DUTASTERIDE TEVA

1. Denominazione del medicinale

Dutasteride Teva 0.5 mg capsule molli

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene 0.5 mg di dutasteride Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Capsule molli Misura 6, oblunga, gialla, capsule molli opache riempite con una soluzione da limpida a giallastra, senza scritte.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dei sintomi da moderati a gravi dell’iperplasia prostatica benigna (IPB). Riduzione del rischio di ritenzione urinaria acuta e dell’intervento chirurgico in pazienti con sintomi da moderati a gravi dell’iperplasia prostatica benigna. Per informazioni sugli effetti del trattamento e sulle popolazioni analizzate durante gli studi clinici, vedere il paragrafo 5.1.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dutasteride può essere somministrata da sola o in combinazione con l’alfa bloccante tamsulosina (0,4 mg) (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). Adulti (comprese persone anziane) Il dosaggio raccomandato di Dutasteride Teva è una capsula (0,5 mg) al giorno per via orale. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose negli anziani. Pazienti con danno renale L’effetto del danno renale sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato. Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con danno renale (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con compromissione epatica L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato pertanto si deve prestare attenzione nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). L’uso della dutasteride è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazion

Precauzioni che devono esse prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale. Le capsule devono essere deglutite intere non masticate o aperte perché il contatto con il contenuto della capsula può risultare irritante per la mucosa orofaringea. Le capsule possono essere prese con o senza cibo. Sebbene un miglioramento possa essere osservato nella fase iniziale del trattamento, esso può richiedere fino a 6 mesi prima che una risposta al trattamento possa essere raggiunto.

4.3 Controindicazioni

- ipersensibilità al principio attivo, altri inibitori della 5-alfa reduttasi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. - donne, bambini e adolescenti (vedere paragrafo 4.6) - pazienti con grave compromissione epatica

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

La terapia di combinazione deve essere prescritta dopo un’attenta considerazione del rischio-beneficio a causa del potenziale aumento del rischio di eventi avversi (inclusa l’insufficienza cardiaca) e dopo la considerazione di opzioni terapeutiche alternative incluse le monoterapie (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza cardiaca In due studi clinici di 4 anni, l’incidenza dell’insufficienza cardiaca (un termine composito degli eventi segnalati, principalmente insufficienza cardiaca e insufficienza cardiaca congestizia) è stata superiore tra i soggetti trattati con la combinazione di dutasteride e un alfa bloccante soprattutto tamsulosina, rispetto a quella riscontrata tra i soggetti non trattati con l’associazione. In questi due studi, l’incidenza dell’insufficienza cardiaca è stata bassa (≤1%) e variabile tra gli studi (vedere paragrafo 5.1). Effetti sull’antigene specifico prostatico (PSA) e la rilevazione del cancro alla prostata Nei pazienti deve essere eseguita un’esplorazione rettale come pure altre valutazioni per il cancro alla prostata prima di iniziare il trattamento con Dutasteride Teva e in seguito periodicamente. La concentrazione sierica dell’antigene specifico prostatico (PSA) è un importante componente per rilevare la presenza di un cancro alla prostata. La dutasteride determina una diminuzione della concentrazione media dei livelli sierici di PSA di circa il 50% dopo 6 mesi di trattamento. Per i pazienti in trattamento con la dutasteride deve essere stabilito un nuovo valore basale del PSA dopo 6 mesi di trattamento con Dutasteride Teva. In seguito si raccomanda di controllare i valori di PSA regolarmente. Qualsiasi aumento confermato rispetto al livello più basso di PSA durante il trattamento con Dutasteride Teva può segnalare la presenza di cancro alla prostata (in particolare cancro di grado elevato) o la mancata compliance alla terapia con Dutasteride Teva e deve essere attentamente valutato, anche se tali valori sono ancora all’interno dell’intervallo normale per gli uomini che non assumono un inibitore della 5-alfareduttasi (vedere paragrafo 5.1). Nell’interpretazione di un valore di PSA per un paziente che assume Dutasteride Teva, devono essere valutati per il confronto i valori di PSA precedenti. Il trattamento con Dutasteride Teva non interferisce con l’uso del PSA come strumento per supportare la diagnosi di un cancro alla prostata dopo che è stato stabilito un nuovo valore basale (vedere paragrafo 5.1). I livelli sierici totali di PSA tornano al valore di base entro 6 mesi dall’interruzione del trattamento. Il rapporto tra frazione libera e PSA totale rimane costante anche sotto l’effetto di Dutasteride Teva. Se il medico sceglie di usare la percentuale libera di PSA per diagnosticare il cancro alla prostata in uomini trattati con Dutasteride Teva, non è necessario nessun aggiustamento dei valori. Cancro alla prostata e tumori di grado elevat

