DOXAZOSINA E FINASTERIDE MYLAN

1. Denominazione del medicinale

Doxazosina e Finasteride Mylan 4 mg/5 mg compressa rivestita con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 4 mg di doxazosina (come mesilato) e 5 mg di finasteride. Eccipiente(i) con effetti noti Contiene 105,97 mg di lattosio monoidrato per compressa (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compressa rivestita con film bianca, rotonda, biconvessa, con un diametro di 7 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Doxazosina e Finasteride Mylan è indicato per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna (BPH) come terapia di sostituzione in pazienti già adeguatamente controllati con doxazosina e finasteride somministrati contemporaneamente allo stesso livello di dose della combinazione (4 mg di doxazosina al giorno e 5 mg di finasteride al giorno).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose giornaliera raccomandata è una compressa rivestita con film. La combinazione a dose fissa non è adatta per la terapia iniziale o per la titolazione del dosaggio e può essere somministrata solo dopo la stabilizzazione della dose di doxazosina. L’associazione è indicata per ridurre il rischio di ritenzione urinaria acuta e di intervento chirurgico e deve essere utilizzata principalmente nei pazienti con volume prostatico aumentato (superiore a 40 cm3 ). Sebbene si possa osservare un miglioramento precoce dei sintomi, potrebbe essere necessario un trattamento di almeno sei mesi per valutare se si è ottenuta una risposta benefica alla finasteride. Il rischio di ritenzione urinaria acuta si riduce entro quattro mesi di trattamento con finasteride. Pazienti con insufficienza renale Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con vari gradi di insufficienza renale, poiché non si verifica alcuna modifica nella farmacocinetica della doxazosina o della finasteride nei pazienti con funzionalità renale compromessa. La doxazosina non è dializzabile. Non ci sono dati sulla finasteride nei pazienti sottoposti a dialisi. Pazienti con compromissione epatica Sono disponibili solo dati limitati sulla doxazosina nei pazienti con compromissione epatica e non sono disponibili informazioni sulla finasteride nei pazienti con compromissione epatica. Doxazosina e Finasteride Mylan deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata e solo nel caso in cui la combinazione libera sia stata ben tollerata. Si richiede un attento monitoraggio.

Doxazosina e Finasteride Mylan non deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). Pazienti anziani Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse rivestite con film devono essere somministrate una volta al giorno con una quantità sufficiente di acqua, con o senza cibo. La durata del trattamento è determinata dal medico curante.

4.3 Controindicazioni

L’uso di Doxazosina e Finasteride Mylan non è indicato nelle donne o nei bambini ed è controindicato in: • Pazienti con ipersensibilità nota alla finasteride e alle chinazoline (ad esempio prazosina, terazosina, doxazosina) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. • Pazienti con ipotensione o anamnesi di ipotensione ortostatica. • Pazienti affetti da iperplasia prostatica benigna e concomitante congestione delle vie urinarie superiori, infezione cronica delle vie urinarie o calcoli alla vescica. • Gravidanza: donne in stato di gravidanza confermato o sospetto (vedere paragrafo 4.6 “Gravidanza e allattamento”, Esposizione a finasteride: rischio per il feto maschio).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Generale Per evitare complicazioni ostruttive, è importante che i pazienti con un residuo urinario elevato e/o un flusso urinario notevolmente ridotto siano attentamente controllati. La possibilità di un intervento chirurgico deve essere tenuta in considerazione. Effetti sull’antigene prostatico specifico (PSA) e sulla rilevazione del cancro della prostata Il carcinoma della prostata causa molti dei sintomi associati all’ipertrofia prostatica benigna (BPH) e i due disturbi possono coesistere. Prima di iniziare la terapia per il trattamento dei sintomi del BPH è pertanto opportuno escludere il carcinoma della prostata. Non è stato ancora dimostrato alcun beneficio clinico nei pazienti con cancro della prostata trattati con finasteride. I pazienti affetti da BPH e PSA elevato sono stati monitorati in studi clinici controllati con PSA seriali e biopsie prostatiche. In questi studi sul BPH, la finasteride non sembrava alterare il tasso di rilevamento del cancro della prostata e l’incidenza complessiva del cancro della prostata non è risultata significativamente diversa nei pazienti trattati con finasteride o placebo. Durante la terapia con Doxazosina e Finasteride Mylan, nei pazienti affetti da BPH deve essere eseguito periodicamente un esame rettale digitale e altre valutazioni per il cancro della prostata. Per la rilevazione del cancro della prostata viene utilizzato anche il PSA sierico. In genere, un PSA basale >10 ng/ml (Hybritech) richiede un’ulteriore valutazione e la valutazione di una biopsia; per livelli di PSA compresi tra 4 e 10 ng/ml, è consigliabile un’ulteriore valutazione. Esiste una notevole sovrapposizione nei livelli di PSA tra uomini con e senza cancro della prostata. Pertanto, negli uomini affetti da BPH, valori di PSA compresi nel normale intervallo di riferimento non escludono il cancro della prostata, indipendentemente dal trattamento con Doxazosina e Finasteride Mylan. Un PSA basale <4 ng/ml non esclude il cancro della prostata. La finasteride provoca una diminuzione delle concentrazioni sieriche di PSA di circa il 50% nei pazienti affetti da BPH, anche in presenza di cancro della prostata. Questa diminuzione dei livelli sierici di PSA nei pazienti con BPH trattati con Doxazosina e Finasteride Mylan deve essere presa in considerazione quando si valutano i dati del PSA e non esclude un cancro della prostat

