EDARBI

1. Denominazione del medicinale

Edarbi 20 mg compresse Edarbi 40 mg compresse Edarbi 80 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Edarbi 20 mg compresse Ogni compressa contiene 20 mg di azilsartan medoxomil (come potassio). Edarbi 40 mg compresse Ogni compressa contiene 40 mg di azilsartan medoxomil (come potassio). Edarbi 80 mg compresse Ogni compressa contiene 80 mg di azilsartan medoxomil (come potassio). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Edarbi 20 mg compresse Le compresse sono di colore da bianco a biancastro, tonde, di 6,0 mm di diametro, con impresso “ASL” su un lato e “20” sull’altro. Edarbi 40 mg compresse Le compresse sono di colore da bianco a biancastro, tonde, di 7,6 mm di diametro, con impresso “ASL” su un lato e “40” sull’altro. Edarbi 80 mg compresse Le compresse sono di colore da bianco a biancastro, tonde, di 9,6 mm di diametro, con impresso “ASL” su un lato e “80” sull’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Edarbi è indicato nel trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose iniziale raccomandata per gli adulti è di 40 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg una volta al giorno nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata a dosi più basse. L’effetto antipertensivo massimale si raggiunge quasi interamente dopo 2 settimane e l’effetto massimale si ottiene a 4 settimane. Se la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con Edarbi da solo, una riduzione aggiuntiva della pressione arteriosa può essere ottenuta somministrando questo trattamento in combinazione co

3 altri medicinali antipertensivi, compresi diuretici (come clortalidone e idroclorotiazide) e calcio-antagonisti (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Popolazioni speciali Anziani (dai 65 anni) Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale di Edarbi nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2), sebbene si possano considerare 20 mg come dose iniziale per i soggetti molto anziani (≥ 75 anni) potenzialmente a rischio di ipotensione. Compromissione renale Bisogna procedere con cautela nei pazienti ipertesi con compromissione grave della funzionalità renale ed insufficienza renale allo stadio terminale dato che non vi è alcuna esperienza con l’uso di Edarbi in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). L’emodialisi non rimuove azilsartan dalla circolazione sistemica. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Insufficienza epatica Edarbi non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica grave e pertanto il suo uso non è raccomandato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Dato che l’esperienza con l’uso di Edarbi nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata è limitata, si consiglia di monitorare attentamente tali pazienti e si deve considerare la somministrazione di 20 mg come dose iniziale (vedere paragrafo 5.2). Deplezione del volume intravascolare Nei pazienti con possibile deplezione del volume intravascolare o perdita di sali (ad es. pazienti con vomito, diarrea o che assumono elevate dosi di diuretici), la terapia con Edarbi deve essere iniziata sotto stretto controllo medico e deve essere considerata una dose iniziale di 20 mg (vedere paragrafo 4.4). Popolazione di razza nera Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di razza nera, sebbene siano state osservate riduzioni della pressione arteriosa più limitate rispetto ai pazienti di razza non nera (vedere paragrafo 5.1). Ciò in genere si è dimostrato vero per altri antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AT1-antagonisti) e per gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori). Di conseguenza, potrebbe essere più spesso necessario un incremento progressivo di Edarbi e una terapia concomitante per il controllo della pressione arteriosa nei pazienti di razza nera. Popolazione pediatrica L’uso di Edarbi non è indicato nei bambini o negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. I dati al momento disponibili per i bambini o gli adolescenti di età compresa tra 6 e < 18 anni sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. La sicurezza e l’efficacia di Edarbi nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Edarbi deve essere assunto per via orale, con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

