ELREXFIO

1. Denominazione del medicinale

ELREXFIO 40 mg/mL soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

ELREXFIO 40 mg/mL soluzione iniettabile Un flaconcino contiene 44 mg di elranatamab in 1,1 mL (40 mg/mL). ELREXFIO 40 mg/mL soluzione iniettabile Un flaconcino contiene 76 mg di elranatamab in 1,9 mL (40 mg/mL). Elranatamab è un anticorpo bispecifico IgG2 kappa derivato da due anticorpi monoclonali (mAbs). Elranatamab è prodotto utilizzando due linee cellulari ricombinanti ovariche di criceto cinese (CHO). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniezione). Soluzione da trasparente a leggermente opalescente e da incolore a marrone chiaro, pH di 5,8 e osmolarità di circa 301 mOsm/L.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

ELREXFIO in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da mieloma multiplo recidivato e refrattario, che abbiano ricevuto almeno tre terapie precedenti, tra cui un agente immunomodulante, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38, e abbiano dimostrato progressione della malattia con l’ultima terapia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo. ELREXFIO deve essere somministrato tramite iniezione sottocutanea da un operatore sanitario e da personale medico adeguatamente formato e con disponibilità di attrezzature mediche adeguate a gestire le reazioni gravi, inclusa la sindrome da rilascio di citochine (CRS) e la sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) (vedere paragrafo 4.4). Prima di iniziare il trattamento, deve essere eseguito un emocromo completo. Deve essere esclusa qualsiasi possibilità di infezioni attive e/o gravidanza in donne in età fertile (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Posologia Schema posologico raccomandato Le dosi raccomandate sono dosi ad incremento graduale di 12 mg il giorno 1 e 32 mg il giorno 4, seguite dalla dose piena di 76 mg a settimana dalla settimana 2 alla settimana 24 (vedere Tabella 1). Per i pazienti che hanno ricevuto almeno 24 settimane di trattamento e che hanno mostrato una risposta, l’intervallo posologico dovrebbe passare ad uno schema ogni due settimane. Per i pazienti che hanno ricevuto almeno 24 settimane di trattamento con lo schema posologico di somministrazione ogni due settimane e che hanno mantenuto la risposta, l’intervallo posologico dovrebbe passare ad uno schema ogni quattro settimane. ELREXFIO deve essere somministrato secondo lo schema posologico incrementale illustrato nella Tabella 1 per ridurre l’incidenza e la gravità di CRS e ICANS. A causa del rischio di CRS e ICANS, i pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi nelle 48 ore successive alla somministrazione di ciascuna delle 2 dosi incrementali e devono essere istruiti a rimanere in prossimità di una struttura sanitaria (vedere paragrafo 4.4). Tabella 1. Schema posologico di ELREXFIO Schema posologico Settimana/giorno Dose Dosaggio incrementalea,b Settimana 1: giorno 1 Dose incrementale 1 12 mg Settimana 1: giorno 4 Dose incrementale 2 32 mg Dosaggio settimanalea,c,d Settimana 2-24: giorno 1 Dose piena 76 mg una volta alla settimana Dosaggio ogni 2 settimaned,e Settimana 25-48: giorno 1 Dose piena 76 mg una volta ogni due settimane Dosaggio ogni 4 settimaned,f,g Dalla Settimana 49 in poi: giorno 1 Dose piena 76 mg una volta ogni quattro settimane a. Devono essere somministrati medicinali di premedicazione prima delle prime tre dosi di ELREXFIO. b. Tra la dose incrementale 1 (12 mg) e la dose incrementale 2 (32 mg) devono trascorrere almeno 2 giorni. c. Tra la dose incrementale 2 (32 mg) e la prima dose piena (76 mg) devono trascorrere almeno 3 giorni. d. Tra le dosi devono trascorrere almeno 6 giorni. e. Per i pazienti che hanno ottenuto una risposta. f. Per i pazienti che hanno ricevuto almeno 24 settimane di trattamento secondo lo schema ogni due settimane. g. Per i pazienti che hanno mantenuto la risposta. Nota: vedere la Tabella 5 per le raccomandazioni sulla ripresa del trattamento con ELREXFIO dopo un ritardo nella somministrazione della dose. Medicinali di premedicazione consigliati Al fine di ridurre il rischio di CRS, i seguenti medicinali di premedicazione devono essere somministrati circa 1 ora prima delle prime tre dosi di ELREXFIO, che comprende la dose incrementale 1, la dose incrementale 2 e la prima dose piena come descritto nella Tabella 1 (vedere paragrafo 4.4):  paracetamolo 500 mg (o principio attivo equivalente) per via orale;  desametasone 20 mg (o principio attivo equivalente) per via orale o endovenosa;  difenidramina 25 mg (o principio attivo equivalente) per via orale. Si deve considerare di ricorrere a medicinali antimicrobici a scopo profilattico e ad antivirali secondo le linee guida locali (vedere paragrafo 4.4). Modifiche della dose in base alla tossicità Non sono raccomandate riduzioni della dose di ELREXFIO. Ritardi nella somministrazione della dose possono essere necessari per gestire le tossicità (vedere paragrafo 4.4).

Vedere le Tabelle 2 e 3 per le azioni raccomandate per la gestione delle reazioni avverse di CRS e ICANS, rispettivamente. Vedere la Tabella 4 per le azioni raccomandate per la gestione di altre reazioni avverse. Sindrome da rilascio di citochine (CRS) La CRS deve essere indentificata in base al quadro clinico (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere valutati e trattati per altre cause di febbre, ipossia e ipotensione. La terapia di supporto per la CRS (inclusi, ma non solo, agenti antipiretici, somministrazione di liquidi per via endovenosa, agenti vasopressori, inibitori dell’IL-6 o dei recettori dell’IL-6, ossigeno supplementare, ecc.) deve essere somministrata secondo necessità. Si deve valutare l’esecuzione di esami di laboratorio per monitorare segni di coagulazione intravascolare disseminata (CID), i parametri ematologici, nonché la funzionalità polmonare, cardiaca, renale ed epatica. Tabella 2. Raccomandazioni per la gestione della CRS Gradoa Sintomi presenti Azioni Grado 1 Temperatura ≥ 38 °Cb  Sospendere il trattamento fino a risoluzione della CRS.c  Fornire una terapia di supporto. Grado 2 Temperatura ≥ 38 °C con:  ipotensione sensibile ai liquidi e che non richiede agenti vasopressori e/o  necessità di ossigeno con cannula nasale a basso flussod o a flusso libero  Sospendere il trattamento fino a risoluzione della CRS.c  Fornire una terapia di supporto.  Monitorare quotidianamente i pazienti per le 48 ore seguenti la successiva dose di ELREXFIO. Istruire i pazienti a rimanere in prossimità di una struttura sanitaria. Grado 3 (Primo episodio) Temperatura ≥ 38 °C con:  ipotensione che richiede un agente vasopressore con o senza vasopressina e/o  necessità di ossigeno con cannula nasale ad alto flussod , maschera facciale, maschera non rebreather o maschera di Venturi  Sospendere il trattamento fino a risoluzione della CRS.c  Fornire una terapia di supporto, che può includere anche la terapia intensiva.  Somministrare i medicinali di premedicazione prima della successiva dose di ELREXFIO. Monitorare quotidianamente i pazienti per le 48 ore seguenti la successiva dose di ELREXFIO. Istruire i pazienti a rimanere in prossimità di una struttura sanitaria. Grado 3 (recidiva) Temperatura ≥ 38 °C con:  ipotensione che richiede un agente vasopressore con o senza vasopressina e/o  necessità di ossigeno con cannula nasale ad alto flussod , maschera facciale, maschera non rebreather o maschera di Venturi  Interrompere definitivamente la terapia  Fornire una terapia di supporto, che può includere la terapia intensiva.

