasporto (vedere paragrafo 4.5). Se si cambia il potenziatore farmacologico passando da ritonavir a cobicistat, si richiede attenzione durante le prime due settimane di trattamento con darunavir/cobicistat, in particolare se le dosi di qualsiasi altro medicinale somministrato in concomitanza sono state titolate o aggiustate durante l’uso di ritonavir come potenziatore farmacologico. In questi casi potrebbe essere necessaria una riduzione della dose del farmaco co-somministrato. Efavirenz in associazione a darunavir potenziato può determinare Cmin subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in combinazione con darunavir, il regime darunavir/ritonavir deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno. Vedere il Riassunto Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Tillomed 600 mg compresse (vedere paragrafo 4.5). Interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Il profilo di interazione di darunavir può differire a seconda che venga utilizzato ritonavir o cobicistat come potenziatore farmacologico. Pertanto, le raccomandazioni sull’uso concomitante di darunavir e altri medicinali possono differire a seconda che darunavir venga potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafi 4.3 e 4.4), e si richiede anche cautela durante il primo periodo di trattamento se si cambia il potenziatore farmacologico passando da ritonavir a cobicistat (vedere paragrafo 4.4). Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (ritonavir come potenziatore farmacologico) Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Si prevede che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, causando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e conseguentemente di darunavir, portando a una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gli induttori del CYP3A che sono controindicati includono rifampicina, Erba di San Giovanni e lopinavir.

La somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, che può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. La somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 non è raccomandata e si richiede cautela, queste interazioni sono descritte nella tabella sotto riportata (es. indinavir, antifungini azolici come il clotrimazolo). Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (cobicistat come potenziatore farmacologico) Darunavir e cobicistat sono metabolizzati da CYP3A e pertanto la somministrazione concomitante di induttori del CYP3A può determinare un’esposizione plasmatica subterapeutica a darunavir. Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir: la somministrazione concomitante di darunavir/cobicistat con medicinali che sono potenti induttori del CYP3A (ad es. Erba di San Giovanni, rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di darunavir/cobicistat con induttori del CYP3A deboli/moderati (ad es. efavirenz, etravirina, nevirapina, fluticasone e bosentan) non è raccomandata (vedere tabella delle interazioni sotto riportata). Per la somministrazione concomitante di potenti inibitori di CYP3A4, si applicano le stesse raccomandazioni indipendentemente dal fatto che darunavir sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere sezione precedente). Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati dalla P-gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica a tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento dell’esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di darunavir potenziato con farmaci che hanno uno o più metaboliti attivi formati dal CYP3A può comportare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questi metaboliti attivi, portando potenzialmente alla perdita del loro effetto terapeutico (vedere la tabella delle interazioni di seguito). L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione a 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Perciò darunavir deve essere somministrato solo in associazione a un potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato un aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e un’inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse. La somministrazion

concomitante di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarin) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento del loro effetto terapeutico. Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento del loro effetto terapeutico. Ritonavir inibisce i trasportatori della glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3, e la somministrazione concomitante con i substrati di questi trasportatori può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere la tabella delle interazioni sotto riportata). Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con cobicistat Le raccomandazioni per darunavir potenziato con ritonavir sono simili alle raccomandazioni per darunavir potenziato con cobicistat per quanto riguarda i substrati di CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3 (vedere le controindicazioni e le raccomandazioni presentate nella sezione di cui sopra). Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia i parametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a quelli di ritonavir (vedere paragrafo 5.2). Diversamente da ritonavir, cobicistat non induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Tabella delle interazioni Gli studi di interazione sono stati condotti soltanto negli adulti. Diversi studi di interazione (indicati con # nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori rispetto a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 “Posologia”). Quindi, gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto, ci possono essere differenti raccomandazioni per l’uso di darunavir con medicinali concomitanti a seconda che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat. Gli studi di interazione presentati in tabella non sono stati condotti con darunavir potenziato con cobicistat. Si applicano le stesse raccomandazioni, se non specificatamente indicato. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante. Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (), inferiore () o superiore () all’intervallo 80-125% (non determinato è indicato con “ND”). Nella tabella seguente, quando le raccomandazioni differiscono, viene specificato il potenziatore farmacocinetico. Quando le raccomandazioni sono le stesse per darunavir sia quando somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir sia con cobicistat, viene usato il termine “darunavir potenziato”.

Il seguente elenco di esempi di interazioni tra farmaci non è esaustivo e pertanto è necessario consultare la documentazione di ciascun farmaco somministrato in associazione a darunavir per informazioni relative alla via del metabolismo, alle vie di interazione, ai rischi potenziali e alle misure specifiche da adottare per quanto riguardo la somministrazione concomitante. INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI Medicinali per area terapeutica Interazione Media geometrica del cambiamento (%) Raccomandazioni relative alla cosomministrazione ANTIRETROVIRALI HIV Inibitori dell’attività di strand transfer dell’integrasi Dolutegravir dolutegravir AUC  22% dolutegravir C24h  38% dolutegravir Cmax  11% darunavir * * Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica Darunavir potenziato e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose. Raltegravir Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir. Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. Darunavir potenziato e raltegravir può essere usato senza aggiustamento della dose. Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) Didanosina 400 mg una volta al giorno didanosina AUC  9% didanosina Cmin ND didanosina Cmax  16% darunavir AUC  darunavir Cmin  darunavir Cmax  Darunavir potenziato e didanosina possono essere usati senza aggiustamento della dose. Didanosina deve essere somministrata a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di darunavir potenziato assunto con cibo. Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno‡ tenofovir AUC  22% tenofovir Cmin  37% tenofovir Cmax  24% # darunavir AUC  21% # darunavir Cmin  24% # darunavir Cmax  16% Il monitoraggio della funzionalità renale può essere indicato quando darunavir potenziato è somministrato in associazion

( tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali) tenofovir disoproxil, in particolare in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici. Darunavir somministrato in concomitanza con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l’aggiustamento della dose di tenofovir disoproxil. Emtricitabina/tenofovir alafenamide Tenofovir alafenamide  Tenofovir  La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide in somministrazione concomitante con darunavir potenziato è di 200/10 mg una volta al giorno. Abacavir Emtricitabina Lamivudina Stavudina Zidovudina Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non si prevedono interazioni tra questi medicinali e darunavir potenziato. Darunavir potenziato può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose. Darunavir somministrato in concomitanza con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l’aggiustamento della dose di emtricitabina o lamivudina.

Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI) Efavirenz 600 mg una volta al giorno efavirenz AUC  21% efavirenz Cmin  17% efavirenz Cmax  15% #darunavir AUC  13% #darunavir Cmin  31% #darunavir Cmax  15% ( efavirenz dall’inibizione del CYP3A) ( darunavir dall’induzione del CYP3A) Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata all’aumentata esposizione a efavirenz può essere indicato quando darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir è somministrato in associazione a efavirenz. Efavirenz in combinazione con darunavir/ritonavir al giorno può determinare una Cmin subottimale di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in combinazione con darunavir/ritonavir, il regime darunavir/ritonavir deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante di darunavir somministrato contemporaneamente a cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Etravirina 100 mg due volte al giorno etravirina AUC  37% etravirina Cmin  49% etravirina Cmax  32% darunavir AUC  15% darunavir Cmin  darunavir Cmax  Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorn

può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. La somministrazione concomitante di darunavir somministrato contemporaneamente a cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Nevirapina 200 mg due volte al giorno nevirapina AUC  27% etravirina Cmin  47% nevirapina Cmax  18% # darunavir: le concentrazioni erano coerenti con i dati storici ( nevirapina dall’inibizione del CYP3A) Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e nevirapina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. La somministrazione concomitante di darunavir somministrato contemporaneamente a cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Rilpivirina 150 mg una volta al giorno rilpivirina AUC  130% rilpivirina Cmin  178% rilpivirina Cmax  79% darunavir AUC  darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax  Darunavir potenziato e rilpivirina possono essere usati senza aggiustamento della dose. Inibitori della proteasi (PI) dell’HIV – senza somministrazione concomitante aggiuntiva di basse dosi di ritonavir† Atazanavir 300 mg una volta al giorno atazanavir AUC  atazanavir Cmin  52% atazanavir Cmax  11% # darunavir AUC  # darunavir Cmin  # darunavir Cmax  Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs. Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e atazanavir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. Darunavir somministrato i

atazanavir 300 mg una volta al giorno in combinazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in combinazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno. concomitanza con cobicistat non deve essere impiegato in combinazione con un altro antiretrovirale che richiede un potenziamento farmacocinetico attraverso la somministrazione contemporanea di un inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Indinavir 800 mg due volte al giorno indinavir AUC  23% indinavir Cmin  125% indinavir Cmax  # darunavir AUC  24% # darunavir Cmin  44% # darunavir Cmax  11% Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs. indinavir/darunavir/ritonavir giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinazione con indinavir 800 mg due volte al giorno. Quando usato in combinazione con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno. Darunavir somministrato in concomitanza con cobicistat non deve essere impiegato in combinazione con un altro antiretrovirale che richiede un potenziamento farmacocinetico attraverso la somministrazione contemporanea di un inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno # darunavir AUC  26% # darunavir Cmin  42% # darunavir Cmax  17% saquinavir AUC  6% saquinavir Cmin  18% saquinavir Cmax  6% Saquinavir: confronto di Non è raccomandato associare saquinavir con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir.

saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in combinazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno. Darunavir somministrato in concomitanza con cobicistat non deve essere impiegato in combinazione con un altro antiretrovirale che richiede un potenziamento farmacocinetico attraverso la somministrazione contemporanea di un inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Inibitori della proteasi (PI) dell’HIV – con somministrazione concomitante di basse dosi di ritonavir† Lopinavir/ritonavir giorno. Lopinavir/ritonavir al giorno. lopinavir AUC  9% lopinavir Cmin  23% lopinavir Cmax  2% darunavir AUC  38%‡ darunavir Cmin  51%‡ darunavir Cmax  21%‡ lopinavir AUC  lopinavir Cmin  13% lopinavir Cmax  11% darunavir AUC  41% darunavir Cmin  55% darunavir Cmax  21% ‡ basato su valori di dose non normalizzati A causa di una diminuzione del 40% nell’esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite le dosi appropriate dell’associazione. Pertanto, l’uso concomitante di darunavir potenziato e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). ANTAGONISTI DEL CCR5 Maraviroc 150 mg due volte al giorno maraviroc AUC  305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax  129% le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano coerenti con i dati storici La dose di maraviroc deve essere di 150 mg due volte al giorno quando somministrato in concomitanza con darunavir potenziato. ANTAGONISTI DEL RECETTORE α1-ADRENERGICO Alfuzosina Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina. (Inibizione del CYP3A) La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). ANESTETICI Alfentanil Non studiata. Il metabolismo di alfentanil è mediato dal CYP3A L’uso concomitante con darunavi

e quindi può essere inibito da darunavir potenziato. potenziato può richiedere l’abbassamento della dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata. ANTIANGINA/ANTIARITMICI Disopiramide Flecainide Lidocaina (sistemica) Mexiletina Propafenone Amiodarone Bepridil Dronedarone Ivabradina Chinidina Ranolazina Non studiata. Si prevede che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. (Inibizione del CYP3A e/o CYP2D6) Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono somministrati in concomitanza con darunavir potenziato. La somministrazione concomitante di amiodarone, bepridil, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Digossina 0,4 mg dose singola digossina AUC  61% digossina Cmin ND digossina Cmax  29% ( digossina dovuto alla probabile inibizione della P-gp) Poiché la digossina ha un ristretto indice terapeutico, si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir potenziato. La digossina deve essere titolata accuratamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto.

ANTIBIOTICI Claritromicina 500 mg due volte al giorno claritromicina AUC  57% claritromicina Cmin  174% claritromicina Cmax  26% #darunavir AUC  13% #darunavir Cmin  1% #darunavir Cmax 17% Le concentrazioni di 14-OHclaritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con darunavir/ritonavir. ( claritromicina dall’inibizione del CYP3A e dalla possibile inibizione della P-gp) È necessaria cautela quando claritromicina è associata con darunavir potenziato. Per la dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale si deve consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di claritromicina. ANTICOAGULANTI/INIBITORI DELL’AGGREGAZIONE PIASTRINICA Apixaban Rivaroxaban Non studiato. La cosomministrazione di darunavir potenziato con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante. (Inibizione di CYP3A e/o Pgp). L’uso di darunavir potenziato con un anticoagulante orale diretto (DOAC) che è metabolizzato dal CYP3A4 e trasportato dalla P-gp non è raccomandato in quanto può portare a un aumentato rischio di sanguinamento. Dabigatran Edoxaban dabigatran etexilato (150 mg): darunavir/ritonavir 800/100 mg dose singola: dabigatran AUC ↑ 72% dabigatran Cmax ↑ 64% darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno: dabigatran AUC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22% darunavir/cobicistat 800/150 mg dose singola: dabigatran AUC ↑ 164% dabigatran Cmax ↑ 164% darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno: dabigatran AUC ↑ 88% dabigatran Cmax ↑ 99% Darunavir/ritonavir: Devono essere considerati il monitoraggio clinico e/o la riduzione della dose del DOAC quando un DOAC trasportato dalla P-gp ma non metabolizzato dal CYP3A4, incluso dabigatran etexilato ed edoxaban, è cosomministrato con darunavir/rtv. Darunavir/cobicistat: Sono richiesti il monitoraggio clinico e la riduzione della dose quando un DOAC trasportat

Ticagrelor Clopidogrel Sulla base di considerazioni teoriche, la cosomministrazione di darunavir potenziato con ticagrelor può aumentare le concentrazioni di ticagrelor (inibizione di CYP3A4 e/o glicoproteina-P). Non studiato. Ci si aspetta che la co-somministrazione di clopidogrel e darunavir potenziato riduca la concentrazione plasmatica del metabolita attivo di clopidogrel, che può ridurre l’attività antipiastrinica di clopidogrel dalla P-gp ma non metabolizzato dal CYP3A4, incluso dabigatran etexilato ed edoxaban, è cosomministrato con darunavir/cobi. La cosomministrazione di darunavir potenziato con ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La cosomministrazione di clopidogrel con darunavir potenziato non è raccomandata. È raccomandato l’uso di altri antiaggreganti piastrinici che non sono soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es. prasugrel). Warfarin Non studiata. Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando somministrato in concomitanza con darunavir potenziato. Il rapporto internazionale normalizzato (INR) deve essere monitorato quando warfarin è associato con darunavir potenziato. ANTICONVULSIVANTI Fenobarbitale Fenitoina Non studiata. Si prevede che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e il suo potenziatore farmacocinetico. Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione a questi medicinali.