I risultati di uno studio clinico (lo studio REDUCE) in uomini a elevato rischio di cancro alla prostata ha rivelato un’incidenza maggiore di cancro alla prostata con punteggio Gleason 8-10 negli uomini trattati con dutasteride rispetto a quelli trattati con placebo. La relazione tra la dutasteride e il cancro alla prostata di grado elevato non è chiara. Gli uomini che assumono Dutasteride Teva devono essere regolarmente valutati per il rischio di cancro alla prostata, compreso l’esame del PSA (vedere paragrafo 5.1). Capsule non integre La dutasteride viene assorbita attraverso la pelle, pertanto donne, bambini e adolescenti devono evitare il contatto con capsule non integre (vedere paragrafo 4.6). In caso di contatto con capsule non integre, l’area interessata deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone. Compromissione epatica La dutasteride non è stata studiata in pazienti con malattie epatiche. Si deve prestare attenzione nella somministrazione della dutasteride a pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Neoplasia alla mammella È stato segnalato cancro alla mammella negli uomini trattati con la dutasteride negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1) e durante il periodo successivo alla commercializzazione. I medici devono istruire i loro pazienti a segnalare tempestivamente qualsiasi variazione del tessuto della mammella come noduli o secrezioni del capezzolo. Attualmente non è chiaro se vi sia una relazione causale tra l’insorgenza del cancro della mammella maschile e l’impiego a lungo termine della dutasteride.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Vedere il paragrafo 4.4 per informazioni sulla diminuzione dei livelli sierici di PSA durante il trattamento con la dutasteride e per indicazioni sulla rilevazione della presenza di un cancro alla prostata. Effetti degli altri farmaci sulla farmacocinetica della dutasteride Uso concomitante di inibitori del CYP3A4 e/o inibitori della glicoproteina P La dutasteride è eliminata principalmente tramite metabolismo. Studi in vitro indicano che questo metabolismo è catalizzato da CYP3A4 e CYP3A5. Non sono stati effettuati studi formali di interazione con potenti inibitori del CYP3A4. Tuttavia, nel corso di uno studio di farmacocinetica, in un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con verapamil o diltiazem (moderati inibitori del CYP3A4 e inibitori della glicoproteina P), le concentrazioni sieriche di dutasteride risultavano mediamente aumentate da 1,6 a 1,8 volte in confronto agli altri pazienti. L’associazione a lungo termine della dutasteride con farmaci che sono potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 (es. ritonavir, indinavir, nefazodone, itraconazolo, chetoconazolo somministrati oralmente) può aumentare le concentrazioni sieriche di dutasteride. Non è probabile che si verifichi un’ulteriore inibizione della 5-alfareduttasi in seguito all’aumentata esposizione a dutasteride. Tuttavia, una riduzione della frequenza di dosaggio della dutasteride può essere presa in considerazione se si osservano effetti collaterali. Si deve considerare che, in caso di inibizione enzimatica, la lunga emivita può essere ulteriormente prolungata e possono essere necessari più di 6 mesi di terapia concomitante prima di raggiungere un nuovo stato stazionario. La farmacocinetica della dutasteride non è influenzata dalla somministrazione di 12 g di colestiramina un’ora dopo la somministrazione di una singola dose di 5 mg di dutasteride. Effetti della dutasteride sulla farmacocinetica di altri farmaci La dutasteride non ha effetti sulla farmacocinetica del warfarin o della digossina. Ciò indica che la dutasteride non inibisce/induce il CYP2C9 o il trasportatore glicoproteina P. Gli studi di interazione in vitro indicano che l

4 dutasteride non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 o CYP3A4. In vitro, la dutasteride non è metabolizzata dagli isoenzimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 o CYP2D6 del citocromo umano P450. Durante un piccolo studio (n = 24) della durata di 2 settimane condotto su maschi volontari sani, la dutasteride (0,5 mg al giorno) non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica della tamsulosina o della terazosina. Non ci sono state nemmeno indicazioni di interazioni farmacodinamiche in questo studio.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

L’uso di Dutasteride Teva è controindicato nelle donne. Gravidanza Come altri inibitori della 5-alfa-reduttasi, la dutasteride inibisce la conversione del testosterone in diidrotestosterone e può, se somministrata a una gestante, inibire lo sviluppo dei genitali esterni nel caso di un feto di sesso maschile (vedere paragrafo 4.4). Nel liquido seminale di soggetti che assumevano 0,5 mg al giorno di dutasteride sono state trovate piccole quantità di dutasteride. Non è noto se un feto di sesso maschile possa subire effetti negativi in caso di esposizione della madre al liquido seminale di un paziente in trattamento con la dutasteride (il rischio è maggiore durante le prime 16 settimane di gravidanza). Come con tutti gli inibitori della 5-alfa-reduttasi, quando la partner del paziente è in gravidanza o può diventarlo, si raccomanda che il paziente eviti l’esposizione della propria partner al liquido seminale tramite l’uso di un profilattico. Per le informazioni sui dati preclinici, vedere paragrafo 5.3. Allattamento Non è noto se la dutasteride venga escreta nel latte umano. Fertilità È stato riportato che la dutasteride interferisce sulle caratteristiche del liquido seminale (riduzione della conta spermatica, del volume del liquido seminale e della motilità spermatica) nel soggetto sano (vedere paragrafo 5.1). Non si può escludere la possibilità di una riduzione della fertilità maschile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sulla base delle proprietà farmacodinamiche della dutasteride, non si prevede che il trattamento con la dutasteride interferisca con la capacità di guidare o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

DUTASTERIDE IN MONOTERAPIA Circa il 19% dei 2167 pazienti trattati con la dutasteride durante gli studi clinici della durata di 2 anni, di fase III, controllati con placebo ha manifestato reazioni avverse durante il primo anno di trattamento. La maggioranza degli eventi è stata da lieve a moderata e si è manifestata a carico del sistema riproduttivo. Non si è evidenziato alcun cambiamento del profilo degli eventi avversi negli studi di estensione in aperto di ulteriori 2 anni. La seguente tabella mostra le reazioni avverse rilevate dagli studi clinici controllati e dall’esperienza successiva all’immissione in commercio. Gli eventi avversi riportati dagli studi clinici sono eventi giudicati dallo sperimentatore come correlati al farmaco (con un’incidenza maggiore o pari all’1%), riferiti con un’incidenza maggiore nei pazienti trattati con la dutasteride rispetto a quelli trattati con il placebo durante il primo anno d