4 - L’uso concomitante di Edarbi con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 mL/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Sistema renina-angiotensina-aldosterone attivato (RAAS) In pazienti il cui tono vascolare e funzione renale dipendono in modo predominante dall’attività del RAAS (es. pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, compromissione renale grave o stenosi dell’arteria renale), il trattamento con medicinali che influiscono su questo sistema, quali inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e antagonisti del recettore dell’angiotensina II, è stato associato ad ipertensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, compromissione renale acuta. La possibilità di effetti simili non può essere esclusa con Edarbi. Si deve procedere con cautela nei pazienti ipertesi con grave compromissione della funzionalità renale, scompenso cardiaco congestizio o stenosi di una arteria renale, dato che non vi è esperienza con l’uso di Edarbi in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Eccessive riduzioni della pressione arteriosa in pazienti con cardiomiopatia ischemica o con malattia cerebro-vascolare ischemica possono causare un infarto del miocardio o un ictus. Duplice blocco del RAAS Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Trapianto di rene Non sono disponibili informazioni sull’uso di Edarbi in pazienti recentemente sottoposti a trapianto di rene. Insufficienza epatica Edarbi non è stato studiato in pazienti con grave insufficienza epatica; il suo uso non è pertanto raccomandato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Ipotensione in pazienti con deplezione del volume intravascolare e/o perdita di sali Nei pazienti con una marcata deplezione del volume intravascolare e/o perdita di sali (ad es. pazienti con vomito, diarrea o che assumono elevate dosi di diuretici) l’ipotensione sintomatica può manifestarsi dopo l’inizio del trattamento con Edarbi. L’ipovolemia deve essere corretta prima della somministrazione di Edarbi, oppure il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica e deve essere considerata la dose di 20 mg come dose iniziale. Iperaldosteronismo primario I pazienti con iperaldosteronismo primario in genere non rispondono ai medicinali antipertensivi che agiscono mediante l’inibizione del RAAS. L’uso di Edarbi non è pertanto raccomandato in questi pazienti.

Iperkaliemia Sulla base dell’esperienza con l’uso di altri medicinali che agiscono sul RAAS, l’uso concomitante di Edarbi con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti salini contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (ad es. eparina) può provocare un aumento della potassiemia nei pazienti ipertesi (vedere paragrafo 4.5). Negli anziani, nei pazienti con compromissione renale, nei pazienti diabetici e/o nei pazienti con altre patologie concomitanti, aumenta il rischio di iperkaliemia, che può essere fatale. Si deve considerare un adeguato monitoraggio dei livelli di potassio. Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Si raccomanda una speciale attenzione nei pazienti che soffrono di stenosi della valvola aortica o mitrale o di cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (CMIO). Angioedema intestinale In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell’angiotensina II è stato segnalato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti presentavano dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. In caso di diagnosi di angioedema intestinale, la somministrazione di azilsartan medoxomil deve essere interrotta e deve essere iniziato un monitoraggio appropriato fino a completa risoluzione dei sintomi. Gravidanza La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Litio Come con altri antagonisti del recettore dell’angiotensina II la combinazione di litio e di Edarbi non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Edarbi contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Uso concomitante non raccomandato Litio Aumenti reversibili di concentrazioni e tossicità di litio sierico sono stati riferiti durante l’uso concomitante di litio e ACE-inibitori. Un effetto simile può presentarsi con gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Considerata la mancanza di esperienza con l’uso concomitante di azilsartan medoxomil e litio, questa combinazione non è raccomandata. Se tale combinazione diventa necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di litio sierico. Cautela necessaria in caso di uso concomitante Antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno), e FANS non selettivi Quando gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II sono somministrati contemporaneamente ai FANS (vale a dire inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno) e FANS non selettivi), può manifestarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di antagonisti del recettore dell’angiotensina II e FANS può inoltre causare un maggior rischio di peggioramento della funzione renale e un aumento del potassio sierico. È pertanto raccomandat