Gradoa Sintomi presenti Azioni Grado 4 Temperatura ≥ 38 °C con:  ipotensione che richiede più agenti vasopressori (escluso vasopressina) e/o  necessità di ossigeno a pressione positiva (ad es. pressione positiva continua delle vie aeree [CPAP], pressione positiva bilivello delle vie aeree [BiPAP], intubazione e ventilazione meccanica)  Interrompere definitivamente la terapia.  Fornire una terapia di supporto, che può includere la terapia intensiva. a. Sulla base della classificazione della CRS dell’American society for transplantation and cellular therapy (ASTCT) del 2019. b. Attribuita a CRS. La febbre può non essere sempre presente in concomitanza con ipotensione o ipossia, poiché può essere mascherata dall’azione di trattamenti come antipiretici o dalla terapia anticitochinica. c. Vedere la Tabella 5 per le raccomandazioni sulla ripresa del trattamento con ELREXFIO dopo un ritardo nella somministrazione della dose. d. La cannula nasale a basso flusso ha una portata ≤ 6 L/min, mentre la cannula nasale ad alto flusso ha una portata > 6 L/min. Tossicità neurologiche, inclusa ICANS Devono essere escluse altre cause dei sintomi neurologici. I pazienti devono essere prontamente valutati e trattati in base alla gravità. Deve essere fornita una terapia di supporto, che può includere la terapia intensiva, per le tossicità neurologiche gravi o potenzialmente letali. I pazienti che hanno manifestato ICANS di Grado 2 o superiore con la dose precedente di ELREXFIO devono essere informati di rimanere in prossimità di una struttura sanitaria e monitorati quotidianamente per segni e sintomi per 48 ore dopo la dose successiva. Tabella 3. Raccomandazioni per la gestione della ICANS Gradoa Sintomi presentib Azioni Grado 1 Punteggio ICE 7-9c o ridotto livello di coscienzad : risveglio spontaneo  Sospendere il trattamento fino a risoluzione della ICANS.e  Monitorare i sintomi neurologici e prendere in considerazione di rivolgersi a un neurologo per una valutazione più approfondita e consigli specifici per la gestione.  Valutare l’uso di medicinali anticonvulsivanti non sedativi (ad es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive. Grado 2 Punteggio ICE 3-6c o ridotto livello di coscienzad : si sveglia al suono della voce.  Sospendere il trattamento fino a risoluzione della ICANS.e  Somministrare desametasonef 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore. Continuare l’uso di desametasone fino alla risoluzione al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire gradualmente.  Monitorare i sintomi neurologici e prendere in considerazione di rivolgersi a un neurologo e altri specialisti per una valutazione più approfondita e consigli specifici per la gestione.

Gradoa Sintomi presentib Azioni  Valutare l’uso di medicinali anticonvulsivanti non sedativi (ad es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive.  Monitorare quotidianamente i pazienti per le 48 ore seguenti la successiva dose di ELREXFIO. Istruire i pazienti a rimanere in prossimità di una struttura sanitaria. Grado 3 (Primo episodio) Punteggio ICE 0-2c o ridotto livello di coscienzad : si sveglia solo con stimoli tattili o crisi convulsived dei seguenti tipi:  qualsiasi crisi convulsiva clinica, focale o generalizzata, che si risolve rapidamente oppure  crisi non convulsive all’elettroencefalogramma (EEG) che si risolvono con un intervento o aumento della pressione intracranica: edema focale/localizzato al neuroimagingd  Sospendere il trattamento fino a risoluzione della ICANS.e  Somministrare desametasonef 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore. Continuare l’uso di desametasone fino alla risoluzione al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire gradualmente.  Monitorare i sintomi neurologici e prendere in considerazione di rivolgersi a un neurologo e altri specialisti per una valutazione più approfondita e consigli specifici per la gestione.  Valutare l’uso di medicinali anticonvulsivanti non sedativi (ad es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive.  Fornire una terapia di supporto, che può includere la terapia intensiva.  Monitorare quotidianamente i pazienti per le 48 ore seguenti la successiva dose di ELREXFIO. Istruire i pazienti a rimanere in prossimità di una struttura sanitaria. Grado 3 (recidiva) Punteggio ICE 0-2c o ridotto livello di coscienzad : si sveglia solo con stimoli tattili o crisi convulsived dei seguenti tipi:  qualsiasi crisi convulsiva clinica, focale o generalizzata, che si risolve rapidamente oppure  crisi non convulsive in base all’elettroencefalogramma (EEG) che si risolvono con un intervento o aumento della pressione intracranica: edema focale/localizzato al neuroimagingd  Interrompere definitivamente il trattamento  Somministrare desametasonef 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore. Continuare l’uso di desametasone fino alla risoluzione al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire gradualmente.  Monitorare i sintomi neurologici e prendere in considerazione di rivolgersi a un neurologo e altri specialisti per una valutazione più approfondita e consigli specifici per la gestione.  Valutare l’uso di medicinali anticonvulsivanti non sedativi (ad es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive.  Fornire una terapia di supporto, che può includere la terapia intensiva.

