ENRYLAZE

1. Denominazione del medicinale

Enrylaze 10 mg/0,5 mL, soluzione iniettabile o per infusione.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino contiene 0,5 mL di soluzione da 10 mg di crisantaspase ricombinante* La sequenza amminoacidica è identica alla L-asparaginasi nativa della Erwinia chrysanthemi (nota anche come crisantaspase). Un test di attività in vitro ha dimostrato che 1 mg di crisantaspase ricombinante si avvicina a 1 000 U di crisantaspase nativa, in linea con i confronti in vivo degli studi clinici. Le esposizioni all’attività dell’asparaginasi sierica (SAA) (Cmax, concentrazione a 48 ore e 72 ore e AUC) si sono dimostrate comparabili per 25 mg/m2 di crisantaspase ricombinante e 25 000 U/m2 di crisantaspase nativa, quando somministrati per via endovenosa o intramuscolare nei soggetti sani. *L–asparaginasi di Erwinia chrysanthemi ricombinante prodotta nello Pseudomonas fluorescens mediante tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile o per infusione. Soluzione da limpida a opalescente, da incolore a leggermente gialla con un pH di 7,0 ± 0,5 e un’osmolalità di 290-350 mOsmol/Kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Enrylaze è indicato come componente di un regime polichemioterapico per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA) e del linfoma linfoblastico (LL) in pazienti adulti e pediatrici (da 1 mese di età in poi) che hanno sviluppato ipersensibilità o inattivazione silente ad asparaginasi derivata da E. coli.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Enrylaze deve essere prescritto e somministrato da medici e personale sanitario esperti nell’uso di prodotti antineoplastici. Durante la somministrazione di Enrylaze devono essere disponibili adeguate attrezzature per la rianimazione e altri mezzi necessari per il trattamento dell’anafilassi. Posologia La dose raccomandata di Enrylaze è: - Ogni 48 ore • 25 mg/m2 per via intramuscolare o endovenos

Oppure - Lunedì/mercoledì/venerdì • 25 mg/m2 per via intramuscolare il lunedì e il mercoledì e 50 mg/m2 per via intramuscolare il venerdì; oppure • 25 mg/m2 per via endovenosa il lunedì e il mercoledì e 50 mg/m2 per via intramuscolare il venerdì; oppure • 25 mg/m2 per via endovenosa il lunedì e il mercoledì e 50 mg/m2 per via endovenosa il venerdì Premedicazione raccomandata Si deve prendere in considerazione di premedicare i pazienti con paracetamolo, un bloccante del recettore H1 e un bloccante del recettore H2 30-60 minuti prima della somministrazione quando Enrylaze viene somministrato per via endovenosa per ridurre il rischio e la gravità della reazione correlata a infusione/reazione da ipersensibilità. Monitoraggio raccomandato L’attività dell’asparaginasi può variare da individuo a individuo, pertanto l’Attività Sierica dell’Asparaginasi (SAA) minima deve essere monitorata. Quando somministrata ogni 48 ore, deve essere eseguita una misurazione dell’attività minima dell’asparaginasi 48 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione secondo uno schema lunedì/mercoledì/venerdì, la SAA minima deve essere misurata 72 ore dopo la dose del venerdì e prima della somministrazione della successiva dose del lunedì. Lo schema posologico o la via di somministrazione devono quindi essere adattati individualmente (vedere paragrafo 4.4). La terapia può essere ulteriormente regolata in base ai protocolli di trattamento locali. La dose di Enrylaze viene somministrata in mg/m2 e non in unità/m2 , come usata per altri preparati di asparaginasi. Enrylaze non è intercambiabile con altri prodotti a base di crisantaspase per completare un ciclo di trattamento. Popolazioni speciali Compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti che sviluppano bilirubina totale ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN) durante il trattamento. Enrylaze deve essere sospeso se bilirubina totale è da > 3 volte a ≤ 10 volte l’ULN durante il trattamento, il quale può continuare una volta ristabiliti i valori. In caso di un evento grave (bilirubina totale > 10 volte l’ULN), il trattamento deve essere interrotto e i pazienti non devono essere nuovamente trattati (vedere paragrafo 4.4). Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata preesistente (bilirubina totale da > 1 a 3 volte l’ULN o AST maggiore dell’ULN). Non ci sono dati sufficienti in pazienti con compromissione epatica grave preesistente per supportare una raccomandazione posologica. Compromissione renale Non ci sono dati sufficienti in pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave per supportare una raccomandazione posologica. Popolazione pediatrica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici. La sicurezza e l’efficacia di Enrylaze nei bambini di età inferiore a 1 mese non sono state ancora stabilite. Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Modo di somministrazione Enrylaze è per uso intramuscolare e/o endovenoso. Per l’uso intramuscolare, limitare il volume di Enrylaze in un singola sede di iniezione a 2 mL per i pazienti con un’area della superficie corporea (BSA) > 0,5 m2 , per i pazienti con una BSA < 0,5 m2 limitare il volume a 1 mL. Se il volume da somministrare è superiore ai limiti menzionati, utilizzare più sedi di iniezione. Per l’infusione endovenosa, si raccomanda di somministrare la dose nel corso di 2 ore. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