6 un’adeguata idratazione e un monitoraggio della funzione renale all’inizio del trattamento. Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti salini contenenti potassio e altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti salini contenenti potassio o altri medicinali (ad es. eparina) può aumentare i livelli di potassio. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico ove opportuno (vedere paragrafo 4.4). Informazioni aggiuntive I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Non sono state riferite interazioni clinicamente significative negli studi su azilsartan medoxomil o azilsartan somministrato con amlodipina, antiacidi, clortalidone, digossina, fluconazolo, gliburide, ketoconazolo, metformina, e warfarin. In seguito alla somministrazione di una miscela di substrati sonda del citocromo P450 (CYP) non sono state osservate interazioni farmacologiche clinicamente significative con caffeina (CYP1A2), tolbutamide (CYP2C9), destrometorfano (CYP2D6) o midazolam (CYP3A4). Azilsartan medoxomil viene rapidamente idrolizzato con formazione del composto attivo azilsartan da parte di esterasi nel tubo gastroenterico e/o durante l’assorbimento del farmaco (vedere paragrafo 5.2). Studi in vitro hanno dimostrato che è improbabile che vi siano interazioni dovute all’inibizione delle esterasi.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Non sono disponibili dati sull’uso di azilsartan medoxomil in donne in gravidanza. Studi condotti sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (compromissione renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di azilsartan medoxomil durante l’allattamento, Edarbi non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento al seno di neonati o prematuri. Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di azilsartan medoxomil sulla fertilità umana. Da studi non clinici non emerge alcun effetto di azilsartan sulla fertilità maschile o femminile dei ratti (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Azilsartan medoxomil non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, bisogna tenere presente che occasionalmente è possibile accusare capogiro o stanchezza.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza Edarbi alle dosi di 20, 40 o 80 mg è stato sottoposto alla valutazione di sicurezza in studi clinici in pazienti adulti trattati fino a 56 settimane. In tali studi clinici, le reazioni avverse associate al trattamento con Edarbi sono state per lo più lievi o moderate, con un’incidenza complessiva simile al placebo. La reazione avversa più comune è stata capogiro. L’incidenza delle reazioni avverse con questo trattamento non è risultata dipendere da sesso, età o razza. In uno studio controllato con placebo le reazioni avverse sono state segnalate con una frequenza sovrapponibile con Edarbi 20 mg, 40 mg e 80 mg. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse basate su dati cumulativi (dosi da 40 e 80 mg) sono elencate qui di seguito, per classe sistemica organica e usando una terminologia prestabilita. Sono riportate nella tabella che segue e ordinate per frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Reazioni avverse al farmaco riportate in studi clinici e nell’esperienza post-marketing Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Patologie del sistema nervoso Comune Vertigini Patologie vascolari Non comune Ipotensione Patologie gastrointestinali Comune Non comune Diarrea Nausea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Raro Rash, prurito Angioedema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non nota Non comune Artralgia Spasmi muscolari Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune Affaticamento Edema periferic