5 trattamento. Gli eventi avversi provenienti dall’esperienza successiva all’immissione in commercio sono stati identificati dalle segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione, pertanto l’incidenza reale non è nota. Molto Comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non Comune (≥ 1/1,000, < 1/100); Raro (≥ base dei dati disponibili). Sistema organico Reazione avversa Incidenza dai dati degli studi clinici Incidenza durante il 1° anno di trattamento (n = 2167) Incidenza durante il 2° anno di trattamento (n = 1744) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Impotenza* 6,0% 1,7% Libido alterata (diminuita)* 3,7% 0,6% Disturbi dell’eiaculazione* 1,8% 0,5% Patologie della mammella + 1,3% 1,3% Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche che includono eruzione cutanea, prurito, orticaria, edema localizzato e angioedema Incidenza stimata dai dati successivi all’immissione in commercio Non nota Disturbi psichiatrici Umore depresso Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia (soprattutto perdita di peli dal corpo), ipertricosi Non comune Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Dolore e edema del testicolo Non nota * Questi eventi avversi sessuali sono associati al trattamento con dutasteride (inclusa la monoterapia e in associazione con tamsulosina). Questi eventi avversi possono persistere dopo la sospensione del trattamento. Il ruolo della dutasteride in tale persistenza non è noto . + Comprende dolorabilità mammaria e aumento di volume mammario. DUTASTERIDE TEVA IN COMBINAZIONE CON L’ALFA BLOCCANTE TAMSULOSINA I dati provenienti dallo studio CombAT a 4 anni che confrontava la dutasteride 0,5 mg (n = 1623) e la tamsulosina 0,4 mg (n = 1611) una volta al giorno da sole e in combinazione (n = 1610) hanno dimostrato che l’incidenza degli eventi avversi, giudicati dallo sperimentatore correlati al farmaco, durante il primo, il secondo, il terzo e il quarto anno di trattamento, è stata rispettivamente del 22%, 6%, 4% e 2% con la terapia di combinazione dutasteride/tamsulosina, del 15%, 6%, 3% e 2% con la dutasteride in monoterapia e del 13%,

6 5%, 2% e 2% con la tamsulosina in monoterapia. La maggiore incidenza di eventi avversi nel gruppo in terapia di combinazione nel primo anno di trattamento era dovuta a una maggiore incidenza di disturbi a livello riproduttivo, specificamente disturbi dell’eiaculazione, osservati in questo gruppo. I seguenti eventi avversi, giudicati dallo sperimentatore correlati al farmaco sono stati riportati con un’incidenza maggiore o pari all’1% durante il primo anno di trattamento nello studio CombAT; l’incidenza di tali eventi durante i quattro anni di trattamento è mostrata nella tabella sottostante. Classificazione sistemica organica Reazione avversa Incidenza durante il periodo di trattamento Classificazione sistemica organica Reazione avversa Incidenza durante il periodo di trattamento 1° anno 2° anno 3° anno 4° anno Combinazionea (n) (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200) Dutasteride (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200) Tamsulosina (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112) Patologie del sistema nervoso Capogiro Combinazionea 1,4% 0,1% <0,1% 0,2% Dutasteride 0,7% 0,1% <0,1% <0,1% Tamsulosina 1,3% 0,4% <0,1% 0% Patologie cardiache Insufficienza cardiaca (termine compositob ) Combinazionea 0,2% 0,4% 0,2% 0,2% Dutasteride <0,1% 0,1% <0,1% 0% Tamsulosina 0,1% <0,1% 0,4% 0,2% Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella, disturbi psichiatrici, esami diagnostici Impotenzac Combinazionea 6,3% 1,8% 0,9% 0,4% Dutasteride 5,1% 1,6% 0,6% 0,3% Tamsulosina 3,3% 1,0% 0,6% 1,1% Libido alteratac (diminuita) Combinazionea 5,3% 0,8% 0,2% 0% Dutasteride 3,8% 1,0% 0,2% 0% Tamsulosina 2,5% 0,7% 0,2% <0,1%

Disturbi dell’eiaculazionec Combinazionea 9,0% 1,0% 0,5% <0,1% Dutasteride 1,5% 0,5% 0,2% 0,3% Tamsulosina 2,7% 0,5% 0,2% 0,3% Patologie della mammellad Combinazionea 2,1% 0,8% 0,9% 0,6% Dutasteride 1,7% 1,2% 0,5% 0,7% Tamsulosina 0,8% 0,4% 0,2% 0% a Combinazione = dutasteride 0,5 mg una volta al giorno più tamsulosina 0,4 mg una volta al giorno. b Insufficienza cardiaca come termine composito composto da insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca, insufficienza ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca acuta, shock cardiogeno, insufficienza ventricolare sinistra acuta, insufficienza ventricolare destra, insufficienza ventricolare destra acuta, insufficienza ventricolare, insufficienza cardiopolmonare, cardiomiopatia congestizia. c Questi eventi avversi sessuali sono associati al trattamento con dutasteride (incluso la monoterapia e la terapia d’associazione con tamsulosina). Questi eventi avversi possono persistere dopo la sospensione del trattamento. Il ruolo di dutasteride nel far persistere questi eventi avversi non è noto. d Sono inclusi dolorabilità mammaria e aumento di volume mammario. ALTRI DATI Lo studio REDUCE ha rivelato una maggiore incidenza del cancro alla prostata di punteggio Gleason 8-10 in uomini trattati con la dutasteride rispetto al placebo (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Non è stato stabilito se l’effetto della dutasteride nel ridurre il volume della prostata o fattori correlati allo studio abbiano influenzato i risultati di questo studio. Quanto segue è stato riportato negli studi clinici e nell’impiego successivo alla commercializzazione: cancro della mammella maschile (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

