1. Denominazionedel medicinale
EntecavirKabi 0,5 mg compresse rivestiteconfilm EntecavirKabi 1 mg compresse rivestiteconfilm
2. Composizione qualitativa e quantitativa
EntecavirKabi 0,5 mg compresse rivestiteconfilm Ogni compressarivestitaconfilm contiene entecavirmonoidratoequivalente a0,5 mg di entecavir. EntecavirKabi 1,0 mg compresse rivestiteconfilm Ogni compressarivestitaconfilmcontiene entecavirmonoidratoequivalente a1 mg di entecavir. Eccipienti coneffetti noti: Ogni compressarivestitaconfilmda0,5 mg contiene approssimativamente 122 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressarivestitaconfilmda1 mg contiene 242 mgdi lattosio monoidrato. Perl'elencocompletodegli eccipienti,vedere paragrafo6.1.
3. Forma farmaceutica
Compressarivestitaconfilm(compressa). EntecavirKabi 0,5 mg compresse rivestiteconfilm Compresse da bianco a quasi bianco di forma triangolare marcate con “0,5” su un lato, con le seguenti dimensioni medie 8,4 mm ± 0,2 mm e spessore 3,7 mm ± 0,3 mm. EntecavirKabi 1,0 mg compresse rivestite confilm Compresse rosa di forma triangolare marcate con “1” su un lato, con le seguenti dimensioni medie 10,6 mm ± 0,2 mm e spessore 4,5 mm ± 0,3 mm.
4. Informazionicliniche
4.1 Indicazioni terapeutiche
Indicazione nell’adulto Trattamentodell’infezionecronicadavirus dell’epatiteB(HBV) (vedereparagrafo5.1) in adulti con:
- malattiaepaticacompensataedevidenzadi replicazioneviraleattiva,livellipersistentemente elevati dell'alaninaaminotransferasisierica(ALT) edevidenzaistologicadi infiammazione attivae/o fibrosi. - malattiaepaticascompensata(vedere paragrafo4.4). Sia per la malattia epatica compensata che scompensata, questa indicazione si basa su dati clinici in pazienti mai trattati prima con nucleosidi , con infezione da virus dell'Epatite B, HBeAg positivi e HBeAg negativi.Perquantoriguardai pazienti con epatite B refrattari alla lamivudina vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1. Popolazione pediatrica Trattamentodell'infezione cronicadavirusdell'epatiteB(HBV) in bambini e adolescenti mai trattati prima con nucleosidi,conmalattiaepaticacompensatache hannoevidenzadi replicazione virale attivae livelli persistentementeelevati dell'alaninaaminotransferasi sierica(ALT) oevidenzaistologica,damoderataa severa,di infiammazioneattivae/ofibrosi.Perquantoriguardaladecisione di iniziare il trattamento nei pazienti pediatrici,vedereparagrafi 4.2,4.4 e 5.1.
4.2 Posologiae modo di somministrazione
La terapiadeve essereiniziatadaunmedicoconesperienzanel trattamentodell'infezionecronicada virus dell'epatite B. Posologia Malattia epatica compensata Pazientimai trattati con nucleosidi: ladose raccomandata negli adulti è di 0,5 mg una voltaal giorno, cono senzacibo. Pazientirefrattari alla lamivudina (cioè conevidenzadi viremiadurante il trattamentoconlamivudinao con la presenzadi mutazioni che conferisconoresistenzaallalamivudina[LVDr])(vedere paragrafi 4.4e 5.1): la dose raccomandata negli adulti è di 1 mg unavolta al giornoda assumere astomaco vuoto(piùdi 2 ore prima e piùdi 2 ore dopoun pasto) (vedere paragrafo5.2).Inpresenzadi mutazioni LVDrl'uso combinatodi entecavirpiùunsecondoagente antivirale (che nonmostri resistenzacrociataconlamivudina o entecavir) deve esserepreferitorispettoallamonoterapia conentecavir(vedere paragrafo4.4).