Reazioni avverse al farmaco riportate in studi clinici e nell’esperienza post-marketing Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Esami diagnostici Comune Non comune Aumento della creatina fosfochinasi nel sangue Aumento della creatinina nel sangue Aumento dell’acido urico nel sangue / iperuricemia Descrizione di reazioni avverse selezionate Quando Edarbi è stato somministrato in combinazione con clortalidone, la frequenza di aumento della creatininemia e dell’ipotensione sono passate da non comuni a comuni. Quando Edarbi è stato somministrato in combinazione con amlodipina, la frequenza di edema periferico è passata da non comune a comune, ma è rimasta inferiore rispetto all’amlodipina assunta da sola. Sono stati riportati casi di angioedema intestinale dopo l’uso di antagonisti del recettore dell’angiotensina II (vedere paragrafo 4.4). Esami diagnostici Creatinina sierica L’incidenza di aumenti della creatinina sierica in seguito al trattamento con Edarbi è stata simile a quella del placebo negli studi in monoterapia randomizzati, controllati con placebo. La co-somministrazione di Edarbi con diuretici, quali clortalidone, ha comportato una maggiore incidenza di aumenti di creatinina, un’osservazione coerente con quella relativa ad altri antagonisti del recettore dell’angiotensina II e ACE-inibitori. Gli aumenti della creatinina sierica durante la somministrazione concomitante di Edarbi e diuretici erano associati a riduzioni maggiori della pressione arteriosa rispetto a quelle rilevate con una monoterapia. Molti di questi aumenti sono stati transitori o non progressivi mentre i soggetti continuavano a ricevere il trattamento. Dopo l’interruzione del trattamento, la maggior parte degli aumenti che non si erano risolti durante il trattamento sono stati reversibili, con i livelli di creatinina della maggior parte dei soggetti rientrati nei valori basali o quasi basali. Acido urico Modesti incrementi medi di acido urico sierico sono stati osservati con Edarbi (10,8 µmol/L) rispetto al placebo (4,3 µmol/L). Emoglobina ed ematocrito Negli studi in monoterapia controllati rispetto al placebo sono state osservate lievi riduzioni dell’emoglobina e dell’ematocrito (riduzioni medie di circa 3 g/L e di 1 volume percentuale, rispettivamente). Questo effetto è stato osservato anche con altri inibitori del RAAS. Popolazione pediatrica È stato condotto uno studio clinico sulla sicurezza e l’efficacia di Edarbi nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e < 18 anni (vedere paragrafo 5.1). Il profilo di sicurezza generale di Edarbi nella popolazione pediatrica è risultato in linea con il profilo di sicurezza noto negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Sulla base delle considerazioni farmacologiche, la principale manifestazione di sovradosaggio è probabilmente ipotensione sintomatica e capogiro. Durante gli studi clinici controllati in volontari adulti sani, è stata somministrata una dose unica giornaliera di azilsartan medoxomil fino a 320 mg per 7 giorni ed è stata ben tollerata. Gestione In caso di ipotensione sintomatica deve essere iniziato un trattamento di supporto con monitoraggio dei segni vitali. Azilsartan non è eliminato con la dialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti attivi sul sistema renina-angiotensina, antagonisti dell’angiotensina II, non associati, Codice ATC: C09CA09. Meccanismo d’azione Azilsartan medoxomil è un profarmaco orale attivo che è convertito rapidamente nella frazione attiva, azilsartan, che antagonizza selettivamente gli effetti dell’angiotensina II bloccando il suo legame al recettore AT1 in diversi tessuti (vedere paragrafo 5.2). L’angiotensina II è il principale agente pressorio del RAAS, con effetti che includono la vasocostrizione, la stimolazione della sintesi e il rilascio di aldosterone, la stimolazione cardiaca e il riassorbimento renale di sodio. Il blocco del recettore AT1 inibisce il feedback regolatorio negativo dell’angiotensina II sulla secrezione di renina, ma i risultanti aumenti dell’attività della renina plasmatica e dei livelli circolanti di angiotensina II non superano l’effetto antipertensivo di azilsartan. Ipertensione essenziale In sette studi controllati in doppio cieco, sono stati valutati in totale 5 941 pazienti adulti (3 672 con Edarbi, 801 con placebo e 1 468 con farmaco di confronto attivo). Complessivamente, il 51% dei pazienti era di sesso maschile e il 26% aveva 65 anni o più (5% ≥ 75 anni); il 67% era di razza bianca e il 19% era di razza nera. Edarbi è stato confrontato con placebo e altri medicinali in due studi randomizzati in doppio cieco a 6 settimane. Nella tabella sottostante sono riportate le riduzioni della pressione arteriosa conseguite rispetto al placebo in base ai valori della pressione arteriosa media misurati nelle 24 ore tramite monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa (ABPM) ed ai valori pressori minimi misurati nella pratica clinica in entrambi gli studi. Inoltre, Edarbi 80 mg ha prodotto riduzioni significativamente superiori della PAS rispetto a quanto riscontrato con le più alte dosi approvate di olmesartan medoxomil e valsartan. Placebo Edarbi 20 mg Edarbi 40 mg# Edarbi 80 mg# OLM-M 40 mg# Valsartan 320 mg# End point primario: PAS media 24 ore: variazione media LS dal basale (BL) alla settimana 6 (mm Hg) Studio 1 Variazione rispetto a BL -1,4 -12,2 * -13,5 * -14,6 *† -12,.6 - Studio 2 Variazione rispetto a BL -0,3 - -13,4 * -14,5 *† -12,0 -10,2 End point secondario principale:

