ENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC

1. Denominazionedelmedicinale

ENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC 10 mg/10 mg compresse rivestite con film ENALAPRIL E LERCANIDIPINADOC 20 mg/10 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativae quantitativa

Ogni compressa contiene 10 mg di enalapril maleato equivalenti a 7,64 mg di enalapril e 10 mg di lercanidipina cloridrato equivalenti a 9,44 mg di lercanidipina. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene 131,0 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa contiene 20 mg di enalapril maleato equivalenti a 15,29 mg di enalapril e 10 mg di lercanidipina cloridrato equivalenti a 9,44 mg di lercanidipina. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene 123,4 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Le compresse di ENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC 10 mg/10 mg sono rivestite con film, bianche o biancastre, ovali, biconvesse, di diametro 9,5 x 7,5 mm. Le compresse di ENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC 20 mg/10 mg sono rivestite con film, gialle, rotonde, biconvesse, di diametro 9 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione essenziale nei pazienti adulti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata da una monoterapia con lercanidipina 10 mg. Trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti adulti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata da una monoterapia con enalapril 20 mg. L’associazione fissa ENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC 10 mg/10 mg non deve essere utilizzata per il trattamento iniziale dell’ipertensione. L’associazione fissa ENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC 20 mg/10 mg non deve essere utilizzata per il trattamento iniziale dell’ipertensione.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

I pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata da una monoterapia con lercanidipina 10 mg hanno la possibilità di assumere lercanidipina 20 mg in monoterapia o passare all’associazione fissa ENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC 10 mg/10 mg. I pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata da una monoterapia con enalapril 20 mg hanno la possibilità di assumere dosi superiori di enalapril in monoterapia o passare all’associazione fissa ENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC 20 mg/10 mg. Si raccomanda la titolazione individuale dei componenti. Se clinicamente appropriato, può essere considerato il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa. Posologia La dose raccomandata è di una compressa al giorno almeno 15 minuti prima dei pasti. Anziani La dose dipende dalla funzionalità renale del paziente (vedere " Uso nel danno renale"). Pazienti con danno renal

ENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC è controindicato in pazienti affetti da grave disfunzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) o in pazienti sottoposti a emodialisi (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Si raccomanda particolare cautela all’inizio del trattamento in pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata. Pazienti con compromissione epatica ENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC è controindicato in caso di grave disfunzione epatica. Si raccomanda particolare cautela all’inizio del trattamento in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata. Popolazione pediatrica Non esiste un uso specifico di ENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC nella popolazione pediatrica nell’indicazione dell’ipertensione. Modo di somministrazione Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale:  Il trattamento deve essere preferibilmente somministrato al mattino almeno 15 minuti prima della colazione.  Questo medicinale non deve essere assunto con succo di pompelmo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. ENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC non deve essere somministrato nei seguenti casi:  Ipersensibilità ad un ACE-inibitore o ad un calcio-antagonista diidropiridinico  Storia di angioedema associato a terapia con un ACE-inibitore  Angioedema ereditario o idiopatico  Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6)  Ostruzione all’eiezione ventricolare sinistra, inclusa la stenosi aortica  Insufficienza cardiaca congestizia non trattata  Angina pectoris instabile  Infarto miocardico avvenuto da meno di un mese  Grave danno renale (clearance della creatinina <30 ml/min), compresi pazienti sottoposti a emodialisi  Grave compromissione epatica  Trattamento concomitante con: o potenti inibitori di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5) o ciclosporina (vedere paragrafo 4.5) o succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5) - L’uso concomitante di ENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipotensione sintomatica L’ipotensione sintomatica è stata raramente osservata in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi trattati con l’enalapril, è più probabile che l’ipotensione sintomatica si verifichi se il paziente è ipovolemico, ad esempio in caso di terapia con diuretici, limitazione del sale nella dieta, dialisi, diarrea o vomito (vedere paragrafo 4.5). È stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti affetti da insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata. È più probabile che ciò accada nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca più grave, a seguito dell’uso di elevate dosi di diuretici dell’ansa, iponatriemia o danno renale. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico ed i pazienti devono essere seguiti attentamente in caso di aggiustament

3 della dose di enalapril e/o del diuretico. Considerazioni simili possono essere applicate a pazienti con ischemia cardiaca o patologie cerebrovascolari per i quali un’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa può dar luogo ad infarto miocardico o ad accidente cerebrovascolare. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, sottoposto a infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione a ulteriori dosi, che possono essere somministrate generalmente senza difficoltà non appena la pressione arteriosa sarà aumentata dopo l’espansione della volemia. In alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o ridotta, la somministrazione di enalapril può provocare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è previsto e generalmente non costituisce un motivo di interruzione del trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, può rendersi necessaria la riduzione della dose e/o l’interruzione del diuretico e/o dell’enalapril. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACEinibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienticon nefropatia diabetica. Sindromi da disfunzione del nodo del seno Si raccomanda particolare cautela nell’uso della lercanidipina in pazienti affetti da sindromi da disfunzione del nodo del seno (se non è impiantato un pacemaker). Disfunzione ventricolare sinistra e ischemia cardiaca Sebbene studi controllati di emodinamica non abbiano dimostrato alcuna compromissione della funzione ventricolare, è necessario prestare cautela in pazienti affetti da disfunzione ventricolare sinistra durante il trattamento con calcio-antagonisti. È stato evidenziato che i pazienti affetti da ischemia cardiaca hanno un elevato rischio cardiovascolare durante il trattamento con alcune diidropiridine a breve durata d’azione. Sebbene la lercanidipina abbia una lunga durata d’azione, in tali pazienti è richiesta cautela. In rari casi, alcune diidropiridine possono causare dolore precordiale o angina pectoris. Molto raramente, nei pazienti con angina pectoris pre-esistente, questi attacchi possono verificarsi con maggiore frequenza, durata o gravità. Possono essere osservati isolati casi di infarto miocardico (vedere paragrafo 4.8). Uso nedanno renale È richiesta particolare cautela durante la fase iniziale del trattamento con l’enalapril in pazienti con danno renale lieve-moderata. Il monitoraggio di routine di potassio e creatinina nel siero fanno parte della normale pratica medica per questi pazienti. L’insufficienza renale è stata riportata in associazione con enalapril, soprattutto in pazienti affetti da grave insufficienza cardiaca o patologia renale latente, compresa la stenosi dell’arteria renale. Se tempestivamente riconosciuta e adeguatamente trattata, l’insufficienza renale quando associata a una terapia con l’enalapril risulta generalmente reversibile. Alcuni pazienti ipertesi senza apparente patologia renale pre-esistente hanno sviluppato un aumento dei livelli di urea e creatinina nel sangue quando è stato somministrato enalapril contemporaneamente con un diuretico. Può essere richiesta una riduzione della dose dell’enalapril e/o la sospensione de