(Induzione degli enzimi CYP450) L’uso di questi medicinali con darunavir/cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Carbamazepina 200 mg due volte al giorno carbamazepina AUC  45% carbamazepina Cmin  54% carbamazepina Cmax  43% darunavir AUC  darunavir Cmin  15% darunavir Cmax  Non si raccomanda un aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir. In caso di necessità di somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati al fine di rilevare potenziali eventi avversi da carbamazepina. Devono essere monitorate le concentrazioni di carbamazepina e deve essere effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata. In base ai dati disponibili, potrebbe essere necessario ridurre la dose di carbamazepina del 25% fino al 50% in presenza di darunavir/ritonavir. L’uso di carbamazepina con darunavir somministrato in concomitanza con cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Clonazepam Non studiata. La somministrazione concomitante di darunavir potenziato con clonazepam può aumentare le Quando darunavir potenziato viene somministrato in concomitanza con clonazepam s

concentrazioni di clonazepam. (Inibizione del CYP3A) raccomanda il monitoraggio clinico. ANTIDEPRESSIVI Paroxetina 20 mg una volta al giorno Sertralina 50 mg una volta al giorno Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodone paroxetina AUC  39% paroxetina Cmin  37% paroxetina Cmax  36% # darunavir AUC  # darunavir Cmin  # darunavir Cmax  sertralina AUC  49% sertralina Cmin  49% sertralina Cmax  44% #darunavir AUC  #darunavir Cmin  6% #darunavir Cmax  Contrariamente a questi dati ottenuti con darunavir/ritonavir, darunavir/cobicistat può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (inibizione del CYP2D6 e/o CYP3A). L’uso concomitante di darunavir potenziato e questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo. (Inibizione del CYP2D6 e/o CYP3A) Se gli antidepressivi sono somministrati in concomitanza con darunavir potenziato, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. In aggiunta, pazienti con una dose stabile di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con darunavir potenziato devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo. Quando darunavir potenziato viene somministrato in concomitanza con questi antidepressivi si raccomanda il monitoraggio clinico e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo. ANTIDIABETICI Metformina Non studiata. Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir somministrato in concomitanza con cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di metformina. (Inibizione di MATE1) Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono darunavir somministrato in concomitanza con cobicistat.

(Non applicabile per darunavir somministrato in concomitanza con ritonavir) ANTIEMETICI Domperidone Non studiata. La somministrazione concomitante di domperidone con darunavir potenziato è controindicata. ANTIFUNGINI Voriconazolo Non studiata. Ritonavir potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. (Induzione degli enzimi del CYP450) Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire quando somministrato in concomitanza con darunavir co-somministrato con cobicistat. (Inibizione degli enzimi del CYP450) Voriconazolo non deve essere somministrato in concomitanza con darunavir potenziato a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo. Fluconazolo Isavuconazolo Itraconazolo Posaconazolo Clotrimazolo Non studiata. Darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini e posaconazolo, isavuconazolo, itraconazolo o fluconazolo possono aumentare le concentrazioni di darunavir. (Inibizione del CYP3A e/o della P-gp). Non studiata. L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o clotrimazolo. darunavir AUC24h ↑ 33% (basata su un modello di popolazione farmacocinetica) È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se è necessaria la somministrazione concomitante, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg. ANTIGOTT

Colchicina Non studiata. L’uso concomitante di colchicina e darunavir potenziato può aumentare l’esposizione alla colchicina. (Inibizione del CYP3A e/o della P-gp). Se è richiesta una terapia con darunavir potenziato, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o un’interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzionalità epatica o renale. Per i pazienti con compromissione renale o epatica la somministrazione di colchicina con darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). ANTIMALARICI Artemeter/Lumefantrina 8, 24, 36, 48, e 60 ore artemeter AUC  16% artemeter Cmin  artemeter Cmax  18% diidroartemisinina AUC  18% diidroartemisinina Cmin  diidroartemisinina Cmax  18% lumefantrina AUC  175% lumefantrina Cmin  126% lumefantrina Cmax  65% darunavir AUC  darunavir Cmin  13% darunavir Cmax  L’associazione di darunavir potenziato e artemeter/lumefantrina può essere usata senza aggiustamenti della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere impiegata con cautela. ANTIMICOBATTERICI Rifampicina Rifapentina Non studiata. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A4 e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi; ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con L’associazione di rifapentina e darunavir potenziato non è raccomandata. L’associazione di rifampicina e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

basse dosi di ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina. Rifabutina 150 mg a giorni alterni rifabutina AUC**  55% rifabutina Cmin **  ND rifabutina Cmax **  darunavir AUC  53% darunavir Cmin  68% darunavir Cmax  39% ** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (farmaco immodificato + metabolita 25O-desacetil) Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg una volta al giorno in monoterapia e 150 mg a giorni alterni in associazione a darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-O-deacetil rifabutina. Inoltre, l’AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (farmaco immodificato + metabolita 25-O-deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile. I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento di 150 mg una volta al giorno non sono disponibili. (Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A.) È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando darunavir in somministrazione concomitante con 100 mg di ritonavir era somministrato in concomitanza Si raccomanda una riduzione del dosaggio di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg a giorni alterni) e un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina nei pazienti che ricevono l’associazione con darunavir somministrato in concomitanza con ritonavir. In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali relative all’appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, l’aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir.

con rifabutina (150 mg a giorni alterni). Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300 mg/die. La cosomministrazione di darunavir somministrato in concomitanza con cobicistat e rifabutina non è raccomandata. ANTINEOPLASTICI Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina Everolimus Irinotecan Non studiata. Si prevede che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (Inibizione del CYP3A) Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di somministrazione concomitante con darunavir potenziato, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. La somministrazione concomitante di uno di questi antineoplastici con darunavir potenziato deve avvenire con cautela. L’impiego concomitante di everolimus o irinotecan e darunavir potenziato non è raccomandato. ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI Quetiapina Non studiata. Si prevede che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici. (Inibizione del CYP3A) La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlat

alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3). Perfenazina Risperidone Tioridazina Lurasidone Pimozide Sertindolo Non studiata. Si prevede che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (Inibizione del CYP3A, CYP2D6 e/o della P-gp) Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando somministrati in concomitanza con darunavir potenziato. La somministrazione concomitante di darunavir potenziato con lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3). β-BLOCCANTI Carvedilolo Metoprololo Timololo Non studiata. Si prevede che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi β-bloccanti. (Inibizione del CYP2D6) Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir potenziato viene somministrato in concomitanza con questi β-bloccanti. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose dei β-bloccanti. BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCIO Amlodipina Diltiazem Felodipina Nicardipina Nifedipina Verapamil Non studiata. Si prevede che darunavir possa aumentare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio. (Inibizione del CYP3A e/o CYP2D6) Si raccomanda il monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza con darunavir potenziato. CORTICOSTEROIDI Corticosteroidi metabolizzati principalmente da CYP3A (compresi betametasone, Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato somministrato in concomitanza con 50 μg di fluticasone L’utilizzo concomitante di darunavir potenziato e corticosteroidi metabolizzati da CYP3A (tutte le vie d

budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone) propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, le concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato aumentavano significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (IC 90%: 82-89%). Si prevedono effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti. Altri corticosteroidi: interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali potrebbero aumentare quando somministrati in concomitanza con darunavir potenziato, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo. somministrazione) può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. La somministrazione concomitante con corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A è sconsigliata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad esempio beclometasone, in particolare per l’utilizzo a lungo termine. Desametasone (sistemico) Non studiata. Desametasone potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di darunavir. (Induzione del CYP3A) Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con darunavir potenziato. ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI Bosentan Non studiata. L’uso concomitante di bosentan e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Quando somministrato in concomitanza con darunavir e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel pazient

Si prevede che bosentan e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico. (Induzione del CYP3A) deve essere monitorata. La somministrazione concomitante di darunavir somministrato in concomitanza con cobicistat e bosentan non è raccomandata. ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV) Inibitori della proteasi NS3-4A Elbasvir/grazoprevir Darunavir potenziato può aumentare l’esposizione a grazoprevir. (Inibizione del CYP3A e OATP1B) La somministrazione concomitante di darunavir potenziato ed elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Glecaprevir/pibrentasvir Sulla base di considerazioni teoriche darunavir potenziato può aumentare l’esposizione a glecaprevir e pibrentasvir. (Inibizione della P-gp, BCRP e/o OATP1B1/3) La somministrazione concomitante di darunavir potenziato con boceprevir non è raccomandata. PRODOTTI ERBORISTICI Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Non studiata. Si prevede che l’Erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir o i suoi potenziatori farmacocinetici. (Induzione del CYP450) Darunavir potenziato non deve essere usato in concomitanza con prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile controllare la carica virale. L’esposizione a darunavir (e anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almen

altre 2 settimane dopo la interruzione del trattamento con l’Erba di San Giovanni. INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI Lovastatina Simvastatina Non studiata. Si prevede che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento delle concentrazioni plasmatiche quando somministrati in concomitanza con darunavir potenziato. (Inibizione del CYP3A) L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. L’uso concomitante di darunavir potenziato con lovastatina e simvastatina è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3). Atorvastatina 10 mg una volta al giorno atorvastatina AUC  3-4 volte atorvastatina Cmin  ≈5,5-10 volte atorvastatina Cmax  ≈2 volte # darunavir/ritonavir atorvastatina AUC  290% Ω atorvastatina Cmax  319% Ω atorvastatina Cmin ND Ω Ω con darunavir/cobicistat Quando sia necessario somministrare atorvastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Successivamente è possibile aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica. Pravastatina 40 mg – dose singola pravastatina AUC  81%¶ pravastatina Cmin ND pravastatina Cmax  63% ¶ un aumento fino a cinque volte è stato osservato in un limitato sottogruppo di soggetti Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto clinico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza. Rosuvastatina rosuvastatina AUC  48%║ rosuvastatina Cmax  144%║ Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatin

10 mg una volta al giorno ║ basate su dati pubblicati relativi a darunavir/ritonavir rosuvastatina AUC  93%§ rosuvastatina Cmax  277%§ rosuvastatina Cmin ND§ Ω con darunavir/cobicistat darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto clinico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza. ALTRI AGENTI CHE MODIFICANO I LIPIDI Lomitapide Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir potenziato aumenti l’esposizione a lomitapide quando somministrato in concomitanza. (Inibizione del CYP3A) La somministrazione concomitante è controindicata (vedere paragrafo 4.3). ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2 Ranitidina 150 mg due volte al giorno # darunavir AUC  # darunavir Cmin  # darunavir Cmax  Darunavir potenziato può essere somministrato in concomitanza con antagonisti dei recettori H2 senza aggiustamenti della dose. IMMUNOSOPPRESSORI Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Everolimus Non studiata. L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando somministrati in concomitanza con darunavir potenziato. (Inibizione del CYP3A) È necessario il monitoraggio terapeutico dell’agente immunosoppressore quando questi vengono somministrati in concomitanza. L’impiego concomitante di everolimus e darunavir potenziato non è raccomandato. BETA AGONISTI PER USO INALATORIO Salmeterolo Non studiata. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato non è raccomandato. L’associazione può causare un aument

del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, compresi prolungamento dell’intervallo QT, palpitazioni e tachicardia sinusale. ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI Metadone Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno R(-) metadone AUC  16% R(-) metadone Cmin  15% R(-) metadone Cmin  24% Darunavir/cobicistat può, invece, aumentare le concentrazioni plasmatiche di metadone (vedere l’RCP di cobicistat). Non è necessario un aggiustamento della dose di metadone quando si inizia la somministrazione concomitante con darunavir potenziato. Tuttavia, può essere necessario l’aggiustamento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo. Pertanto, è raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti. Buprenorfina/naloxone volta al giorno. buprenorfina AUC  11% buprenorfina Cmin  buprenorfina Cmax  8% norbuprenorfina AUC 46% norbuprenorfina Cmin  71% norbuprenorfina Cmax  36% naloxone AUC  naloxone Cmin ND naloxone Cmax  Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Potrebbero non essere necessari aggiustamenti della dose per la buprenorfina quando somministrata in concomitanza con darunavir potenziato, ma si raccomanda un attento monitoraggi

clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei. Fentanil Ossicodone Tramadolo Sulla base di considerazioni teoriche darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici. (Inibizione del CYP2D6 e/o CYP3A) Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir potenziato viene somministrato in concomitanza con questi analgesici. CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI Drospirenone Etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg una volta al giorno) Etinilestradiolo Noretindrone 35 μg/1 mg una volta al giorno. drospirenone AUC  58%€ drospirenone Cmin ND€ drospirenone Cmax  15%€ etinilestradiolo AUC  30%€ etinilestradiolo Cmin ND€ etinilestradiolo Cmax  14%€ € con darunavir/cobicistat etinilestradiolo AUC  44%β etinilestradiolo Cmin  62%β etinilestradiolo Cmax  32%β noretindrone AUC  14%β noretindrone Cmin  30%β noretindrone Cmax  β β con darunavir/ritonavir Quando darunavir viene somministrato in concomitanza con un prodotto contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa di una possibile iperkaliemia. Si raccomandano misure contraccettive alternative o aggiuntive quando si somministrano contraccettivi a base di estrogeni insieme a darunavir potenziato. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere sottoposti a monitoraggio clinico per verificare segni di deficienza di estrogeni. ANTAGONISTI DEGLI OPPIOIDI Naloxegol Non studiata. La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e naloxegol è controindicata. INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5) Per il trattamento della disfunzione erettile Avanafil Sildenafil In uno studio di interazione # , è stata osservata un’esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella L’associazione di avanafil e darunavir potenziat

Tadalafil Vardenafil raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir. controindicata (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con darunavir potenziato deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di darunavir potenziato e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2,5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore. Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa Sildenafil Tadalafil Non studiata. L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil. (Inibizione del CYP3A) Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa somministrato in concomitanza con darunavir potenziato. Esiste potenziale più elevato di eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Pertanto, la somministrazione concomitante di darunavir potenziato e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertension

polmonare arteriosa, è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa con darunavir potenziato non è raccomandata. INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA Omeprazolo 20 mg una volta al giorno # darunavir AUC  # darunavir Cmin  # darunavir Cmax  Darunavir potenziato può essere somministrato in concomitanza con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose. SEDATIVI/IPNOTICI Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenterale) Zoldipem Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A. La somministrazione concomitante con darunavir potenziato può causare un notevole aumento della concentrazione di questi medicinali. Se midazolam per via parenterale è somministrato in concomitanza con darunavir potenziato, questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam per via parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam di 34 volte. Si raccomanda il monitoraggio clinico se darunavir potenziato viene somministrato in concomitanza con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. Se darunavir potenziato viene somministrato in concomitanza con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in un ambiente analogo, che garantisca un attento monitoraggio clinico e appropriate cure mediche in caso di depression

Midazolam (orale Triazolam respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione, specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam. La somministrazione di darunavir potenziato con triazolam o midazolam per via orale è controindicata (vedere paragrafo 4.3). TRATTAMENTO DELL’EIACULAZIONE PRECOCE Dapoxetina Non studiata. La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e dapoxetina è controindicata. FARMACI UROLOGICI Fesoterodina Solifenacina Non studiata. Usare con cautela. Monitorare le reazioni avverse a fesoterodina o solifenacina, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di fesoterodina o solifenacina. # Sono stati effettuati studi con dosi di darunavir inferiori rispetto a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 “Posologia”). † L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro inibitore della proteasi (PI) dell’HIV (ad esempio (fos)amprenavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. In base alle linee guida attuali, la doppia terapia con gli inibitori delle proteasi generalmente non è raccomandata. ‡ Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanz

Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza. Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti a carico della gravidanza, dello sviluppo embrionale/fetale, del parto o dello sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Darunavir Tillomed somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale. Il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafo 5.2), che può essere associata a un aumentato rischio di fallimento del trattamento e a un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV al bambino. La terapia con Darunavir Tillomed/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Darunavir Tillomed/cobicistat dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Allattamento Non è noto se darunavir venga escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/die) è risultato tossico per la prole. A causa di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le donne di non allattare al seno se stanno assumendo Darunavir Tillomed. Al fine di evitare la trasmissione dell’HIV al lattante, si raccomanda che le donne con infezione da HIV si astengano dall’allattamento. Fertilità Non sono disponibili dati sugli esseri umani relativi all’effetto di darunavir sulla fertilità. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Darunavir in associazione a cobicistat o ritonavir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di capogiri in alcuni pazienti durante il trattamento con regimi terapeutici a base di darunavir in somministrazione concomitante con cobicistat o con basse dosi di ritonavir ed è necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). 4.8. Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.

Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea, che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane. Durante lo studio clinico di fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N=313 pazienti naïve al trattamento e precedentemente trattati), il 66,5% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. La durata media del trattamento è stata di 58,4 settimane. Le più frequenti reazioni avverse riportate erano diarrea (28%), nausea (23%), ed eruzione cutanea (16%). Le reazioni avverse gravi sono state diabete mellito, (farmaco-) ipersensibilità, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, eruzione cutanea e vomito. Per maggiori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e in base alla categoria di frequenza. All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Le categorie di frequenza sono così definite: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 e <1/10); non comune (≥1/1.000 e <1/100); raro (≥1/10.000 e <1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza postmarketing Classificazione per sistemi e organi secondo MedRA Categoria di frequenza Reazione aversa Infezioni e infestazioni Non comune Herpes simplex Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia Raro Aumento degli eosinofili Disturbi del sistema immunitario Non comune Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco-) ipersensibilità Patologie endocrine Non comune Ipotiroidismo, aumento dei livelli ematici di ormone tireostimolante ematico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia Non comune Gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino-resistenza, diminuzione d

lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi ematica Disturbi psichiatrici Comune Insonnia Non comune Depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido Raro Stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea, neuropatia periferica, capogiri Non comune Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza Raro Sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno Patologie dell’occhio Non comune Iperemia congiuntivale, secchezza oculare Raro Disturbi visivi Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Vertigini Patologie cardiache Non comune Infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del intervallo QT nell’elettrocardiogramma, tachicardia Raro Infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni Patologie vascolari Non comune Ipertensione, vampate Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola Raro Rinorrea Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea Comune Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza Non comune Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malesser

addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale Raro Stomatite, ematemesi, cheilite, labbra secche, lingua patinata Patologie epatobiliari Comune Aumento dell’alanina aminotransferasi Non comune Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamiltransferasi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea (compresi esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito Non comune Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie Raro DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma Non nota Necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica Raro Irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità articolare Patologie renali e urinarie Non comune Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina ematica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nicturia, pollachiuria Raro Diminuzione della clearance renale della creatinina, nefropatia da cristalli§ Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune Disfunzione erettile, ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion

Comune Astenia, affaticamento Non comune Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore Raro Brividi, sensazioni anomale, xerosi § reazione avversa identificata nel contesto post-marketing. Secondo le linee guida relatie al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (Revisione 2, settembre 2009), la frequenza di questa reazione avversa nel contesto post-marketing è stata determinata utilizzando la “Regola del 3”. Reazioni avverse osservate con darunavir/cobicistat nei pazienti adulti Classificazione per sistemi e organi secondo MedRA Categoria di frequenza Reazione aversa Disturbi del sistema immunitario Comune (Farmaco-) ipersensibilità Non comune Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Anoressia, diabete mellito, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperlipidemia Disturbi psichiatrici Comune Sogni anomali Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea, nausea Comune Vomito, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia, flatulenza, aumento dell’amilasi ematica Non comune Pancreatite acuta Patologie epatobiliari Comune Aumento dei livelli degli enzimi epatici Non comune Epatite*, epatite citolitica* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea (compresi esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso, esantema pruriginoso, eruzione cutanea generalizzata e dermatite allergica) Comune Angioedema, prurito, orticari

Raro Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici*, sindrome di StevensJohnson* Non nota Necrolisi epidermica tossica*, pustolosi esantematica acuta generalizzata* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Mialgia Non comune Osteonecrosi* Patologie renali e urinarie Raro Nefropatia da cristalli*§ Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune Ginecomastia* Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Affaticamento Non comune Astenia Esami diagnostici Comune Aumento della creatinina ematica * queste reazioni avverse al farmaco non sono state riportate durante gli studi clinici con darunavir/cobicistat, ma sono state notate durante il trattamento con darunavir/ritonavir e ci si aspetta che si verifichino anche con darunavir/cobicistat. § reazione avversa identificata nel contesto post-marketing. Secondo le linee guida relative al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (Revisione 2, settembre 2009), la frequenza di questa reazione avversa nel contesto post-marketing è stata determinata utilizzando la “Regola del 3”. Descrizione di reazioni avverse selezionate Eruzione cutanea Negli studi clinici, l’eruzione cutanea è stata per lo più lieve o moderata, spesso sviluppatasi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolta pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee gravi, consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4. In uno studio a braccio singolo che ha esaminato darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione a cobicistat 150 mg una volta al giorno e altri antiretrovirali, il 2,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dell’eruzione cutanea. Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza di trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservata con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. La percentuale di eruzione cutanea considerata correlata al farmaco dagli sperimentatori era analoga. I tassi di eruzione cutanea aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9, 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anni (PYR); per l’eruzione cutanea correlata al farmaco erano rispettivamente 2,4, 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Queste eruzioni cutanee osservate negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato a una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4). Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Anomalie dell’apparato muscoloscheletric

Aumento della CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI. Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, in particolare in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4). Sindrome infiammatoria da immuno-ricostituzione Nei pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Emorragia in pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di aumentato sanguinamento spontaneo in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza di darunavir con ritonavir in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di fase II. Sono state valutate le seguenti popolazioni di pazienti (vedere paragrafo 5.1): • 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali. • 21 pazienti pediatrici di età da 3 a <6 anni, di peso corporeo da 10 a <20 kg (16 partecipanti da 15 a <20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali. • 12 pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1). Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta. La valutazione di sicurezza di darunavir con cobicistat in pazienti pediatrici è stata effettuata in adolescenti di età compresa tra 12 anni e meno di 18 anni di peso pari o superiore a 40 kg nello studio clinico GS-US-216-0128 (soggetti precedentmente trattati, virologicamente soppressi, N=7). Le analisi di sicurezza di questo studio in soggetti adolescenti non hanno identificato nuovi profili di sicurezza rispetto al profilo di sicurezza noto di darunavir e cobicistat in soggetti adulti. Altre popolazioni speciali Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati rispetto ai pazienti senza epatite virale cronica (vedere paragrafo 4.4.).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di darunavir in somministrazione concomitante con cobicistat o con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da darunavir. Il trattamento del sovradosaggio da darunavir consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Classe farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi, codice ATC: J05AE10. Meccanismo d’azione Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV1 (KD 4,5 x 10-12 M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive. Attività antivirale in vitro Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate del sangue periferico umano e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC50 che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC50 che variano da < 0,1 a 4,3 nM. Questi valori di EC50 sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 μM a >100 μM. Resistenza La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo HIV-1 wild type è risultata protratta nel tempo (>3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (intervallo: 23-50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. La diminuzione della sensibilità a darunavir dei virus emergenti nella selezione sperimentale non è spiegabile dall’emergenza di queste mutazioni sulla proteasi.

I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analisi combinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir era ridotta se erano presenti 3 o più darunavir RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) al basale o se queste mutazioni comparivano durante il trattamento. Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC50 al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40. Isolati con FC basale ≤10 sono suscettibili; isolati con FC >10 fino a 40 hanno una suscettibilità diminuita; isolati con FC >40 sono resistenti (vedere “Risultati clinici”). Virus isolati da pazienti trattati con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno che manifestavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale sono rimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento, nella grande maggioranza dei casi. I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sono trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altre ART. La tabella seguente mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi dell’HIV-1 e la perdita di sensibilità ai PI in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN. ARTEMIS Settimana 192 ODIN Settimana 48 TITAN Settimana 48 Darunavir/riton avir una volta al giorno N=343 Darunavir/riton avir una volta al giorno N=294 Darunavir/riton avir due volte al giorno N=296 Darunavir/riton avir due volte al giorno N=298 Numero totale di falliment i virologic ia , n (%) 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) Recidive 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) Soggetti mai soppressi 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) Numero di soggetti con fallimento virologico e genotipi accoppiati al basale/endpoint, con sviluppo di mutazionib all’endpoint, n/N Mutazion i primarie (maggior i) ai PI PI RAM 4/43 7/60 4/42 10/28

Numero di soggetti con fallimento virologico e fenotipi accoppiati al basale/endpoint, che mostra una perdita di sensibilità agli inibitori della proteasi all’endpoint rispetto al basale, n/N PI darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprena vir atazanavi r indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 saquinavi r tipranavi r a Algoritmo TLOVR non censorizzato per VF sulla base di HIV-1 RNA <50 copie/ml, fatta eccezione per TITAN (HIV-1 RNA <400 copie/ml) b Liste IAS USA Bassi tassi di sviluppo di virus HIV-1 resistenti sono stati osservati in pazienti naïve alla ART trattati per la prima volta con darunavir/cobicistat una volta al giorno in combinazione con altre ART, e in pazienti precedentemente trattati con ART senza RAM a darunavir che ricevevano darunavir/cobicistat in combinazione con altre ART. La tabella seguente mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi HIV-1 e la resistenza ai PI di HIV in caso di fallimento virologico all’endpoint nello studio GS-US-216-130.

GS-US-216-130 Settimana 48 Pazienti naïve al trattamento darunavir/cobicistat una volta al giorno N=295 Pazienti precedentemente trattati darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno N=18 Numero di soggetti con fallimento virologicoa e dati genotipici con sviluppo di mutazionib all’endpoint, n/N Mutazioni primarie (maggiori) ai PI PI RAM 2/8 1/7 Numero di soggetti con fallimento virologicoa e dati fenotipici che mostrano resistenza ai PI all’endpointc , n/N HIV PI darunavir 0/8 0/7 amprenavir 0/8 0/7 atazanavir 0/8 0/7 indinavir 0/8 0/7 lopinavir 0/8 0/7 saquinavir 0/8 0/7 tipranavir 0/8 0/7 a Fallimenti virologici erano definiti come: mai soppresso: riduzione confermata di HIV-1 RNA <1 log10 dal basale e ≥50 copie/ml alla settimana 8; rebound: HIV-1 RNA <50 copie/ml seguito da HIV-1 RNA confermato a ≥400 copie/ml o aumento confermato di >1 log10 HIV-1 RNA dal nadir; interruzione con HIV-1 RNA ≥400 copie/ml all’ultima visita b Liste IAS USA C Nello studio GS-US216-130 il fenotipo al basale non era disponibile Resistenza crociata Il FC di darunavir è risultato minore di 10 per il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, che evidenziano che i virus resistenti alla maggior parte degli PI, restano sensibili a darunavir. Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi. Nei fallimenti virologici dello studio GS-US-216-130 non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi dell’HIV. Risultati clinici L’attività di cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir è stata valutata in uno studio di fase I in soggetti sani ai quali è stato somministrato darunavir 800 mg o con cobicistat 150 mg o con ritonavir 100 mg una volta al giorno. I parametri farmacocinetici all

stato stazionario di darunavir erano paragonabili quando potenziato con cobicistat rispetto a ritonavir. Per maggiori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Pazienti adulti Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno somministrato in concomitanza con 150 mg di cobicistat una volta al giorno in pazienti naïve alla ART e pazienti precedentemente trattati con ART GS-US-216-130 è uno studio di fase III, in aperto, a braccio singolo che ha valutato la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir con cobicistat in 313 pazienti adulti con infezione da HIV-1 (295 naïve al trattamento e 18 precedentemente trattati). Questi pazienti hanno ricevuto darunavir 800 mg una volta al giorno in combinazione con cobicistat 150 mg una volta al giorno con un regime di base scelto dallo sperimentatore e formato da 2 NRTI attivi. I pazienti infetti da HIV-1 eleggibili per questo studio non presentavano RAM per darunavir al test di resistenza genotipica allo screening e avevano livelli plasmatici di HIV-1 RNA ≥1.000 copie/ml. La tabella sotto riportata mostra i dati di efficacia delle analisi a 48 settimane dello studio GS-US-216-130: GS-US-216-130 Risultati alla settimana 48 Pazienti naïve al trattamento darunavir/cobicistat volta al giorno + OBR N=295 Pazienti precedentemente trattati darunavir/cobicistat volta al giorno + OBR N=18 Tutti i pazienti darunavir/cobicistat volta al giorno + OBR N=313 HIV-1 RNA <50 copie/mla 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%) Variazione media di HIV-1 RNA log rispetto al basale (log10 copie/ml) -3,01 -2,39 -2,97 Variazione media della conta di cellule CD4+ rispetto al basaleb +174 +102 +170 a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR b Imputazioni Last Observation Carried Forward Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno somministrato in concomitanza con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti naïve alla ART La prova di efficacia di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno si basa sull’analisi dei dati a 192 settimane dello studio, randomizzato, controllato, in aperto, di fase II ARTEMIS, in pazienti infetti con HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale, che confronta darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con lopinavir/ritonavir 800/200 mg a