Placebo Edarbi 20 mg Edarbi 40 mg# Edarbi 80 mg# OLM-M 40 mg# Valsartan 320 mg# PAS clinica: variazione media LS dal basale (BL) alla settimana 6 (mm Hg) (LOCF) Studio 1 Variazione rispetto a BL -2,1 -14,3* -14,5 * -17,6 * -14,9 - Studio 2 Variazione rispetto a BL -1,8 - -16,4 *† -16,7 *† -13,2 -11,3 OLM-M = olmesartan medoxomil, LS = minimi quadrati, LOCF = ultima osservazione portata a termine * Differenza significativa rispetto al Placebo a livello 0,05 nell’ambito dell’analisi stepwise † Differenza significativa rispetto al/ai farmaco/i di confronto a livello 0,05 nell’ambito dell’analisi stepwise # Dose massima raggiunta nello studio 2. Le dosi erano a titolazione forzata alla Settimana 2 da 20 a 40 mg e da 40 a 80 mg per Edarbi, da 20 a 40 mg e da 160 a 320 mg, rispettivamente, per olmesartan medoxomil e valsartan In questi due studi, gli eventi avversi clinicamente importanti e più frequenti comprendevano vertigini, cefalea e dislipidemia. Con Edarbi, olmesartan medoxomil e valsartan il capogiro è stato osservato rispettivamente con un’incidenza del 3,0%, 3,3% e 1,8%; i valori corrispondenti per la cefalea erano 4,8%, 5,5% e 7,6% e per la dislipidemia 3,5%, 2,4% e 1,1%. Negli studi di confronto con altri medicinali (valsartan o ramipril) l’effetto ipotensivo di Edarbi è persistito durante il trattamento a lungo termine. Edarbi ha presentato un’incidenza inferiore di tosse (1,2%) rispetto a ramipril (8,2%). L’effetto antipertensivo di azilsartan medoxomil si è manifestato entro le prime 2 settimane di trattamento con l’effetto pieno raggiunto entro 4 settimane. L’effetto di riduzione della pressione arteriosa di azilsartan medoxomil era inoltre mantenuto durante le 24 ore dell’intervallo di dose. I rapporti valle/picco corretti rispetto al placebo per PAS e PAD erano di circa l’80% o superiori. L’ipertensione da rebound non è stata osservata in seguito a un’interruzione improvvisa della terapia con Edarbi dopo 6 mesi di trattamento. Complessivamente non sono state osservate differenze nella sicurezza e nell’efficacia tra pazienti più anziani e più giovani, ma non si può escludere una maggiore sensibilità agli effetti di riduzione della pressione arteriosa in alcuni individui anziani (vedere paragrafo 4.2). Come con altri antagonisti del recettore dell’angiotensina II e ACE-inibitori, l’effetto antipertensivo era inferiore nei pazienti di razza nera (popolazione in generale con bassi livelli di renina plasmatica). La co-somministrazione di Edarbi 40 e 80 mg con un calcio-antagonista (amlodipina) o con un diuretico tiazidico (clortalidone) ha determinato un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa rispetto all’altro antipertensivo da solo. Gli eventi avversi dose-correlati tra cui vertigini, ipotensione e aumenti della creatinina sierica sono stati più frequenti con la co-somministrazione di diuretici rispetto a Edarbi da solo, mentre l’ipokaliemia è stata meno frequente rispetto al diuretico da solo. Gli effetti benefici di Edarbi su mortalità e morbilità cardiovascolare e sul danno degli organi bersaglio non sono attualmente noti. Effetto sulla ripolarizzazione cardiaca È stato condotto uno studio sul QT/QTc per valutare gli effetti di azilsartan medoxomil sul prolungamento dell’intervallo QT/QTc in soggetti sani. Non c’è stata evidenza del prolungamento del QT/QTc a una dose di 320 mg di azilsartan medoxomil. Informazioni aggiuntive Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affair

Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Popolazione pediatrica Gli effetti antipertensivi di azilsartan medoxomil sono stati valutati in uno studio di Fase III, randomizzato in doppio cieco, condotto su bambini o adolescenti di età compresa tra 6 e < 18 anni con ipertensione primaria o secondaria. Lo studio ha previsto una fase di trattamento randomizzato in doppio cieco, della durata di 6 settimane (fase DB), seguita da una fase di sospensione randomizzata in doppio cieco e controllata con placebo, della durata di 2 settimane (fase WD). Nella fase DB i soggetti sono stati randomizzati (1:1:1:1) nei seguenti gruppi: azilsartan medoxomil 10 mg, 20 mg e 40 mg/80 mg (in base al peso corporeo del soggetto) o losartan. Per tutti i pazienti il trattamento è stato iniziato con 10 mg per 2 settimane; successivamente è proseguito con la dose di 10 mg oppure la dose è stata aumentata progressivamente a 20, 40 o 80 mg. Nella fase WD i soggetti sono stati randomizzati (1:1) a proseguire con il trattamento attivo assegnato in precedenza oppure sono passati al placebo. Lo studio ha previsto anche un’estensione in aperto (Fase OL), della durata di 44 settimane, in cui tutti i soggetti hanno ricevuto azilsartan medoxomil oppure azilsartan medoxomil insieme ad altri farmaci antipertensivi secondo necessità, in base a un algoritmo di dosaggio con incremento graduale volto al raggiungimento dei valori pressori target, a partire da azilsartan medoxomil 10 mg. Nella fase DB di 6 settimane 162 soggetti sono stati esposti ad azilsartan medoxomil. Nella fase WD di 2 settimane 77 soggetti sono stati esposti ad azilsartan medoxomil e 103 soggetti sono stati esposti a placebo. Nella fase OL di 44 settimane 156 soggetti sono stati esposti ad azilsartan medoxomil in monoterapia, mentre 41 soggetti sono stati esposti ad azilsartan medoxomil insieme ad altri antipertensivi. Durante il periodo di sospensione di 2 settimane è stata osservata una perdita del controllo pressorio nei soggetti randomizzati a ricevere placebo, mentre nei soggetti che hanno continuato il trattamento con azilsartan medoxomil il controllo pressorio è rimasto stabile. La differenza in termini di variazione della pressione arteriosa diastolica media in posizione seduta dalla Settimana 6 alla Settimana 8 tra i soggetti in terapia con azilsartan medoxomil rispetto al placebo è stata -5,42 mmHg (IC al 95%, da -7,29 a -3,55 mmHg; p < 0,001). La percentuale di soggetti che hanno raggiunto valori pressori target (definiti come < 90o percentile per età, sesso e statura) alla Settimana 8 (2a settimana del periodo di sospensione) è stata significativamente superiore per il trattamento con azilsartan medoxomil rispetto al placebo. Nei soggetti trattati con azilsartan medoxomil (a tutte le dosi) è stata osservata un