Gradoa Sintomi presentib Azioni Grado 4 Punteggio ICE 0c oppure ridotto livello di coscienzad :  paziente non risvegliabile o che richiede stimoli tattili vigorosi o ripetitivi per svegliarsi oppure  stupore o coma o crisi convulsived dei seguenti tipi:  crisi convulsive prolungate potenzialmente letali (oltre 5 minuti) oppure  crisi convulsive cliniche o elettriche ripetitive senza ritorno al valore basale fra l’una e l’altra oppure esiti motorid :  debolezza motoria focale profonda come emiparesi o paraparesi oppure aumento della pressione intracranica/edema cerebraled , con segni/sintomi come:  edema cerebrale diffuso al neuroimaging oppure  postura decerebrata o decorticata oppure  paralisi del VI nervo cranico oppure  papilledema oppure  triade di Cushing  Interrompere definitivamente il trattamento.  Somministrare desametasonef 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore. Continuare l’uso di desametasone fino alla risoluzione al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire gradualmente.  In alternativa, prendere in considerazione la somministrazione di metilprednisolone 1 000 mg al giorno per via endovenosa per 3 giorni.  Monitorare i sintomi neurologici e prendere in considerazione di rivolgersi a un neurologo e altri specialisti per una valutazione più approfondita e consigli specifici per la gestione.  Valutare l’uso di medicinali anticonvulsivanti non sedativi (ad es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive.  Fornire una terapia di supporto, che può includere la terapia intensiva. Acronimi: Encefalopatia associata alle cellule effettrici immunitarie (ICE, Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy). a. Sulla base della classificazione della ICANS dell’American society for transplantation and cellular therapy (ASTCT) del 2019. b. La gestione è determinata sulla base del sintomo più grave non attribuibile a nessun’altra causa. c. Se il paziente è risvegliabile e in grado di eseguire la valutazione dell’ICE, valutare le capacità seguenti: Orientamento (capacità di orientarsi relativamente ad anno, mese, città, ospedale = 4 punti); Denominazione (capacità di nominare 3 oggetti, ad es. indica l’orologio, la penna, il pulsante = 3 punti); Eseguire i comandi (ad es. “mostra 2 dita” o “chiudi gli occhi e tira fuori la lingua” = 1 punto); Scrittura (capacità di scrivere una frase tipo = 1 punto); Attenzione (capacità di contare a ritroso da 100 per multipli di dieci = 1 punto). Se il paziente non è risvegliabile e non è in grado di eseguire la valutazione ICE (ICANS Grado 4) = 0 punti. d. Non attribuibile a nessun’altra causa. e. Vedere la Tabella 5 per le raccomandazioni sulla ripresa del trattamento con ELREXFIO dopo un ritardo nella somministrazione della dose. f. Tutti i riferimenti alla somministrazione di desametasone si riferiscono a desametasone o medicinali equivalenti.

Tabella 4. Azioni raccomandate per altre reazioni avverse Reazioni avverse Gravità Azioni Reazioni avverse ematologiche (vedere paragrafo 4.8) Conta assoluta dei neutrofili inferiore a 0,5 × 109 /L  Sospendere il trattamento fino a quando la conta assoluta dei neutrofili non è pari o superiore a 0,5 × 109 /L.b Neutropenia febbrile  Sospendere il trattamento fino a quando la conta assoluta dei neutrofili non è pari o superiore a 1 × 109 /L e la febbre non si risolve.b Emoglobina inferiore a 8 g/dL  Sospendere il trattamento fino a quando l’emoglobina non è pari o superiore a 8 g/dL.b Conta piastrinica inferiore a 25 000/mcL Conta piastrinica compresa tra 25 000/mcL e 50 000/mcL con sanguinamento  Sospendere il trattamento fino a quando la conta piastrinica non è pari o superiore a 25 000/mcL e non vi è alcuna evidenza di sanguinamento.b Altre* reazioni avverse non ematologichea (vedere paragrafo 4.8) Grado 3 o 4  Sospendere il trattamento fino al recupero al Grado 1 o inferiore o al basale.b  In assenza di recupero, interrompere definitivamente la somministrazione. a. Sulla base alla versione 5.0 dei Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE). b. Vedere la Tabella 5 per le raccomandazioni sulla ripresa del trattamento con ELREXFIO dopo un ritardo nella somministrazione della dose (vedere paragrafo 4.2). * Diverse da CRS e ICANS. Ripresa del trattamento con ELREXFIO dopo un ritardo nella somministrazione della dose Se si ritarda la somministrazione di una dose, la terapia deve essere ripresa in base alle raccomandazioni illustrate nella Tabella 5 e la terapia deve seguire lo schema posologico (vedere Tabella 1). Devono essere somministrati medicinali di premedicazione come indicato nella Tabella 5.

Tabella 5. Raccomandazioni per la ripresa della terapia con ELREXFIO dopo un ritardo nella somministrazione della dose Ultima dose somministrata Durata del ritardo dall’ultima dose somministrata Azione Dose incrementale 1 (12 mg) Massimo 2 settimane (≤ 14 giorni) Riprendere alla dose incrementale 2 (32 mg).a Se tollerata, aumentare a 76 mg dopo 4 giorni. Più di 2 settimane (> 14 giorni) Riprendere lo schema posologico incrementale alla dose incrementale 1 (12 mg).a Dose incrementale 2 (32 mg) Massimo 2 settimane (≤ 14 giorni) Riprendere a 76 mg. a Da oltre 2 settimane a massimo 4 settimane (15 giorni e ≤ 28 giorni) Riprendere alla dose incrementale 2 (32 mg).a Se tollerata, aumentare a 76 mg dopo 1 settimana. Più di 4 settimane (> 28 giorni) Riprendere lo schema posologico incrementale alla dose incrementale 1 (12 mg).a Qualsiasi dose piena (76 mg) Massimo 12 settimane (≤ 84 giorni) Riprendere a 76 mg. Più di 12 settimane (> 84 giorni) Riprendere lo schema posologico incrementale alla dose incrementale 1 (12 mg).a Se tollerata, aumentare a 76 mg dopo 1 settimana. a. Somministrare i medicinali di premedicazione prima della dose di ELREXFIO. Durata del trattamento Il trattamento deve essere continuato fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. Dosi dimenticate Se si dimentica una dose, la dose deve essere somministrata il prima possibile e lo schema posologico deve essere aggiustato per mantenere l’intervallo posologico appropriato secondo necessità (vedere Tabella 1). Popolazioni particolari Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Compromissione renale Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (velocità di filtrazione glomerulare [eGFR] > 30 mL/min/1,73 m2 ). Sono disponibili dati limitati in pazienti con compromissione renale grave, vedere paragrafo 5.2. Compromissione epatica Non sono necessari aggiustamenti della dose per compromissione epatica lieve (bilirubina totale da > 1 a 1,5 volte il limite superiore della norma [ULN] e a prescindere dai valori di aspartato aminotransferasi [AST], oppure bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN, vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di ELREXFIO nella popolazione pediatrica per il trattamento del mieloma multiplo.