Malattia epatica scompensata La dose raccomandataper pazienti adulticonmalattiaepaticascompensataè di 1 mg una voltaal giornoda assumere astomaco vuoto(piùdi 2 ore primae piùdi 2 ore dopounpasto) (vedere paragrafo5.2).Per quantoriguardai pazienti conepatite Brefrattari allalamivudina,vedere paragrafi 4.4e 5.1. Duratadella terapia La durataottimale del trattamentononè nota. L’interruzionedel trattamentopuò essere consideratacome segue: • inpazienti adulti HBeAgpositivi,il trattamentodeveessere continuatoalmenofinoa12 mesi dopo il raggiungimentodellasieroconversione dell'HBe (perditadell'HBeAge negativizzazione dell'HBV DNA con comparsa di anti HBe in2 misurazioni sieriche consecutive ripetutead almeno36 mesi di distanza) ofino a sieroconversionedell'HBsoincaso di perditadi efficacia(vedereparagrafo4.4.). • inpazienti adulti HBeAgnegativi,il trattamentodeve esserecontinuatoalmenofinoalla sieroconversionedell'HBsose c'è evidenza di perditadi efficacia.Nei trattamentiprolungatiper piùdi 2 anni si raccomandaun aggiustamentoperconfermare che lacontinuazione dellaterapia sceltarimanga adatta peril paziente. In pazienti conmalattiaepaticascompensataocirrosi,l'interruzione deltrattamentononè raccomandata. Popolazionepediatrica Peril dosaggioappropriatonellapopolazione pediatrica, è disponibile EntecavirKabi 0,5mg compresse rivestite confilm e perdosi inferiori a0,5 mg potrebbe essere disponibilelasoluzione orale. La decisionedi trattare pazienti pediatrici deveesserebasatasu un’attentaconsiderazionedelle esigenze individuali delpaziente e riferendosi alle attuali linee guidadi trattamentopediatrichecompresoil valore delle informazioni di base istologica.Conil proseguimentodellaterapiai vantaggi dellasoppressione virologicaalungotermine devonoessere valutati considerandoil rischiodi trattamentoprolungato, compresala comparsadi resistenzadel virusdell'epatiteB. I livelli dell'alaninaaminotransferasi sierica(ALT) devonoesserepersistentemente elevati,peralmeno 6 mesi primadel trattamento dei pazientipediatrici conmalattiaepaticacompensatadovutaaepatite B cronica con HBeAgpositivoe peralmeno12 mesi inpazienti coninfezioneconHBeAgnegativo.
Nei pazienti pediatrici conpesocorporeodi almeno32,6 kg deve essere somministrataunadose giornaliera di una compressada 0,5 mg,con o senzacibo. Una soluzione oralepotrebbeessere disponibileperpazienti di pesocorporeoinferiore a32,6 kg. EntecavirKabi nonè raccomandatonei bambini di pesoinferiore a32,6 kg poiché non è possibileottenere un adeguatoaggiustamento deldosaggio.Perquesti pazientie percoloroche non riesconoadeglutire le compresse, puòessere verificataladisponibilitàdi unasoluzione orale di entecavir. Entecavirnondeve essere usatonei bambinidi etàinferiore a2 anni e con pesoinferiore a10 kg inquanto la sicurezzae l'efficacianonsono stati stabilitiinquestapopolazione. Durata della terapia nei pazienti pediatrici La durataottimale del trattamentononè nota.In accordo con le attuali linee guidapediatriche,il trattamento può essere interrotto come segue: • In pazienti pediatrici HBeAg positivi,il trattamentodeve esserecontinuatoperalmeno12 mesi dopoil raggiungimentodellascomparsadi HBV DNA e allasieroconversione dell'HBeAg (perditadell'HBeAg e comparsadi anti HBe in2 misurazioni siericheconsecutiveripetute ad almeno3-6mesi di distanza) ofino a sieroconversionedell'HBsoincaso di perditadi efficacia.Ilivelli dell'alaninaaminotransferasi sierica (ALT) e dell'HBV DNA devonoessere controllatiregolarmentedopointerruzione