• Anamnesi di gravi reazioni da ipersensibilità al principio attivo • Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • Pancreatite grave • Anamnesi di pancreatite grave durante precedente terapia con asparaginasi • Trombosi grave durante precedente terapia con asparaginasi • Eventi emorragici gravi durante precedente terapia con asparaginasi

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Monitoraggio clinico Attività dell’asparaginasi La SAA varia notevolmente tra i pazienti, quando il trattamento viene somministrato per via endovenosa. Il livello ottimale di SAA è ≥ 0,1 U/mL; se questo non viene osservato, lo schema posologico deve essere adattato individualmente. Quando si somministra Enrylaze per via endovenosa secondo uno schema lunedì/mercoledì/venerdì, i livelli minimi di SAA devono essere misurati 72 ore dopo la dose del venerdì e prima della successiva somministrazione del lunedì. Se non si osservano livelli di SAA ≥ 0,1 U/mL, deve essere considerata la somministrazione di Enrylaze per via intramuscolare o il passaggio a un intervallo di somministrazione ogni 48 ore (per via endovenosa o intramuscolare). Se i livelli di SAA vengono monitorati a intervalli di 48 ore dalla somministrazione endovenosa di Enrylaze e non si osservano livelli di SAA ≥ 0,1 U/mL, deve essere considerata la somministrazione per via intramuscolare (vedere paragrafo 4.2). Reazioni da ipersensibilità Durante gli studi clinici si sono verificate reazioni da ipersensibilità di grado 3 e 4 nei pazienti in pazienti trattati con Enrylaze (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Le reazioni da ipersensibilità possono verificarsi più frequentemente quando il trattamento viene somministrato per via endovenosa rispetto a quando viene somministrato per via intramuscolare. A causa del rischio di reazioni allergiche gravi, Enrylaze deve essere somministrato in un ambiente con attrezzature per la rianimazione e altri mezzi necessari per trattare l’anafilassi. Enrylaze deve essere interrotto nei pazienti con reazioni da ipersensibilità gravi (vedere paragrafo 4.3). Pancreatite Negli studi clinici è stata segnalata pancreatite in pazienti trattati con Enrylaze (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con sintomi compatibili con pancreatite devono essere valutati per formulare una diagnosi. Enrylaze deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano pancreatite necrotizzante o emorragica. In caso di aumenti della lipasi o dell’amilasi > 2 volte l’ULN o di pancreatite sintomatica, Enrylaz