giorno (somministrato due volte al giorno o una volta al giorno). In entrambi i bracci si è utilizzato un regime di base fisso composto da tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno ed emtricitabina 200 mg una volta al giorno. La tabella sotto riportata mostra i dati di efficacia delle analisi a 48 e 96 settimane dello studio ARTEMIS: ARTEMIS Settimana 48 Settimana 96 Risultati Darunavir/ ritonavir una volta al giorno N=343 Lopinavir/ritonavir giorno N=346 Differenza nel trattamento (differenza per IC 95%) Darunavir/ritonavir al giorno N=343 Lopinavir/r itonavir g al giorno N=346 Differenza nel trattamento (differenza per IC 95%) HIV-1 RNA <50 copie/mlc Tutti i pazienti 83,7% (287) 78,3% (271) 5,3% (-0,5;11,2)d 79,0% (271) 70,8% (245) 8,2% (1,7;14,7)d Con HIVRNA al basale <100.000 85,8% (194/226) 84,5% (191/226) 1,3% (-5,2;7,9)d 80,5% (182/226) 75,2% (170/226) 5,3% (-2,3;13,0)d Con HIVRNA al basale ≥100.000 79,5% (93/117) 66,7% (80/120) 12,8% (1,6;24,1)d 76,1% (89/117) 62,5% (75/120) 1(3,6%) (1,9;25,3)d Con conta delle cellule CD4+ al basale <200 79,4% (112/141) 70,3% (104/148) 9,2% (-0,8;19,2)d 78,7% (111/141) 64,9% (96/148) 1(3,9%) (3,5;24,2)d Con conta delle cellule CD4+ al basale ≥200 86,6% (175/202) 84,3% (167/198) 2,3% (-4,6;9,2)d 79,2% (160/202) 75,3% (149/198) 4,0% (-4,3;12,2)d Variazione mediana della conta delle cellule CD4+ rispetto al basale (x 106 /L)e 137 141 171 188 a Dati basati sulle analisi alla settimana 48 b Dati basati sulle analisi alla settimana 96 c Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR d Basato sull’approssimazione normale della differenza nella % di risposta e Imputazione: non-completati uguale fallimento: i pazienti che hanno sospeso il trattamento prematuramente sono stati imputati come variazione uguale a 0 La non-inferiorità nella risposta virologica al trattamento con darunavir/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-RNA <50 copie/ml, è stat

dimostrata (con il margine di non-inferiorità predefinito del 12%) in entrambe le popolazioni Intent-To-Treat (ITT) e On Protocol (OP) nell’analisi a 48 settimane. Tali risultati sono stati confermati dalle analisi dei dati alla settimana 96 di trattamento nello studio ARTEMIS. Questi risultati sono stati mantenuti fino a 192 settimane di trattamento nello studio ARTEMIS. Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno somministrato in concomitanza con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART ODIN è uno studio di fase III, randomizzato, in aperto che confronta darunavir/ritonavir pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV-1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA >1.000 copie/ml allo screening. L’analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedere tabella sotto riportata). In entrambi i bracci è stato utilizzato un regime di base ottimizzato (OBR) ≥2 NRTI. ODIN Risultati Darunavir/ritonavir volta al giorno + OBR N=294 Darunavir/ritonavir volte al giorno + OBR N=296 Differenza nel trattamento (differenza per IC 95%) HIV-1 RNA <50 copie/mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b Con HIV-1 RNA al basale (copie/ml) <100.000 ≥100.000 77,6% (198/255) 35,9% (14/39) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) Con conta delle cellule CD4+ al basale (x 106 /L) ≥100 <100 75,1% (184/245) 57,1% (28/49) 72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8) Con sottotipo HIV-1 Tipo B Tipo AE Tipo C Altroc 70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29) 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; - 5,3) Variazione media della conta delle cellule CD4+ rispetto al basale (x 106 /L)e 108 112 -5d (-25; 16) a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR d Basato su un’approssimazione normale della differenza nella % di risposta c Sottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF e CRF06_CP

d Differenza di medie e Imputazione Last Observation Carried Forward A 48 settimane, la risposta virologica al trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) rispetto a darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP. Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 cellule x 106 /L (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal B. Popolazione pediatrica Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART di età compresa tra 12 e <18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg DIONE è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di darunavir associato a basse dosi di ritonavir in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento antiretrovirale, di età compresa tra 12 e meno di 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg, affetti da HIV-1. Questi pazienti hanno ricevuto darunavir/ritonavir virologica è stata definita come una riduzione della carica virale plasmatica di HIV-1 RNA di almeno 1,0 log10 rispetto al basale. DIONE Risultati alla settimana 48 Darunavir/ritonavir N=12 HIV-1 RNA <50 copie/mla 83,3% (10) Variazione percentuale CD4+ rispetto al basaleb 14 Variazione media della conta delle cellule CD4+ rispetto al basaleb 221 Diminuzione, rispetto al basale, della carica virale plasmatica ≥1,0 log10 100% a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR. b Ai soggetti che non hanno completato lo studio è stato imputato il fallimento: ai pazienti che sono usciti dallo studio prematuramente è stata attribuita una variazione uguale a 0. Lo studio in aperto, di fase II/III GS-US-216-0128 ha valutato l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di darunavir 800 mg e cobicistat 150 mg (somministrati come compresse separate) e almeno 2 NRTI in 7 adolescenti con infezione da HIV-1 precedentemente trattati, virologicamente soppressi, di peso corporeo pari o superiore a 40 kg. I pazienti erano in terapia con un regime antiretrovirale stabile (da almeno 3 mesi), costituito da darunavir somministrato con ritonavir, associato a 2 NRTI. I pazienti sono passati da ritonavir a cobicistat 150 mg una volta al giorno e hanno proseguito l’assunzione di darunavir (N = 7) e 2 NRT

Outcome virologico alla settimana 48 in adolescenti precedentemente trattati con ART, virologicamente soppressi GS-US-216-0128 Outcome alla setimana 48 Darunavir/Cobicistat + almeno 2 NRTI (N07) <50 copie/mL di HIV-1 RNA secondo l’approccio Snapshot FDA 85,7% (6) Variazione mediana della percentuale di CD4+ rispetto al basalea -6,1% Variazione mediana nella conta di cellule CD4+ rispetto al basalea -342 cellule/mm3 a Nessuna imputazione (dati osservati) Per ulteriori risultati degli studi clinici in pazienti adulti precedentemente trattati con ART e pazienti pediatrici, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Tillomed 600 mg compresse. Gravidanza e post partum La somministrazione di darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno) in combinazione con un regime di base è stata valutata in uno studio clinico con 36 donne in gravidanza (18 donne in ciascun braccio) durante il secondo e il terzo trimestre e nel post partum. La risposta virologica è stata preservata per tutto il periodo di studio in entrambi i bracci. Non si è verificata alcuna trasmissione madre-figlio nei bambini nati da 31 pazienti che sono rimaste in trattamento antiretrovirale durante il parto. Non sono stati registrati nuovi risultati di sicurezza clinicamente rilevanti rispetto al profilo di sicurezza noto di darunavir/ritonavir negli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). 5.2. Proprietà farmacocinetiche Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a cobicistat o ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani. L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’α1glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e, quindi, concentrazioni plasmatiche più elevate. Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Cobicistat e ritonavir inibiscono il CYP3A, aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir. Per maggiori informazioni sulle proprietà farmacocinetiche di cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Assorbimento Darunavir è rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale. La concentrazione plasmatica massima di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro 2,5-4,0 ore. La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola da 600 mg del solo darunavir è stata di circa il 37%, aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando è stat

somministrata per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione a una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir in presenza di cobicistat o ritonavir a basso dosaggio è inferiore a quella relativa alla somministrazione accompagnata da cibo. Quindi, darunavir compresse deve essere assunto con cobicistat o ritonavir e accompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir. Distribuzione Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente alla 1-glicoproteina acida. Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 l (media ± DS), e aumentava a 131 ± 49,9 l (media ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al giorno. Biotrasformazione Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (human liver microsomes, HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4. Uno studio clinico con darunavir 14 C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg era dovuta al principio attivo originale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir. Tutti hanno mostrato un’attività contro l’HIV wild type che era almeno 10 volte inferiore rispetto a quella di darunavir. Eliminazione Dopo una dose da 400/100 mg di darunavir 14 C con ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir 14 C nelle feci e nelle urine, rispettivamente. Darunavir immodificato era presente in una percentuale pari a circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata nelle feci e nelle urine, rispettivamente. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir. La clearance plasmatica di darunavir da solo (150 mg) e in presenza di basse dosi di ritonavir è stata di 32,8 l/h e di 5,9 l/h, rispettivamente. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di darunavir/ritonavir calcolate in base al peso corporeo ha determinato un’esposizione a darunavir paragonabile a quella degli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2). I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a <6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg e <20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo hanno determinato un’esposizione a darunavir paragonabile a quella degli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2). I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto una volta al giorno, in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con antiretrovirali, di età da 12 a <18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, hanno mostrato che la somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno determina un’esposizione a darunavir paragonabile a quella ottenuta negli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 800/100 mg un

volta al giorno. Pertanto, lo stesso dosaggio giornaliero può essere usato negli adolescenti precedentemente trattati, di età da 12 a <18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, senza mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 106 /L (vedere paragrafo 4.2). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V. I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir assunto una volta al giorno in 10 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a <6 anni e con peso corporeo di almeno 14 kg e <20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo hanno determinato un’esposizione di darunavir paragonabile a quella ottenuta negli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazione dell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età tra 3 e <18 anni ha confermato l’esposizione a darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornaliero di darunavir/ritonavir in base al peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 15 kg che sono naïve alla terapia con antiretrovirali o precedentemente trattati senza DRV-RAM* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 106 /L (vedere paragrafo 4.2). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V. La farmacocinetica di darunavir 800 mg co-somministrato con cobicistat 150 mg in pazienti pediatrici è stata studiata in 7 adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni, di peso pari o superiore a 40 kg nell’ambito dello studio GS-US-216-0128. La media geometrica dell’esposizione dell’adolescente (AUCtau) era simile per darunavir e maggiore del 19% per cobicistat rispetto alle esposizioni ottenute negli adulti trattati con darunavir 800 mg cosomministrato con cobicistat 150 mg nello studio GS-US-216-0130. La differenza osservata per cobicistat non è stata ritenuta clinicamente rilevante. Adulti nello Studio GS-US-216-0130, settimana 24 (Riferimento)a Media (%CV) GLSM Adolescenti nello Studio GS-US-2160128, giorno 10 (Test)b Media (%CV) GLSM GLSM (90% IC) (Test/Riferimento) N 60 7 Parametro DRV PK AUCtau (h.ng/mL)d 81.646 (32,2) 77.534 80.877 (29,5) 77.217 1,00 (0,79-1,26) Cmax(ng/mL) 7.663 (25,1) 7.422 7.506 (21,7) 7.319 0,99 (0,83-1,17) Ctau(ng/mL)d 1.311 (74,0) 947 1.087 (91,6) 676 0,71 (0,34-1,48) Parametro COBI PK AUCtau (h.ng/mL)d 7.596 (48,1) 7.022 8.741 (34,9) 8.330 1,19 (0,95-1,48) Cmax(ng/mL) 991 (33,4) 945 1.116 (20,0) 1.095 1,16 (1,00-1,35) Ctau(ng/mL)d 32,8 (289,4) 17,2e 28,3 (157,2) 22,0e 1,28 (0,51-3,22) a Dati della PK intensive alla settimana 24 ottenuti da soggetti che hanno ricevuto DRV 800 mg + COBI 150 m

b Dati della PK intensiva al giorno 10 ottenuti da soggetti che hanno ricevuto DRV 800 mg + COBI 150 mg c N = 59 per AUCtau e Ctau d La concentrazione della pre-dose (0 ore) è stata usata come surrigato della concentrazione a 24 ore ai fini della stima di AUCtau e Ctau nello studio GS-US-216-0128 e N = 57 e N = 5 per GLSM di Ctau rispettivamento nello Studio GS-US-216-0130 e nello Studio GS-US-216-0128 Anziani L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è particolarmente differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età ≥65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti di età superiore a 65 anni, i dati a disposizione erano limitati. Genere L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante. Compromissione renale I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con darunavir 14 C con ritonavir hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata è escreta immodificata nelle urine. Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderata compromissione renale (CrCl fra 30-60 ml/min, n=20) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione epatica Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di darunavir somministrato in concomitanza con ritonavir (600/100 mg) due volte al giorno, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8) erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Tuttavia, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte circa del 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, pertanto, darunavir deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Gravidanza e post partum L’esposizione a darunavir totale e ritonavir dopo assunzione di darunavir/ritonavir parte di un regime antiretrovirale è risultata generalmente più bassa durante la gravidanza rispetto al post partum. Tuttavia, considerando la frazione libera di darunavir (ossia, attivo), i parametri farmacocinetici sono risultati meno ridotti durante la gravidanza rispetto al post partum, a causa di un aumento della frazione libera di darunavir durante la gravidanza rispetto al post partum.

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il post partum Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD) Secondo trimestre di gravidanza (n=12)a Terzo trimestre di gravidanza (n=12) Post partum (6-12 settimane) (n=12) Cmax, ng/ml 4.668 ± 1.097 5.328 ± 1.631 6.659 ± 2.364 AUC12h, ng.h/ml 39.370 ± 9.597 45.880 ± 17.360 56.890 ± 26.340 Cmin, ng/ml 1.922 ± 825 2.661 ± 1.269 2.851 ± 2.216 a n=11 per AUC12h Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il post partum Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD) Secondo trimestre di gravidanza (n=17) Terzo trimestre di gravidanza (n=15) Post partum (6-12 settimane) (n=16) Cmax, ng/ml 4.964 ± 1.505 5.132 ± 1.198 7.310 ± 1.704 AUC24h, ng.h/ml 62.289 ± 16.234 61.112 ± 13.790 92.116 ± 29.241 Cmin, ng/ml 1.248 ± 542 1.075 ± 594 1.473 ± 1.141 In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC12h e Cmin di darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 28%, 26% e 26% se comparati con il post partum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC12h e Cmin relativi a darunavir totale erano inferiori del 18%, 16% e superiori del 2%, rispettivamente, se comparati con il post partum. In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC24h e Cmin di darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 33%, 31% e 30% se comparati con il post partum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC24h e Cmin relativi a darunavir totale erano inferiori del 29%, 32% e 50%, rispettivamente, se comparati con il post partum. Il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg una volta al giorno durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir. In donne che hanno ricevuto darunavir/cobicistat durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individual

di Cmax, AUC24h e Cmin di darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 49%, 56% e 92% se comparati con il post partum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC24h e Cmin relativi a darunavir totale erano inferiori del 37%, 50% e 89%, rispettivamente, se comparati con il post partum. Anche la frazione libera è risultata sostanzialmente ridotta, incluse riduzioni dei livelli di Cmin di circa il 90%. La causa principale di queste basse esposizioni è una marcata riduzione dell’esposizione a cobicistat come conseguenza dell’induzione enzimatica associata alla gravidanza (vedere di seguito). Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il post partum Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD) Secondo trimestre di gravidanza (n=7) Terzo trimestre di gravidanza (n=6) Post partum (6-12 settimane) (n=6) Cmax, ng/ml 4.340 ± 1.616 4.910 ± 970 7.918 ± 2.199 AUC24h, ng.h/ml 47.293 ± 19.058 47.991 ± 9.879 99.613 ± 34.862 Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1.538 ± 1.344 L’esposizione a cobicistat è risultata inferiore durante la gravidanza, portando potenzialmente a un potenziamento subottimale di darunavir. Durante il secondo trimestre di gravidanza, Cmax, AUC24h e Cmin di cobicistat erano inferiori rispettivamente del 50%, 63% e 83%, se comparati con il post partum. Durante il terzo trimestre di gravidanza, Cmax, AUC24h e Cmin di cobicistat erano inferiori rispettivamente del 27%, 49% e 83%, se comparati con il post partum. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Gli studi di tossicità condotti sugli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani. Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile seppur limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata. Sono state osservate variazioni a carico del fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumento degli enzimi epatici) e della tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei topi maschi) rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore od organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata.