4 concomitante. Tale diminuzione è prevedibile nell’intero intervallo di valori del PSA, anche se può variare da paziente a paziente. L’analisi dei dati del PSA di oltre 3 000 pazienti nello studio quadriennale, in doppio cieco e controllato con placebo “Proscar Long-term Efficacy and Safety Study” (PLESS) ha confermato che nei pazienti tipici trattati con finasteride per sei mesi o più, i valori del PSA dovrebbero essere raddoppiati per il confronto con i valori normali negli uomini non trattati. Questa modifica preserva la sensibilità e la specificità del test del PSA e mantiene la sua capacità di rilevare il cancro della prostata. Qualsiasi aumento sostenuto dei livelli di PSA nei pazienti trattati con finasteride deve essere attentamente valutato, tenendo conto anche della non compliance alla terapia con Doxazosina e Finasteride Mylan. La percentuale di PSA libero (rapporto tra PSA libero e totale) non diminuisce significativamente con la finasteride, bensì rimane costante anche sotto il suo effetto. Quando la percentuale di PSA libero viene utilizzata come ausilio nella rilevazione del cancro della prostata, non è necessario alcun aggiustamento. Interazioni tra farmaci e test di laboratorio Effetto sui livelli di PSA La concentrazione sierica di PSA è correlata all’età del paziente e al volume prostatico, e il volume prostatico è correlato all’età del paziente. Quando si valutano le determinazioni di laboratorio del PSA, occorre tenere in considerazione il fatto che i livelli di PSA diminuiscono nei pazienti trattati con finasteride. Nella maggior parte dei pazienti si osserva una rapida diminuzione del PSA entro i primi mesi di terapia, dopodiché i livelli di PSA si stabilizzano su un nuovo valore basale. Il valore basale post-trattamento si avvicina alla metà del valore pre-trattamento. Pertanto, nei pazienti tipici trattati con Doxazosina e Finasteride Mylan per sei mesi o più, i valori del PSA devono essere raddoppiati per poter essere confrontati con i valori normali negli uomini non trattati. Per l’interpretazione clinica, vedere sopra, Effetti sul PSA e sulla rilevazione del cancro della prostata. Cancro della mammella negli uomini Durante gli studi clinici e nel periodo post-marketing è stato riportato cancro della mammella negli uomini che assumevano finasteride 5 mg. I medici devono istruire i pazienti a riferire tempestivamente qualsiasi cambiamento nel tessuto mammario, come noduli, dolore, ginecomastia o secrezioni dal capezzolo. Alterazioni dell’umore e depressione Alterazioni dell’umore, tra cui umore depresso, depressione e, meno frequentemente, ideazione suicidaria, sono state segnalate in pazienti trattati con finasteride 5 mg. I pazienti devono essere monitorati per eventuali sintomi psichiatrici e informati della necessità di consultare un medico qualora questi si verifichino. Condizioni cardiache acute Come con qualsiasi altro agente antipertensivo vasodilatatore, è pratica medica prudente consigliare cautela quando si somministra doxazosina a pazienti con le seguenti condizioni cardiache acute: - edema polmonare dovuto a stenosi aortica o mitralica. - insufficienza cardiaca ad alta gittata. - insufficienza cardiaca destra dovuta a embolia polmonare o versamento pericardico. - insufficienza cardiaca ventricolare sinistra con bassa pressione di riempimento. Intervento di cataratta La “sindrome dell’iride a bandiera intraoperatoria” (IFIS, una variante della sindrome della pupilla piccola) è stata osservata durante l’intervento di cataratta in alcuni pazienti in trattamento o precedentemente trattati con tamsulosina. Sono state ricevute segnalazioni isolate anche con altri alfa-1 bloccanti e non si può escludere la possibilità di un effetto di classe. Poiché l’IFIS può comportare un aumento delle complicanze procedurali durante l’operazione di cataratta, è necessario informare il chirurgo oculista prima dell’intervento dell’uso attuale o passato di alfa-1 bloccanti.