5 deve essere sospeso fino al rientro dell’ULN e dei sintomi. Dopo la risoluzione della pancreatite, il trattamento con Enrylaze può essere ripreso. Intolleranza al glucosio Negli studi clinici sono stati segnalati casi di intolleranza al glucosio in pazienti trattati con Enrylaze (vedere paragrafo 4.8). I livelli di glucosio dei pazienti devono essere monitorati al basale e periodicamente durante il trattamento. La terapia insulinica deve essere somministrata secondo necessità nei pazienti con iperglicemia. Disturbi della coagulazione Durante la terapia con L-asparaginasi sono stati segnalati eventi trombotici e sanguinamenti, tra cui trombosi del seno sagittale ed embolia polmonare. In caso di evento trombotico o emorragico, il trattamento con Enrylaze deve essere sospeso fino alla risoluzione dei sintomi; dopo la risoluzione, il trattamento con Enrylaze può essere ripreso. Epatotossicità La terapia che include Enrylaze può causare epatotossicità, come emerso dagli studi clinici (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di epatotossicità. La bilirubina e le transaminasi devono essere monitorate prima del trattamento e come clinicamente richiesto durante il trattamento con Enrylaze. In caso di tossicità epatica grave, il trattamento con Enrylaze deve essere interrotto e devono essere fornite cure di supporto. Neurotossicità Durante il trattamento con qualsiasi asparaginasi possono verificarsi tossicità a livello del sistema nervoso centrale (SNC), incluse encefalopatia, crisi convulsive e depressione del SNC così come sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). La PRES può verificarsi raramente durante il trattamento con qualsiasi asparaginasi. Nell’imaging a risonanza magnetica (RM), questa sindrome è caratterizzata da lesioni/edema reversibili (da pochi giorni a mesi), principalmente nella regione posteriore del cervello. I sintomi della PRES includono essenzialmente pressione arteriosa elevata, crisi convulsive, cefalee, alterazioni dello stato mentale e compromissione della visione acuta (principalmente cecità corticale o emianopsia omonima). Non è chiaro se la PRES sia causata dall’asparaginasi, dal trattamento concomitante o dalle malattie sottostanti. La PRES viene trattata in modo sintomatico e include le misure per il trattamento di eventuali crisi convulsive. Può essere necessaria l’interruzione o la riduzione della dose di farmaci immunosoppressori somministrati in concomitanza. Si consiglia di richiedere il parere di un esperto. Contraccezione Durante il trattamento e per 3 mesi dopo aver ricevuto l’ultima dose di Enrylaze devono essere utilizzate misure contraccettive. Le donne devono inoltre sottoporsi a test di gravidanza prima di iniziare la terapia con Enrylaze. Poiché non può essere esclusa un’interazione indiretta tra contraccettivi orali ed Enrylaze, le pazienti in età fertile devono utilizzare misure contraccettive non ormonali efficaci durante il trattamento (vedere paragrafo 4.6). Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Informazioni generali Durante la somministrazione di asparaginasi, deve essere presa in considerazione la possibilità d

6 interazioni con medicinali la cui farmacocinetica o farmacodinamica sono influenzate da alterazioni della funzionalità epatica o dei livelli di proteine plasmatiche indotte da asparaginasi. L’asparaginasi può aumentare la tossicità di altri medicinali attraverso il suo effetto sulla funzionalità epatica. Vincristina La somministrazione di asparaginasi in concomitanza o immediatamente prima della vincristina può essere associata ad un aumento della tossicità della vincristina. L’asparaginasi inibisce la clearance epatica della vincristina. Metotrexato, citarabina I dati preclinici indicano che la somministrazione precedente o concomitante di L–asparaginasi attenua l’effetto del metotrexato e della citarabina. La somministrazione di L–asparaginasi dopo metotrexato o citarabina determina un effetto sinergico. Tuttavia, l’effetto clinico della somministrazione di L– asparaginasi sequenza-dipendente sull’efficacia del metotrexato e della citarabina non è noto. Glucocorticoidi La somministrazione di asparaginasi con o immediatamente prima dei glucocorticoidi (ad es. prednisone) può modificare i parametri della coagulazione, portando ad esempio ad una diminuzione dei livelli di fibrinogeno e di antitrombina III.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne Uomini e donne devono usare misure contraccettive durante il trattamento con Enrylaze contenente chemioterapia. Poiché non è noto il periodo di tempo successivo al trattamento con asparaginasi in cui è sicuro iniziare una gravidanza o procreare, negli uomini e nelle donne devono essere utilizzate misure contraccettive efficaci per almeno 3 mesi dopo l’interruzione. Poiché non può essere esclusa un’interazione indiretta tra contraccettivi orali ed Enrylaze, le pazienti in età fertile devono utilizzare misure contraccettive non ormonali efficaci durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza I dati relativi all’uso di crisantaspase ricombinante in donne in gravidanza non esistono. Sulla base di studi con L–asparaginasi di Erwinia chrysanthemi su animali gravidi, la crisantaspase ricombinante può causare danno embrionale e fetale se somministrata a una donna in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Le donne in età fertile devono sottoporsi a test di gravidanza prima di iniziare la terapia con Enrylaze. Enrylaze non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento e giustifichino il rischio potenziale per il feto. Se il medicinale viene usato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza durante il trattamento con Enrylaze, deve essere informata del rischio potenziale per il feto. Allattamento Non è noto se la crisantaspase ricombinante sia escreta nel latte materno. A causa della possibilità di reazioni avverse gravi nei neonati/bambini allattati al seno, le madri devono essere informate nella necessità di non allattare durante la terapia con Enrylaze e per un periodo di due settimane dopo l’ultima dose. Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto della crisantaspase ricombinante sulla fertilità negli esseri umani. In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce in ratti esposti a crisantaspase di Erwinia chrysanthemi, non si sono verificati effetti sulla fertilità femminile o maschile (margini di esposizione umana < 1) (vedere paragrafo 5.3).