In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Diversamente, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/die e livelli di esposizione al di sotto (AUC-0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli in caso di monosomministrazione e nemmeno nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di esposizione erano inferiori rispetto a quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pree post-natale dei ratti, darunavir con e senza la somministrazione concomitante di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie. Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli al principio attivo attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità con convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, nel fegato e nel cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. È probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente all’immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani a cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni e il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti. A causa delle conoscenze insufficienti sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, darunavir associato a basse dosi di ritonavir non deve essere usato in pazienti pediatrici di età inferiore a 3 anni. Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti per un periodo fino a 104 settimane. Sono state somministrate dosi giornaliere di 150, 400 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose-dipendenti dell’incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie. Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministrazione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra neoplasia maligna o benigna né nei topi né nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza per gli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici e aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo; ciò è predittivo nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, le esposizioni sistemiche (calcolate come AUC) a darunavir erano comprese tra 0,4 e 0,7 volte nei topi, e 0,7 e 1 volta nei ratti, rispetto a quelle osservate negli uomini alle dosi terapeutiche raccomandate. Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva). Darunavir non è risultato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo in vivo nei topi.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa Cellulosa monocristallina silicificata Crospovidone Idrossipropilcellulosa Cloruro di sodio Silice colloidale anidro Magnesio stearato Potassio poliacrilato Rivestimento della compressa Alcol polivinilico, parzialmente idrolizzato Macrogol 4000 Titanio diossido (E171) Talco Ossido di ferro giallo (E172) – solamente per Darunavir Tillomed 400 mg compresse rivestite con film Ossido di ferro rosso (E172) 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità Prodotto chiuso: 36 mesi. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Darunavir Tillomed 400 mg compresse rivestite con film Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) opaco, di colore bianco, contenente 30 compresse dotato di chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino. Confezioni: confezioni multiple contenenti 60 (2 confezioni da 30) compresse rivestite con film. Darunavir Tillomed 800 mg compresse rivestite con film Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) opaco, di colore bianco, contenente 30 compresse dotato di chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino. Confezioni: 30 compresse rivestite con film o confezioni multiple contenenti 90 (3 confezioni da 30) compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Tillomed Italia S.r.l. viale Richard 1, Torre A 20143, Milano Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

048365011 - "400 mg Compresse Rivestite Con Film" 60 (2x30) Compresse In Flacone Hdpe 048365035 - "800 mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Flacone Hdpe 048365047 - "800 mg Compresse Rivestite Con Film" 90 (3X30) Compresse In Flacone Hdpe

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 1° settembre 2020 Data del rinnovo più recente: 27 novembre 2024

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTT

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DELPRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Darunavir Tillomed 600 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 600 mg di darunavir. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compresse di colore beige, ovali, biconvesse, rivestite con film con impresso “D” su un lato e “600” sull’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Darunavir Tillomed, somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir è indicato in associazione ad altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dei pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) (vedere paragrafo 4.2). Darunavir Tillomed 600 mg compresse può essere utilizzato per stabilire un regime posologico appropriato (vedere paragrafo 4.2) • Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), inclusi quelli fortemente trattati in precedenza. • Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti pediatrici, dai 3 anni di età e con peso corporeo di almeno 15 kg. La scelta di iniziare un trattamento con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir deve tenere in attenta considerazione i precedenti trattamenti del singolo paziente e le mutazioni associate ai diversi farmaci. L’analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e l’anamnesi farmacologica devono fungere da guida nell’impiego di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1). 4.2. Posologia e modo di somministrazione Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Dopo l’inizio della terapia con darunavir, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico. Posologia Darunavir Tillomed deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a basse dosi di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinal

antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con darunavir, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir. Darunavir può essere disponibile anche come sospensione orale in pazienti che non sono in grado di ingerire le compresse di darunavir. Pazienti adulti precedentemente trattati con ART Il regime posologico raccomandato è 600 mg due volte al giorno associato a ritonavir 100 mg due volte al giorno da assumere con il cibo. Pazienti adulti naïve alla ART Per le raccomandazioni posologiche nei pazienti naïve al trattamento antiretrovirale, vedere il Riassunto Caratteristiche del Prodotto di darunavir 400 mg compresse. Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg) La dose di darunavir e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante. Dose raccomandata per i pazienti pediatrici naïve al trattamento (3-17 anni) con darunavir compresse e ritonavira Peso corporeo (kg) Dose (una volta al giorno con il cibo)  15 kg a <30 kg 600 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno  30 kg a <40 kg 675 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno  40 kg 800 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg) È solitamente raccomandata l’assunzione di Darunavir Tillomed due volte al giorno con ritonavir insieme al cibo. Può essere usato il regime di darunavir una volta al giorno con ritonavir, insieme al cibo, nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione associata a resistenza a darunavir (DRV RAM)* e con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 106/L. * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V. La dose di Darunavir Tillomed e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante. La dose raccomandata di darunavir con basse dosi di ritonavir non deve eccedere la dose raccomandata negli adulti (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno). Dose raccomandata per i pazienti pediatrici precedentemente trattati (3-17 anni) con darunavir compresse e ritonavira Peso corporeo (kg) Dose (una volta al giorno con il cibo) Dose (due volte al giorno con il cibo)  15 kg a <30 kg 600 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno 375 mg darunavir/50 mg ritonavir due volte al giorn

 30 kg a <40 kg 675 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno 450 mg darunavir/60 mg ritonavir due volte al giorno  40 kg 800 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno 600 mg darunavir/100 mg ritonavir due volte al giorno a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml Per i pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART è raccomandato il test genotipico. Tuttavia, qualora non fosse possibile effettuare il test genotipico, si raccomanda il regime di darunavir/ritonavir una volta al giorno nei pazienti pediatrici naïve al trattamento con inibitori della proteasi dell’HIV e il regime di due volte al giorno è raccomandato nei pazienti precedentemente trattati con gli inibitori della proteasi dell’HIV. Raccomandazioni sulle dosi dimenticate Se viene dimenticata una dose di darunavir e/o ritonavir entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, i pazienti devono essere istruiti affinché assumano non appena possibile la dose di darunavir e ritonavir prescritta insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta e il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva. Questa raccomandazione si basa sull’emivita di 15 ore di darunavir in presenza di ritonavir e l’intervallo raccomandato tra le dosi di circa 12 ore. In caso di vomito entro 4 ore dall’assunzione del medicinale, il paziente deve assumere un’altra dose di darunavir con ritonavir insieme al cibo il prima possibile. Se il paziente vomita più di 4 ore dopo l’assunzione del medicinale, non è necessario che il paziente assuma un’altra dose di darunavir con ritonavir fino all’orario abituale della dose successiva. Popolazioni speciali Anziani Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e quindi darunavir deve essere utilizzato con cautela in questo gruppo di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), tuttavia, darunavir deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione epatica. Una grave compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Pertanto, darunavir non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica di grado grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Compromissione renale Nei pazienti affetti da compromissione renale, non occorre apportare alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica Darunavir Tillomed/ritonavir non deve essere usato nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg in quanto non è stata stabilita la dose per questa popolazione in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafo 5.1).

Darunavir Tillomed/ritonavir non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 3 anni a causa di problemi di sicurezza (vedere i paragrafi 4.4 e 5.3). Il regime posologico di darunavir e ritonavir calcolato sulla base del peso corporeo è indicato nella tabella sottostante. Gravidanza e post partum Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il post partum. Darunavir Tillomed/ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2). Modo di somministrazione I pazienti devono essere istruiti ad assumere Darunavir Tillomed con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2). 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh). Associazione di induttori forti del CYP3A4 come la rifampicina con darunavir e concomitante basso dosaggio di ritonavir (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con un medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante di darunavir e basse dosi di ritonavir con principi attivi la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente. Questi principi attivi comprendono ad esempio: • alfuzosina • amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina chinidina, ranolaziona • astemizolo, terfenadina • colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafo 4.5) • derivati della segale cornuta (ad.es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina) • elbasvir/grazoprevir • cisapride • dapoxetina • domperidone • naloxegol • lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5) • triazolam, midazolam somministrato per via orale (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5) • sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafi

• simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5) • ticagrelor (vedere paragrafo 4.5). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. In caso di mancanza o perdita della risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza. Darunavir Tillomed deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a basse dosi di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, prima di iniziare la terapia con darunavir, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir, come appropriato. L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir. Non è raccomandato alterare la dose di ritonavir. Darunavir si lega in modo predominante alla 1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione-dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla 1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5). Pazienti precedentemente trattati con ART – monosomministrazione giornaliera Darunavir in associazione a cobicistat o basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ <100 cellule x 106 /L (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con regimi di base ottimizzati (Optimised Background Regimen, OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1). Popolazione pediatrica Darunavir Tillomed non è raccomandato in pazienti pediatrici di età inferiore a 3 anni o con peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3). Gravidanza Darunavir/ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale. È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza in trattamento con farmaci concomitanti che possono ridurre ulteriormente l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Anziani Poiché le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti di età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di darunavir nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Reazioni cutanee gravi Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), sono state riportate nello 0,4% dei pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) e sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (<0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo l

commercializzazione. Darunavir Tillomed deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere, ma non essere limitate a, eruzione cutanea grave o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia. L’eruzione cutanea si è verificata più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedere paragrafo 4.8). Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi. Epatotossicità Con l’uso di darunavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), è stata riportata epatite nello 0,5% dei pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di combinazione contenente darunavir/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali. Prima di iniziare la terapia con darunavir/ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di AST e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con darunavir/ritonavir. Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando darunavir/ritonavir, deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento. Pazienti con condizioni cliniche concomitanti Compromissione epatica Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinate per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti e Darunavir Tillomed è pertanto controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, Darunavir Tillomed deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni per darunavir/ritonavir. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano eliminati in modo significativo attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale. Pertanto, in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti emofiliac

Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione di causalità, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici. Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (compresi concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). I pazienti devono essere istruiti a mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni. Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Nei pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o nei primi mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati somministrati in concomitanza darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Interazioni con altri medicinali Diversi studi di interazione sono stati condotti con darunavir a dosi inferiori rispetto a quelle raccomandate. Pertanto, gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere il paragrafo 4.5. Efavirenz in associazione a darunavir potenziato una volta al giorno può determinare Cmin subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in combinazione con darunavir, il regime darunavir/ritonavir deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.5).

Interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè, è essenzialmente “senza sodio”. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati dalla P-gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica a tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. La co-somministrazine di darunavir/ritonavir con medicinali che hanno metabiliti attivi formati dal CYP3A può provocare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali metaboliti attivi, con conseguente potenziale perdita del loro effetto terapeutico (vedere la tabella delle interazioni di seguito). Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento dell’esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3). L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione a 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Perciò darunavir deve essere somministrato solo in associazione a ritonavir a basse dosi come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato un aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e un’inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse. La somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarin) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento del loro effetto terapeutico. Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento del loro effetto terapeutico.

Ritonavir inibisce i trasportatori della glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3, e la somministrazione concomitante con i substrati di questi trasportatori può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere la tabella delle interazioni sotto riportata). Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir/ritonavir Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Si prevede che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, causando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad es. rifampicina, Erba di San Giovanni, lopinavir). La somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir e altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, che può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad es. indinavir, antifungini azolici come il clotrimazolo). Queste interazioni sono descritte nella tabella sotto riportata. Tabella delle interazioni Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante. Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125% (non determinato è indicato con “ND”). Diversi studi di interazione (indicati con # nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori rispetto a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 “Posologia”). Quindi, gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Il seguente elenco di esempi di interazioni tra farmaci non è esaustivo e pertanto è necessario consultare la documentazione di ciascun farmaco somministrato in associazione a darunavir per informazioni relative alla via del metabolismo, alle vie di interazione, ai rischi potenziali e alle misure specifiche da adottare per quanto riguardo la somministrazione concomitante. INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI Medicinali per area terapeutica Interazione Media geometrica del cambiamento (%) Raccomandazioni relative alla cosomministrazione ANTIRETROVIRALI HIV Inibitori dell’attività di strand transfer dell’integrasi Dolutegravir dolutegravir AUC  22% dolutegravir C24h  38% dolutegravir Cmax  11% darunavir * * Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e dolutegravir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. Raltegravir Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir. Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. Darunavi

somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e raltegravir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) Didanosina 400 mg una volta al giorno didanosina AUC  9% didanosina Cmin ND didanosina Cmax  16% darunavir AUC  darunavir Cmin  darunavir Cmax  Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e didanosina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. Didanosina deve essere somministrata a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di darunavir/ritonavir assunti con cibo. Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno‡ tenofovir AUC  22% tenofovir Cmin  37% tenofovir Cmax  24% # darunavir AUC  21% # darunavir Cmin  24% # darunavir Cmax  16% ( tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali) Il monitoraggio della funzionalità renale può essere indicato quando darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir è somministrato in associazione a tenofovir disoproxil, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici. Emtricitabina/tenofovir alafenamide Tenofovir alafenamide  Tenofovir  La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide in somministrazione concomitante con darunavir con basse dosi di ritonavir è di giorno. Abacavir Emtricitabina Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavi

Lamivudina Stavudina Zidovudina zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir, il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non si prevedono interazioni tra questi medicinali e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir. può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose. Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI) Efavirenz 600 mg una volta al giorno efavirenz AUC  21% efavirenz Cmin  17% efavirenz Cmax  15% # darunavir AUC  13% # darunavir Cmin  31% # darunavir Cmax  15% ( efavirenz dall’inibizione del CYP3A) ( darunavir dall’induzione del CYP3A) Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata all’aumentata esposizione a efavirenz può essere indicato quando darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir è somministrato in associazione a efavirenz. Efavirenz in combinazione con darunavir/ritonavir giorno può determinare una Cmin subottimale di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in combinazione con darunavir/ritonavir, il regime darunavir/ritonavir deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). Etravirina 100 mg due volte al giorno etravirina AUC  37% etravirina Cmin  49% etravirina Cmax  32% darunavir AUC  15% darunavir Cmin  darunavir Cmax  Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.