4.9 Sovradosaggio

Negli studi sulla dutasteride condotti in volontari, sono state somministrate per 7 giorni dosi giornaliere singole di dutasteride fino a 40 mg/die (80 volte la dose terapeutica) senza significativi problemi di sicurezza. Negli studi clinici, dosi giornaliere di 5 mg sono state somministrate ai soggetti per 6 mesi senza manifestazioni di effetti collaterali addizionali rispetto a quelli osservati a dosi terapeutiche di 0,5 mg. Non esiste uno specifico antidoto per la dutasteride, pertanto, in casi di sospetto sovradosaggio, si deve fornire un appropriato trattamento sintomatico e di supporto.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: inibitori della testosterone-5-alfa-reduttasi Codice ATC: G04C B02 Meccanismo d’azione La dutasteride riduce i livelli circolanti di diidrotestosterone (DHT) inibendo gli isoenzimi 5-alfa-reduttasi sia di tipo 1 che di tipo 2, responsabili della conversione del testosterone in DHT. DUTASTERIDE IN MONOTERAPIA Effetti sul DHT/Testosterone L’effetto di una dose giornaliera di dutasteride sulla riduzione del DHT è dose-dipendente e si osserva entro 1-2 settimane (riduzione rispettivamente dell’85% e 90%). In pazienti con iperplasia prostatica benigna trattati con 0,5 mg al giorno di dutasteride, la diminuzione della mediana dei valori sierici di DHT è stata del 94% a un anno e del 93% a due anni e l’aumento della mediana dei valori sierici di testosterone è stato del 19% sia a un anno che a due. Effetti sul volume della prostata Una significativa riduzione del volume della prostata è stata evidenziata già a un mese dall’inizio del trattamento ed è continuata fino al ventiquattresimo mese (p<0,001). La dutasteride ha portato a una riduzione media del volume totale della prostata pari al 23,6% (da un valore basale di 54,9 ml a 42,1 ml) al dodicesimo mese in confronto a una riduzione media dello 0,5% (da 54,0 ml a 53,7 ml) nel gruppo a cui è stato somministrato il placebo. Riduzioni significative (p<0,001) si sono inoltre verificate nel volume della zona transizionale della prostata già dal primo mese proseguendo fino al ventiquattresimo mese, con una riduzione media del volume della zona transizionale della prostata del 17,8% (da un valore basale di 26,8 ml a 21,4 ml) nel gruppo trattato con la dutasteride, in confronto a un incremento medio al dodicesimo mese del 7,9% (da 26,8 ml a 27,5 ml) nel gruppo a cui è stato somministrato il placebo. La riduzione del volume della prostata osservata durante i primi 2 anni di trattamento in doppio cieco si è mantenuta durante gli ulteriori 2 anni di estensione degli studi in aperto. La riduzione del volume della prostata porta a un miglioramento della sintomatologia e a un diminuito rischio di ritenzione urinaria acuta e di interventi chirurgici correlati all’iperplasia prostatica benigna. STUDI CLINICI Dutasteride 0,5 mg al giorno o placebo sono stati valutati in 4325 soggetti maschi con sintomi da moderati a gravi di iperplasia prostatica benigna, che avevano volumi prostatici ≥30 ml e un valore di PSA entro un intervallo di 1,5-10 ng/ml, nel corso di tre studi primari di efficacia, multicentrici, della durata di 2 anni, multinazionali, controllati con placebo, in doppio cieco. Gli studi sono poi continuati con un’estensione in aperto a 4 anni con tutti i pazienti che sono rimasti nello studio trattati con la dutasteride alla stessa dose di 0,5 mg. Il 37% dei pazienti inizialmente randomizzati al trattamento con il placebo e il 40% dei pazienti randomizzati al trattamento con la dutasteride sono rimasti nello studio per 4 anni. La maggior parte dei 2340 soggetti (71%) degli studi di estensione in aperto ha completato i due anni addizionali di trattamento in aperto. I parametri più importanti di efficacia clinica sono stati l’American Urological Association Symptom Index (AUA-SI), il flusso urinario massimo (Qmax) e l’incidenza di ritenzione urinaria acuta e di interventi chirurgici correlati all’iperplasia prostatica benigna. AUA-SI è un questionario di 7 domande sui sintomi correlati all’iperplasia prostatica benigna con un punteggio massimo di 35. All’inizio il punteggio medio era di circa 17. Il gruppo trattato con il placebo dopo sei mesi, uno e due anni di trattamento aveva un miglioramento medio di 2,5, 2,5 e 2,3 punti rispettivamente mentre il gruppo trattato con la dutasteride presentava un incremento di 3,2, 3,8 e 4,5 punti rispettivamente. Le differenze tr