Modo di somministrazione ELREXFIO è indicato solo per l’iniezione sottocutanea e deve essere somministrato da un operatore sanitario. La dose richiesta deve essere iniettata nel tessuto sottocutaneo dell’addome (sede di iniezione preferita). In alternativa, può essere iniettato nel tessuto sottocutaneo della coscia. ELREXFIO non deve essere iniettato in aree in cui la pelle è arrossata, contusa, dolente, dura o in aree in cui sono presenti cicatrici. Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Sindrome da rilascio di citochine (CRS) La CRS, incluse reazioni potenzialmente letali o fatali, può manifestarsi nei pazienti trattati con ELREXFIO. I segni e i sintomi clinici della CRS possono includere, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, febbre, ipossia, brividi, ipotensione, tachicardia, cefalea e valori elevati di enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). Al fine di ridurre il rischio di CRS, la terapia deve essere iniziata secondo lo schema posologico incrementale e i pazienti, quindi, devono essere monitorati dopo la somministrazione di ELREXFIO. Al fine di ridurre il rischio di CRS, devono essere somministrati medicinali di premedicazione prima delle prime tre dosi (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere invitati a rivolgersi urgentemente a un medico qualora dovessero manifestarsi segni o sintomi di CRS. Al primo segno di CRS, ELREXFIO deve essere sospeso e i pazienti devono essere immediatamente valutati per l’ospedalizzazione. La CRS deve essere gestita secondo le raccomandazioni del paragrafo 4.2 e deve essere presa in considerazione un’ulteriore gestione secondo le linee guida locali. La terapia di supporto per la CRS (inclusi, ma solo, agenti antipiretici, somministrazioni di liquidi per via endovenosa, agenti vasopressori, inibitori del recettore IL-6 o di IL-6, ossigeno supplementare, ecc.) deve essere somministrata secondo necessità. Devono essere presi in considerazione test di laboratorio per monitorare la coagulazione intravascolare disseminata (CID), i parametri ematologici, nonché la funzionalità polmonare, cardiaca, renale ed epatica. Tossicità neurologiche, tra cui ICANS In seguito al trattamento con ELREXFIO possono verificarsi tossicità neurologiche gravi o potenzialmente fatali, tra cui ICANS (vedere paragrafo 4.8). Nel corso del trattamento, i pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi (ad es., diminuzione del livello di coscienza, convulsioni e/o debolezza motoria) di tossicità neurologiche.

I pazienti devono essere invitati a rivolgersi urgentemente a un medico qualora manifestino segni o sintomi di tossicità neurologica. Al primo segno di tossicità neurologica, tra cui ICANS, ELREXFIO deve essere sospeso e deve essere presa in considerazione una valutazione neurologica. La gestione generale della tossicità neurologica (ad es. ICANS) è riassunta nella Tabella 3 (vedere paragrafo 4.2). A causa del potenziale sviluppo di ICANS, i pazienti devono essere avvisati di non guidare o utilizzare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi mentre seguono lo schema posologico incrementale e per le 48 ore successive al completamento di ciascuna delle 2 dosi incrementali nonché in caso di nuova insorgenza di eventuali sintomi neurologici (vedere paragrafi 4.2 e 4.7). Infezioni Nei pazienti trattati con ELREXFIO sono state segnalate infezioni gravi, potenzialmente letali o fatali (vedere paragrafo 4.8). Durante la terapia con ELREXFIO si sono verificate infezioni virali nuove o riattivate, compresa l’infezione da Cytomegalovirus/la riattivazione dell’infezione da Cytomegalovirus. Durante la terapia con ELREXFIO si è verificata anche leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione prima e durante il trattamento con ELREXFIO e trattati adeguatamente. ELREXFIO deve essere sospeso in base alla gravità dell’infezione come indicato nella Tabella 4 per altre reazioni avverse non ematologiche (vedere paragrafo 4.2). La profilassi antimicrobica (per es., prevenzione della polmonite da Pneumocystis jirovecii) e antivirale (per es., prevenzione della riattivazione dell’herpes zoster) deve essere somministrata secondo le linee guida locali. Neutropenia Nei pazienti trattati con ELREXFIO sono state segnalate neutropenia e neutropenia febbrile (vedere paragrafo 4.8). L’emocromo completo deve essere monitorato al basale e periodicamente nel corso del trattamento. Il trattamento con ELREXFIO deve essere sospeso come indicato nella Tabella 4 (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con neutropenia devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di infezione. La terapia di supporto deve essere fornita secondo le linee guida locali. Ipogammaglobulinemia Nei pazienti trattati con ELREXFIO è stata segnalata ipogammaglobulinemia (vedere paragrafo 4.8). I livelli di immunoglobuline devono essere monitorati nel corso del trattamento. Il trattamento con immunoglobuline per via sottocutanea o endovenosa (IVIG) deve essere preso in considerazione se i livelli di IgG scendono al di sotto di 400 mg/dL e i pazienti devono essere trattati secondo le linee guida istituzionali locali, comprese le precauzioni contro le infezioni e la profilassi antimicrobica. Uso concomitante di vaccini virali vivi La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con ELREXFIO non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini contenenti virus vivi non è raccomandata nelle 4 settimane precedenti la prima dose, durante il trattamento e almeno 4 settimane dopo.

Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione con ELREXFIO. Il rilascio iniziale di citochine associato all’inizio di ELREXFIO può sopprimere gli enzimi del citocromo P450 (CYP). Si prevede che il rischio più elevato di interazione si verifichi durante e fino a 14 giorni dopo lo schema posologico incrementale, nonché durante e fino a 14 giorni dopo l’insorgenza della CRS. In questo lasso di tempo, la tossicità o le concentrazioni di medicinali e devono essere monitorate nei pazienti che ricevono in concomitanza substrati sensibili del CYP con un ristretto indice terapeutico (per es., ciclosporine, fenitoina, sirolimus e warfarin). La dose del medicinale concomitante deve essere aggiustata secondo necessità.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Misure contraccettive Prima di iniziare il trattamento con ELREXFIO, deve essere verificato lo stato di gravidanza delle donne in età fertile. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con ELREXFIO e per 6 mesi dopo l’ultima dose. Gravidanza Non sono disponibili dati sull’uomo o sugli animali per la valutazione del rischio relativo all’uso di elranatamab in gravidanza. È noto che l’immunoglobulina umana (IgG) attraversa la placenta dopo il primo trimestre di gravidanza. Sulla base del meccanismo d’azione, elranatamab può provocare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza e, pertanto, l’uso di ELREXFIO non è raccomandato in gravidanza. ELREXFIO è associato a ipogammaglobulinemia, pertanto, si deve prendere in considerazione la valutazione dei livelli di immunoglobuline nei neonati di madri trattate con ELREXFIO. Allattamento Non è noto se elranatamab sia escreto nel latte materno umano o animale, se possa causare effetti sui neonati allattati al seno o sulla produzione di latte. È noto che le IgG umane vengono escrete nel latte materno. Il rischio per il bambino allattato al seno non può essere escluso e, pertanto, l’allattamento non è raccomandato durante il trattamento con ELREXFIO e per 6 mesi dopo l’ultima dose. Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto di elranatamab sulla fertilità umana. Gli effetti di elranatamab sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati negli studi condotti su animali.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

ELREXFIO compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A causa del potenziale sviluppo di eventi di ICANS, i pazienti trattati con ELREXFIO sono a rischio di riduzione del livello di coscienza (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere istruiti ad astenersi dalla guida o dall’uso di macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi durante e per l

13 48 ore successive al completamento di ciascuna delle 2 dosi incrementali e in caso di nuova insorgenza di tossicità neurologica fino alla risoluzione di eventuali sintomi neurologici (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequenti sono CRS (57,9%), anemia (54,1%), neutropenia (45,9%), affaticamento (44,8%), infezione delle vie respiratorie superiori (42,6%), reazione nella sede di iniezione (38,3%), diarrea (41,5%), polmonite (38,3%), trombocitopenia (36,1%), linfopenia (30,1%), riduzione dell’appetito (27,3%), piressia (28,4%), eruzione cutanea (27,9%), artralgia (25,7%), ipokaliemia (23,5%), nausea (21,9%), secchezza cutanea (21,9%) e dispnea (20,8%). Le reazioni avverse gravi sono polmonite (31,7%), sepsi (15,8%), CRS (12,6%), anemia (5,5%), infezione delle vie respiratorie superiori (5,5%), infezione delle vie urinarie (3,8%), neutropenia febbrile (2,7%), diarrea (2,7%), dispnea (2,2%) e piressia (2,2%). Tabella delle reazioni avverse La Tabella 6 riassume le reazioni avverse segnalate in pazienti che hanno ricevuto ELREXFIO al regime posologico raccomandato (N=183 compresi 64 pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia diretta contro BCMA con anticorpo farmaco-coniugato [ADC] o cellule T del recettore antigenico chimerico [CAR] [Coorte B di supporto]). La durata media del trattamento era 4,1 mesi (intervallo: da 0,03 a 20,3). I dati sulla sicurezza di ELREXFIO sono stati valutati anche nell’intera popolazione trattata (N = 265) senza che siano state identificate ulteriori reazioni avverse. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione MedDRA per sistemi e organi ed in base alla frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ogni gruppo di frequenza, ove pertinente, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 6. Reazioni avverse in pazienti con mieloma multiplo trattati con ELREXFIO nello studio MagnetisMM-3 alla dose raccomandata Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza (Tutti i gradi) N = 183 Qualsiasi grado (%) Grado 3 o 4 (%) Infezioni ed infestazioni Infezione polmonarea Molto comune 38,3 25,7 Sepsib Molto comune 18,6 13,1 Infezione delle vie respiratorie superiori Molto comune 42,6 6,0 Infezione delle vie urinarie Molto comune 13,7 6,0 Infezione da Cytomegalovirusc Comune 9,3 2,2 Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia Molto comune 45,9 44,3 Anemia Molto comune 54,1 42,6 Trombocitopenia Molto comune 36,1 26,2 Linfopenia Molto comune 30,1 27,9 Leucopenia Molto comune 18,6 13,1 Neutropenia febbrile Comune 2,7 2,7

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza (Tutti i gradi) N = 183 Qualsiasi grado (%) Grado 3 o 4 (%) Disturbi del sistema immunitario Sindrome da rilascio di citochine Molto comune 57,9 0,5 Ipogammaglobulinemia Molto comune 16,4 2,7 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione dell’appetito Molto comune 27,3 1,1 Ipokaliemia Molto comune 23,5 9,3 Ipofosfatemia Comune 6,6 0,5 Patologie del sistema nervoso Neuropatia perifericad Molto comune 16,9 1,1 Cefalea Molto comune 19,7 0 Sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) Comune 3,3 1,1 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Molto comune 20,8 4,9 Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune 41,5 2,7 Nausea Molto comune 21,9 0 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutaneae Molto comune 27,9 0 Cute secca Molto comune 21,9 0 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Molto comune 25,7 1,6 Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazione nella sede di iniezione Molto comune 38,3 0 Piressia Molto comune 28,4 3,3 Affaticamento Molto comune 44,8 6,0 Esami diagnostici Aumento delle transaminasi Molto comune 16,9 5,5 a. Per infezione polmonare si intende polmonite, polmonite da COVID-19, aspergillosi broncopolmonare, infezione delle basse vie respiratorie, infezione batterica delle basse vie respiratorie, infezione micotica delle basse vie respiratorie, polmonite da Pneumocystis jirovecii, polmonite da Adenovirus, polmonite batterica, polmonite da Cytomegalovirus, polmonite micotica, polmonite influenzale, polmonite da Pseudomonas, polmonite virale, polmonite atipica, polmonite da Coronavirus, polmonite da Haemophilus, polmonite pneumococcica, polmonite da virus respiratorio sinciziale, infezione polmonare da aspirazione. b. Per sepsi si intende sepsi, batteriemia, batteriemia correlata a dispositivo, sepsi correlata a dispositivo, batteriemia da Escherichia, sepsi da Escherichia, sepsi da Klebsiella, sepsi da Pseudomonas, shock settico, batteriemia stafilococcica, sepsi stafilococcica, sepsi streptococcica, urosepsi, batteriemia da Campylobacter. c. Per infezione da citomegalovirus si intende riattivazione di infezione da Cytomegalovirus, infezione da Cytomegalovirus, corioretinite da Cytomegalovirus, gastroenterite da Cytomegalovirus, viremia da Cytomegalovirus. d. Per neuropatia periferica si intende neuropatia sensitiva periferica, parestesia, neuropatia sensitivo-motoria periferica, disestesia, neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, sindrome di Guillain-Barré, ipoestesia, nevralgia, polineuropatia. e. Per eruzione cutanea si intende dermatite esfoliativa, dermatite esfoliativa generalizzata, eritema, eritrodisestesia palmo-plantare, eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, esantema pustoloso, esantema flessurale e intertriginoso simmetrico correlato a farmaco, epidermolisi. Descrizione di alcune reazioni avverse Sindrome da rilascio di citochine (CRS) La CRS si è verificata nel 57,9% dei pazienti che hanno ricevuto ELREXFIO secondo lo schema posologico raccomandato, con CRS di Grado 1 nel 43,7%, Grado 2 nel 13,7% e Grado 3 nello 0,5% dei pazienti. La maggior parte dei pazienti ha manifestato CRS dopo la prima dose incrementale (43,2%) o la seconda dose incrementale (19,1%), con il 7,1% dei pazienti che ha manifestato CRS dopo la prima dose piena e l’1,6% dei pazienti dopo una dose successiva. Si è verificata CRS ricorrente nel 13,1% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza della CRS è risultato di 2 giorni (intervallo: da 1 a 9) dopo la dose più recente, con una durata mediana di 2 giorni (intervallo: da 1 a 19 giorni).