Insufficienza epatica Sono disponibili solo dati limitati sui pazienti che assumono doxazosina con compromissione epatica. Non è stato studiato neppure l’effetto dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica della finasteride. Poiché entrambe le sostanze vengono eliminate principalmente attraverso il metabolismo epatico, il trattamento dei pazienti con grave compromissione epatica non è raccomandato. I pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata devono essere trattati con cautela e solo se la combinazione libera di doxazosina e finasteride è stata ben tollerata. Potrebbe essere consigliabile un monitoraggio regolare della funzionalità epatica. Inibitori del PDE-5 La somministrazione concomitante di questo prodotto combinato con inibitori della fosfodiesterasi-5 (ad esempio sildenafil, tadalafil e vardenafil) non è raccomandata. Non ci sono dati disponibili. Sia la doxazosina che gli inibitori della PDE-5 hanno effetti vasodilatatori e possono causare ipotensione sintomatica. Priapismo Nell’esperienza post-marketing con alfa-1 bloccanti inclusa doxazosina, sono state segnalate erezioni prolungate e priapismo. Se il priapismo non viene curato immediatamente, potrebbe danneggiare il tessuto del pene e causare una perdita permanente di potenza; pertanto, il paziente deve cercare immediatamente assistenza medica. Uso pediatrico L’uso di Doxazosina e Finasteride Mylan non è indicato nei bambini. La sicurezza e l’efficacia nei bambini non sono state stabilite. Informazioni sugli eccipienti Lattosio: I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Sodio: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni relative alla combinazione a dose fissa Studi clinici hanno dimostrato che non vi sono interazioni clinicamente significative tra doxazosina e finasteride. Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica tra Doxazosina e Finasteride Mylan e altri farmaci. Poiché Doxazosina e Finasteride Mylan contiene doxazosina e finasteride, eventuali interazioni identificate per questi singoli farmaci sono rilevanti per Doxazosina e Finasteride Mylan. Si consiglia cautela soprattutto quando somministrato contemporaneamente ad inibitori o induttori del CYP3A4, poiché entrambe le sostanze sono substrati di questo citocromo. Doxazosina La somministrazione concomitante di un alfa-bloccante con un inibitore della PDE-5 può causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti (vedere paragrafo 4.4). La doxazosina è altamente legata alle proteine plasmatiche (98%). I dati sul plasma umano indicano che la doxazosina non ha alcun effetto sul legame proteico dei farmaci testati (digossina, fenitoina, warfarin o indometacina); tuttavia, si deve tenere presente il potenziale teorico di interazione con altri farmaci legati alle proteine. Studi in vitro suggeriscono che la doxazosina sia un substrato del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). Si deve usare cautela quando si somministra contemporaneamente doxazosina con un potente inibitore del CYP 3A4, come claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina o voriconazolo (vedere paragrafo 5.2).

La doxazosina convenzionale è stata somministrata senza alcuna interazione farmacologica avversa nell’esperienza clinica con diuretici tiazidici, furosemide, betabloccanti, farmaci antinfiammatori non steroidei, antibiotici, farmaci ipoglicemizzanti orali, agenti uricosurici e anticoagulanti. Tuttavia, non sono presenti dati derivanti da studi formali di interazione tra farmaci. La doxazosina potenzia l’attività ipotensiva di altri alfa-bloccanti e di altri antipertensivi. La doxazosina può ridurre gli effetti della dopamina, dell’efedrina, dell’adrenalina, del metaraminolo, della metoxamina e della fenilefrina sulla pressione sanguigna e sui vasi. In uno studio in aperto, randomizzato, controllato con placebo su 22 volontari maschi sani, la somministrazione di una singola dose da 1 mg di doxazosina il giorno 1 di un regime di quattro giorni di cimetidina orale (400 mg due volte al giorno) ha determinato un aumento del 10% dell’AUC media di doxazosina e nessuna modifica statisticamente significativa della Cmax media e dell’emivita media di doxazosina. L’aumento del 10% dell’AUC media per doxazosina con cimetidina rientra nella variazione intersoggetto (27%) dell’AUC media per doxazosina con placebo. La doxazosina può aumentare l’attività della renina plasmatica e portare a un aumento dell’escrezione di acido vanilmandelico nelle urine. Questo deve essere preso in considerazione con alcune indagini di laboratorio (ad esempio, feocromocitoma). Finasteride Non sono state identificate interazioni farmacologiche clinicamente importanti relative alla finasteride. La finasteride viene metabolizzata principalmente attraverso il sistema del citocromo P450 3A4, ma non sembra influenzarlo in modo significativo. Sebbene si stimi che il rischio che la finasteride influenzi la farmacocinetica di altri farmaci sia basso, è probabile che gli inibitori e gli induttori del citocromo P450 3A4 influenzino la concentrazione plasmatica della finasteride. Tuttavia, sulla base dei margini di sicurezza stabiliti, è improbabile che qualsiasi aumento dovuto all’uso concomitante di tali inibitori abbia rilevanza clinica. I composti che sono stati testati sull’uomo includono propranololo, digossina, glibenclamide, warfarin, teofillina e fenazone e non sono state riscontrate interazioni clinicamente significative.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Doxazosina e Finasteride Mylan è controindicato nelle donne in stato di gravidanza confermato o sospetto. A causa della capacità degli inibitori della 5α-reduttasi di tipo II di inibire la conversione del testosterone in diidrotestosterone, questi farmaci, tra cui la finasteride, possono causare anomalie dei genitali esterni di un feto maschio se somministrati a una donna incinta. Esposizione a finasteride: rischio per il feto maschio Le donne non devono maneggiare compresse rivestite con film di Doxazosina e Finasteride Mylan frantumate o rotte se in stato di gravidanza confermato o sospetto, a causa della possibilità di assorbimento della finasteride e del conseguente potenziale rischio per il feto maschio (vedere Gravidanza). Le compresse di Doxazosina e Finasteride Mylan compresse rivestite con film sono rivestite, il che eviterà il contatto con il principio attivo durante la normale manipolazione, fintanto che le compresse rivestite con film non siano rotte o frantumate. Piccole quantità di finasteride sono state recuperate dallo sperma di soggetti trattati con finasteride alla dose di 5 mg/die. Non è noto se un feto maschio possa subire effetti avversi qualora la madre venga esposta allo sperma di un paziente in trattamento con finasteride. Quando la partner sessuale del paziente è in stato di gravidanza confermato o sospetto, si raccomanda al paziente di ridurre al minimo l’esposizione della partner allo sperma. Allattamento L’uso di Doxazosina e Finasteride Mylan nelle donne non è indicato.