4 diuretico. Questa situazione dovrebbe far emergere la possibilità di stenosi latente dell’arteria renale (vedere paragrafo 4.4). Ipertensione renovascolare C’è un aumentato rischio di ipotensione e insufficienza renale quando pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un solo rene funzionante sono trattati con ACE-inibitori. La perdita della funzione renale può avvenire con un cambio solo lieve della creatinina sierica. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretto controllo medico, con dosi ridotte e accurata titolazione e monitorando la funzione renale. Trapianto renale Non esiste esperienza clinica riguardo l’uso della lercanidipina o dell’enalapril in pazienti recentemente sottoposti a trapianto di rene. Il trattamento conENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC non è quindi raccomandato. Insufficienza epatica L’effetto antiipertensivo della lercanidipina può risultare potenziato nei pazienti affetti da disfunzione epatica. Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce a necrosi epatica fulminante e a volte morte. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazienti che stanno ricevendo ACE-inibitori che sviluppano ittero o marcato innalzamento degli enzimi epatici dovrebbero interrompere l’assunzione dell’ACE-inibitore e ricevere assistenza medica adeguata. Neutropenia/agranulocitosi Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia sono state segnalate in pazienti che ricevono gli ACE-inibitori. Nei pazienti con funzionalità renale normale e senza particolari fattori di rischio, raramente si verifica neutropenia. L’enalapril deve essere usato con estrema cautela nei pazienti affetti da collagenopatie vascolari, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo, procainamide o con una combinazione di questi fattori complicanti, particolarmente se vi è una preesistente funzionalità renale compromessa. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni che alcune volte non hanno risposto a terapia antibiotica intensiva. Se l’enalapril viene usato in tali pazienti, si consiglia il monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi ed i pazienti devono essere informati della necessità di riferire qualsiasi segno di infezione. Ipersensibilità/angioedema Sono stati riportati casi di angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti trattati con gli ACE-inibitori, incluso l’enalapril. Questo può accadere in qualsiasi momento durante la terapia. In questi casi, l’uso dell’enalapril dovrebbe essere interrotto prontamente e dovrebbe essere istituito un appropriato monitoraggio per assicurare la risoluzione dei sintomi prima della dimissione del paziente. Anche in questi casi dove era coinvolto il gonfiore della sola lingua, senza sofferenza respiratoria, i pazienti possono richiedere un’osservazione prolungata poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può non essere sufficiente. Molto raramente sono riportati eventi fatali dovuti ad angioedema associato con edema laringeo o edema della lingua. È più probabile che si verifichi ostruzione delle vie respiratorie nei pazienti in cui siano coinvolte lingua, glottide o laringe, specialmente in quelli con storia di chirurgia respiratoria. Qualora vi sia il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe che possa provocare l’ostruzione delle vie respiratorie, si deve somministrare prontamente un’adeguata terapia che può includere somministrazione sottocutanea di adrenalina diluizione 1:1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o adottare tutte le misure necessarie a garantire la pervietà delle vie aeree. Nei pazienti di colore che ricevono ACE-inibitori è stata riportata una maggiore incidenza di angioedema rispetto a pazienti non di colore.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori possono essere maggiormente esposti al rischio di angioedema durante la somministrazione di un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.3). Uso concomitante di inibitori mTOR (per esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) I pazienti che assumono in concomitanza inibitori mTOR (per esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono essere maggiormente esposti al rischio di angioedema (per esempio gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione da imenotteri Raramente pazienti che ricevono ACE inibitori durante la desensibilizzazione con veleno di imenotteri hanno sviluppato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l’ACE-inibitore prima di ogni trattamento di desensibilizzazione. Reazioni anafilattoidi durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) Raramente in pazienti che ricevevano gli ACE-inibitori durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno sviluppato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l’ACE-inibitore prima di ogni aferesi. Ipoglicemia I pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, che iniziano un trattamento con ACE-inibitori, devono essere avvisati di controllare attentamente se si verifica ipoglicemia, soprattutto durante il primo mese di uso concomitante (vedere paragrafo 4.5). Tosse È stata osservata tosse con l’uso degli ACE-inibitori. Normalmente tale tosse è di tipo nonproduttivo, persistente e si risolve dopo l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACEinibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse. Chirurgia/Anestesia Nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico maggiore o durante l’anestesia con agenti che causano ipotensione, l’enalapril inibisce la formazione di angiotensina II, secondariamente a un rilascio compensatorio di renina. Se si verifica ipotensione ed è considerata essere conseguenza di questo meccanismo, è possibile correggerla espandendo la volemia. Iperkaliemia In alcuni pazienti trattati con gli ACE-inibitori, incluso l’enalapril, è stato osservato un innalzamento del livello di potassio sierico. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi concomitanti in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio così come l’assunzione concomitante di altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio eparina, cotrimoxazolo anche noto come trimetoprim/sulfametoxazolo). L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio soprattutto in pazienti con funzionalità renale compromessa può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L’iperkaliemia può causare gravi aritmie, talvolta fatali. Qualora fosse indicato l’uso concomitante di enalapril ed uno degli agenti sopra menzionati, essi dovrebbero essere usati con cautela e con frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5). Litio L’uso combinato di litio ed enalapril non è generalmente raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Induttori di CYP3A4