9 gruppi erano statisticamente significative. Il miglioramento dell’AUA-SI osservato durante i primi 2 anni di trattamento in doppio cieco si è mantenuto durante gli ulteriori 2 anni di estensione degli studi in aperto. Qmax (flusso urinario massimo) Il valore basale medio di Qmax negli studi era di circa 10 ml/sec (Qmax normale ≥15 ml/sec). Dopo uno e due anni di trattamento il flusso nel gruppo trattato con il placebo era migliorato rispettivamente di 0,8 e 0,9 ml/sec e nel gruppo trattato con la dutasteride rispettivamente di 1,7 e 2,0 ml/sec. La differenza tra i due gruppi era statisticamente significativa dal primo al ventiquattresimo mese. L’aumento della velocità di flusso massimo di urina osservato durante i primi 2 anni di trattamento in doppio cieco si è mantenuto durante gli ulteriori 2 anni di estensione degli studi in aperto. Ritenzione urinaria acuta e intervento chirurgico Dopo due anni di trattamento, l’incidenza della ritenzione urinaria acuta era del 4,2% nel gruppo trattato con il placebo in confronto all’1,8% del gruppo trattato con la dutasteride (57% di riduzione del rischio). Tale differenza è statisticamente significativa e indica che per evitare un caso di insufficienza urinaria acuta è necessario trattare 42 pazienti (IC 95% pari a 30-73) per due anni. L’incidenza degli interventi chirurgici correlati all’iperplasia prostatica benigna dopo due anni era del 4,1% nel gruppo trattato con il placebo e del 2,2% nel gruppo trattato con la dutasteride (48% di riduzione del rischio). Tale differenza è statisticamente significativa e indica che per evitare un intervento chirurgico è necessario trattare 51 pazienti (IC 95% pari a 33-109) per due anni. Distribuzione dei capelli L’effetto della dutasteride sulla distribuzione dei capelli non è stato formalmente studiato durante il programma di fase III, tuttavia, gli inibitori della 5-alfa-reduttasi possono ridurre la perdita dei capelli e possono indurne la crescita in soggetti con perdita dei capelli di tipo maschile (alopecia androgenetica maschile). Funzione tiroidea La funzione tiroidea è stata valutata durante uno studio di un anno in maschi sani. I livelli di tiroxina libera sono rimasti stabili durante il trattamento con la dutasteride, mentre i livelli di TSH risultavano leggermente aumentati (fino a 0,4 MCIU/ml) rispetto al placebo alla fine del trattamento di un anno. Tuttavia, poiché i livelli di TSH erano variabili, l’intervallo delle mediane di TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) è rimasto entro i limiti normali (0,55/6 MCIU/ml), i livelli di tiroxina libera sono rimasti stabili entro l’intervallo normale e simili sia nel placebo che con la dutasteride, le variazioni di TSH non sono state considerate clinicamente significative. In tutti gli studi clinici non è risultato che la dutasteride influisca negativamente sulla funzione tiroidea. Neoplasia alla mammella Negli studi clinici di 2 anni, che hanno fornito dati di esposizione alla dutasteride pari a 3374 anni-paziente, e all’epoca della registrazione nell’estensione di 2 anni in aperto, si sono verificati 2 casi di cancro alla mammella riportati in pazienti trattati con la dutasteride e 1 caso in un paziente che riceveva il placebo. Negli studi clinici a 4 anni CombAT e REDUCE che hanno fornito dati di esposizione alla dutasteride pari a 17489 anni-paziente e dati di esposizione alla combinazione dutasteride e tamsulosina pari a 5027 anni-paziente, non è stato riportato alcun caso di cancro alla mammella in nessun gruppo di trattamento. Attualmente non è chiaro se vi sia una relazione causale tra l’insorgenza del cancro della mammella maschile e l’impiego a lungo termine della dutasteride. Effetti sulla fertilità maschile Gli effetti della dutasteride 0,5 mg/die sulle caratteristiche del liquido seminale sono stati valutati in volontari sani di età compresa tra 18 e 52 anni (n = 27 dutasteride, n = 23 placebo) nel corso di 52 settimane di trattamento e di 24 settimane di follow-up post trattamento. Alla 52a settimana, le percentuali medie di riduzione rispetto al valore basale della conta spermatica totale, del volume del liquido seminale e della motilità spermatica sono state rispettivamente del 23%, 26% e 18% nel gruppo trattato con la dutasteride quando corrette per le modifiche dal valore basale nel gruppo trattato con il placebo. La concentrazione e la morfologia degli spermatozoi sono rimaste inalterate. Dopo 24 settimane di follow-up, la variazione percentuale media della conta spermatica totale nel gruppo trattato con la dutasteride è rimasta più bassa de