del trattamento(vedere paragrafo4.4) • In pazienti pediatrici HBeAgnegativi,il trattamentodeve essere continuatoalmenofinoalla sieroconversionedell'HBsose c'è evidenzadi perditadi efficacia. La farmacocineticanei pazientipediatrici condanneggiamentorenaleoepaticononè stata studiata. Anziani:nonè richiestoalcunaggiustamentodelladose inbase all'età. Ladose deve essereaggiustata in accordo allafunzione renaledel paziente (vedere le raccomandazioniperil dosaggio nell'insufficienza renale e paragrafo5.2). Sesso e razza:non sonorichiesti aggiustamentirelativamenteal sessooallarazza. Insufficienza renale:laclearance dell'entecavirdiminuisce conil diminuire dellaclearance della creatinina (vedere paragrafo5.2).Si raccomanda l'aggiustamentodeldosaggionei pazienti con clearance della creatinina< 50 ml/min,compresi i pazienti inemodialisioindialisi peritonealecontinuaambulatoriale (CAPD).Utilizzando entecavirsoluzione orale si raccomandaunariduzione delladose giornaliera,come descrittonellatabella.Inalternativa, nel casononsiadisponibilela soluzione orale,il dosaggiopuòessere aggiustatoaumentandol'intervallotrale dosi,anch'esso descrittonellatabella. Se conEntecavirKabi nonè possibileottenere adeguatiaggiustamentidel dosaggio, puòessereverificataladisponibilitàdi unentecavir soluzione orale.
Le modifiche proposte peril dosaggiosi basanosull'estrapolazionedi dati limitatie larelativasicurezzaed efficacianonsonostate valutate clinicamente.Pertanto,larispostavirologicadeve essere attentamente controllata. Clearance della creatinina (ml/min) Dosaggio di Entecavir Kabi* Pazienti mai trattati con nucleosidi Pazienti refrattari alla lamivudina o con malattia epatica scompensata ≥ 50 0,5 mg una volta al giorno 1 mg una volta al giorno 30 - 49 0,25 mg una volta al giorno* o 0,5 mg ogni 48 ore 0,5 mg una volta al giorno 10 - 29 0,15 mg una volta al giorno* o 0,5 mg ogni 72 ore 0,3 mg una volta al giorno* o 0,5 mg ogni 48 ore < 10 in emodialisi o CAPD** 0,05 mg una volta al giorno* o 0,5 mg ogni 5-7 giorni 0,1 mg una volta al giorno* o 0,5 mg ogni 72 ore * perdosaggi < 0,5 mg entecavir, è raccomandatoentecavirsoluzione orale. ** nei giorni di emodialisi,somministrare entecavir dopol’emodialisi. Compromissioneepatica:nonè richiestoalcunaggiustamentodel dosaggioinpazienti con compromissione epatica. Modo di somministrazione Uso orale.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilitàal principioattivooaduno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo6.1.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Danno renale:si raccomandal'aggiustamentodel dosaggionei pazienti con dannorenale (vedere paragrafo 4.2). Le modifiche proposte peril dosaggiosi basanosull'estrapolazionedi dati limitatie larelativasicurezza edefficacianonsonostate valutate clinicamente.Pertanto,larispostavirologicadeve essere attentamente controllata. Riacutizzazionedell'epatite: nell'epatiteBcronicasono relativamente comunile riacutizzazioni, caratterizzate daincrementi transitori delle ALTsieriche.Dopol'iniziodellaterapiaantivirale,in alcuni pazienti possonoaumentare le ALTsieriche come diminuire i livellidi HBV DNA (vedere paragrafo4.8).Tra i pazienti trattati conentecavirle riacutizzazioni duranteil trattamentohannoavuto un’insorgenzamediana di 4-5 settimane.Inpazienticonmalattiaepaticacompensata,questi incrementi delleALTsieriche generalmente nonsonoaccompagnati da unaumentodelle concentrazionidi bilirubinasiericaoda scompensoepatico.Ipazienti