Induttori del CYP3A4 come gli anticonvulsivanti (es. fenitoina, carbamazepina) e la rifampicina possono ridurre i livelli sierici della lercanidipina e quindi l'efficacia del farmaco può risultare inferiore a quella attesa (vedere paragrafo 4.5). Differenze etniche Come per gli altri ACE-inibitori, l’enalapril sembra essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di colore rispetto a quelli non di colore, probabilmente perché spesso i livelli di renina nel plasma sono inferiori nella popolazione ipertesa di colore. Gravidanza L’uso diENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC non è raccomandato durante la gravidanza. Il trattamento con ACE-inibitori, come l’enalapril, non deve essere iniziato durante la gravidanza. Tranne nel caso in cui la somministrazione di ACE-inibitori sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti con medicinali antiipertensivi alternativi, di comprovata sicurezza d’uso in gravidanza. Non appena la gravidanza viene diagnosticata, il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Anche l’uso della lercanidipina non è raccomandato durante la gravidanza o in donne che potrebbero essere in gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Allattamento L’uso di ENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC non è raccomandato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di questa associazione non sono state dimostrate nei bambini. Alcol L’assunzione di alcol deve essere evitata in quanto potrebbe potenziare l’effetto vasodilatatore dei medicinali antiipertensivi (vedere paragrafo 4.5). Lattosio I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere ENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’effetto antiipertensivo di ENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC può essere potenziato da altri medicinali ipotensivi, quali diuretici, beta-bloccanti, alfa-bloccanti ed altre sostanze. Inoltre, sono state osservate le seguenti interazioni con uno o l’altro componente dell’associazione. Enalapril maleato Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio Gli ACE-inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad un significativo aumento del livello di potassio sierico. Se l’uso concomitante è indicato a causa di una dimostrata ipokaliemia, essi devon

7 essere usati con cautela e con monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Diuretici (tiazidi o diuretici dell’ansa) Un precedente trattamento con diuretici ad alte dosi può dare luogo a ipovolemia e a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con l’enalapril (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti tramite l’interruzione del diuretico, l’aumento della volemia o l’assunzione di sale oppure iniziando la terapia con una dose ridotta di enalapril. Altri antiipertensivi L’uso concomitante con altri antiipertensivi può aumentare gli effetti ipotensivi dell’enalapril. L’uso concomitante di nitroglicerina ed altri nitrati o vasodilatatori può comportare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa. Litio In caso di somministrazione concomitante di litio con gli ACE-inibitori, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente i livelli di litio e aumentare il rischio di tossicità da litio con ACEinibitori. L’uso dell’enalapril con litio non è raccomandato, ma se l’associazione si dimostrasse necessaria, deve essere effettuato un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4). Antidepressivitriciclici/antipsicotici/anestetici/narcotici L’uso concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con gli ACE-inibitori può dare luogo ad un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4). Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (COX2) I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (inibitori della COX-2), possono ridurre gli effetti dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. Di conseguenza, i FANS e gli inibitori selettivi della COX-2 possono attenuare l’effetto antiipertensivo degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II o degli ACE inibitori. L’assunzione concomitante di FANS (inclusi gli inibitori della COX-2) e di antagonisti del recettore dell’angiotensina II o di ACE inibitori esercita un effetto additivo sull’aumento di potassio sierico e può dare luogo ad un deterioramento della funzionalità renale. Questi effetti sono generalmente reversibili. In rari casi si può verificare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con funzionalità renale compromessa (come gli anziani o i pazienti con ipovolemia, inclusi i pazienti trattati con diuretici). L’assunzione concomitante dei medicinali sopra menzionati va quindi gestita con prudenza nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e la funzionalità renale dopo l’inizio di una terapia concomitante deve essere monitorata periodicamente. Oro Reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono vampate di calore, nausea, vomito e ipotensione) sono state riportate raramente in pazienti sottoposti a terapia con oro iniettabile (aurotiomalato di sodio) e somministrazione concomitante di ACE-inibitori, incluso l’enalapril. Medicinali simpaticomimetici I medicinali simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori. Antidiabetici Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e medicinali antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può provocare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con rischio di ipoglicemia. Sembra che questi casi si verifichino con maggior probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Alcol L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori. Acido acetilsalicilico, trombolitici e ß-bloccanti L’enalapril può essere somministrato con sicurezza insieme all’acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche), ai trombolitici e ai ß-bloccanti. Inibitori mTOR (per esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) I pazienti in concomitante trattamento con inibitori mTOR possono essere maggiormente a rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo) I pazienti in trattamento concomitante con cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo) possono essere maggiormente a rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4). Lercanidipina Inibitori di CYP3A4 Poiché la lercanidipina viene metabolizzata dall’enzima CYP3A4, la somministrazione contemporanea di inibitori ed induttori di CYP3A4 può interagire con il metabolismo e l’eliminazione della lercanidipina. È controindicata la somministrazione della lercanidipina in concomitanza con potenti inibitori di CYP3A4 (es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, eritromicina, troleandomicina) (vedere paragrafo 4.3). Uno studio di interazione con il ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha mostrato un considerevole aumento dei livelli plasmatici della lercanidipina (un aumento di 15 volte dell’area sotto la curva tempo/concentrazione del farmaco, AUC, e di 8 volte della Cmax per l’eutomero Slercanidipina). Ciclosporina La ciclosporina e la lercanidipina non devono essere utilizzate insieme (vedere paragrafo 4.3). In seguito alla contemporanea somministrazione della lercanidipina e della ciclosporina, è stato osservato un aumento dei livelli plasmatici di entrambi i principi attivi. Uno studio in giovani volontari sani ha dimostrato che quando viene somministrata la ciclosporina 3 ore dopo l’assunzione della lercanidipina, i livelli plasmatici della lercanidipina non cambiano, mentre l’AUC della ciclosporina aumenta del 27%. La co-somministrazione della lercanidipina con la ciclosporina ha causato un aumento di 3 volte dei livelli plasmatici della lercanidipina e un aumento del 21% dell’AUC della ciclosporina. Succo di pompelmo La lercanidipina non deve essere assunta insieme a succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.3). Come per le altre diidropiridine, il metabolismo della lercanidipina può essere inibito dall’ingestione di succo di pompelmo, con un conseguente aumento della sua disponibilità sistemica ed un aumento del suo effetto ipotensivo. Alcol L’assunzione di alcol deve essere evitata in quanto può potenziare l’effetto dei medicinali antiipertensivi vasodilatatori (vedere paragrafo 4.4). Substrati di CYP3A4 Cautela deve essere esercitata quando la lercanidipina viene assunta insieme ad altri substrati del CYP3A4, come la terfenadina, l’astemizolo, gli antiaritmici di classe III come l’amiodarone e la chinidina. Induttori di CYP3A4