12 variazione superiore statisticamente significativa della PAD media in posizione seduta dal basale alla Settimana 6 rispetto ai soggetti trattati con losartan. L’effetto di azilsartan medoxomil è rimasto costante nel tempo durante la fase in aperto.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo la somministrazione orale, azilsartan medoxomil è rapidamente idrolizzato nella frazione attiva di azilsartan nel tratto gastrointestinale e/o durante l’assorbimento. In base agli studi in vitro, la carbossimetilenebutenolidasi è coinvolta nell’idrolisi nell’intestino e nel fegato. Inoltre, le esterasi plasmatiche sono coinvolte nell’idrolisi di azilsartan medoxomil ad azilsartan. Assorbimento La biodisponibilità orale assoluta stimata di azilsartan medoxomil sulla base dei livelli di azilsartan nel plasma è di circa il 60%. Dopo la somministrazione orale di azilsartan medoxomil, le concentrazioni di picco nel plasma (Cmax) di azilsartan sono raggiunte dopo 1,5-3 ore. La biodisponibilità di azilsartan non è influenzata dall’assunzione di cibo (vedere paragrafo 4.2). Distribuzione Il volume di distribuzione di azilsartan è di circa 16 litri. Azilsartan si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (> 99%), in particolare all’albumina sierica. Il legame alle proteine è costante con concentrazioni di azilsartan nel plasma ben superiori al range raggiunto con le dosi raccomandate. Biotrasformazione Azilsartan è metabolizzato in due metaboliti primari. Il metabolita maggiore nel plasma, il metabolita M-II, è formato dalla O-dealchilazione, mentre il metabolita minore, il metabolita M-I, è formato mediante decarbossilazione. Le esposizioni sistemiche ai metaboliti maggiore e minore nell’uomo sono state di circa il 50% e meno dell’1% per azilsartan, rispettivamente. M-I e M-II non contribuiscono all’attività farmacologica di azilsartan medoxomil. Il principale enzima responsabile del metabolismo di azilsartan è CYP2C9. Eliminazione Dopo la somministrazione orale di una dose di azilsartan medoxomil marcato con 14 C, il 55% circa della radioattività è stata riscontrata nelle feci e il 42% circa nelle urine, con il 15% della dose escreta nelle urine come azilsartan. L’emivita di eliminazione di azilsartan è di circa 11 ore e la clearance renale è di circa 2,3 mL/min. I livelli di steady-state di azilsartan vengono raggiunti dopo 5 giorni e non si verificano accumuli nel plasma con singole dosi giornaliere ripetute. Linearità/Non linearità La proporzionalità della dose nell’esposizione è stata stabilita per azilsartan nel range di azilsartan medoxomil da 20 mg a 320 mg dopo dose singola o multipla. Caratteristiche in gruppi di pazienti specifici Popolazione pediatrica La farmacocinetica di popolazione in seguito alla somministrazione orale di azilsartan medoxomil è stata valutata in pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e < 18 anni in uno studio a dose singola e in uno studio a dosi multiple da 10 mg fino a un massimo di 80 mg per 6 settimane. In generale, un aumento della concentrazione massima (Cmax,ss) e dell’esposizione (AUCss) di azilsartan è stato osservato in proporzione alla dose. L’esposizione di azilsartan si è dimostrata dipendente dal peso corporeo, generalmente un’esposizione maggiore è stata osservata per i pazienti pediatrici con peso ≤ 50 kg rispetto ai pazienti con peso > 50 kg. L’esposizione di azilsartan è risultata simile tra bambini e adulti quando è stata applicata una graduazione allometrica. Anziani La farmacocinetica di azilsartan non differisce in modo significativo tra i pazienti giovani (18-45 anni) e anziani (65-85 anni).