È stato dimostrato che l’escrezione di doxazosina nel latte materno è molto bassa (con una dose relativa per i neonati inferiore all’1%), tuttavia i dati sull’uomo sono molto limitati. Non è noto se la finasteride sia escreta nel latte materno. Fertilità Studi sui ratti hanno mostrato una riduzione della fertilità nei maschi trattati con doxazosina (vedere anche paragrafo 5.3). Questo effetto è risultato reversibile entro 2 settimane dalla sospensione del farmaco. Sono stati segnalati casi spontanei post-marketing di infertilità e/o scarsa qualità dello sperma con altri prodotti contenenti finasteride. È stata segnalata una normalizzazione o un miglioramento della qualità dello sperma dopo l’interruzione del trattamento con finasteride.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La capacità di svolgere attività come guidare veicoli o usare macchinari potrebbe essere compromessa.

4.8 Effetti indesiderati

In un ampio studio, che ha confrontato la combinazione di doxazosina 4 o 8 mg con finasteride 5 mg con i singoli principi attivi e il placebo (studio MTOPS; vedere Capitolo 5.1), il profilo di sicurezza e tollerabilità della terapia di combinazione è stato generalmente coerente con i profili dei singoli componenti. Le reazioni avverse osservate più frequentemente sono state vertigini, ipotensione posturale e astenia. L’incidenza di eventi di disturbo dell’eiaculazione indipendentemente dalla relazione con il farmaco è stata: doxazosina 5,3%, finasteride 8,3%, combinazione 15,0%, placebo 3,9%. Le reazioni più comuni associate alla doxazosina somministrata separatamente sono di tipo posturale (raramente associate a svenimento) o aspecifiche. Le reazioni avverse più frequenti osservate con la finasteride somministrata separatamente sono impotenza e diminuzione della libido. Nella maggior parte dei pazienti, queste reazioni avverse si verificano all’inizio della terapia e si risolvono continuando il trattamento con finasteride. I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante il trattamento con doxazosina o finasteride somministrati separatamente con le seguenti frequenze: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1 000, <1/100); Raro (≥1/10 000, <1/1 000); Molto raro (<1/10 000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). FREQUENZA EVENTO AVVERSO Infezioni ed infestazioni Comune Infezione delle vie respiratoried , infezione delle vie urinaried Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro Leucopeniad , trombocitopeniad Disturbo del sistema immunitario Non comune Reazione allergica a farmacod * (incluso angioedema) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Gottad , appetito aumentatod , anoressiad , seted Disturbi psichiatrici Comune Diminuzione della libidof , ansiad *, insonniad , nervosismod Non comune Agitazioned , depressioned *, disturbo del sonnod , amnesiad , sofferenza affettivad Non nota Diminuzione della libido che continua dopo l’interruzione del trattamentof Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogirod , cefalead Comune Sonnolenzad , vertigini posturalid , parestesia

Non comune Accidente cerebrovascolared , ipoestesiad , sincoped , tremored , disturbo dell’attenzioned Patologie dell’occhio Comune Disturbo dell’accomodazioned Non comune Congiuntivited , affezione lacrimaled Raro Fotofobiad Molto raro Vista annebbiatad Non nota Sindrome dell’iride a bandiera intraoperatoria (vedere paragrafo 4.4)d Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune Vertigined Non comune Tinnitod Patologie cardiache Comune Palpitazioned *, tachicardiad Non comune Angina pectorisd , infezione miocardicad , aritmia cardiacad Molto raro Bradicardiad Patologia vascolare Molto comune Ipotensione posturaled Comune Ipotensioned Non comune Vampate di calored , ischemia perifericad , pallored Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Bronchited , tossed , dispnead , rinited , gonfiore della mucosa nasaled , infezione delle vie respiratorie superiorid Non comune Epistassid , faringited Molto raro Broncospasmod , edema laringeod Patologia gastrointestinale Comune Dolore addominaled , dispepsiad , bocca seccad , nausea, diarread Non comune Stitichezzad , flatulenzad , vomitod , gastroenterited , disgeusiad Raro Ostruzione gastrointestinaled Patologie epatobiliari Non comune Test di funzionalità epatica anormale/aumentatad,f Molto raro Colestasid , epatited , itterod Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Pruritod *, iperidrosid Non comune Eruzione cutaneaf,d , alopeciad , porporad Molto raro Orticariad * Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Dolore dorsaled , mialgiad Non comune Antralgiad , crampi muscolarid , debolezza muscolared , spasmi muscolarid , rigidità muscolared Patologie renali e urinarie Comune Cistited , incontinenza urinariad Non comune Disuriad , frequenza della minzioned , ematuriad , poliuriad Molto raro Aumento della diuresid , disturbo della minzioned , nicturiad Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune Impotenzaf * Non comune Disturbo dell’eiaculazionef , disfunzione erettilef , dolorabilità mammariaf , aumento di volume mammariof * Molto raro Priapismod Non nota Disfunzione sessuale (disfunzione erettile e disturbi dell’eiaculazione) che continua dopo l’interruzione del trattamentof , dolore testicolaref , ematospermiaf , eiaculazione retrogradad , infertilità maschile e/o scarsa qualità seminale - sono stati segnalati la normalizzazione o il miglioramento della qualità seminale dopo l’interruzione della finasteridef , cancro della mammella maschile