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Enrylaze altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tale alterazione si basa sulle reazioni avverse che possono verificarsi durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 59% dei pazienti che hanno ricevuto Enrylaze in uno studio clinico. Le reazioni avverse gravi più frequenti sono state neutropenia febbrile (29%), piressia (10%), vomito (8%), sepsi (7%), ipersensibilità al medicinale (6%), nausea (6%) e pancreatite (5%). Le reazioni avverse più comuni sono state anemia (52%), vomito (49%), trombocitopenia (42%), neutropenia (41%), nausea (38%), neutropenia febbrile (32%), stanchezza (32%), piressia (32%), appetito ridotto (29%), transaminasi aumentata (29%), dolore addominale (27%), conta dei leucociti diminuita (27%), cefalea (25%), diarrea (22%) e conta linfocitaria diminuita (20%). Elenco tabulato delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate nello studio clinico sono elencate nella Tabella 1 per classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze identificate provengono da pazienti (n=228) che hanno ricevuto 6 dosi di Enrylaze, insieme a un regime polichemioterapico . È noto che alcune reazioni avverse elencate di seguito, come le reazioni derivanti dalla soppressione del midollo osseo e le infezioni, sono associate a regimi polichemioterapici e il ruolo contributivo di Enrylaze non è chiaro. In singoli casi di reazioni avverse, possono aver contribuito altri medicinali del regime. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 1. Reazioni avverse in pazienti trattati con Enrylaze e polichemioterapia (studio JZP458-201) Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazioni Comune Sepsi Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Anemia, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile Disturbi del sistema immunitario Molto comune Ipersensibilità a farmaci Comune Reazione anafilattica, ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Appetito ridotto, iperglicemia, albumina nel sangue bassa Comune Ipertrigliceridemia, ipoglicemia, iperammoniemia Disturbi psichiatrici Molto comune Ansia Comune Irritabilità Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea Comune Capogiro Non comune Trombosi del seno sagittale superiore Patologie vascolari Comune Ipotensione Non comune Trombosi della vena giugulare, trombosi venosa profonda Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Embolia polmonar