Tra i pazienti che hanno sviluppato CRS, i sintomi associati includevano febbre (99,0%), ipotensione (21,0%) e ipossia (11,4%); inoltre, il 34% ha ricevuto tocilizumab (o siltuximab) e il 15,1% ha ricevuto corticosteroidi per il trattamento della CRS. Sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) Si è verificata ICANS nel 3,3% dei pazienti dopo il trattamento con ELREXFIO secondo lo schema posologico raccomandato, con ICANS di Grado 1 nello 0,5%, Grado 2 nell’1,6% e Grado 3 nell’1,1% dei pazienti. La maggior parte dei pazienti ha manifestato ICANS dopo la prima dose incrementale (2,7%), 1 paziente (0,5%) ha manifestato ICANS dopo la seconda dose incrementale e 1 paziente (0,5%) ha manifestato ICANS dopo una dose successiva. Si è verificata ICANS ricorrente nell’1,1% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è risultato di 3 giorni (intervallo: da 1 a 4) dopo la dose più recente con una durata mediana di 2 giorni (intervallo: da 1 a 18). L’insorgenza di ICANS può essere concomitante alla CRS, manifestarsi dopo la risoluzione della CRS o in assenza di CRS. I sintomi più frequenti di ICANS includevano una riduzione del livello di coscienza e punteggi ICE (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy) di Grado 1 o di Grado 2 (vedere tabella 3). Tra i pazienti che hanno sviluppato ICANS, il 66,7% ha ricevuto corticosteroidi, il 33,3% ha ricevuto tocilizumab (o siltuximab), il 33,3% ha ricevuto levetiracetam e il 16,7% ha ricevuto anakinra per il trattamento di ICANS. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni Vi sono state esperienze minime di sovradosaggio negli studi clinici. La dose massima tollerata di elranatamab non è stata determinata. Negli studi clinici sono state somministrate dosi fino a 76 mg una volta alla settimana. Trattamento In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere applicato immediatamente un appropriato trattamento di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Anticorpi monoclonali e coniugati farmaco-anticorpo, codice ATC: L01FX32 Meccanismo d’azione Elranatamab è un anticorpo bispecifico che ingaggia le cellule T legando il CD3-epsilon sulle cellule T e l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) sulle plasmacellule, sui plasmablasti e sulle cellule di mieloma multiplo. Il legame di elranatamab al BCMA sulle cellule tumorali e al CD3 sulle cellule T è indipendente dalla specificità del recettore naïve delle cellule T (TCR) o dalla dipendenza dalle molecole di classe 1 del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). Elranatamab una volt

16 attivate le cellule T, porta al rilascio di citochine proinfiammatorie e provoca la lisi delle cellule di mieloma multiplo. Effetti farmacodinamici Immunogenicità Durante il trattamento con elranatamab alla dose raccomandata nello studio MagnetisMM-3, sono stati rilevati anticorpi anti-farmaco (ADA) nel 9,5% dei partecipanti. Non è stata osservata alcuna evidenza di impatto degli ADA sulla farmacocinetica, sull’efficacia o sulla sicurezza; tuttavia, i dati sono ancora limitati. Efficacia e sicurezza clinica Mieloma multiplo recidivato o refrattario L’efficacia di ELREXFIO in monoterapia è stata valutata in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario in uno studio di fase 2 in aperto, non randomizzato, multicentrico (MagnetisMM-3). Lo studio includeva pazienti refrattari ad almeno un inibitore del proteasoma (IP), un agente immunomodulante (IMiD) e un anticorpo monoclonale anti-CD38. MagnetisMM-3 includeva 123 pazienti naïve ad una precedente terapia diretta contro BCMA (Coorte A pivotal). I pazienti presentavano una malattia misurabile secondo i criteri dell’international myeloma working group (IMWG) al momento dell’arruolamento. Lo studio includeva pazienti con punteggio ECOG ≤ 2, un’adeguata funzione del midollo osseo al basale (conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 × 109 /L, conta piastrinica ≥ 25 × 109 /L, livello di emoglobina ≥ 8 g/dL), funzione renale (CrCL ≥ 30 mL/min) ed epatica [aspartato aminotransferasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN), bilirubina totale ≤ 2 × ULN] e frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 40%. I pazienti con mieloma multiplo smouldering, leucemia plasmacellulare attiva, amiloidosi, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, disordini monoclonali delle plasmacellule, alterazioni cutanee), trapianto di cellule staminali entro le 12 settimane precedenti l’arruolamento, infezioni attive e neuropatie e patologie cardiovascolari clinicamente significative sono stati esclusi dallo studio. I pazienti hanno ricevuto la somministrazione sottocutanea di ELREXFIO a dosi incrementali di 12 mg il Giorno 1 e 32 mg il Giorno 4 di trattamento, seguita dalla prima dose piena di ELREXFIO (76 mg) il Giorno 8 di trattamento. Successivamente, i pazienti hanno ricevuto 76 mg una volta alla settimana. Dopo 24 settimane, in pazienti che hanno raggiunto una categoria di risposta IMWG parziale o migliore con risposte persistenti per almeno 2 mesi, l’intervallo posologico è stato modificato da ogni settimana a ogni 2 settimane e da ogni 2 settimane a ogni 4 settimane dopo almeno 24 settimane di somministrazione a 76 mg ogni 2 settimane (vedere paragrafo 4.2). Tra i 123 pazienti trattati nella Coorte A dello studio registrativo, l’età mediana era di 68 anni (intervallo: da 36 a 89) con il 19,5% dei pazienti di età pari o superiore a 75 anni. Il 44,7% era di sesso femminile; il 58,5% era bianco, il 13,0% era asiatico, l’8,9% era ispanico/latino e il 7,3% era nero. Lo stadio della malattia (R-ISS) all’inizio dello studio era così suddiviso: stadio I 22,8%, stadio II 55,3% e stadio III 15,4%. Il tempo mediano dalla diagnosi iniziale di mieloma multiplo all’arruolamento è stato di 72,9 mesi (intervallo: da 16 a 228). I pazienti avevano ricevuto una mediana di 5 precedenti linee di terapia (intervallo: da 2 a 22), di cui il 96,0% aveva ricevuto almeno 3 linee di terapia precedenti. Il 96,7% era refrattario di tripla classe e il 95,9% era refrattario all’ultima linea di terapia. Il 68,3% aveva ricevuto un precedente trapianto autologo di cellule staminali e il 5,7% aveva ricevuto un precedente trapianto allogenico di cellule staminali. Il 25,2% dei pazienti era ad alto rischio citogenetico [t(4;14), t(14;16) o del(17p)]. Il 31,7% dei pazienti presentava una malattia extramidollare [presenza di plasmocitoma (extramidollare e/o paramidollare) con una componente dei tessuti molli] secondo una revisione centrale indipendente in cieco (BICR) al basale. I risultati di efficacia erano basati sul tasso di risposta e sulla durata della risposta (DoR), valutati dalla BICR sulla base dei criteri IMWG. I risultati di efficacia della Coorte A dello studio registrativo sono presentati nella Tabella 7. Il follow-up (intervallo) mediano dalla dose iniziale per i responder è stato di 27,9 mesi (3,6; 36,8).