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Asteniad Comune Dolore toracicod , sintomi simil-influenzalid , edema perifericod , stanchezzad , malessered Non comune Dolored , edema faccialed , piressiad , brividid Raro Diminuzione della temperatura corporea negli anzianid Esami diagnostici Comune Diminuzione del volume di eiaculazionef Non comune Aumento del pesod Raro Aumento di BUN e creatininad , ipopotassiemiad , diminuzione dell’ematocrito, degli eritrociti, dei leucociti e dei trombocitid d – Reazione avversa osservata con monoterapia con doxazosina f – Reazione avversa osservata con monoterapia con finasteride * – Reazioni avverse che sono più frequenti con un monocomponente, ma sono state osservate anche con l’altro monocomponente a una frequenza inferiore Altri dati a lungo termine sulla finasteride In uno studio controllato con placebo della durata di 7 anni, a cui hanno partecipato 18 882 uomini sani, di cui si avevano disponibili per l’analisi 9 060 dati di biopsia prostatica con ago, il cancro della prostata è stato rilevato in 803 (18,4%) uomini trattati con finasteride e in 1 147 (24,4%) uomini trattati con placebo. Nei pazienti del gruppo finasteride è stato rilevato un numero maggiore di tumori di alto grado (punteggio Gleason 7-10) tramite biopsia con ago, 280 (6,4%) contro 237 (5,1%). Ulteriori analisi suggeriscono che l’aumento della prevalenza del cancro della prostata di alto grado osservato nel gruppo trattato con finasteride potrebbe essere spiegato da un bias di rilevamento dovuto all’effetto della finasteride sul volume della prostata. Non è nota la relazione tra l’uso a lungo termine di finasteride e tumori con punteggio di Gleason 7-10. Risultati dei test di laboratorio La concentrazione sierica di PSA è correlata all’età del paziente e al volume prostatico, e il volume prostatico è correlato all’età del paziente. Quando si valutano le determinazioni di laboratorio del PSA, occorre tenere in considerazione il fatto che i livelli di PSA diminuiscono di circa il 50% nei pazienti trattati con finasteride (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio di Doxazosina e Finasteride Mylan potrebbe causare ipotensione dovuta alla doxazosina. In caso di ipotensione il paziente deve essere immediatamente posto in posizione supina con la testa poggiata. Se ritenuto opportuno nei singoli casi, si dovranno adottare altre misure di supporto. Se questa misura è inadeguata, lo shock deve essere trattato prima con espansori di volume. Se necessario, si deve ricorrere a farmaci vasopressori. La funzionalità renale deve essere monitorata e supportata secondo necessità. Poiché la doxazosina è fortemente legata alle proteine, la dialisi non è indicata. I pazienti hanno ricevuto dosi singole di finasteride fino a 400 mg e dosi multiple di finasteride fino a 80 mg/die per un massimo di tre mesi senza alcun effetto avverso.