Nevirapina 200 mg due volte al giorno nevirapina AUC  27% etravirina Cmin  47% nevirapina Cmax  18% # darunavir: le concentrazioni erano coerenti con i dati storici ( nevirapina dall’inibizione del CYP3A) Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e nevirapina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. Rilpivirina 150 mg una volta al giorno rilpivirina AUC  130% rilpivirina Cmin  178% rilpivirina Cmax  79% darunavir AUC  darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax  Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e rilpivirina può essere usato senza aggiustamento della dose. Inibitori della proteasi (PI) dell’HIV – senza somministrazione concomitante aggiuntiva di basse dosi di ritonavir† Atazanavir 300 mg una volta al giorno atazanavir AUC  atazanavir Cmin  52% atazanavir Cmax  11% # darunavir AUC  # darunavir Cmin  # darunavir Cmax  Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir giorno vs. atazanavir 300 mg una volta al giorno in combinazione con darunavir/ritonavir giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir giorno vs. darunavir/ritonavir giorno in combinazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno. Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e atazanavir può essere usato senza aggiustamento della dose. Indinavir 800 mg due volte al giorno indinavir AUC  23% indinavir Cmin  125% indinavir Cmax  # darunavir AUC  24% # darunavir Cmin  44% # darunavir Cmax  11% Quando usato in combinazione con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario u

Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir giorno vs. indinavir/darunavir/ritonavir giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir giorno vs. darunavir/ritonavir con indinavir 800 mg due volte al giorno. aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno. Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno # darunavir AUC  26% # darunavir Cmin  42% # darunavir Cmax  17% saquinavir AUC  6% saquinavir Cmin  18% saquinavir Cmax  6% Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir giorno vs. darunavir/ritonavir con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno. Non è raccomandato associare saquinavir con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir. Inibitori della proteasi (PI) dell’HIV – con somministrazione concomitante di basse dosi di ritonavir† Lopinavir/ritonavir giorno. Lopinavir/ritonavir al giorno. lopinavir AUC  9% lopinavir Cmin  23% lopinavir Cmax  2% darunavir AUC  38%‡ darunavir Cmin  51%‡ darunavir Cmax  21%‡ lopinavir AUC  A causa di una diminuzione del 40% nell’esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite le dosi appropriate dell’associazione. Pertanto, l’us

lopinavir Cmin  13% lopinavir Cmax  11% darunavir AUC  41% darunavir Cmin  55% darunavir Cmax  21% ‡ basato su valori di dose non normalizzati concomitante di darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). ANTAGONISTI DEL CCR5 Maraviroc 150 mg due volte al giorno maraviroc AUC  305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax  129% le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano coerenti con i dati storici La dose di maraviroc deve essere di 150 mg due volte al giorno quando somministrato in concomitanza con darunavir associato a basse dosi di ritonavir. ANTAGONISTI DEL RECETTORE α1-ADRENERGICO Alfuzosina Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina. (Inibizione del CYP3A) La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). ANESTETICI Alfentanil Non studiata. Il metabolismo di alfentanil è mediato dal CYP3A e quindi può essere inibito da darunavir somministrato con basse dosi di ritonavir. L’uso concomitante con darunavir e basse dosi di ritonavir può richiedere l’abbassamento della dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata. ANTIANGINA/ANTIARITMICI Disopiramide Flecainide Lidocaina (sistemica) Mexiletina Propafenone Amiodarone Bepridil Dronedarone Ivabradina Chinidina Ranolazina Non studiata. Si prevede che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. (Inibizione del CYP3A e/o CYP2D6) Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono somministrati in concomitanza con darunavir associato a basse dosi di ritonavir. La somministrazione concomitante di darunavir con basse dos

di ritonavir e amiodarone, bepridil, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Digossina 0,4 mg – dose singola digossina AUC  61% digossina Cmin ND digossina Cmax  29% ( digossina dovuto alla probabile inibizione della Pgp) Poiché la digossina ha un ristretto indice terapeutico, si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir/ritonavir. La digossina deve essere titolata accuratamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto. ANTIBIOTICI Claritromicina 500 mg due volte al giorno claritromicina AUC  57% claritromicina Cmin  174% claritromicina Cmax  26% # darunavir AUC  13% # darunavir Cmin  1% # darunavir Cmax 17% Le concentrazioni di 14-OHclaritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con darunavir/ritonavir. ( claritromicina dall’inibizione del CYP3A e dalla possibile inibizione della P-gp) È necessaria cautela quando claritromicina è associata con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir. Per la dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale si deve consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di claritromicina. ANTICOAGULANTI/INIBITORI DELL’AGGREGAZIONE PIASTRINICA Apixaban Rivaroxaban Non studiato. La cosomministrazione di darunavir potenziato con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante. L’uso di darunavir potenziato con un anticogulante orale diretto (DOAC) che è metabolizzato dal CYP3A4 e trasportato dalla P-gp e questi anticoagulanti no

(Inibizione di CYP3A e/o Pgp). raccomandato in quanto può portare a un aumentato rischio di sanguinamento. Dabigatran Edoxaban Ticagrelor Clopidogrel dabigatran etexilato (150 mg): darunavir/ritonavir 800/100 mg dose singola: dabigatran AUC ↑ 72% dabigatran Cmax ↑ 64% darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno: dabigatran AUC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22% Sulla base di conisiderazioni teoretiche, la cosomministrazione di darunavir potenziato con ticagrelor può aumentare le concentrazioni di ticagrelor (inibizione del CYP3A4 e/o glicoproteina-P) Non studiato. Ci si aspetta che la somministrazione concomitante di clopidogrel e darunavir potenziato riduca la concentrazione plasmatica del metabolita attivo di clopidogrel, che può ridurre l’attività piastrinica di clopidogrel. Darunavir/ritonavir: Devono essere considerati il monitoraggio clinico e/o la riduzione della dose del DOAC quando un DOAC è trasportato dalla P-gp ma non metabolizzato da CYP3A4, inclusi dabigatran etexilato ed edoxban, è cosomministrato con darunavir7rtv. La co-somministrazione di darunavir potenziato con ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di clopidogrel con darunavir potenziato non è raccomandata. È raccomandato l’uso di altri antiaggreganti piastrinici che non sono soggetti a inibizione o induzione di CYP (ad es. prasugrel). Warfarin Non studiata. Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando somministrata in concomitanza con basse dosi di darunavir. Il rapporto internazionale normalizzato (INR) deve essere monitorato quando warfarin è associato con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir. ANTICONVULSIVANT

Fenobarbitale Fenitoina Non studiata. Si prevede che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e il suo potenziatore farmacocinetico. (Induzione degli enzimi del CYP450) Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione a questi medicinali. Devono essere monitorate 200 mg due volte al giorno carbamazepina AUC  45% carbamazepina Cmin  54% carbamazepina Cmax  43% darunavir AUC  darunavir Cmin  15% darunavir Cmax  Non si raccomanda un aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir. In caso di necessità di somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati al fine di rilevare potenziali eventi avversi da carbamazepina. Devono essere monitorate le concentrazioni di carbamazepina e deve essere effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata. In base ai dati disponibili, potrebbe essere necessario ridurre la dose di carbamazepina del 25% fino al 50% in presenza di darunavir/ritonavir. Clonazepam Non studiata. La somministrazione concomitante di darunavir potenziato con clonazepam può aumentare le concentrazioni di clonazepam. (Inibizione del CYP3A) Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir potenziato viene somministrato con clonazepam. ANTIDEPRESSIVI Paroxetina 20 mg una volta al giorno paroxetina AUC  39% paroxetina Cmin  37% paroxetina Cmax  36% # darunavir AUC  # darunavir Cmin  Se gli antidepressivi sono somministrati in concomitanza con darunavir con basse dosi di ritonavir, l’approccio raccomandato è un

Sertralina 50 mg una volta al giorno Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodone # darunavir Cmax  sertralina AUC  49% sertralina Cmin  49% sertralina Cmax  44% # darunavir AUC  # darunavir Cmin  6% # darunavir Cmax  L’uso concomitante di darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo. (Inibizione del CYP2D6 e/o CYP3A) titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. In aggiunta, pazienti con una dose stabile di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con darunavir con basse dosi di ritonavir devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo. Il monitoraggio clinico è raccomandato quando darunavir è somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo. ANTIEMETICI Domperidone Non studiata. La somministrazione concomitante di domperidone con darunavir potenziato è controindicata. ANTIFUNGINI Voriconazolo Non studiata. Ritonavir potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. (Induzione degli enzimi del CYP450) Voriconazolo non deve essere associato a darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo. Fluconazolo Isavuconazolo Itraconazolo Posaconazolo Non studiata. Darunavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini e posaconazolo, È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico.

Clotrimazolo isavuconazolo, itraconazolo o fluconazolo possono aumentare le concentrazioni di darunavir. (Inibizione del CYP3A e/o della P-gp). Non studiata. L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o clotrimazolo. Darunavir AUC24h ↑ 33% (basata su un modello di popolazione farmacocinetica) Se è necessaria la somministrazione concomitante, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg. ANTIGOTTA Colchicina Non studiata. L’uso concomitante di colchicina e darunavir somministrati in concomitanza con basse dosi di ritonavir può aumentare l’esposizione alla colchicina. (Inibizione del CYP3A e/o della P-gp). Se è richiesta una terapia con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o un’interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzionalità epatica o renale. Per i pazienti con compromissione renale o epatica la somministrazione di colchicina con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). ANTIMALARICI Artemeter/Lumefantrina 8, 24, 36, 48, e 60 ore artemeter AUC  16% artemeter Cmin  artemeter Cmax  18% diidroartemisinina AUC  18% diidroartemisinina Cmin  L’associazione di darunavir e artemeter/lumefantrina può essere usata senza aggiustamenti della dose; tuttavia, a causa dell’aument

diidroartemisinina Cmax  18% lumefantrina AUC  175% lumefantrina Cmin  126% lumefantrina Cmax  65% darunavir AUC  darunavir Cmin  13% darunavir Cmax  dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere impiegata con cautela. ANTIMICOBATTERICI Rifampicina Rifapentina Non studiata. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A4 e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi; ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (Induzione degli enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con basse dosi di ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina. L’associazione di rifapentina con darunavir e concomitante basso dosaggio di ritonavir non è raccomandata. L’associazione di rifampicina con darunavir e concomitante basso dosaggio di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Rifabutina 150 mg a giorni alterni rifabutina AUC**  55% rifabutina Cmin **  ND rifabutina Cmax **  darunavir AUC  53% darunavir Cmin  68% darunavir Cmax  39% ** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (farmaco immodificato + metabolita 25-O-desacetil) Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg una volta al giorno in monoterapia e 150 mg a giorni alterni in associazione a darunavir/ritonavir Si raccomanda una riduzione del dosaggio di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg a giorni alterni) e un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina nei pazienti che ricevono l’associazione con darunavir somministrato in concomitanza con ritonavir. In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione d

(600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-Odeacetil rifabutina. Inoltre, l’AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (farmaco immodificato + metabolita 25-O-deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile. I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento di 150 mg una volta al giorno non sono disponibili. (Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A.) È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando darunavir in somministrazione concomitante con 100 mg di ritonavir era somministrato in concomitanza con rifabutina (150 mg a giorni alterni). rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali relative all’appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, l’aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300 mg/die. ANTINEOPLASTICI Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina Everolimus Irinotecan Non studiata. Si prevede che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (Inibizione del CYP3A) Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di somministrazione concomitante con darunavir associato a basse dosi di ritonavir, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. La somministrazione concomitante di uno di questi antineoplastici con darunavir con bass

dosi di ritonavir deve avvenire con cautela. L’impiego concomitante di everolimus o irinotecan e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir non è raccomandato. ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI Quetiapina Non studiata. Si prevede che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici. (Inibizione del CYP3A) La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3). Perfenazina Risperidone Tioridazina Lurasidone Pimozide Sertindolo Non studiata. Si prevede che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici. (Inibizione del CYP3A, CYP2D6 e/o della P-gp) Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando somministrati in concomitanza con darunavir con basse dosi di ritonavir. La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3). β-BLOCCANTI Carvedilolo Metoprololo Timololo Non studiata. Si prevede che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi β-bloccanti. (Inibizione del CYP2D6) Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir viene somministrato in concomitanza con questi β-bloccanti. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose dei β-bloccanti. BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCI

Amlodipina Diltiazem Felodipina Nicardipina Nifedipina Verapamil Non studiata. Si prevede che darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir possa aumentare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio. (Inibizione del CYP3A e/o CYP2D6) Si raccomanda il monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza con darunavir con basse dosi di ritonavir. CORTICOSTEROIDI Corticosteroidi metabolizzati principalmente da CYP3A (compresi betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone) Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato somministrato in concomitanza con 50 μg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, le concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato aumentavano significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (IC 90%: 82-89%). Si prevedono effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti. Altri corticosteroidi: interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali potrebbero aumentare quando somministrati in L’utilizzo concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e corticosteroidi metabolizzati da CYP3A (tutte le vie di somministrazione) può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. La somministrazione concomitante con corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A è sconsigliata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad esempio beclometasone, in particolare per l’utilizzo a lungo termine.

concomitanza con darunavir con basse dosi di ritonavir, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo. Desametasone (sistemico) Non studiata. Desametasone potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di darunavir. (Induzione del CYP3A) Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato a darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir. ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI Bosentan Non studiata. L’uso concomitante di bosentan e darunavir somministrati in concomitanza con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Si prevede che bosentan e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico. (Induzione del CYP3A) Quando somministrato in concomitanza con darunavir e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata. ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV) Inibitori della proteasi NS3-4A Elbasvir/grazoprevir Darunavir con basse dosi di ritonavir può aumentare l’esposizione a grazoprevir. (Inibizione del CYP3A e OATP1B) La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir ed elbasvir/grazoprevir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Glecaprevir/pibrentasvir Sulla base di considerazioni teoriche darunavir potenziato può aumentare l’esposizione a glecaprevir e pibrentasvir. (Inibizione della P-gp, BCRP e/o OATP1B1/3) La somministrazione concomitante di darunavir potenziato con glecaprevir e pibrentasvir non è raccomandata. PRODOTTI ERBORISTICI Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Non studiata. Si prevede che l’Erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in concomitanza con prodotti contenenti Erb

(Induzione del CYP450) di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile controllare la carica virale. L’esposizione a darunavir (e anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la interruzione del trattamento con l’Erba di San Giovanni. INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI Lovastatina Simvastatina Non studiata. Si prevede che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento delle concentrazioni plasmatiche quando somministrati in concomitanza con darunavir con basse dosi di ritonavir. (Inibizione del CYP3A) L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. L’uso concomitante di darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir con lovastatina e simvastatina è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3). Atorvastatina 10 mg una volta al giorno atorvastatina AUC  3-4 volte atorvastatina Cmin  ≈5,5-10 volte atorvastatina Cmax  ≈2 volte # darunavir/ritonavir Quando sia necessario somministrare atorvastatina e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Successivamente è possibile aumentare gradualmente la dose d

atorvastatina in base alla risposta clinica. Pravastatina 40 mg – dose singola pravastatina AUC  81%¶ pravastatina Cmin ND pravastatina Cmax  63% ¶ un aumento fino a cinque volte è stato osservato in un limitato sottogruppo di soggetti Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto clinico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza. Rosuvastatina 10 mg una volta al giorno rosuvastatina AUC  48%║ rosuvastatina Cmax  144%║ ║ basate su dati pubblicati relativi a darunavir/ritonavir Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto clinico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza. ALTRI AGENTI CHE MODIFICANO I LIPIDI Lomitapide Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir potenziato aumenti l’esposizione a lomitapide quando somministrato in concomitanza. (Inibizione del CYP3A) La somministrazione concomitante è controindicata (vedere paragrafo 4.3). ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2 Ranitidina 150 mg due volte al giorno # darunavir AUC  # darunavir Cmin  # darunavir Cmax  Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir può essere somministrato in associazione ad antagonisti dei recettor