10 23% rispetto al valore basale. Mentre i valori medi per tutti i parametri, a tutti gli intervalli di controllo, sono rimasti entro i range di normalità e non hanno soddisfatto i criteri predefiniti per una variazione clinicamente significativa (30%), due soggetti nel gruppo trattato con la dutasteride hanno avuto una diminuzione della conta spermatica maggiore del 90% rispetto al valore basale alla 52a settimana, con un parziale recupero al follow-up di 24 settimane. Non si può escludere la possibilità di una riduzione della fertilità maschile. DUTASTERIDE TEVA IN COMBINAZIONE CON L’ALFA BLOCCANTE TAMSULOSINA Dutasteride 0,5 mg/die (n = 1623), tamsulosina 0,4 mg/die (n = 1611) o la combinazione di dutasteride 0,5 mg più tamsulosina 0,4 mg (n = 1610) sono state valutate in uno studio multicentrico, multinazionale, randomizzato, in doppio cieco a gruppi paralleli (studio CombAT), in soggetti maschi con sintomi di IPB di grado da moderato a grave che avevano una prostata di volume maggiore/uguale a 30 ml e valori di PSA compresi in un intervallo di 1,5-10 ng/ml. Circa il 53% dei pazienti era stato trattato precedentemente con un inibitore della 5-alfa-reduttasi o con un alfa bloccante. L’endpoint primario di efficacia durante i primi 2 anni di trattamento è stato il cambiamento dell’International Prostate Symptom Score (IPSS), uno strumento di 8 domande basato sul questionario AUA-SI con una domanda aggiuntiva sulla qualità della vita. Gli endpoint secondari di efficacia a 2 anni di trattamento includevano la velocità massima di flusso urinario (Qmax) e il volume prostatico. La combinazione raggiungeva una significatività per l’IPSS dal 3° mese rispetto alla dutasteride e dal 9° mese rispetto alla tamsulosina. Per il Qmax la combinazione raggiungeva una significatività dal 6° mese sia rispetto alla dutasteride che alla tamsulosina. L’endpoint primario di efficacia a 4 anni di trattamento è stato il tempo di comparsa del primo evento di ritenzione urinaria acuta o di intervento chirurgico correlato all’IPB. Dopo 4 anni di trattamento, la terapia di combinazione ha ridotto in maniera statisticamente significativa il rischio di ritenzione urinaria acuta o di intervento chirurgico correlato all’IPB (riduzione del rischio del 65,8% p<0,001 [IC 95% da 54,7% a 74,1%]) rispetto alla monoterapia con la tamsulosina. L’incidenza della ritenzione urinaria acuta o dell’intervento chirurgico correlato all’IPB entro il 4° anno è stata del 4,2% per la terapia di combinazione e dell’11,9% per la tamsulosina (p<0,001). Rispetto alla monoterapia con la dutasteride, la terapia di combinazione ha ridotto il rischio di ritenzione urinaria acuta o di intervento chirurgico correlato all’IPB del 19,6% (p=0,18 [IC 95% da - 10,9% a 41,7%]). L’incidenza della ritenzione urinaria acuta o dell’intervento chirurgico correlato all’IPB entro il 4°anno è stata del 4,2% per la terapia di combinazione e del 5,2% per la dutasteride. Gli endpoint secondari di efficacia dopo 4 anni di trattamento includevano il tempo alla progressione clinica (definita come un insieme di: deterioramento IPSS ≥4 punti, eventi di ritenzione urinaria acuta correlati all’IPB, incontinenza, infezioni del tratto urinario e insufficienza renale), il cambiamento dell’International Prostate Symptom Score (IPSS), la velocità massima di flusso urinario (Qmax) e il volume prostatico. I risultati dopo 4 anni di trattamento sono presentati di seguito. Parametro Tempo di valutazione Combinazione Dutasteride Tamsulosina Ritenzione urinaria acuta o intervento chirurgico correlato all’IPB (%) Incidenza a 48 mesi 4,2 5,2 11,9a Progressione clinica* (%) 48 mesi 12,6 17,8b 21,5a IPSS (unità) [Baseline] 48 mesi (variazione dalla baseline) [16,6] -6,3 [16,4] -5,3b [16,4] -3,8a Qmax (ml/sec) [Baseline] [10,9] [10,6] [10,7]