5. Proprietà farmacologiche

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5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci utilizzati nell’ipertrofia prostatica benigna, codice ATC: G04CA55 doxazosina e finasteride. Meccanismo d’azione/Effetti farmacodinamici Doxazosina La somministrazione di doxazosina a pazienti affetti da BPH sintomatica determina un miglioramento significativo dell’urodinamica e dei sintomi. Si ritiene che l’effetto sulla BPH derivi dal blocco selettivo degli alfa-adrenorecettori situati nello stroma muscolare e nella capsula della prostata e nel collo della vescica. La somministrazione di doxazosina riduce la pressione sanguigna grazie alla diminuzione della resistenza vascolare sistemica. Con una somministrazione giornaliera unica, le riduzioni clinicamente significative della pressione arteriosa si mantengono per tutto il giorno e nelle 24 ore successive alla somministrazione. Durante l’inizio della terapia si verifica una graduale riduzione della pressione arteriosa e gli effetti ortostatici sono paragonabili a quelli di altri antipertensivi. È stato dimostrato che la doxazosina è priva di effetti metabolici avversi ed è adatta all’uso nei pazienti affetti contemporaneamente da diabete mellito, insulino-resistenza e gotta. La doxazosina è adatta all’uso nei pazienti con asma concomitante, ipertrofia ventricolare sinistra e nei pazienti anziani. È stato dimostrato che il trattamento con doxazosina determina la regressione dell’ipertrofia ventricolare sinistra, l’inibizione dell’aggregazione piastrinica e un aumento dell’attività dell’attivatore tissutale del plasminogeno. Inoltre, la doxazosina migliora la sensibilità all’insulina nei pazienti affetti da patologie. La doxazosina produce effetti favorevoli sui lipidi del sangue, con un aumento significativo del rapporto lipoproteine ad alta densità (HDL)/colesterolo totale e una tendenza verso una riduzione favorevole dei trigliceridi totali. Finasteride La finasteride è un inibitore competitivo della 5α-reduttasi umana di tipo II, un enzima intracellulare che metabolizza il testosterone nel più potente androgeno, il diidrotestosterone (DHT). Nell’iperplasia prostatica benigna (BPH), l’ingrossamento della ghiandola prostatica dipende dalla conversione del testosterone in DHT all’interno della prostata. La finasteride è altamente efficace nel ridurre il DHT circolante e intraprostatico. Mentre i livelli plasmatici di finasteride fluttuano, i livelli plasmatici di DHT rimangono costanti nell’arco delle 24 ore. Ciò dimostra che le concentrazioni plasmatiche di finasteride e DHT non sono direttamente correlate tra loro. La finasteride non ha affinità per il recettore degli androgeni. Efficacia e sicurezza clinica Doxazosina È stato dimostrato che la doxazosina è un bloccante efficace del sottotipo 1° dell’alfa-1-adrenorecettore, che rappresenta oltre il 70% dei sottotipi presenti nella prostata. Ciò spiega l’azione nei pazienti affetti da BPH. La doxazosina ha dimostrato un’efficacia e una sicurezza durature nel trattamento a lungo termine della BPH. Rispetto alle misurazioni basali e all’effetto placebo, la doxazosina ha determinato un miglioramento statisticamente significativo sia nei LUTS che nel flusso. I miglioramenti tendevano a essere più pronunciati nei sintomi ostruttivi (flusso debole, ritenzione urinaria, svuotamento incompleto della vescica e gocciolamento terminale) rispetto ai sintomi irritativi (frequenza e urgenza minzionale). La doxazosina determina un miglioramento medio nei punteggi della scala dei sintomi urinari di circa 2 punti rispetto al placebo, che si mantiene per 4 anni. Riduce del 7% la percentuale di uomini che presentano un aumento di almeno 4 punti nei punteggi della scala dei sintomi urinari rispetto al placebo. L’efficacia è stata paragonabile a quella di altri α1-bloccanti.

Finasteride Negli studi clinici su pazienti con sintomi da moderati a gravi di BPH, ingrossamento della prostata all’esplorazione rettale digitale e bassi volumi urinari residui, la finasteride ha ridotto l’incidenza di ritenzione acuta di urina da 7/100 a 3/100 in quattro anni e la necessità di intervento chirurgico (TURP o prostatectomia) da 10/100 a 5/100. Tali riduzioni sono state associate a un miglioramento di 2 punti nel punteggio dei sintomi QUASI-AUA (intervallo 0-34), a una regressione sostenuta del volume della prostata di circa il 20% e a un aumento sostenuto della portata urinaria. La riduzione dei livelli di DHT e la riduzione della prostata iperplastica insieme a livelli di PSA ridotti negli studi clinici si sono mantenuti per un periodo di fino a quattro anni di terapia. Durante questo processo i livelli di testosterone sono aumentati di circa il 10-20%, rimanendo quindi entro i limiti fisiologici. Negli studi controllati con placebo, la finasteride non ha avuto effetti sui livelli di idrocortisone, estradiolo, prolattina, ormone stimolante la tiroide (TSH) e tiroxina. Nei pazienti trattati per 12 mesi, l’ormone luteinizzante (LH) e l’ormone follicolo-stimolante (FSH) sono aumentati rispettivamente di circa il 15% e il 9%. Questi valori sono rimasti entro l’intervallo fisiologico. I livelli di LH e FSH stimolati dall’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) non sono stati alterati; ciò significa che il controllo ipofisario delle gonadi non è coinvolto. La concentrazione degli spermatozoi, la mobilità e la morfologia degli spermatozoi o il pH non sono stati influenzati in modo clinicamente rilevante nei volontari sani dopo 24 settimane di somministrazione di finasteride. Il volume dell’eiaculazione è diminuito in media di 0,6 ml con una contemporanea riduzione del numero totale di spermatozoi per eiaculazione. Questi parametri sono rimasti entro i limiti normali e sono tornati ai valori iniziali dopo la fine del trattamento. Combinazione Terapia medica dei sintomi prostatici Lo studio Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) è stato uno studio in doppio cieco della durata di 4-6 anni condotto su 3 047 uomini affetti da BPH sintomatica, assegnati in modo casuale a ricevere doxazosina 4 o 8 mg/die (n = 756), finasteride 5 mg/die (n = 768), la combinazione di doxazosina 4 o 8 mg/die e finasteride 5 mg/die (n = 786) o placebo (n = 737). La dose di doxazosina è stata aumentata settimanalmente in base alla tolleranza, partendo da 1 mg, passando per 2 mg, quindi 4 mg fino a 8 mg. Solo i pazienti che hanno tollerato una dose di 4 mg o 8 mg sono rimasti nello studio. L’endpoint primario era il tempo alla progressione clinica del BPH, definito come un aumento confermato di >4 punti rispetto al basale nel punteggio dei sintomi, ritenzione urinaria acuta, insufficienza renale correlata al BPH, infezioni ricorrenti delle vie urinarie o urosepsi, o incontinenza. Rispetto al placebo, il trattamento con doxazosina, finasteride o terapia di combinazione ha determinato una significativa riduzione del rischio di progressione clinica del BPH rispettivamente del 34 (p=0,002), 39 (p<0,001) e 67% (p<0,001) (Figura 1). La maggior parte degli eventi (274 su 351) che hanno costituito la progressione del BPH è stata confermata come aumenti >4 punti nel punteggio dei sintomi; il rischio di progressione del punteggio dei sintomi è stato ridotto del 30 (IC al 95% 6-48%), 46 (IC al 95% 25-60%) e 64% (IC al 95% 48-75%) rispettivamente nei gruppi doxazosina, finasteride e combinazione, rispetto al placebo. La ritenzione urinaria acuta è stata responsabile di 41 dei 351 eventi di progressione del BPH; il rischio di sviluppare ritenzione urinaria acuta è stato ridotto del 67 (p=0,011), 31 (p=0,296) e 79% (p=0,001) rispettivamente nei gruppi doxazosina, finasteride e combinazione, rispetto al placebo. Solo i gruppi trattati con finasteride e con terapia combinata presentavano differenze significative rispetto al placebo.