La somministrazione concomitante della lercanidipina con induttori del CYP3A4 come i medicinali anticonvulsivanti (es. fenitoina, carbamazepina) e la rifampicina deve essere effettuata con cautela poiché l’effetto antiipertensivo della lercanidipina può essere ridotto e la pressione arteriosa deve essere controllata più frequentemente delsolito. Digossina In pazienti sottoposti a trattamento cronico con ß-metildigossina, la co-somministrazione di 20 mg di lercanidipina non ha evidenziato alcuna interazione farmacocinetica. Volontari sani trattati con digossina, dopo somministrazione di 20 mg di lercanidipina, hanno mostrato un incremento medio del 33% della Cmax della digossina, mentre l’AUC e la clearance renale non sono state significativamente modificate. È opportuno monitorare attentamente pazienti in concomitante trattamento con la digossina per individuare eventuali segni di tossicità da digossina. Midazolam Nei volontari anziani, la concomitante somministrazione orale di midazolam 20 mg ha potenziato l’assorbimento della lercanidipina (circa 40%) e ne ha diminuito la velocità di assorbimento (tmax ritardato da 1,75 a 3 ore). Non sono state riportate variazioni nelle concentrazioni del midazolam. Metoprololo In caso di co-somministrazione della lercanidipina e del metoprololo – un ß-bloccante eliminato principalmente dal fegato – la biodisponibilità del metoprololo è rimasta invariata, mentre quella della lercanidipina si è ridotta del 50%. Questo effetto può essere dovuto alla riduzione del flusso sanguigno epatico causato dai ß-bloccanti, pertanto potrebbe verificarsi anche con altri medicinali di questa classe. Ciononostante, la lercanidipina può essere usata in modo sicuro contemporaneamente ai bloccanti dei recettoriß-adrenergici. Cimetidina I livelli plasmatici della lercanidipina non subiscono variazioni significative nei pazienti in trattamento concomitante con 800 mg di cimetidina al giorno, tuttavia è necessario prestare attenzione in caso di dosi superiori, in quanto possono verificarsi aumenti sia della biodisponibilità della lercanidipina sia del suo effetto ipotensivo. Fluoxetina Uno studio sull’interazione con fluoxetina (un inibitore di CYP2D6 e CYP3A4), condotto in volontari sani dell’età di 65 ±7 anni (media ± d.s.), non ha mostrato alcuna variazione clinicamente rilevante delle proprietà farmacocinetiche della lercanidipina. Simvastatina Durante la ripetuta co-somministrazione di una dose di 20 mg di lercanidipina e di 40 mg di simvastatina, la AUC della lercanidipina non ha riportato variazioni significative, mentre la AUC di simvastatina è aumentata del 56% e quella del suo principale metabolita attivo, il ß-idrossiacido, del 28%. È improbabile che tali variazioni comportino una rilevanza clinica. Non è prevista alcuna interazione in caso di somministrazione della lercanidipina al mattino e della simvastatina alla sera, come indicato per questo medicinale. Warfarin La co-somministrazione di 20 mg di lercanidipina a volontari sani a digiuno non altera la farmacocinetica delwarfarin. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studid’interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Enalapri

L’uso degli ACE-inibitori (enalapril) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE-inibitori (enalapril) è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che nella donna l'esposizione ad ACE inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Si è verificato oligoidramnios materno, presumibilmente a seguito di ridotte funzionalità renale fetale, che può risultare in contratture degli arti, deformazioni craniofacciali e sviluppo polmonare ipolastico. Se dovesse verificarsi un'esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda l'ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Lercanidipina Studi condotti su animali trattati con la lercanidipina non hanno mostrato effetti teratogeni, che invece sono stati osservati con l’uso di altri composti diidropiridinici. Non sono disponibili dati clinici relativi ad esposizione alla lercanidipina in gravidanza, pertanto non è raccomandato l’uso in gravidanza o in donne in età fertile a meno che non vengano attuate efficaci misure contraccettive. Associazione enalapril e lercanidipina Non esistono o ci sono pochi dati sull’uso dell’associazione enalapril maleato/lercanidipina cloridrato in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali sono insufficienti riguardo la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). ENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC non deve essere usato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. Non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed in donne in età fertile che non utilizzino alcuna contraccezione. Allattamento Enalapril Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrino essere clinicamente irrilevanti, l’uso di enalapril in allattamento non è raccomandato per i neonati pretermine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non vi è abbastanza esperienza clinica. Nei neonati più grandi, l’uso di ENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC durante l’allattamento al seno può essere considerato se questo trattamento è necessario per la madre e il neonato deve essere seguito per la possibile comparsa di qualsiasi effetto avverso. Lercanidipina L’escrezione di lercanidipina nel latte umano non è nota. Associazione enalapril e lercanidipina Di conseguenza, ENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilit

In alcuni pazienti trattati con calcio-antagonisti sono state riportate variazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi, che possono pregiudicare la fecondazione. A fronte di ripetute fecondazioni in vitro non riuscite, e in mancanza di altre spiegazioni, è possibile attribuirne la causa ai calcio-antagonisti.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

ENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC ha effetti minimi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, è consigliabile cautela in quanto possono verificarsi sintomi quali capogiri, astenia, stanchezza e in casi rari sonnolenza (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effettiindesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di enalapril/lercanidipina è stata valutata in cinque studi clinici controllati in doppio-cieco e in due studi a lungo termine in aperto. In totale, 1.141 pazienti hanno ricevuto enalapril/lercanidipina ad una dose di 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg e 20 mg/20 mg. Gli effetti indesiderati dell’associazione sono simili a quelli osservati a seguito della somministrazione di uno o dell’altro componente. Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con enalapril/lercanidipina sono state tosse (4,03%), capogiri (1,67%) e cefalea (1,67%). Elenco tabellare delle reazioni avverse Nella tabella sottostante, le reazioni avverse riportate negli studi clinici con somministrazione di enalapril/lercanidipina 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg e 20 mg/20 mg e per le quali sia stata stabilita una ragionevole relazione causale vengono elencate in base alla classificazione MedDRA: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < Comune Non comune Raro Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Riduzione dell’emoglobina Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperkaliemia Disturbi psichiatrici Ansia Patologie del sistema nervoso Capogiri, mal di testa Capogiri posturali Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Tinnito Patologie cardiache Tachicardia, palpitazioni Patologie vascolari Vampate di calore, ipotensione Collasso circolatorio Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Gola secca, dolore orofaringeo Patologie gastrointestinali Dolore addominale, costipazione, nausea Dispepsia, edema delle labbra, patologie della lingua, diarrea, bocca secca, gengivit