Tabella 7. Risultati di efficacia per MagnetisMM-3 nella Coorte A dello studio registrativo Pazienti naïve alla terapia diretta contro BCMA (Coorte A dello studio registrativo) Tutti trattati (N = 123) Tasso di risposta obiettiva (ORR: sCR+CR+VGPR+PR), n (%) (IC al 95%) 75 (61,0%) (51,8; 69,6) Risposta completa stringente (sCR) 20 (16,3%) Risposta completa (CR) 26 (21,1%) Risposta parziale molto buona (VGPR) 23 (18,7%) Risposta parziale (PR) 6 (4,9%) Tasso di risposta completa (sCR+CR), n (%) (IC al 95%) 46 (37,4%) (28,8; 46,6) Tempo alla prima risposta (mesi) Numero di responder Mediano Intervallo 75 1,22 (0,9; 7,4) Durata della risposta (DoR) (mesi) Numero di responder Mediana (IC al 95%) Tasso a 12 mesi (IC al 95%) Tasso a 24 mesi (IC al 95%) 75 NV (NV; NV) 73,4 (61,4; 82,1) 66,9 (54,4; 76,7) Tasso di negatività della MRDa in pazienti che raggiungono CR o sCR e valutabili per MRD (31 dei 46 pazienti che hanno raggiunto CR/sCR erano valutabili per MRD) n (%) IC al 95% (%) 28 (90,3%) (74,2; 98,0) Acronimi: IC = intervallo di confidenza; NE = non valutabile; MRD = malattia minima residua. a. Con soglia 10-5 , analisi clonoSEQ di sequenziamento di nuova generazione (Adaptive Biotechnologies). Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con ELREXFIO in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il mieloma multiplo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

I parametri farmacocinetici sono presentati come media geometrica (coefficiente di variazione [CV]%) per elranatamab non legato se non diversamente specificato. La Cmax e l’AUCtau di elranatamab dopo la prima dose sottocutanea sono aumentate in modo proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi valutato tramite somministrazione sottocutanea (da ~ 6 a 76 mg). Il rapporto di accumulo mediano dopo 24 settimane di dosaggio settimanale rispetto alla prima dose sottocutanea di elranatamab 76 mg per Cmax e AUCtau era rispettivamente di 6,6 volte e 11,2 volte. I valori previsti di Cavg, Cmax e Ctrough e Ctrough osservati di elranatamab sono presentati nella Tabella 8.

Tabella 8. Parametri di farmacocinetica di elranatamab seguendo la dose raccomandata Punto temporale Parametri Previsti Osservati Cavg (mcg/mL) Cmax (mcg/mL) Ctrough (mcg/mL) Ctrough d (mcg/mL) Fine della dose settimanale (settimana 24)a 32,0 (46%) 33,0 (46%) 30,5 (48%) 32,2 (71%) Steady state (dosaggio ogni due settimane)a,b 17,7 (53%) 19,5 (51%) 15,1 (60%) 16,5 (59%) Steady state (dosaggio ogni 4 settimane)a,c 8,8 (58%) 11,5 (54%) 5,9 (78%) 6,7 (76%) a. Vengono riportati i parametri farmacocinetici previsti per i pazienti che rispondevano al trattamento. b. L’esposizione prevista allo steady state di elranatamab ogni due settimane è approssimata alla settimana 48. c. L’esposizione prevista allo steady state di elranatamab somministrato una volta ogni 4 settimane è approssimata alla settimana 72. d. Il valore Ctrough osservato di elranatamab è presentato come media geometrica (CV%). Le concentrazioni predose al Ciclo 7 Giorno 1 (n = 40), Ciclo 13 Giorno 1 (n = 23) e Ciclo 25 Giorno 1 (n = 10) rappresentano il valore Ctrough allo steady state per la somministrazione settimanale, la somministrazione ogni 2 settimane e la somministrazione ogni 4 settimane, rispettivamente. Assorbimento La biodisponibilità media prevista di elranatamab era del 56,2% quando somministrato per via sottocutanea. Il Tmax mediano dopo la somministrazione s.c. di elranatamab a tutti i livelli di dose variava da 3 a 7 giorni. Distribuzione Sulla base del modello di farmacocinetica di popolazione, il volume medio di distribuzione di elranatamab non legato previsto era pari a 4,78 L, 69% (CV) per il compartimento centrale e a 2,83 L per il compartimento periferico. Eliminazione L’emivita media geometrica prevista di elranatamab è di 22 giorni, 64% (CV) alla settimana 24 dopo dosi settimanali di 76 mg. Sulla base del modello di farmacocinetica di popolazione, la clearance media prevista di elranatamab era pari a 0,324 L/giorno, 100% (CV). Popolazioni particolari Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di elranatamab in base a età (da 36 a 89 anni), sesso (167 maschile, 154 femminile), etnia (193 bianchi, 49 asiatici, 29 neri) e peso corporeo (da 37 a 160 kg). Compromissione renale Non sono stati condotti studi su elranatamab in pazienti con compromissione renale. I risultati delle analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che la compromissione renale lieve (60 mL/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 90 mL/min/1,73 m2 ) o la compromissione renale moderata (30 mL/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 ) non hanno influenzato significativamente la farmacocinetica di elranatamab. I dati disponibili relativi a pazienti con compromissione renale grave (eGFR inferiore a 30 mL/min/1,73 m2 ) sono limitati. Compromissione epatica Non sono stati condotti studi su elranatamab in pazienti con compromissione epatica. I risultati delle analisi di farmacocinetica di popolazione indicano che la compromissione epatica lieve (bilirubina totale da > 1 a 1,5 volte l’ULN e a prescindere dai valori di AST o bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN) non ha influenzato significativamente la farmacocinetica di elranatamab. Non sono disponibil