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

È stata dimostrata la bioequivalenza tra la combinazione fissa di doxazosina-finasteride e la somministrazione concomitante di compresse separate di doxazosina e finasteride. Combinazione di doxazosina e finasteride I dati di uno studio di interazione farmacologica allo stato stazionario su 8 mg di doxazosina e 5 mg di finasteride in soggetti sani non hanno mostrato alterazioni significative dell’AUC o della Cmax di entrambi i farmaci dopo la somministrazione concomitante. Doxazosina Dopo somministrazione orale nell’uomo (giovani maschi adulti o anziani di entrambi i sessi), la doxazosina viene ben assorbita e circa il 63% della dose è biodisponibile. I livelli plasmatici di picco vengono raggiunti dopo circa 2 ore. La doxazosina è altamente legata alle proteine plasmatiche (circa il 98%). La doxazosina viene metabolizzata principalmente tramite O-demetilazione e idrossilazione. La doxazosina viene ampiamente metabolizzata nel fegato. La 6’-idrossi-doxazosina è una sostanza bloccante potente e selettiva dei recettori alfa-adrenergici e nell’uomo il 5% della dose orale viene metabolizzata in questa sostanza. Studi in vitro suggeriscono che la via primaria di eliminazione è tramite CYP 3A4; tuttavia, anche le vie metaboliche CYP 2D6 e CYP 2C9 sono coinvolte nell’eliminazione, ma in misura minore. La doxazosina viene ampiamente metabolizzata nell’uomo e nelle specie animali testate, con le feci come via di escrezione predominante (63-65%); meno del 5% della dose viene escreta come doxazosina immodificata. L’eliminazione plasmatica avviene in due fasi, con l’emivita media di eliminazione plasmatica di 17 e 22 ore rendendo così il farmaco adatto alla somministrazione una volta al giorno. Dopo la somministrazione orale di doxazosina le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti sono basse. Il metabolita più attivo (6’-idrossi) è presente nell’uomo a un quarantesimo della concentrazione plasmatica del composto originale, il che suggerisce che l’attività antipertensiva sia dovuta principalmente alla doxazosina. Studi di farmacocinetica condotti su pazienti anziani e con insufficienza renale non hanno evidenziato alterazioni significative rispetto ai pazienti più giovani con funzionalità renale normale. Sono disponibili solo dati limitati sui pazienti con compromissione epatica e sugli effetti dei farmaci noti per influenzare il metabolismo epatico (ad es., cimetidina). In uno studio clinico su 12 soggetti con compromissione epatica moderata, la somministrazione di una dose singola di doxazosina ha Figura 1 – Incidenza cumulativa della progressione clinica della BPH Evento (%) Placebo Finasteride Doxazosina Combinazione Durata dello studio (anni) 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5