11 48 mesi (variazione dalla baseline) 2,4 2,0 0,7a Volume prostatico (ml) [Baseline] 48 mesi (% di variazione dalla baseline) [54,7] -27,3 [54,6] -28,0 [55,8] +4,6a Volume della zona di transizione della prostata (ml)# [Baseline] 48 mesi (% di variazione dalla baseline) [27,7] -17,9 [30,3] -26,5 [30,5] 18,2a Indice impatto IPB (BII) (unità) [Baseline] 48 mesi (variazione dalla baseline) [5,3] -2,2 [5,3] -1,8b [5,3] -1,2a IPSS Domanda 8 Stato di salute correlato a IPB (unità) [Baseline] 48 mesi (variazione dalla baseline) [3,6] -1,5 [3,6] -1,3b [3,6] -1,1a I valori basali sono valori medi e le variazioni rispetto al basale sono cambiamenti medi aggiustati. * La progressione clinica è stata definita come un insieme di: deterioramento IPSS ≥4 punti, eventi di ritenzione urinaria acuta correlati all’IPB, incontinenza, infezioni del tratto urinario e insufficienza renale. # Misurato in centri selezionati (13% dei pazienti randomizzati) a. Significatività ottenuta con la combinazione (p<0,001) vs. tamsulosina al 48° mese b. Significatività ottenuta con la combinazione (p<0,001) vs. dutasteride al 48° mese INSUFFICIENZA CARDIACA In uno studio di 4 anni per l’IPB sulla dutasteride in combinazione con la tamsulosina condotto su 4844 uomini (lo studio CombAT), l’incidenza dell’insufficienza cardiaca intesa come termine composito nel gruppo trattato con la combinazione (14/1610; 0,9%) è stata superiore rispetto a quella riscontrata in entrambi i gruppi in monoterapia: dutasteride (4/1623; 0,2%) e tamsulosina (10/1611; 0,6%). In uno studio separato di 4 anni condotto su 8231 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni, con precedente biopsia negativa per il cancro alla prostata e PSA basale compreso tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml per gli uomini tra i 50 e i 60 anni e tra 3 ng/ml e 10,0 ng/ml per gli uomini di età superiore a 60 anni (lo studio REDUCE), si è verificata una maggiore incidenza dell’insufficienza cardiaca, intesa come termine composito, nei soggetti che assumevano Dutasteride Teva 0,5 mg una volta al giorno (30/4105; 0,7%) rispetto ai soggetti che assumevano il placebo (16/4126; 0,4%). Un’analisi a posteriori di questo studio ha mostrato una maggiore incidenza dell’insufficienza cardiaca intesa come termine composito nei soggetti che assumevano la dutasteride e un alfa bloccante in concomitanza (12/1152; 1,0%), rispetto ai soggetti che assumevano la dutasteride e nessun alfa bloccante (18/2953; 0,6%), il placebo e un alfa bloccante (1/1399; <0,1%) o il placebo e nessun alfa bloccante (15/2727; 0,6%) (vedere paragrafo 4.4). Cancro alla prostata e tumori di grado elevato In uno studio di confronto di 4 anni tra il placebo e la dutasteride condotto su 8231 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni, con precedente biopsia negativa per il cancro alla prostata e PSA basale compreso tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml per gli uomini tra i 50 e i 60 anni e tra 3 ng/ml e 10,0 ng/ml per gli uomini di età superiore a 60 anni (lo studio REDUCE), 6706 soggetti avevano dati di agobiopsia della prostata (principalmente richiesta dal protocollo) disponibili per l’analisi per determinare il punteggio Gleason. Nello studio vi erano 1517 soggetti con diagnosi di cancro alla prostata. La maggior parte dei tumori alla prostata rilevabili con biopsia in entrambi i gruppi di trattamento è stata classificata come tumore di basso grado (Gleason 5-6; 70%).

Una maggiore incidenza di tumori alla prostata di punteggio Gleason 8-10 si è verificata nel gruppo trattato con la dutasteride (n = 29; 0,9%) rispetto al gruppo trattato con il placebo (n = 19; 0,6%) (p = 0,15). Nel 1° e 2° anno, il numero di soggetti con cancro di punteggio Gleason 8-10 è stato simile nel gruppo trattato con la dutasteride (n = 17; 0,5%) e nel gruppo trattato con il placebo (n = 18; 0,5%). Nel 3° e 4 anno sono stati diagnosticati più tumori di punteggio Gleason 8-10 nel gruppo trattato con la dutasteride (n = 12; 0,5%) rispetto al gruppo trattato con il placebo (n = 1; <0,1%) (p = 0,0035). Non vi sono dati disponibili sugli effetti della dutasteride oltre i 4 anni negli uomini a rischio di cancro alla prostata. La percentuale di soggetti con diagnosi di cancro di punteggio Gleason 8-10 è stata costante nei periodi di tempo dello studio (1-2 anni e 3-4 anni) nel gruppo trattato con la dutasteride (0,5% in ogni periodo di tempo), mentre nel gruppo trattato con il placebo, la percentuale di soggetti con diagnosi di cancro di punteggio Gleason 8-10 è stata inferiore nel 3° e 4° anno rispetto al 1° e 2° anno (<0,1% contro 0,5%, rispettivamente) (vedere paragrafo 4.4). Non vi era alcuna differenza nell’incidenza di tumori di punteggio Gleason 7-10 (p = 0,81). Nello studio di 4 anni per l’IPB (CombAT) in cui non vi era alcuna biopsia prevista dal protocollo e tutte le diagnosi di cancro alla prostata erano basate su biopsie per sospetto di tumore (“per causa”), le percentuali di cancro di punteggio Gleason 8-10 sono state (n = 8; 0,5%) per la dutasteride, (n = 11; 0,7%) per la tamsulosina e (n = 5; 0,3%) per la terapia di combinazione. La relazione tra la dutasteride e il cancro alla prostata di grado elevato non è chiara.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito alla somministrazione orale di una singola dose di 0,5 mg di dutasteride, il tempo per raggiungere il picco della concentrazione sierica di dutasteride è di 1-3 ore. La biodisponibilità assoluta è circa del 60%. La biodisponibilità della dutasteride non è influenzata dal cibo. Distribuzione La dutasteride ha un ampio volume di distribuzione (300-500 L) ed è altamente legata alle proteine plasmatiche (>99,5%). In seguito a somministrazione giornaliera, la concentrazione di dutasteride nel siero raggiunge il 65% della concentrazione allo stato stazionario dopo un mese e approssimativamente il 90% dopo tre mesi. Concentrazioni di circa 40 ng/ml nel siero allo stato stazionario (Css) sono raggiunte dopo sei mesi di un trattamento con 0,5 mg una volta al giorno. La quantità di dutasteride che passa dal siero al liquido seminale è in media dell’11,5%. Eliminazione La dutasteride viene estensivamente metabolizzata in vivo. In vitro, la dutasteride viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 e 3A5 in tre metaboliti monoidrossilati e un metabolita diidrossilato. A seguito della somministrazione orale di 0,5 mg/die di dutasteride, fino a raggiungere lo stato stazionario, dall’1,0% al 15,4% (media del 5,4%) della dose somministrata è escreta come dutasteride immodificata nelle feci. Il resto è escreto nelle feci sotto forma di 4 metaboliti principali comprendenti ciascuno il 39%, 21%, 7% e 7% di composti correlati al farmaco e 6 metaboliti minori (meno del 5% ciascuno). Solo tracce di dutasteride immodificata (meno dello 0,1% della dose) vengono rivelate nelle urine umane. L’eliminazione della dutasteride dipende dalla dose e il processo sembra essere descritto da due vie di eliminazione in parallelo, una saturabile a concentrazioni clinicamente rilevanti e una non saturabile. A basse concentrazioni nel siero (meno di 3 ng/ml), la dutasteride viene velocemente allontanata tramite il processo di eliminazione sia concentrazione dipendente che quello concentrazione indipendente. Singole dosi di 5 mg o meno hanno evidenziato una rapida clearance e una breve emivita da 3 a 9 giorni. A concentrazioni terapeutiche, in seguito a dosi ripetute di 0,5 mg/die, prevale la via di eliminazione lineare più lenta e l’emivita è di circa 3-5 settimane. Persone anzian