Comune Non comune Raro Patologie epatobiliari Aumento di ALT e AST Patologie della cute e dei tessuti sottocutanei Eritema Angioedema, gonfiore del viso, dermatite, eruzione cutanea, orticaria Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Patologie renali e urinarie Pollachiuria Nicturia, poliuria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, affaticamento, senso di calore, edema periferico Effetti indesiderati che si verificano in un solo paziente sono riportati sotto la frequenza rara. Informazioni aggiuntive sui singoli componenti Reazioni avverse riportate con uno dei due componenti (enalapril o lercanidipina) possono essere potenziali effetti indesiderati di ENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC, anche se non sono stati osservati negli studi clinici o durante il periodo post-marketing. Enalapril da solo Gli effettiindesiderati riportati per l’enalapril sono: Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoi etico Anemia (incluse le forme aplastica ed emolitica) Neutropenia, riduzione dell‘emoglobina, riduzioni dell‘ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione midollare, pancitopenia, limfadenopatia, malattie autoimmuni Patologie endocrine Sindrome della secrezione inappropri ata di ormone antidiureti co (SIADH) Disturbi del Ipoglicaemi

Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota metabolism o e della nutrizione (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema nervoso e disturdi psichiatrici Mal di testa, depressione Confusione, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesia,vertigini Anomalie del sogno, disturbi del sonno Patologie dell‘occhio Visione offuscata Patologie dell‘orecchi o e del labirinto Tinnito Patologie cardiache e vascolari Capogiro Ipotensione, (inclusa ipotensione ortostatica), sincope, dolore al petto, disturbi del ritmo, angina pectoris, tachicardia Ipotensione ortostatica, palpitazioni, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare*, possibilmente conseguente all‘ eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) Fenomeno di Raynaud Patologie respiratorie , toraciche e mediastinic he Tosse Dispnea Rinorrea, mal di gola e raucedine, broncospasmo/asma Infiltrazioni polmonari, rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila Patologie gastrointest inali Nausea Diarrea, dolore addominale, alterazioni del gusto Ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, costipazione, anoressia, irritazione gastrica, bocca secca, ulcera peptica Stomatite/ulcere aftose, glossite Angioed ema intestinal e Patologie epatobiliari Insufficienza epatica, epatite - epatocellulare o colestatica, epatite incluse necrosi, colestasi(incluso ittero) Patologie della cute e del tessuto sottocutane o Rash, ipersensibilit à/angioedem a: è stato riportato angioedema di faccia, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe (vedere Diaforesi , prurito, orticaria, alopecia Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi tossica epidermica, pemfigo, eritroderm

Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota paragrafo 4.4) Patologie renali e urinarie Disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria Oliguria Patologie dell’appara to riproduttiv o e della mammella Impotenza Ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministr azione Astenia Affaticament o Crampi muscolari, vampate di calore, tinnito, malessere, febbre Esami diagnostici Iperkaliemia , aumento della creatinina sierica Aumento dell‘urea ematica, iponatremia Aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina sierica * negli studi clinici, incidenza comparabile a quella nei gruppi placebo e attivo di controllo È stato riportato un complesso sintomatologico che può includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per ANA, elevata VES, eosinofilia e leucocitosi. Possono manifestarsi eruzioni cutanee, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche. Lercanidipina da sola Le reazioni avverse al medicinale più comunemente osservate in studi clinici controllati sono state cefalea, capogiri, edema periferico, tachicardia, palpitazioni e vampate di calore, ognuna delle quali si è verificata in meno dell’1% dei pazienti. Non comune Raro Molto raro Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Disturbi psichiatrici Sonnolenza Patologie del sistema nervoso Mal di testa, capogiro Patologie cardiache Tachicardia, palpitazioni Angina pectoris Patologie vascolari Vampate di calore Sincope Patologie gastrointestinali Nausea,dispepsia, diarrea, dolore addominale, vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia Patologie renali e urinarie Poliuria Patologie sistemiche e condizioni relative alla Edema periferico Astenia, affaticament

15 sede di somministrazione Segnalazioni spontanee ricevute nel corso dell’esperienza post-marketing hanno riportato molto raramente (<1/10.000) le seguenti reazioni avverse: ipertrofia gengivale, aumenti reversibili dei livelli sierici delle transaminasi epatiche, ipotensione, frequenza urinaria e dolore toracico. Alcune diidropiridine possono raramente causare dolore precordiale localizzato o angina pectoris. Molto raramente, in pazienti con angina pectoris pre-esistente, può verificarsi un aumento della frequenza, della durata o della gravità di questi attacchi. Possono verificarsi casi isolati di infarto miocardico. Non risultano effetti negativi della lercanidipina sulla glicemia o sui livelli dei lipidi sierici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Nell'esperienza post-marketing, sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio intenzionale con la somministrazione di enalapril/lercanidipina a dosi da 100 fino a 1.000 mg ciascuna che hanno richiesto il ricovero. I sintomi riferiti (diminuita pressione sistolica, bradicardia, irrequietezza, sonnolenza e dolore al fianco) potrebbero essere anche stati causati dalla concomitante somministrazione di alte dosi di altri medicinali (ad es. ß-bloccanti). Sintomi di sovradosaggio con enalapril e lercanidipina assunti singolarmente: I sintomi più importanti di sovradosaggio riportati con enalapril fino ad oggi sono una marcata ipotensione (circa sei ore dopo l’ingestione delle compresse), concomitante con un blocco del sistema renina-angiotensina e stupore. I sintomi associati a sovradosaggio da ACE-inibitori possono comprendere shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril sono stati riportati livelli sierici di enalaprilato rispettivamente 100 e 200 volte più elevati di quelli osservati normalmente in seguito a dosi terapeutiche. Come con altre diidropiridine, il sovradosaggio di lercanidipina potrebbe causare eccessiva vasodilatazione periferica con marcata ipotensione e tachicardia riflessa. Trattamento dei casi di sovradosaggio da enalapril e lercanidipina assunti singolarmente: Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio da enalapril è l’infusione endovenosa di soluzione salina. In presenza di ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione anti-shock. Se disponibile, si può anche prendere in considerazione il trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine per via endovenosa. Se l’ingestione delle compresse è recente, si devono adottare misure adeguate all’eliminazione dell’enalapril maleato (es. induzione del vomito, lavanda gastrica, somministrazione di assorbenti o solfato di sodio). L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione tramite emodialisi (vedere paragrafo 4.4). L’applicazione di pacemaker è indicata in caso di bradicardia resistente alla terapia. I segni vitali, gli elettroliti sierici e la creatinina devono essere Monitorati continuamente. Con la lercanidipina in caso di grave ipotensione, bradicardia e perdita di coscienza, può rendersi necessario il supporto cardiovascolare tramite atropina per via endovenosa allo scopo di contrastare la bradicardia. Data la prolungata azione farmacologica della lercanidipina, lo stato cardiovascolare dei pazienti che hanno assunto un sovradosaggio deve essere monitorato per almeno 24 ore. Non vi sono informazioni sulla utilità della dialisi. Poiché il farmaco è altamente lipofilo, è molto improbabile che i livelli plasmatici siano indicativi della durata della fase di rischio. La dialisi può non esser