H2 senza aggiustamenti della dose. IMMUNOSOPPRESSORI Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Everolimus Non studiata. L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando somministrati in concomitanza con darunavir con basse dosi di ritonavir. (Inibizione del CYP3A) È necessario il monitoraggio terapeutico dell’agente immunosoppressore quando questi vengono somministrati in concomitanza. L’impiego concomitante di everolimus e darunavir somministrati in concomitanza con basse dosi di ritonavir non è raccomandato. BETA AGONISTI PER USO INALATORIO Salmeterolo Non studiata. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir somministrati in concomitanza con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. L’impiego concomitante di salmeterolo e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, compresi prolungamento dell’intervallo QT, palpitazioni e tachicardia sinusale. ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI Metadone Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno R(-) metadone AUC  16% R(-) metadone Cmin  15% R(-) metadone Cmin  24% Non è necessario un aggiustamento della dose di metadone quando si inizia la somministrazione concomitante con darunavir/ritonavir. Tuttavia, può essere necessario l’aumento della dose di metadone quando somministrato i

concomitanza per un lungo periodo di tempo a causa dell’induzione del metabolismo da parte di ritonavir. Pertanto, è raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti. Buprenorfina/naloxone volta al giorno. buprenorfina AUC  11% buprenorfina Cmin  buprenorfina Cmax  8% norbuprenorfina AUC 46% norbuprenorfina Cmin  71% norbuprenorfina Cmax  36% naloxone AUC  naloxone Cmin ND naloxone Cmax  Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Potrebbero non essere necessari aggiustamenti della dose per la buprenorfina quando somministrata in concomitanza con darunavir/ritonavir, ma si raccomanda un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei. Fentanil Ossicodone Tramadolo Sulla base di considerazioni teoriche darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici. (Inibizione del CYP2D6 e/o CYP3A) Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir con basse dosi di ritonavir viene somministrato in concomitanza con questi analgesici. CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI Drospirenone Etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg una volta al giorno) Non studiata con darunavir/ritonavir. etinilestradiolo AUC  44%β etinilestradiolo Cmin  62%β etinilestradiolo Cmax  32%β noretindrone AUC  14%β noretindrone Cmin  30%β noretindrone Cmax  β β con darunavir/ritonavir Quando darunavir viene somministrato in concomitanza con un prodotto contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa di una possibile iperkaliemia.

Etinilestradiolo Noretindrone 35 μg/1 mg una volta al giorno. Si raccomandano misure contraccettive alternative o aggiuntive quando si somministrano contraccettivi a base di estrogeni insieme a darunavir con basse dosi di ritonavir. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere sottoposti a monitoraggio clinico per verificare segni di deficienza di estrogeni. ANTAGONISTI DEGLI OPPIOIDI Naloxegol Non studiata. La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e naloxegol è controindicata. INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5) Per il trattamento della disfunzione erettile Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil In uno studio di interazione # , è stata osservata un’esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir. L’associazione di avanafil e darunavir con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di altri inibitori della PDE5, per il trattamento della disfunzione erettile, con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2,5 mg i

72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore. Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa Sildenafil Tadalafil Non studiata. L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil. (Inibizione del CYP3A) Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa somministrato in concomitanza con darunavir e basse dosi di ritonavir. Esiste potenziale più elevato di eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Pertanto, la somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa con darunavir e basse dosi di ritonavir non è raccomandata. INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA Omeprazolo 20 mg una volta al giorno # darunavir AUC  # darunavir Cmin  # darunavir Cmax  Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir può essere somministrato in associazione agli inibitori della pomp

protonica senza aggiustamenti della dose. SEDATIVI/IPNOTICI Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenterale) Zolpidem Midazolam (orale Triazolam Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A. La somministrazione concomitante con darunavir/ritonavir può causare un notevole aumento della concentrazione di questi medicinali. Se midazolam per via parenterale è somministrato in concomitanza con darunavir con basse dosi di darunavir, questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam per via parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam di 3-4 volte. Si raccomanda il monitoraggio clinico se darunavir viene somministrato in concomitanza con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. Se darunavir con basse dosi di ritonavir viene somministrato in concomitanza con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in un ambiente analogo, che garantisca un attento monitoraggio clinico e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione, specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam. Darunavir con basse dosi di ritonavir è controindicato con triazolam o midazolam per via orale (vedere paragrafo 4.3). TRATTAMENTO DELL’EIACULAZIONE PRECOCE Dapoxetina Non studiata. La somministrazione concomitante di darunavir potenziat

dapoxetina è controindicata. FARMACI UROLOGICI Fesoterodina Solifenacina Non studiata. Usare con cautela. Monitorare le reazioni avverse a fesoterodina o solifenacina, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di fesoterodina o solifenacina. # Sono stati effettuati studi con dosi di darunavir inferiori rispetto a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 “Posologia”). † L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro inibitore della proteasi (PI) dell’HIV (ad esempio (fos)amprenavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. In base alle linee guida attuali, la doppia terapia con gli inibitori delle proteasi generalmente non è raccomandata. ‡ Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza. Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti a carico della gravidanza, dello sviluppo embrionale/fetale, del parto o dello sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale. Allattamento Non è noto se darunavir venga escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/die) è risultato tossico per la prole. A causa di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le donne di non allattare al seno se stanno assumendo darunavir. Al fine di evitare la trasmissione dell’HIV al lattante, si raccomanda che le donne con infezione da HIV di astengano dall’allattamento. Fertilità Non sono disponibili dati sugli esseri umani relativi all’effetto di darunavir sulla fertilità. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Darunavir in associazione a ritonavir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di capogiri in alcuni pazienti durante il trattamento con regimi terapeutici a base di darunavir in somministrazione concomitante con basse dosi di ritonavir ed è necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). 4.8. Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia. Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea, che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e in base alla categoria di frequenza. All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Le categorie di frequenza sono così definite: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 e <1/10); non comune (≥1/1.000 e <1/100); raro (≥1/10.000 e <1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza postmarketing Classificazione per sistemi e organi secondo MedRA Categoria di frequenza Reazione aversa Infezioni e infestazioni Non comune Herpes simplex Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia Raro Aumento degli eosinofili Disturbi del sistema immunitari

Non comune Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco-) ipersensibilità Patologie endocrine Non comune Ipotiroidismo, aumento dei livelli ematici di ormone tireostimolante ematico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia Non comune Gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino-resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi ematica Disturbi psichiatrici Comune Insonnia Non comune Depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido Raro Stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea, neuropatia periferica, capogiri Non comune Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza Raro Sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno Patologie dell’occhio Non comune Iperemia congiuntivale, secchezza oculare Raro Disturbi visivi Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune vertigini Patologie cardiache Non comune Infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del intervallo QT nell’elettrocardiogramma, tachicardia Raro Infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni Patologie vascolari Non comune Ipertensione, vampate Patologie respiratorie, toraciche e mediastinich

Non comune Dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola Raro Rinorrea Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea Comune Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza Non comune Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale Raro Stomatite, ematemesi, cheilite, labbra secche, lingua patinata Patologie epatobiliari Comune Aumento dell’alanina aminotransferasi Non comune Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamiltransferasi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea (compresi esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito Non comune Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie Raro DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma Non nota Necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica Raro Irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità articolare Patologie renali e urinari

Non comune Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina ematica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nicturia, pollachiuria Raro Diminuzione della clearance renale della creatinina, nefropatia da cristalli§ Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune Disfunzione erettile, ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Astenia, affaticamento Non comune Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore Raro Brividi, sensazioni anomale, xerosi § reazione avversa identificata nel contesto post-marketing. Secondo le linee guida relative al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (Revisione 2, settembre 2009), la frequenza di questa relazione avversa nel contesto post-marketing è stata determinata utilizzando la “Regola del 3”. Descrizione di reazioni avverse selezionate Eruzione cutanea Negli studi clinici, l’eruzione cutanea è stata per lo più lieve o moderata, spesso sviluppatasi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolta pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee gravi, consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4. Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza di trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservata con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. La percentuale di eruzione cutanea considerata correlata al farmaco dagli sperimentatori era analoga. I tassi di eruzione cutanea aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9, 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anni (PYR); per l’eruzione cutanea correlata al farmaco erano rispettivamente 2,4, 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Queste eruzioni cutanee osservate negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato a una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4). Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico Aumento della CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI. Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, in particolare in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Nei pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Emorragia in pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di aumentato sanguinamento spontaneo in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di fase II. Sono state valutate le seguenti popolazioni di pazienti (vedere paragrafo 5.1): • 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali. • 21 pazienti pediatrici di età da 3 a <6 anni, di peso corporeo da 10 a <20 kg (16 partecipanti da 15 a <20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali. • 12 pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1). Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta. Altre popolazioni speciali Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati rispetto ai pazienti senza epatite virale cronica (vedere paragrafo 4.4.). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di darunavir in somministrazione concomitante con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da darunavir. Il trattamento del sovradosaggio da darunavir consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Classe farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi, codice ATC: J05AE10. Meccanismo d’azione Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV1 (KD 4,5 x 10-12 M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive. Attività antivirale in vitro Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate del sangue periferico umano e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC50 che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC50 che variano da < 0,1 a 4,3 nM. Questi valori di EC50 sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 μM a >100 μM. Resistenza La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo HIV-1 wild type è risultata protratta nel tempo (>3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (intervallo: 23-50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. La diminuzione della sensibilità a darunavir dei virus emergenti nella selezione sperimentale non è spiegabile dall’emergenza di queste mutazioni sulla proteasi. I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analisi combinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir era ridotta se erano presenti 3 o più darunavir RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) al basale o se queste mutazioni comparivano durante il trattamento. Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC50 al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40. Isolati con FC basale ≤10 sono suscettibili; isolati con FC >10 fino a 40 hanno una suscettibilità diminuita; isolati con FC >40 sono resistenti (vedere “Risultati clinici”). Virus isolati da pazienti trattati con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno che manifestavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale sono rimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento, nella grande maggioranza dei casi.

I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sono trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altre ART. La tabella seguente mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi dell’HIV-1 e la perdita di sensibilità ai PI in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN. ARTEMIS Settimana 192 ODIN Settimana 48 TITAN Settimana 48 Darunavir/riton avir una volta al giorno N=343 Darunavir/riton avir una volta al giorno N=294 Darunavir/riton avir due volte al giorno N=296 Darunavir/riton avir due volte al giorno N=298 Numero totale di falliment i virologic ia , n (%) 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) Recidive 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) Soggetti mai soppressi 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) Numero di soggetti con fallimento virologico e genotipi accoppiati al basale/endpoint, con sviluppo di mutazionib all’endpoint, n/N Mutazion i primarie (maggior i) ai PI PI RAM 4/43 7/60 4/42 10/28 Numero di soggetti con fallimento virologico e fenotipi accoppiati al basale/endpoint, che mostra una perdita di sensibilità agli inibitori della proteasi all’endpoint rispetto al basale, n/N PI darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprena vir atazanav

indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 saquinavi r tipranavi r a Algoritmo TLOVR non censorizzato per VF sulla base di HIV-1 RNA <50 copie/ml, fatta eccezione per TITAN (HIV-1 RNA <400 copie/ml) b Liste IAS USA Resistenza crociata Il FC di darunavir è risultato minore di 10 per il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, che evidenziano che i virus resistenti alla maggior parte degli PI, restano sensibili a darunavir. Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi. Risultati clinici Pazienti adulti Per i risultati degli studi clinici nei pazienti naïve alla ART, fare riferimento al Riassunto Caratteristiche del Prodotto di darunavir 400 mg e 800 mg compresse o 100 mg/ml sospensione orale. Efficacia di darunavir 600 mg due volte al giorno somministrato in concomitanza con 100 mg di ritonavir due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART La prova di efficacia di darunavir somministrato in concomitanza con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) in pazienti precedentemente trattati con ART si basa sull’analisi dei dati a 96 settimane dello studio TITAN di fase III in pazienti precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir, sull’analisi a 48 settimane dello studio ODIN di fase III in pazienti precedentemente trattati con ART senza DRV RAM e sulle analisi dei dati a 96 settimane degli studi clinici POWER 1 e 2 di fase IIb in pazienti precedentemente trattati con ART con elevato livello di resistenza ai PI. TITAN è uno studio clinico di fase III, controllato, randomizzato, in aperto che confronta darunavir somministrato in concomitanza con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con il trattamento lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno) in pazienti adulti affetti da HIV-1 precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir. Entrambi i bracci di trattamento utilizzavano un regime di base ottimizzato (OBR) contenente almeno 2 farmaci antiretrovirali (NRTI con o senza NNRTI). La tabella sottostante mostra i dati di efficacia dell’analisi a 48 settimane dello studio TITAN. TITAN Risultati Darunavir/ritonavir volte al giorno + OBR N=298 Lopinavir/ritonavir volte al giorno + OBR N=297 Differenza nel trattamento (differenza per IC 95%)

HIV-1 RNA <50 copie/mla 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5% (2,9; 18,1)b Variazione mediana della conta delle cellule CD4+ rispetto al basale (x 106 /L)c 88 81 a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR d Basato su un’approssimazione normale della differenza nella % di risposta c NC=F Alla settimana 48 la non-inferiorità nella risposta virologica al trattamento con darunavir/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-RNA <400 copie/ml e <50 copie/ml, è stata dimostrata (con il margine di non-inferiorità predefinito del 12%) in entrambe le popolazioni Intent-To-Treat (ITT) e On Protocol (OP). Tali risultati sono stati confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 di trattamento nello studio TITAN, con il 60,4% dei pazienti del braccio darunavir/ritonavir con HIV-1 RNA <50 copie/ml alla settimana 96 rispetto al 55,2% del braccio lopinavir/ritonavir [differenza: 5,2%, IC 95% (-2,8; 13,1)]. ODIN è uno studio di fase III, randomizzato, in aperto che confronta darunavir/ritonavir pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV-1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA >1.000 copie/ml allo screening. L’analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedere tabella sotto riportata). In entrambi i bracci è stato utilizzato un regime di base ottimizzato (OBR) ≥2 NRTI. ODIN Risultati Darunavir/ritonavir volta al giorno + OBR N=294 Darunavir/ritonavir volte al giorno + OBR N=296 Differenza nel trattamento (differenza per IC 95%) HIV-1 RNA <50 copie/mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b Con HIV-1 RNA al basale (copie/ml) <100.000 ≥100.000 77,6% (198/255) 35,9% (14/39) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) Con conta delle cellule CD4+ al basale (x 106 /L) ≥100 <100 75,1% (184/245) 57,1% (28/49) 72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8)