Patologie gastrointestinali Molto comune Vomito, nausea, dolore addominale, diarrea Comune Pancreatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea maculo-papulare, prurito, eruzione cutanea, orticaria, esantema eritematoso Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Dolore a un arto Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Stanchezza, piressia Comune Dolore in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione Esami diagnostici Molto comune Transaminasi aumentate, conta dei leucociti diminuita, conta linfocitaria diminuita, peso diminuito, bilirubina ematica aumentata Comune Creatinina ematica aumentata, tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, fibrinogeno ematico diminuito, antitrombina III diminuita Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Molto comune Contusione Comune Reazione correlata a infusione Descrizione di reazioni avverse selezionate Ipersensibilità Nello studio clinico su Enrylaze le reazioni da ipersensibilità sono state segnalate come reazioni avverse. L’incidenza dell’ipersensibilità al medicinale è stata dell’11% ed è stata grave nell’8% dei pazienti. L’incidenza della reazione anafilattica è stata del 2% ed è stata grave in tutti i pazienti. Reazioni generali di ipersensibilità sono state osservate più frequentemente nei pazienti che hanno ricevuto Enrylaze per via endovenosa. La frequenza delle reazioni da ipersensibilità che hanno portato all’interruzione del farmaco è stata del 10% (vedere paragrafo 4.4). Pancreatite Nello studio clinico su Enrylaze sono stati segnalati casi di pancreatite, inclusi casi potenzialmente letali. L’incidenza della pancreatite è stata del 7%; l’incidenza di eventi gravi di pancreatite è stata del 5%; l’incidenza di pancreatite potenzialmente letale è stata dell’1%. Un paziente ha sviluppato una pseudocisti pancreatica dopo una pancreatite acuta, che si è risolta senza sequele. La frequenza della pancreatite che ha portato all’interruzione del farmaco nello studio JZP458–201 è stata del 5% (vedere paragrafo 4.4). Adulti e altre popolazioni speciali Sebbene il profilo di sicurezza degli adulti di età superiore a 25 anni non sia stato studiato, alcune reazioni avverse, come epatotossicità, trombosi e pancreatite, sono state segnalate più frequentemente negli adulti con leucemia linfoblastica acuta trattati con altre asparaginasi rispetto ai pazienti pediatrici. Immunogenicità È stato riportato che non vi è alcuna reattività crociata tra crisantaspase e altre asparaginasi derivate da E. coli. Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste un potenziale di immunogenicità. I test di immunogenicità dipendono fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del test e possono essere influenzati da diversi fattori come la metodologia del test, la manipolazione del campione, i tempi di raccolta del campione, il trattamento concomitante e la malattia sottostante. Per questi motivi, il confronto dell’incidenza degli anticorpi contro Enrylaze con l’incidenza degli anticorpi contro altri prodotti può essere fuorviante.