19 dati in pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina totale da > 1,5 a 3,0 × ULN e a prescindere dai valori di AST) o grave (bilirubina totale > 3,0 × ULN e a prescindere dai valori di AST).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Cancerogenicità e mutagenicità Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno o genotossico di elranatamab. Tossicologia riproduttiva e fertilità Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare gli effetti di elranatamab sulla fertilità o sulla riproduzione e sullo sviluppo fetale. In uno studio di tossicità a dose ripetuta della durata di 13 settimane nelle scimmie cynomolgus sessualmente mature, non sono stati osservati effetti degni di nota sugli organi riproduttivi maschili e femminili dopo dosi sottocutanee fino a 6 mg/kg/settimana (circa 6,5 volte la dose massima raccomandata nell’uomo, sulla base dell’esposizione AUC).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Disodio edetato L-istidina L-istidina cloridrato monoidrato Polisorbato 80 Saccarosio Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino non aperto 3 anni. Dopo apertura La stabilità chimica e fisica in uso dopo apertura del flaconcino, inclusa la conservazione in siringhe preparate, è stata dimostrata per 7 giorni ad una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C e per 24 ore fino a 30 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore ad una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la preparazione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

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6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

ELREXFIO 40 mg/mL soluzione iniettabile Soluzione da 1,1 mL in un flaconcino (vetro di tipo 1) con tappo (gomma butilica) e sigillo in alluminio con capsula di chiusura a strappo contenente 44 mg di elranatamab. Confezione da 1 flaconcino. ELREXFIO 40 mg/mL soluzione iniettabile Soluzione da 1,9 mL in un flaconcino (vetro di tipo 1) con tappo (gomma butilica) e sigillo in alluminio con capsula di chiusura a strappo contenente 76 mg di elranatamab. Confezione da 1 flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

ELREXFIO da 40 mg/mL soluzione iniettabile è fornito come soluzione pronta all’uso che non necessita di diluizione prima della somministrazione. Non agitare. ELREXFIO è una soluzione da trasparente a leggermente opalescente e da incolore a marrone chiaro. La soluzione non deve essere somministrata se il suo colore è alterato o in presenza di depositi visibili. Per preparare e somministrare ELREXFIO deve essere utilizzata una tecnica asettica. Istruzioni per la preparazione I flaconcini di ELREXFIO 40 mg/mL soluzione iniettabile sono solo monouso. ELREXFIO deve essere preparato seguendo le istruzioni riportate di seguito (vedere Tabella 9) a seconda della dose richiesta. Si suggerisce di utilizzare un flaconcino monodose da 44 mg/1,1 mL (40 mg/mL) per ciascuna delle dosi incrementali. Tabella 9. Istruzioni per la preparazione di ELREXFIO Dose richiesta Volume della dose 12 mg (dose incrementale 1) 0,3 mL 32 mg (dose incrementale 2) 0,8 mL 76 mg (dose piena) 1,9 mL Smaltimento Il flaconcino e l’eventuale contenuto rimanente devono essere eliminati dopo un singolo utilizzo. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelle

Belgio

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/23/1770/001 EU/1/23/1770/002

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 7 dicembre 2023 Data del rinnovo più recente: 13 novembre 2024

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZION

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico Wyeth BioPharma Divisione di Wyeth Pharmaceuticals LLC One Burtt Road Andover, MA 01810 Stati Uniti Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Pfizer Service Company BV 10 Hoge Wei 1930 Zaventem Belgio B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO  Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE  Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato:  su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;  ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

24  Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio garantisce che in ogni Stato membro in cui ELREXFIO è commercializzato, tutti i pazienti/caregiver che andranno a utilizzare elranatamab abbiano accesso alla/ricevano la Scheda di allerta per il paziente sulla quale sono riportate informazioni e descrizioni dei rischi per i pazienti di CRS e tossicità neurologiche, tra cui ICANS. La Scheda di allerta per il paziente include anche un messaggio di avviso che informa l’operatore sanitario che ha in cura il paziente che quest’ultimo sta ricevendo elranatamab. La Scheda di allerta per il paziente conterrà le seguenti informazioni e indicazioni importanti:  descrizione dei principali segni e sintomi di CRS e ICANS;  promemoria di rimanere in prossimità di una struttura sanitaria e di sottoporsi a monitoraggio quotidiano per escludere la presenza di segni e sintomi per le 48 ore successive alla somministrazione delle prime 2 dosi incrementali;  descrizione delle occasioni in cui rivolgersi urgentemente all’operatore sanitario o richiedere un trattamento di emergenza, qualora si manifestino segni e sintomi di CRS o ICANS;  recapiti del medico prescrittore. E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI La presente autorizzazione all’immissione in commercio è subordinata a condizioni; pertanto ai sensi dell’articolo 14-bis, del regolamento 726/2004/CE, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività: Descrizione Tempistica Al fine di confermare l’efficacia e la sicurezza di elranatamab indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario che hanno ricevuto almeno tre terapie precedenti, tra cui un agente immunomodulante, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38, e che hanno dimostrato progressione della malattia con l’ultima terapia, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare i risultati dello studio C1071005, uno studio randomizzato di fase 3 su elranatamab in monoterapia ed elranatamab + daratumumab rispetto a daratumumab + pomalidomide + desametasone in partecipanti con mieloma multiplo recidivato/refrattario che hanno ricevuto almeno una precedente linea di terapia comprendente lenalidomide e un IP. Giugno 2027