Con sottotipo HIV-1 Tipo B Tipo AE Tipo C Altroc 70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29) 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; - 5,3) Variazione media della conta delle cellule CD4+ rispetto al basale (x 106 /L)e 108 112 -5d (-25; 16) a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR d Basato su un’approssimazione normale della differenza nella % di risposta c Sottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF e CRF06_CPX d Differenza di medie e Imputazione Last Observation Carried Forward A 48 settimane, la risposta virologica al trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) rispetto a darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP. Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 cellule x 106 /L (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal B. POWER 1 e POWER 2 sono studi clinici randomizzati, controllati, che confrontano darunavir somministrato in concomitanza con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un gruppo di controllo esposto a un regime costituito da un PI selezionato dallo sperimentatore in pazienti con infezione da HIV-1 che avevano precedentemente fallito più di un regime contenente un PI. Un OBR costituito da almeno 2 NRTI con o senza enfuvirtide (ENF) è stato usato in entrambi gli studi. La tabella seguente mostra i dati di efficacia delle analisi a 48 e 96 settimane degli studi combinati POWER 1 e POWER 2. Dati aggregati POWER 1 e POWER 2 Settimana 48 Settimana 96 Risultati darunavir/ ritonavir g due volte al giorno n=131 Controll o n=124 Differenz a tra i trattamen ti darunavir/ ritonavir g due volte al giorno n=131 Controll o n=124 Differenz a tra i trattamen ti HIV RNA 45,0% (59) 11,3% (14) 33,7% (23.4%; 38,9% (51) 8,9% (11) 30,1%

<50 copie/ mla 44.1%)c (20,1; 40,0)c Variazione media della conta delle cellule CD4+ rispetto al basale (x 106 /L)b 103 17 86 (57; 114)c 133 15 118 (83,9; 153,4)c a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR. b Imputazioni Last Observation Carried Forward. c Intervalli di confidenza al 95%. Le analisi dei dati a 96 settimane di trattamento negli studi POWER hanno dimostrato efficacia antiretrovirale sostenuta e beneficio immunologico. Dei 59 pazienti con soppressione virale completa (<50 copie/ml) alla settimana 48, 47 pazienti (80% di coloro che avevano risposto alla settimana 48) continuavano a rispondere alla settimana 96. Genotipo o fenotipo basali e risultato virologico Il genotipo basale e il FC di darunavir (modifica della suscettibilità relativamente al riferimento) si sono dimostrati essere un fattore predittivo del risultato virologico. Percentuale (%) di pazienti con risposta (HIV-1 RNA <50 copie/ml alla settimana 24) a darunavir somministrato in concomitanza con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) per genotipo basalea , e FC basale di darunavir e per uso di enfuvirtide (ENF): analisi as treated degli studi POWER e DUET. Numero di mutazioni al basalea DRV FC basaleb Risposta (HIV-1 RNA <50 copie/ ml alla settimana 24) %, n/N Tutti i range 0-2 3 4 Tutti i range 10 10-40 >40 Tutti i pazienti 45% 4 54% 0 39% 2 12% 1 45% 1 4 55% 9 29% 3 8% 8 Pazienti che non hanno utilizzato o 39% 50% 7 29% 0 7% 5 39% 1 51% 7 17% 7 5%

non-naïve all’uso di ENFc Pazienti naïve all’uso di ENFd 60% 66% 3 62% 28% 60% 3 66% 2 61% 17% a Numero di mutazioni della lista di mutazioni associate a una risposta ridotta a darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V) b Variazione di EC50 c “Pazienti che non hanno utilizzato o non-naïve all’uso di ENF” sono pazienti che non hanno utilizzato ENF o che hanno utilizzato ENF ma non per la prima volta d “Pazienti naïve all’uso di ENF” sono pazienti che hanno utilizzato ENF per la prima volta Popolazione pediatrica Per i risultati degli studi clinici nei pazienti pediatrici naïve al trattamento antiretrovirale, di età compresa tra 12 e 17 anni, fare riferimento al Riassunto Caratteristiche del Prodotto di darunavir 400 mg e 800 mg compresse o darunavir 100 mg/ ml sospensione orale. Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART di età compresa tra 6 e <18 anni di età e peso corporeo di almeno 20 kg DELPHI è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di darunavir associato a basse dosi di ritonavir in 80 pazienti pediatrici affetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART, di età compresa tra 6 e 17 anni e peso corporeo di almeno 20 kg. Questi pazienti hanno ricevuto darunavir/ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni posologiche riguardanti il peso corporeo). La risposta virologica è stata definita come una riduzione della carica virale plasmatica di HIV-1 RNA di almeno 1,0 log10 rispetto al basale. Nello studio, ai pazienti che erano a rischio di interruzione del trattamento a causa di intolleranza a ritonavir soluzione orale (ad es. avversione al sapore) è stato permesso il passaggio alla formulazione in capsule. Dei 44 pazienti in terapia con ritonavir soluzione orale, 27 sono passati all’assunzione della formulazione da 100 mg in capsule e hanno superato la dose di ritonavir raccomandata per il loro peso corporeo senza che venissero osservati cambiamenti nel profilo di sicurezza. DELPHI Risultati alla settimana 48 darunavir/ritonavir N=80 HIV-1 RNA <50 copie/mla 47,5% (38) Variazione media della conta delle cellule CD4+ rispetto al basaleb 147 a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR. b Imputazione: non-completati uguale fallimento: i pazienti che hanno sospeso il trattamento prematuramente sono stati imputati come variazione uguale a 0.

In base all’algoritmo TLOVR, che esclude i fallimenti non-virologici della terapia, 24 pazienti (30,0%) hanno mostrato fallimento virologico; dei quali 17 (21,3%) erano rebounder e 7 (8,8%) non-responder. Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART di età compresa tra 3 e <6 anni La farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir/ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali sono state valutate in uno studio clinico di fase II in aperto, ARIEL, condotto su 21 pazienti pediatrici infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART di età da 3 a <6 anni e con peso corporeo da 10 kg a <20 kg. I pazienti hanno ricevuto un trattamento due volte al giorno in base al peso corporeo, i pazienti con peso compreso tra 10 kg e i < 15 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg due volte al giorno, e i pazienti con peso da 15 kg a < 20 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 375/50 mg due volte al giorno. A 48 settimane, la risposta virologica, definita come percentuale di pazienti con carica virale plasmatica confermata HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata valutata in 16 pazienti pediatrici con peso corporeo compreso tra 15 kg e <20 kg e in 5 pazienti pediatrici con peso corporeo compreso tra 10 kg e <15 kg in terapia darunavir/ritonavir in combinazione con altri agenti antiretrovirali, (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni sulla dose in base al peso corporeo). ARIEL Risultati alla settimana 48 darunavir/ritonavir 10 kg a <15 kg N=5 15 kg a <20 kg N=16 HIV-1 RNA <50 copie/mla 80,0% (4) 81,3% (13) Variazione percentuale della conta delle cellule CD4+ rispetto al basaleb 4 4 Variazione media della conta delle cellule CD4+ rispetto al basaleb 16 241 a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR. c NC=F Sono disponibili dati limitati relativi all’efficacia nei pazienti pediatrici di peso inferiore a 15 kg e non possono essere formulate raccomandazioni sulla posologia. Gravidanza e post partum La somministrazione di darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno) in combinazione con un regime di base è stata valutata in uno studio clinico con 36 donne in gravidanza (18 donne in ciascun braccio) durante il secondo e il terzo trimestre e nel post partum. La risposta virologica è stata preservata per tutto il periodo di studio in entrambi i bracci. Non si è verificata alcuna trasmissione madre-figlio nei bambini nati da 31 pazienti che sono rimaste in trattamento antiretrovirale durante il parto. Non sono stati registrati nuovi risultati di sicurezza clinicamente rilevanti rispetto al profilo di sicurezza noto di darunavir/ritonavir negli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

5.2. Proprietà farmacocinetiche Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani. L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’α1-glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e, quindi, concentrazioni plasmatiche più elevate. Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Ritonavir inibisce il CYP3A, aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir. Assorbimento Darunavir è rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale. La concentrazione plasmatica massima di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro 2,5-4,0 ore. La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola da 600 mg del solo darunavir è stata di circa il 37%, aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando è stata somministrata per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione a una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è del 30% inferiore a quella relativa alla somministrazione accompagnata da cibo. Quindi, darunavir compresse deve essere assunto con ritonavir e accompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir. Distribuzione Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente alla 1-glicoproteina acida. Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 l (media ± DS), e aumentava a 131 ± 49,9 l (media ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al giorno. Biotrasformazione Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (human liver microsomes, HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4. Uno studio clinico con darunavir 14 C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg era dovuta al principio attivo originale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir. Tutti hanno mostrato un’attività contro l’HIV wild type che era almeno 10 volte inferiore rispetto a quella di darunavir. Eliminazione Dopo una dose da 400/100 mg di darunavir 14 C con ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir 14 C nelle feci e nelle urine, rispettivamente. Darunavir immodificato era presente in una percentuale pari a circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata nelle feci e nelle urine, rispettivamente. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir. La clearance plasmatica di darunavir da solo (150 mg) e in presenza di basse dosi di ritonavir è stata di 32,8 l/h e di 5,9 l/h, rispettivamente.

Popolazioni speciali Popolazione pediatrica I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di darunavir/ritonavir calcolate in base al peso corporeo ha determinato un’esposizione a darunavir paragonabile a quella degli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2). I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a <6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg e <20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo hanno determinato un’esposizione a darunavir paragonabile a quella degli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2). I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto una volta al giorno, in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con antiretrovirali, di età da 12 a <18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, hanno mostrato che la somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno determina un’esposizione a darunavir paragonabile a quella ottenuta negli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, lo stesso dosaggio giornaliero può essere usato negli adolescenti precedentemente trattati, di età da 12 a <18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, senza mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 106 /L (vedere paragrafo 4.2). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V. I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir assunto una volta al giorno in 10 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a <6 anni e con peso corporeo di almeno 14 kg e <20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo hanno determinato un’esposizione di darunavir paragonabile a quella ottenuta negli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazione dell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età tra 3 e <18 anni ha confermato l’esposizione a darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornaliero di darunavir/ritonavir in base al peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 15 kg che sono naïve alla terapia con antiretrovirali o precedentemente trattati senza DRV-RAM* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 106 /L (vedere paragrafo 4.2). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V. Anziani L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è particolarmente differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età ≥65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti di età superiore a 65 anni, i dati a disposizione erano limitati. Sesso L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante. Compromissione renale I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con darunavir 14 C con ritonavir hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata è escreta immodificata nelle urine.

Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderata compromissione renale (CrCl fra 30-60 ml/min, n=20) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione epatica Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di darunavir somministrato in concomitanza con ritonavir (600/100 mg) due volte al giorno, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8) erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Tuttavia, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte circa del 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, pertanto, darunavir deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Gravidanza e post partum L’esposizione a darunavir totale e ritonavir dopo assunzione di darunavir/ritonavir parte di un regime antiretrovirale è risultata generalmente più bassa durante la gravidanza rispetto al post partum. Tuttavia, considerando la frazione libera di darunavir (ossia, attivo), i parametri farmacocinetici sono risultati meno ridotti durante la gravidanza rispetto al post partum, a causa di un aumento della frazione libera di darunavir durante la gravidanza rispetto al post partum. Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il post partum Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD) Secondo trimestre di gravidanza (n=12)a Terzo trimestre di gravidanza (n=12) Post partum (6-12 settimane) (n=12) Cmax, ng/ml 4.668 ± 1.097 5.328 ± 1.631 6.659 ± 2.364 AUC12h, ng.h/ml 39.370 ± 9.597 45.880 ± 17.360 56.890 ± 26.340 Cmin, ng/ml 1.922 ± 825 2.661 ± 1.269 2.851 ± 2.216 a n=11 per AUC12h Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il post partum Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD) Secondo trimestre di gravidanza (n=17) Terzo trimestre di gravidanza (n=15) Post partum (6-12 settimane) (n=16) Cmax, ng/ml 4.964 ± 1.505 5.132 ± 1.198 7.310 ± 1.704 AUC24h, ng.h/ml 62.289 ± 16.234 61.112 ± 13.790 92.116 ± 29.241 Cmin, ng/ml 1.248 ± 542 1.075 ± 594 1.473 ± 1.141

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC12h e Cmin di darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 28%, 26% e 26% se comparati con il post partum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC12h e Cmin relativi a darunavir totale erano inferiori del 18%, 16% e superiori del 2%, rispettivamente, se comparati con il post partum. In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC24h e Cmin di darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 33%, 31% e 30% se comparati con il post partum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC24h e Cmin relativi a darunavir totale erano inferiori del 29%, 32% e 50%, rispettivamente, se comparati con il post partum. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Gli studi di tossicità condotti sugli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani. Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile seppur limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata. Sono state osservate variazioni a carico del fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumento degli enzimi epatici) e della tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei topi maschi) rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore od organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata. In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Diversamente, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/die e livelli di esposizione al di sotto (AUC-0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli in caso di monosomministrazione e nemmeno nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di esposizione erano inferiori rispetto a quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pree post-natale dei ratti, darunavir con e senza la somministrazione concomitante di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie. Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli al principio attivo attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità con convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, nel fegato e nel cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. È probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente all’immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessu

decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani a cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni e il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti. A causa delle conoscenze insufficienti sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, darunavir associato a basse dosi di ritonavir non deve essere usato in pazienti pediatrici di età inferiore a 3 anni. Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti per un periodo fino a 104 settimane. Sono state somministrate dosi giornaliere di 150, 400 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose-dipendenti dell’incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie. Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministrazione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra neoplasia maligna o benigna né nei topi né nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza per gli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici e aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo; ciò è predittivo nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, le esposizioni sistemiche (calcolate come AUC) a darunavir erano comprese tra 0,4 e 0,7 volte nei topi, e 0,7 e 1 volta nei ratti, rispetto a quelle osservate negli uomini alle dosi terapeutiche raccomandate. Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva). Darunavir non è risultato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo in vivo nei topi.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa Cellulosa monocristallina silicificata Crospovidone Idrossipropilcellulosa Cloruro di sodio Silice colloidale anidro Magnesio stearato Potassio poliacrilato Rivestimento della compressa Alcol polivinilico, parzialmente idrolizzato Macrogol 4000 Titanio diossido (E171) Talco Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) 6.2. Incompatibilità Non pertinente.

6.3. Periodo di validità Prodotto chiuso: 36 mesi. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) opaco, di colore bianco, contenente 30 compresse dotato di chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino. Confezioni: confezioni multiple contenenti 60 (2 confezioni da 30) compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Tillomed Italia S.r.l. viale Richard 1, Torre A 20143, Milano Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

048365023 - "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 (2x30) Compresse In Flacone Hdpe

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 1 settembre 2020 Data del rinnovo più recente: 27 novembre 2024

10. Data di revisione del testo