Compromissione renale In pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave, l’esposizione totale (AUC) ad azilsartan ha evidenziato incrementi del +30%, +25% e +95%. Nessun aumento (+5%) è stato osservato in pazienti con malattia renale allo stadio terminale in dialisi. Tuttavia, non vi è alcuna esperienza clinica nei pazienti con grave compromissione renale o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafo 4.2). L’emodialisi non elimina azilsartan dalla circolazione sistemica. Insufficienza epatica La somministrazione di Edarbi fino a 5 giorni in soggetti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B) si è tradotta in un lieve aumento dell’esposizione ad azilsartan (aumento dell’area sotto la curva (AUC) pari a 1,3 – 1,6 volte (vedere il paragrafo 4.2)). Edarbi non è stato studiato in pazienti con grave insufficienza epatica. Sesso I parametri farmacocinetici di azilsartan non differiscono in modo significativo fra i due sessi. Non è necessario alcun aggiustamento della dose sulla base del sesso. Razza I parametri farmacocinetici di azilsartan non differiscono in modo significativo fra popolazione di razza bianca e di razza nera. Non è necessario alcun aggiustamento della dose sulla base della razza.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi preclinici di sicurezza, azilsartan medoxomil ed M-II, il principale metabolita umano, sono stati esaminati in relazione a tossicità a dosi ripetute, tossicità riproduttiva, mutagenicità e cancerogenicità. Negli studi sulla tossicità a dosi ripetute, dosi tali da produrre un’esposizione comparabile a quella del range clinico terapeutico hanno provocato una riduzione dei parametri eritrocitari, variazioni della struttura e dell’emodinamica renale, oltre che un aumento del potassio sierico in animali normotesi. Questi effetti, che erano prevenuti mediante integrazione salina per via orale, non hanno significato clinico nel trattamento dell’ipertensione. Nei ratti e nei cani è stata osservata una maggiore attività reninica plasmatica e ipertrofia/iperplasia delle cellule juxtaglomerulari del rene. Queste variazioni, anche effetto di classe degli ACE-inibitori e di altri antagonisti del recettore dell’angiotensina II, non risultano essere clinicamente significative. Azilsartan ed M-II attraversano la placenta e sono stati ritrovati nei feti dei ratti in gravidanza e sono stati escreti nel latte dei ratti in allattamento. Negli studi di tossicità riproduttiva, non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile e femminile. Non si hanno prove di effetti teratogeni, ma studi sugli animali hanno evidenziato un rischio potenziale per lo sviluppo postnatale della prole come basso peso corporeo, un lieve ritardo nello sviluppo fisico (ritardata eruzione dell’incisivo, distacco della pinna, apertura degli occhi) e mortalità più elevata. Azilsartan e M-II non hanno dato prove di mutagenicità e rilevante attività clastogenica negli studi in vitro né di cancerogenicità nei ratti e nei topi. Studi su modelli animali giovani Studi di tossicità orale su animali giovani in ratti (di 2 o 3 settimane), della durata massima di 3 mesi, con azilsartan medoxomil da solo o in combinazione con M-II hanno dimostrato che i ratti giovani potrebbero essere più sensibili ad alterazioni renali morfologiche e funzionali correlate all’angiotensina quando l’esposizione comincia a partire dalla 2a settimana dopo la nascita, corrispondente al periodo di crescita e maturazione del sistema renale. La fase di crescita e maturazione del sistema renale nell’uomo si estende fino a circa 2 anni di età.

14

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo (E 421) Acido fumarico (E 297) Idrossido di sodio Idrossipropilcellulosa (E 463) Croscarmellosa sodica Cellulosa microcristallina (E 460) Stearato di magnesio (E 572)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in alluminio Confezioni: 14, 28, 56 o 98 compresse. oppure Blister in alluminio con essiccante Confezioni: 14, 28, 30, 56, 90 o 98 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Danimarca [email protected]

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/11/734/001 14 compresse EU/1/11/734/002 28 compresse EU/1/11/734/012 30 compresse EU/1/11/734/003 56 compress

EU/1/11/734/013 90 compresse EU/1/11/734/004 98 compresse EU/1/11/734/005 14 compresse EU/1/11/734/006 28 compresse EU/1/11/734/014 30 compresse EU/1/11/734/007 56 compresse EU/1/11/734/015 90 compresse EU/1/11/734/008 98 compresse EU/1/11/734/016 14 compresse EU/1/11/734/009 28 compresse EU/1/11/734/017 30 compresse EU/1/11/734/010 56 compresse EU/1/11/734/018 90 compresse EU/1/11/734/011 98 compresse EU/1/11/734/019 14 compresse EU/1/11/734/020 28 compresse EU/1/11/734/021 56 compresse EU/1/11/734/022 98 compresse EU/1/11/734/023 14 compresse EU/1/11/734/024 28 compresse EU/1/11/734/025 56 compresse EU/1/11/734/026 98 compresse EU/1/11/734/027 14 compresse EU/1/11/734/028 28 compresse EU/1/11/734/029 56 compresse EU/1/11/734/030 98 compresse

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 7 dicembre 2011 Data del rinnovo più recente: 14 novembre 2016

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Takeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery Co. Wicklow Irlanda B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web europeo dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e gli interventi di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP concordato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).