13 determinato un aumento dell’AUC del 43% e una diminuzione della clearance orale apparente del 40%. Come con qualsiasi farmaco interamente metabolizzato dal fegato, l’uso di Doxazosina e Finasteride Mylan in pazienti con funzionalità epatica compromessa deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4). Finasteride Dopo una dose orale di 14 C-finasteride nell’uomo, il 39% della dose è stato escreto nelle urine sotto forma di metaboliti (praticamente nessun farmaco immodificato è stato escreto nelle urine) e il 57% della dose totale è stato escreto nelle feci. La biodisponibilità orale della finasteride è di circa l’80% rispetto alla dose di riferimento per via endovenosa e non è influenzata dal cibo. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte circa due ore dopo la somministrazione e l’assorbimento è completo entro 6-8 ore. Il legame con le proteine è di circa il 93%. La clearance plasmatica e il volume di distribuzione sono rispettivamente di 165 mL/min e 76 L circa. Allo stato stazionario, la concentrazione plasmatica massima di finasteride dopo 1 mg/die è risultata in media di 9,2 ng/mL, raggiunta 1-2 ore dopo la somministrazione; l’AUC (0-24 ore) è risultata di 53 ng x h/mL. La finasteride viene metabolizzata principalmente attraverso il sistema del citocromo P450, ma non lo influenza. Sono stati identificati due metaboliti che possiedono solo una piccola frazione dell’attività della 5α-reduttasi della finasteride. Negli anziani, la velocità di eliminazione della finasteride è leggermente ridotta. L’emivita è prolungata da un’emivita media di circa 6 ore negli uomini di età compresa tra 18 e 60 anni a 8 ore negli uomini di età superiore ai 70 anni. Ciò non ha alcuna rilevanza clinica e non giustifica una riduzione del dosaggio. Nei pazienti con compromissione renale cronica, la cui clearance della creatinina variava da 9 a 55 mL/min, la somministrazione di una dose singola di 14 C-finasteride non era diversa da quella riscontrata nei volontari sani. Anche il legame proteico non è risultato diverso nei pazienti con compromissione renale. Una parte dei metaboliti che normalmente viene escreta per via renale è stata escreta nelle feci. Sembra quindi che l’escrezione fecale aumenti in modo proporzionale alla diminuzione dell’escrezione urinaria dei metaboliti. Nei pazienti non dializzati con compromissione renale non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Non sono disponibili dati nei pazienti con insufficienza epatica. Si è scoperto che la finasteride attraversa la barriera ematoencefalica. Piccole quantità di finasteride sono state rinvenute nel liquido seminale dei pazienti trattati.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Doxazosina I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Studi su conigli e ratti gravidi a dosi giornaliere che hanno portato a concentrazioni plasmatiche 4 e 10 volte superiori all’esposizione umana (Cmax e AUC), rispettivamente, non hanno evidenziato alcuna prova di danno al feto. Un regime posologico pari a 82 mg/kg/die (8 volte l’esposizione umana) è stato associato a una ridotta sopravvivenza fetale. Studi sui ratti hanno mostrato una riduzione della fertilità nei maschi trattati con doxazosina a dosi orali di 20 (ma non 5 o 10) mg/kg/die, circa 4 volte l’esposizione AUC ottenuta con una dose umana di 12 mg/die. Questo effetto è risultato reversibile entro 2 settimane dalla sospensione del farmaco. Non sono stati segnalati effetti della doxazosina sulla fertilità maschile negli esseri umani. Studi su ratti in allattamento a cui è stata somministrata una dose orale singola di 1 mg/kg di [2-14 C]-doxazosina indicano un accumulo della doxazosina nel latte materno del ratto con una concentrazione massima circa 20 volte maggiore della concentrazione plasmatica materna. È stato scoperto che la radioattività attraversa la placenta in seguito alla somministrazione orale di doxazosina marcata a ratti gravidi. Finasteride I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Studi di tossicologia riproduttiva su ratti maschi hanno dimostrato una riduzione del peso della prostata e delle vescicole seminali, una riduzione della secrezione dalle ghiandole genitali accessorie e una riduzione dell’indice di fertilità (causata dall’effetto farmacologico primario della finasteride). La rilevanza clinica di questi risultati non è chiara. Come con altri inibitori della 5-alfa-reduttasi, è stata osservata la femminilizzazione dei feti di ratto maschio con la somministrazione di finasteride nel periodo di gestazione. La somministrazione endovenosa di finasteride a scimmie rhesus gravide a dosi fino a 800 ng/die durante l’intero periodo di sviluppo embrionale e fetale non ha provocato anomalie nei feti maschi. Questa dose è circa 60-120 volte superiore alla quantità stimata presente nello sperma di un uomo che ha assunto 5 mg di finasteride e alla quale una donna potrebbe essere esposta tramite lo sperma. A conferma della rilevanza del modello Rhesus per lo sviluppo fetale umano, la somministrazione orale di finasteride 2 mg/kg/die (l’esposizione sistemica (AUC) delle scimmie era leggermente superiore (3 volte) rispetto a quella degli uomini che avevano assunto 5 mg di finasteride, ovvero circa 1-2 milioni di volte la quantità stimata di finasteride nello sperma) a scimmie gravide ha provocato anomalie genitali esterne nei feti maschi. Non sono state osservate altre anomalie nei feti maschi e non sono state osservate anomalie correlate alla finasteride nei feti femmine a nessuna dose.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Amido di mais Ipromellosa Sodio laurilsolfato Amido pregelatinizzato Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento con film Alcool polivinilico (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol 4000 (E1521) Talco (E553b)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister bianchi opachi in PVC/TE/PVDC/Alu. Confezioni: 30 o 90 compresse rivestite con film È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Le donne non devono maneggiare compresse rivestite con film di Doxazosina e Finasteride Mylan frantumate o rotte se in stato di gravidanza confermato o sospetto (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”, 4.6 “Gravidanza e allattamento”, Esposizione a finasteride: rischio per il feto maschio). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A. Via Vittor Pisani, 20 20124 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

BLISTER AL/PVC/TE/PVDC BLISTER AL/PVC/TE/PVDC

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

<Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}>

10. Data di revisione del testo