16 efficace.

5. Proprietàfarmacologiche

5.1 Proprietàfarmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:ACE-inibitori e calcio-antagonisti: enalapril e lercanidipina. Codice ATC: C09BB02 ENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC è un’associazione fissa di un ACE-inibitore (enalapril) ed un calcio-antagonista (lercanidipina), due medicinali antiipertensivi con meccanismo d'azione complementare per controllare la pressione sanguigna nei pazienti con ipertensione essenziale. Enalapril L’enalapril maleato è il sale maleato dell’enalapril, un derivato di due aminoacidi, la L-alanina e la Lprolina. L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è una peptidildipeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I nella sostanza ad azione pressoria, angiotensina II. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE dà luogo ad una diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, con un aumento dell’attività reninica plasmatica (dovuto alla rimozione del feedback negativo esercitato sul rilascio della renina) ed una diminuzione della secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE è identico alla chininasi II, l’enalapril può anche inibire la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, il ruolo di questo meccanismo negli effetti terapeutici dell’enalapril non è ancora noto. Sebbene il meccanismo secondo cui l’enalapril abbassa la pressione arteriosa viene primariamente attribuito alla soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, l’enalapril produce effetti antiipertensivi anche in pazienti con ridotti livelli di renina. La somministrazione di enalapril a pazienti ipertesi produce una riduzione della pressione arteriosa sia in clinostatismo che ortostatismo, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca. L’ipotensione ortostatica sintomatica non è frequente. In alcuni pazienti prima di ottenere un controllo ottimale della pressione arteriosa possono essere necessarie alcune settimane di trattamento. L’interruzione improvvisa dell’enalapril non è stata associata al rapido aumento della pressione arteriosa. L’efficacia dell’inibizione dell’attività ACE inizia normalmente dalle 2 alle 4 ore dopo somministrazione orale di una singola dose di enalapril. L’inizio dell’attività antiipertensiva si osserva di solito dopo un’ora e la massima attività viene raggiunta entro 4-6 ore dalla somministrazione. La durata dell’effetto dipende dalla dose; tuttavia, alla dose raccomandata, gli effetti emodinamici ed antiipertensivi persistono per almeno 24 ore. Da studi emodinamici condotti in pazienti con ipertensione essenziale, è emerso che la riduzione della pressione arteriosa è associata ad una riduzione delle resistenze arteriose periferiche, con aumento della portata cardiaca e nessuna o minima variazione della frequenza cardiaca. Dopo la somministrazione di enalapril si è verificato un aumento del flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare è rimasta invariata. Non sono comparsi segni di ritenzione idrica o sodica. Tuttavia, nei pazienti con ridotta velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, tale velocità è generalmente aumentata. In studi clinici a breve termine condotti in pazienti diabetici e non diabetici nefropatici, dopo la somministrazione di enalapril sono state osservate diminuzioni dell’albuminuria, dell’escrezione urinaria di IgG e della proteinuria totale. Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoingTelmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con u

17 antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VANEPHRON-D è uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACEinibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACEinibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo Lercanidipina La lercanidipina è un calcio-antagonista del gruppo delle diidropiridine ed inibisce il flusso del calcio attraverso la membrana cellulare della muscolatura liscia e cardiaca. Il meccanismo della sua azione antiipertensiva è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare, con conseguente riduzione delle resistenze periferiche totali. Nonostante la sua breve emivita plasmatica, la lercanidipina, grazie al suo elevato coefficiente di ripartizione nella membrana, è dotata di un’attività antiipertensiva prolungata e non provoca effetti inotropi negativi a fronte della sua elevata selettività vascolare. Poiché la vasodilatazione indotta dalla lercanidipina avviene in maniera graduale, soltanto raramente nei pazienti ipertesi si è verificata ipotensione acuta con tachicardia riflessa. Come per altre 1,4-diidropiridine asimmetriche, l’attività antiipertensiva della lercanidipina è dovuta principalmente al suo enantiomero (S). Enalapril/Lercanidipina La combinazione di queste due sostanze ha un effetto antiipertensivo additivo che riduce maggiormente la pressione arteriosa rispetto all’uso dei singoli componenti. ENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC 10 mg/10 mg In uno studio clinico di fase III condotto in doppio-cieco in 342 pazienti non adeguatamente controllati con lercanidipina 10 mg (PAD in posizione seduta 95-114 mmHg e PAS 140-189 mmHg), dopo 12 settimane di trattamento in doppio cieco, la riduzione della pressione arteriosa sistolica è stata superiore di 5,4 mmHg con la combinazione enalapril 10 mg/lercanidipina 10 mg rispetto alla monoterapia con lercanidipina 10 mg (-7,1 mmHg vs -2,3 mmHg, p<0.001). Anche la riduzione della PAD era maggiore di 2,8 mmHg con la combinazione rispetto alla monoterapia (-7,1 mmHg vs -4,3 mmHg, p<0.001). La percentuale di pazienti che ha risposto al trattamento è risultata significativamente più alta con la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia: 41% vs 24% (p<0.001) per la PAS e 35% vs 24% (p=0.032) per la PAD. Una percentuale di pazienti significativamente più alta in trattamento combinato ha ottenuto una normalizzazione della PAS (39% vs 22%, p<0.001) e della PAD (29% vs 19%, p=0.023) rispetto ai pazienti in monoterapia. Nella fase del follow-up a lungo termine, in aperto, di questo studio una titolazione di enalapril 20 mg/lercanidipina 10 mg era consentita ne