La farmacocinetica della dutasteride è stata valutata in 36 soggetti maschi sani di età compresa tra i 24 e gli 87 anni, somministrando una singola dose di 5 mg di dutasteride. Non è stata osservata alcuna significativa influenza dell’età sull’esposizione alla dutasteride, tuttavia l’emivita è risultata più breve negli uomini sotto i 50 anni di età. L’emivita non è risultata statisticamente differente confrontando il gruppo di età 50-69 anni con il gruppo di età superiore ai 70 anni. Danno renale L’effetto del danno renale sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato. Tuttavia, meno dello 0,1% di una dose di 0,5 mg allo stato stazionario di dutasteride si ritrova nelle urine umane, pertanto non è previsto nessun incremento clinicamente significativo della concentrazione plasmatica di dutasteride in pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato (vedere paragrafo 4.3). Dal momento che la dutasteride è eliminata principalmente per via metabolica, si prevede che i livelli plasmatici di dutasteride siano elevati in questi pazienti e che l’emivita della dutasteride venga prolungata (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati attuali derivanti da studi di tossicità, genotossicità e cancerogenesi non hanno evidenziato alcun particolare rischio per l’uomo. Studi di tossicità riproduttiva in ratti di sesso maschile hanno mostrato un calo del peso della prostata e delle vescicole seminali, una minore secrezione dalle ghiandole genitali accessorie e una riduzione degli indici di fertilità (a causa degli effetti farmacologici della dutasteride). La rilevanza clinica di queste scoperte non è nota. Come con altri inibitori della 5-alfa-reduttasi, è stata osservata femminilizzazione in feti di sesso maschile di ratti o conigli quando la dutasteride era stata somministrata durante la gestazione. La dutasteride è stata ritrovata nel sangue di ratti di sesso femminile dopo accoppiamento con maschi trattati con la dutasteride. Quando la dutasteride è stata somministrata a primati durante la gestazione, non è stata osservata femminilizzazione di feti maschi a livelli ematici per lo meno superiori a quelli attesi dopo il passaggio tramite lo sperma nell’uomo. È improbabile che un feto di sesso maschile possa subire effetti negativi in seguito al trasferimento della dutasteride tramite il liquido seminale.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto delle capsule: Butilidrossitoluene (E321) Glicerolo monocaprylocaprate Capsula esterna: Gelatina (160 Bloom) Glicerolo (E422) Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) Altri ingredienti: Trigliceridi a media catena Paraffina liquida Acqua purificat

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6.2 Incompatibilità

Non Applicabile

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

PVC/PVdC opaco – Blister in alluminio contenente 10, 28, 30, 50, 60, 90 e 100 10 (blisters da : 2 x 5 capsule, 1 x 10 capsule) /cartone 28 (blisters da : 2 x 14 capsule, 4 x 7 capsule, 7 x 4 capsule)/cartone 30 (blisters da: 3 x 10 capsule, 6 x 5 capsule) /cartone 50 (blisters da : 5 x 10 capsule, 10 x 5 capsule)/cartone 60 (blisters da : 6 x 10 capsule, 12 x 5 capsule)/cartone 90 (blisters da: 9 x 10 capsule, 18 x 5 capsule) /cartone 100 (blisters da: 10 x 10 capsule 5 x 20 capsule)/cartone È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Dutasteride viene assorbito attraverso la pelle, quindi deve essere evitato il contatto con la sostanza che fuoriesce dalla capsula. In caso di contatto con la capsule che perde, l’area di contatto deve essere immediatamente lavata acqua e sapone (vedere paragrafo 4.4). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva Italia S.r.l. – Via Messina, 38 – 20154 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

042747016 ‐ "0,5 MG CAPSULE MOLLI" 10 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042747028 ‐ "0,5 MG CAPSULE MOLLI" 28 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042747030 ‐ "0,5 MG CAPSULE MOLLI" 30 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042747042 ‐ "0,5 MG CAPSULE MOLLI" 50 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042747055 ‐ "0,5 MG CAPSULE MOLLI" 60 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042747067 ‐ "0,5 MG CAPSULE MOLLI" 90 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042747079 ‐ "0,5 MG CAPSULE MOLLI" 100 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione : 02 Aprile 2014

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10. Data di revisione del testo