L’analisi dei pazienti che hanno ricevuto Enrylaze mediante iniezione intramuscolare (n=167) o infusione endovenosa (n=61) ha mostrato che 116 pazienti su 228 (51%) avevano sviluppato anticorpi anti-farmaco (ADA) positivi confermati verso Enrylaze, 8 (7%) di questi erano ADA-positivi prima della dose 1. In totale 23 (20%) pazienti che presentavano ADA hanno manifestato reazioni da ipersensibilità, 6 (5%) dei quali presentavano anticorpi neutralizzanti. Dei pazienti ADA-negativi, 7/112 (6%) hanno manifestato una reazione da ipersensibilità. Durante il corso del trattamento 73 (63%) pazienti sono diventati ADA-negativi almeno una volta. Infusione endovenosa • Un totale di 34 (56%) pazienti è risultato ADA-positivo. • 1 paziente era ADA-positivo prima della dose 1. • 33 pazienti hanno sviluppato ADA verso Enrylaze dopo la somministrazione di Enrylaze. 18 di questi pazienti sono successivamente diventati ADA-negativi almeno una volta durante lo studio. • 12 (35%) hanno manifestato reazioni da ipersensibilità durante lo studio e di questi pazienti 2 presentavano anticorpi neutralizzanti. Dei pazienti ADA-negativi, 4/27 (15%) hanno manifestato una reazione da ipersensibilità. Iniezione intramuscolare • Un totale di 82 (49%) pazienti è risultato ADA-positivo. • 7 pazienti erano ADA-positivi prima della dose 1. • 75 pazienti hanno sviluppato ADA verso Enrylaze dopo la somministrazione di Enrylaze. 55 di questi pazienti sono successivamente diventati ADA-negativi almeno una volta durante lo studio. • 11 (13%) pazienti hanno manifestato reazioni da ipersensibilità e di questi pazienti 4 presentavano anticorpi neutralizzanti. Dei pazienti ADA-negativi, 7/85 (8%) hanno manifestato una reazione da ipersensibilità. La presenza di ADA non sembra essere correlata con il verificarsi di reazioni da ipersensibilità. Nei pazienti ADA-positivi analizzabili, non c’è stata un’influenza sui livelli di SAA, in quanto sono stati mantenuti livelli di SAA ≥ 0,1 U/mL in tutti i campionamenti disponibili a 48 e 72 ore durante il Ciclo 1. Non è stato osservato alcun impatto sulla farmacocinetica di Enrylaze e lo stato di ADA non è risultato essere un fattore significativo nell’analisi farmacocinetica della popolazione. Popolazione pediatrica La maggior parte dei pazienti nello studio JZP458–201 era costituita da bambini <18 anni [197/228 (86%)] e pertanto un confronto della frequenza e della gravità delle reazioni avverse rispetto ad altre fasce di età non è adatto. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non è stato riportato alcun caso di sovradosaggio di Enrylaze con sintomi clinici e non esiste un antidoto specifico. Il trattamento è sintomatico e di supporto.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX02. Meccanismo d’azione L’asparaginasi è un enzima che catalizza la conversione dell’amminoacido L–asparagina in acido L– aspartico e ammoniaca. L’effetto farmacologico di Enrylaze si basa sull’uccisione delle cellule leucemiche a causa della deplezione dell’asparagina plasmatica. Le cellule leucemiche con bassa espressione di asparagina sintetasi hanno una ridotta capacità di sintetizzare l’asparagina e quindi dipendono da una fonte esogena di asparagina per la sopravvivenza. Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia e la sicurezza di Enrylaze sono state determinate negli studi clinici, in uno studio chemioterapico in aperto, in due parti, multi-coorte, multicentrico e multi-agente in cui sono stati trattati 228 pazienti adulti e pediatrici affetti da LLA o LL, che hanno sviluppato ipersensibilità a una asparaginasi derivata da E. coli a lunga durata d’azione. L’età mediana dei pazienti era di 10 anni (intervallo da 1 a 25 anni). I precedenti trattamenti con asparaginasi derivata da E. coli includevano pegaspargasi per tutti i pazienti tranne uno che ha ricevuto un altro tipo di asparaginasi derivata da E. coli. Nello studio JZP458–201, 190 (83%) pazienti hanno manifestato ipersensibilità (grado ≥3) a una asparaginasi derivata da E. coli a lunga durata d’azione, 15 (7%) pazienti hanno manifestato inattivazione silente e 23 (10%) pazienti hanno manifestato una reazione allergica con inattivazione. Il numero di cicli di Enrylaze ricevuti variava da 1 a 15. I pazienti hanno ricevuto 6 dosi di Enrylaze, per via intramuscolare a 25 mg/m2 o 37,5 mg/m2 tre volte alla settimana (lunedì/mercoledì/venerdì) oppure 25 mg/m2 il lunedì e il mercoledì, quindi 50 mg/m2 il venerdì mediante infusione endovenosa o iniezione intramuscolare in sostituzione di ciascuna dose di asparaginasi derivata da E. coli rimanente nel piano di trattamento del paziente. La determinazione dell’efficacia si è basata sulla dimostrazione del raggiungimento e del mantenimento dei livelli di attività sierica dell’asparaginasi (NSAA) al nadir ≥ 0,1 U/mL. È stato dimostrato che un’attività di valle dell’asparaginasi sierica ≥ 0,1 U/mL è correlata alla deplezione di asparagina, che predice l’efficacia clinica (vedere paragrafo 5.2). I livelli di NSAA osservati durante gli studi clinici per gli schemi posologici indicati sono presentati nella Tabella 2. Tabella 2. Livelli di NSAA osservati ≥ 0,1 U/mL durante gli studi clinici Punto temporale Per via intramuscolare, 25 (LM)/ 50 (V) mg/m2 Per via endovenosa, 25 (LM)/ 50 (V) mg/m2 Ultime 48 ore 95,9% [90,4%, 100,0%] 89,8% [82,1%, 97,5%] Ultime 72 ore 89,8% [81,3%, 98,3%] 40,0% [26,4%, 53,6%] LM = lunedì, mercoledì LMV = lunedì, mercoledì, venerd