18 caso in cui la pressione arteriosa fosse rimasta >140/90 mmHg: la titolazione è stata effettuata in 133 pazienti su 221 e la PAD è stata normalizzata dopo titolazione in 1/3 dei casi. ENALAPRIL E LERCANIDIPINA DOC 20 mg/10 mg In uno studio clinico di fase III condotto in doppio cieco in 327 pazienti non adeguatamente controllati con enalapril 20 mg (PAD in posizione seduta 95-114 mmHg e PAS 140-189 mmHg), i pazienti trattati con enalapril 20 mg/lercanidipina 10 mg hanno ottenuto una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica significativamente superiore rispetto a quella osservata nei pazienti in monoterapia, sia per la PAS (-9,8 vs -6,7 mmHg, p=0.013) che per la PAD (9,2 vs -7,5 mmHg, p=0.015). La percentuale di pazienti che ha risposto al trattamento con la terapia di associazione è risultata superiore in misura non statisticamente significativa rispetto ai pazienti in monoterapia (53% vs 43%, p=0.076 per la PAD e 41% vs 33%, p=0.116 per la PAS), così come è risultata superiore in misura non statisticamente significativa la percentuale di pazienti in terapia di associazione con pressione normalizzata per la PAD (48% vs 37%, p=0.055) e per la PAS (33% vs 28%, p=0.325).

5.2 Proprietàfarmacocinetiche

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche durante la somministrazione concomitante di enalapril e lercanidipina. Proprietà farmacocinetiche dell’enalapril Assorbimento L’enalapril per via orale è assorbito rapidamente ed il picco di concentrazione sierica viene raggiunto entro un’ora dalla somministrazione. Sulla base della quantità escreta con le urine, la percentuale di assorbimento dell’enalapril dall’enalapril maleato orale è approssimativamente del 60%. L’assorbimento dell’enalapril orale non viene influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. Distribuzione Dopo l’assorbimento, l’enalapril orale viene rapidamente e ampiamente idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Il picco di concentrazione sierica dell’enalaprilato si ha circa 4 ore dopo una dose orale di enalapril maleato. L’emivita effettiva di accumulo dell’enalaprilato a seguito di dosi multiple di enalapril orale è 11 ore. In pazienti con normale funzionalità renale, lo stato stazionario di concentrazione di enalaprilato è stato raggiunto dopo quattro giorni di trattamento. Nell’intervallo di concentrazioni rilevanti dal punto di vista terapeutico, il legame dell’enalaprilato alle proteine plasmatiche umane non supera il 60%. Biotrasformazione Oltre alla conversione in enalaprilato, non vi sono prove di un metabolismo significativo dell’enalapril. Eliminazione L’enalaprilato viene eliminato principalmente per via renale. I principali componenti nelle urine sono l’enalaprilato, che rappresenta il 40% della dose e l’enalapril immodificato (circa il 20%). Danno renale L’esposizione all’enalapril e all’enalaprilato aumenta nei pazienti affetti da insufficienza renale. Nei pazienti con lieve-moderata insufficienza renale (clearance della creatinina 40-60 ml/min), l’AUC allo stato stazionario dell’enalaprilato è risultato circa due volte superiore rispetto a quella di pazienti con normale funzionalità renale dopo la somministrazione di 5 mg una volta al giorno. In presenza di grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤30 ml/min), l’AUC è aumentata di circa 8 volte. A questi livelli di insufficienza renale, l’emivita effettiva dell’enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril maleato viene prolungata ed aumenta il tempo di raggiungimento dello stato stazionario (vedere paragrafo 4.2). L’enalaprilato può essere rimosso dal circolo generale mediante emodialisi. La clearance di dialisi è d

19 62 ml/min. Allattamento Dopo una singola dose orale di 20 mg somministrata dopo il parto a cinque donne, il picco plasmatico medio di enalapril nel latte era 1,7 μg/l (range 0,54-5,9 μg/l) tra le 4 e le 6 ore dopo la somministrazione. Il picco plasmatico medio di enalaprilato era 1,7 μg/l (range da 1,2 a 2,3μg/l); i picchi si sono verificati in momenti diversi durante le 24 ore. Utilizzando i dati dei livelli di picco nel latte, l'assunzione massima stimata di un neonato allattato esclusivamente al seno sarebbe pari a circa lo 0,16% della dose materna aggiustata al peso. Una donna che assume enalapril alla dose di 10 mg al giorno per via orale per 11 mesi ha un picco plasmatico di enalapril nel latte di 2 μg/l 4 ore dopo la somministrazione e un picco plasmatico di enalaprilato di 0,75 μg/l circa 9 ore dopo la somministrazione. La quantità totale di enalapril ed enalaprilato rilevata nel latte durante le 24 ore è stata 1,44 μg/l e 0,63 μg/l rispettivamente. I livelli di enalaprilato nel latte non erano rilevabili (<0,2μg/l) 4 ore dopo una singola dose da 5 mg di enalapril in una madre e 10 mg in due madri; i livelli di enalapril non sono stati determinati. Proprietà farmacocinetiche della lercanidipina Assorbimento La lercanidipina viene completamente assorbita dopo somministrazione orale e il picco plasmatico si raggiunge dopo circa 1,5-3 ore. I due enantiomeri della lercanidipina mostrano un profilo dei livelli plasmatici simile: il tempo necessario per ottenere la massima concentrazione plasmatica è identico, la concentrazione massima plasmatica e l’AUC sono, in media, 1,2 volte più elevate per l’enantiomero (S). L’emivita di eliminazione dei due enantiomeri è essenzialmente la stessa. Non è stata osservata interconversione "in vivo" degli enantiomeri. A causa dell’elevato metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità assoluta della lercanidipina, somministrata per via orale a pazienti a stomaco pieno è di circa il 10%. Tuttavia si riduce ad un terzo quando somministrata a volontari sani a digiuno. La disponibilità orale della lercanidipina aumenta di 4 volte quando assunta fino a 2 ore dopo un pasto ad elevato contenuto di grassi. Pertanto, il medicinale va assunto prima dei pasti. Distribuzione La distribuzione dal plasma ai tessuti e agli organi è rapida ed ampia. Il grado di legame della lercanidipina alle proteine plasmatiche supera il 98%. Nei pazienti affetti da gravi disfunzioni renali o epatiche, i livelli proteici nel plasma sono ridotti e la frazione libera del medicinale può aumentare. Biotrasformazione La lercanidipina viene largamente metabolizzata da CYP3A4; il farmaco non è stato riscontrato nelle urine o nelle feci. Esso viene principalmente convertito in metaboliti inattivi e circa il 50% della dose viene eliminata nelle urine. Esperimenti "in vitro" con microsomi di fegato umano hanno dimostrato che la lercanidipina esercita una modesta inibizione dei due enzimi CYP3A4 e CYP2D6 a concentrazioni 160 e 40 volte più elevate di quelle raggiunte al picco nel plasma dopo somministrazione di una dose di 20 mg. Inoltre, gli studi di interazione nell’uomo hanno mostrato che la lercanidipina non modifica i livelli plasmatici del midazolam, un tipico substrato di CYP3A4, o del metoprololo, un tipico substrato di CYP2D6. Per tale motivo, alle dosi terapeutiche non è previsto che la lercanidipina inibisca la biotrasformazione di farmaci metabolizzati da CYP3A4 o CYP2D6. Eliminazion