Gli altri schemi posologici raccomandati si basano sull’interpolazione della farmacocinetica (PK) e sui tassi di risposta osservati con regimi studiati molto simili. Popolazione pediatrica Non si prevede alcuna differenza clinicamente significativa nella probabilità di raggiungere un NSAA terapeutico ≥ 0,1 U/mL in base all’età (da 1 mese a 39 anni) seguendo i regimi di dosaggio proposti, basati sull’area della superficie corporea (BSA).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La PK di Enrylaze è stata determinata sulla base della SAA. I pazienti hanno ricevuto 6 dosi di Enrylaze a vari dosaggi per via intramuscolare il lunedì, mercoledì e venerdì oppure 25 mg/m2 somministrati per via intramuscolare o endovenosa il lunedì e il mercoledì e 50 mg/m2 il venerdì in sostituzione di ciascuna dose di una asparaginasi derivata da E. coli a lunga durata d’azione rimanente nel loro piano di trattamento originale. La SAA massima (Cmax) e l’area sotto la curva (AUC) temporale SAA della crisantaspase ricombinante aumentano in modo approssimativamente proporzionale in un intervallo di dose da 12,5 a 50 mg/m2 . La SAA minima 48 ore (Cvalle,48) o 72 ore (Cvalle,72) dopo l’ultima dose di crisantaspase ricombinante è riassunta nella Tabella 3. Tabella 3. Parametri farmacocinetici di Enrylaze basati su SAA Parametro PKa Media (IC 95%) dopo l’ultima dose Lunedì, mercoledì, venerdì Lunedì, mercoledì, venerdì Per via intramuscolare Per via endovenosa Cvalle,48 (U/mL) N=49 0,66 (0,54–0,77) N=59 0,25 (0,20–0,29) Cvalle,72 (U/mL) N=49 0,47 (0,35–0,59) N=50 0,10 (0,07–0,13) a : Cvalle,48: SAA minima 48 ore dopo l’ultima dose da 25 mg/m2 nel Ciclo 1; Cvalle,72: SAA minima 72 ore dopo l’ultima dose da 50 mg/m2 nel Ciclo 1. Assorbimento Il Tmax mediano della crisantaspase ricombinante è di 16 ore dopo la somministrazione intramuscolare. La biodisponibilità media assoluta per la somministrazione intramuscolare è del 38%. Distribuzione Dopo la somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione medio geometrico (% CV) della crisantaspase ricombinante è 1,75 L/m2 (14%). Biotrasformazione Si prevede che la crisantaspase ricombinante venga metabolizzata in piccoli peptidi mediante vie cataboliche. Eliminazione Dopo la somministrazione endovenosa, la clearance media geometrica (% CV) della crisantaspase ricombinante è 0,14 L/ora/m2 (20%). L’emivita media geometrica (%CV) è 8,6 ore (13%) dopo la somministrazione endovenosa e 18,8 ore (11%) dopo la somministrazione intramuscolare. Popolazioni speciali Compromissione renale ed epatica Non è stato condotto alcuno studio dedicato sulla compromissione renale o epatica con Enrylaze.

Durante il trattamento non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con bilirubina totale ≤ 3 volte il limite superiore della norma; sono disponibili dati limitati con Enrylaze in pazienti con bilirubina totale da > 3 volte a ≤ 10 volte l’ULN. Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata preesistente (bilirubina totale da > 1 a 3 volte l’ULN o AST > dell’ULN). Non ci sono dati sufficienti in pazienti con compromissione epatica grave preesistente per supportare una raccomandazione posologica. Non ci sono dati sufficienti in pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave per supportare una raccomandazione posologica. Età, peso, area della superficie corporea e sesso Non sono state rilevate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di Enrylaze in base al peso (da 9 a 131 kg) o al sesso (n=138 soggetti di sesso maschile; n=88 soggetti di sesso femminile) dopo che la dose è stata aggiustata in base all’area della superficie corporea (BSA). Il volume di distribuzione e la clearance della crisantaspase ricombinante aumentano con l’aumentare della BSA (da 0,44 a 2,53 m2 ). L’età influisce sulla costante del tasso di assorbimento, mentre i soggetti più giovani hanno un valore costante del tasso di assorbimento più elevato, portando a un Tmax precoce. Etnia I pazienti neri o afroamericani (n=24) avevano una clearance inferiore del 25%, il che potrebbe aumentare l’esposizione alla SAA rispetto alla media della popolazione (n=226). Non è necessario alcun aggiustamento della dose nella popolazione afroamericana. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella clearance tra pazienti ispanici (n=73) e non ispanici (n=139). Anticorpi neutralizzanti Come con altre preparazioni a base di asparaginasi, a dosi ripetute è stato identificato lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti specifici.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In uno studio, la crisantaspase ricombinante è stata somministrata per via endovenosa a gruppi di ratti fino a 14 giorni consecutivi. Sono stati osservati effetti avversi in animali naïve al trattamento, tipici delle asparaginasi, a esposizioni maggiori di 3,6 volte l’esposizione nella specie umana. Non sono stati condotti studi di carcinogenicità, mutagenicità e tossicità riproduttiva con Enrylaze. Negli studi sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli, la L–asparaginase di Erwinia chrysanthemi ha prodotto tossicità materna, aumento dei riassorbimenti, perdita post-impianto, tossicità embrio-fetale e/o macroscopiche anomalie a esposizioni inferiori a quelle osservate clinicamente (margini di esposizione < 1). In studi sulla fertilità dei ratti e sullo sviluppo pree post-natale con L–asparaginasi di Erwinia chrysanthemi, non ci sono stati effetti avversi sulla fertilità o sullo sviluppo, ma le esposizioni sono state inferiori a quelle osservate clinicamente (margini di esposizione < 1).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Trealosio diidrato Cloruro di sodio Idrossido di sodio (per la regolazione del pH)