L’eliminazione avviene essenzialmente mediante biotrasformazione. È stata calcolata un’emivita di eliminazione terminale media di 8-10 ore e, a causa dell’elevato legame alle membrane lipidiche, l’attività terapeutica ha una durata di 24 ore. Non è stato riscontrato accumulo dopo somministrazioni ripetute. Linearità/non-linearità La somministrazione orale di lercanidipina porta a livelli plasmatici non direttamente proporzionali alla dose (cinetica non lineare). Dopo 10, 20 o 40 mg, sono state osservate concentrazioni plasmatiche di picco in rapporto di 1:3:8 e AUC in rapporto di 1:4:18, che indicano una saturazione progressiva del metabolismo di primo passaggio. Conseguentemente, la disponibilità aumenta con l’aumento della dose. Informazioni aggiuntive su popolazioni speciali Nei pazienti anziani e nei pazienti affetti da lieve-moderata disfunzione renale o lieve-moderata compromissione epatica, il comportamento farmacocinetico della lercanidipina si è rivelato simile a quello osservato nella popolazione generale dei pazienti. Nei pazienti affetti con grave disfunzione renale o in pazienti dializzati sono stati riscontrati livelli più elevati del farmaco (circa 70%). In pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, è probabile un aumento della biodisponibilità sistemica della lercanidipina in quanto il farmaco viene di norma ampiamente metabolizzato nel fegato.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Associazione enalapril/lercanidipina La potenziale tossicità dell’associazione fissa enalapril e lercanidipina è stata studiata nei ratti dopo somministrazione orale per 3 mesi e in due test di genotossicità. L’associazione non ha modificato il profilo tossicologico deisingoli componenti. Sono disponibili i seguenti dati per i due singoli componenti (enalapril e lercanidipina). Enalapril I dati nonclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Studi sulla tossicità riproduttiva indicano che l’enalapril ha dimostrato di non avere effetti sulla fertilità e sulle funzioni riproduttive nei ratti e di non sviluppare alcun effetto teratogeno. Uno studio condotto su femmine di ratti, cui sono state somministrate dosi prima dell’accoppiamento e durante la gestazione, ha mostrato una maggiore mortalità dei piccoli ratti durante l’allattamento. Il composto attraversa la placenta e viene escreto nel latte. La categoria degli ACE-inibitori ha mostrato di indurre effetti avversi sullo sviluppo fetale finale, con conseguente morte fetale ed effetti congeniti, in particolare a carico del cranio. Sono stati inoltre riportati casi di fetotossicità, ritardo della crescita intrauterina e pervietà del dotto arterioso. Queste anomalie dello sviluppo vengono parzialmente attribuite ad un’azione diretta degli ACE-inibitori sul sistema renina-angiotensina del feto e in parte all’ischemia dovuta a ipotensione materna, nonché a diminuzioni del flusso sanguigno fetale-placentare e del passaggio di ossigeno/sostanze nutritive al feto. Lercanidipina I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Gli effetti importanti osservati negli studi a lungo termine su ratti e cani sono stati correlati, direttamente o indirettamente, agli effetti noti di dosi elevate di Ca-antagonisti, che riflettono principalmente un’esagerata attività farmacodinamica. Il trattamento con la lercanidipina non ha prodotto effetti sulla fertilità o sulle funzioni riproduttive generiche nei ratti, tuttavia, se somministrata a dosi elevate, ha indotto perdite pree postimpiant

21 ritardo nello sviluppo fetale. Non sono emerse prove di teratogenesi nei ratti e nei conigli, ma altre diidropiridine hanno mostrato effetti teratogeni negli animali. Se somministrata a dosi elevate (12 mg/kg/die) durante il travaglio, la lercanidipina ha indotto distocia. La distribuzione della lercanidipina e/o dei suoi metaboliti negli animali gravidi e la loro escrezione nel latte materno non sono state valutate.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Magnesio stearato Povidone K 30 Sodio amido glicolato tipo A Sodio bicarbonato Rivestimento della compressa: [Solo per 10 mg/10 mg] Opadry II bianco 85F18422 contenente: Alcol polivinilico Titanio biossido (E171) Macrogol/PEG 3350 Talco [Solo per 20 mg/10 mg] Opadry II giallo 85F32645 contenente: Alcol polivinilico Titanio biossido (E171) Macrogol/PEG 3350 Talco Ossido di ferro giallo (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari perla conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce e dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister Al/OPA/PVC/Al: confezioni da 28 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari perlo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolaredell’autorizzazione all’immissioneincommercio

DOC Generici Srl Via Turati 40 20121 Milan

22

8. Numero(i)dell’autorizzazione all’immissioneincommercio

045468016 - "10 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Al/Opa/Pvc/Al 045468028 - "20 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Al/Opa/Pvc/Al

9. Datadellaprimaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Datadi revisione deltesto