Fosfato disodico Sodio diidrogeno fosfato monoidrato Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. Ciò include l’infusione di altri medicinali utilizzando la stessa linea di infusione di Enrylaze.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino non aperto 3 anni. Dati sulla stabilità in uso Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/diluizione non escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utente. Preparazione intramuscolare La stabilità chimica e fisica in uso per le preparazioni intramuscolari in una siringa in polipropilene è stata dimostrata fino a 8 ore a temperatura ambiente (15 °C – 25 °C) o 24 ore se refrigerato (2 °C – 8 °C). Preparazione endovenosa La stabilità chimica e fisica in uso per le preparazioni endovenose è stata dimostrata fino a 12 ore a temperatura ambiente (15 °C – 25 °C) o 24 ore se refrigerato (2 °C – 8 °C). I tempi di conservazione iniziano dal prelievo del volume richiesto dai flaconcini non aperti. Il tempo di conservazione nella sacca endovenosa rivestita internamente in polietilene comprende il tempo di somministrazione di 2 ore (vedere paragrafo 6.6).

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C) in posizione verticale. Tenere il flaconcino ben chiuso per proteggere il medicinale dalla luce. Non congelare. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro borosilicato trasparente di tipo 1 da 2 mL, sigillato con un tappo di gomma alobutilica, ghiera in alluminio e una capsula di chiusura in plastica viola. Confezione: 3 flaconcini.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Precauzioni La compatibilità è stata dimostrata nei seguenti materiali. Non sono stati studiati altri materiali. • Siringhe in polipropilene • Set per infusione endovenosa in PVC, poliolefina, poliammide ed etilene vinil acetat

Istruzioni per la preparazione • Determinare la posologia e il numero di flaconcini di Enrylaze in base alla BSA del singolo paziente come indicato nel paragrafo 4.2. Potrebbe essere necessario più di un flaconcino per una dose completa • Estrarre dal frigorifero il numero appropriato di flaconcini di Enrylaze o Non agitare i flaconcini. o Ogni flaconcino deve essere ispezionato per rilevare eventuali particelle. Se si osservano particelle e/o il liquido nel flaconcino non è limpido, il flaconcino non deve essere utilizzato • Prelevare il volume richiesto di Enrylaze in una siringa Passaggi successivi per la preparazione dell’infusione endovenosa • La dose preparata di Enrylaze nella siringa deve essere ulteriormente diluita in una sacca per infusione contenente 100 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) • La dose preparata per l’infusione endovenosa deve essere un liquido limpido privo di particelle visibili o Se si osservano particelle nella dose preparata per l’infusione endovenosa, la soluzione non deve essere utilizzata o Il periodo di conservazione menzionato inizia dal momento del prelievo del volume richiesto dal flaconcino (vedere paragrafo 6.3) o Il tempo di conservazione di 12 o 24 ore include il tempo di infusione raccomandato di 2 ore Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd 5th Floor Waterloo Exchange Waterloo Road Dublino 4 D04 E5W7 Irlanda

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: http://www.ema.europa.e

ALLEGATO II A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico AGC Biologics, Inc. (denominazione legale CMC Biologics, Inc.) Vandtaarnsvej 83B Soeborg Copenhagen DK-2860 Danimarca Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd 5th Floor Waterloo Exchange Waterloo Road Dublino 4 D04 E5W7 Irlanda B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).