conmalattiaepaticainfase avanzataocirrosi possonoessere apiùalto rischiodi scompensoepaticoaseguitodi riacutizzazione dell'epatite,e quindi dovrannoessere strettamente controllati durante laterapia. E' stata riportatariacutizzazioneacutadi epatite anche inpazienti che avevanointerrottolaterapiaper l'epatite B(vedere paragrafo4.2).Le riacutizzazioni dopotrattamentosonodi solitoassociate con l'innalzamentodell'HBV DNA,e lamaggiorparte di esse è risultataauto-limitante.Tuttavia,si sono osservate riacutizzazionigravi,inclusidecessi. Tra i pazienti trattati conentecavirche nonhannomai ricevutonucleosidi,le riacutizzazioni dopo trattamentohannoavuto un’ insorgenzamedianadi 23-24 settimane e lamaggiorparte è stata riscontrata inpazienti HBeAGnegativi (vedere paragrafo4.8).La funzionalitàepaticadeve essere controllataa intervalliripetuticonesami clinici e di laboratorioalmenoogni 6mesi dopo l'interruzionedellaterapiaper l'epatite B.Se del caso,si puòriprendere laterapiaperl'epatite B. Pazienticon malattia epatica scompensata: è stataosservataun'altapercentuale di eventi avversi epatici gravi (indipendentemente dal nessodi causalità)inpazienticonmalattiaepaticascompensata, in particolare quelliconmalattiaChild-Turcotte-Pugh(CTP) di classe C,inconfrontoalle percentuali riscontrate inpazienti confunzionalitàepaticacompensata.Inoltre, pazienticonmalattiaepatica scompensatapossonoavere unrischiopiùelevatodi acidosi latticaed eventi avversirenalispecifici come la sindrome epatorenale.Pertanto,i parametri clinici e di laboratoriodevonoessere strettamente monitorati inquestapopolazione di pazienti (vedere anche paragrafi 4.8e 5.1). Acidosilattica ed epatomegalia gravecon steatosi: con l'usodi analoghi nucleosidiciè statariportata insorgenzadi acidosi lattica(inassenzadi ipossemia),avolte fatale,di solitoassociataaepatomegaliagrave e a steatosi epatica.Datoche entecavirè unanalogonucleosidico,questorischiononpuòessere escluso.Il trattamentocon analoghi nucleosidici deveessere interrottoin casodi aumentodei livelli di aminotransferasi,di epatomegaliaprogressivaodi acidosi metabolico/latticadi eziologiasconosciuta.
Sintomi digestivibenigni,come nausea,vomitoe dolore addominale,possonoindicare sviluppodi acidosi lattica.Casi gravi,a volte con esitofatale,sonostati associati a pancreatite,insufficienzaepatica/steatosi epatica,insufficienzarenalee livelli elevati di acidolatticosierico.Deveporsi attenzionenel somministrare analoghi nucleosidici apazienti (specialmente se donneobese) con epatomegalia,epatiteoaltri fattori di rischionoti perpatologiaepatica.Questi pazientidevonoessereseguiti attentamente. Perdifferenziare gli incrementi delle aminotransferasidovuti allarispostaal trattamentodaquelli potenzialmentecorrelati all'acidosi lattica,i medici si dovrannoaccertare che le variazionidelle ALTsiano associate a miglioramenti di altri markerdi laboratoriodell'epatite Bcronica. Resistenza e precauzioneparticolareper pazienti refrattari alla lamivudina:mutazioni nellapolimerasi dell'HBV che decodificale sostituzioni dellaresistenzaallalamivudinapossonocondurre allaconseguente insorgenzadi sostituzioni secondarie,inclusequelle associate aresistenzaad entecavir(ETVr).Inuna piccolapercentuale di pazienti refrattari allalamivudina, le mutazioni ETVr, ai residui rtT184,rtS202 o rtM250, eranopresenti al basale.Pazienti conHBV resistentialla lamivudinasonoadaltorischiodi sviluppare unasuccessivaresistenza aentecavirrispettoapazienti nonresistenti allalamivudina.La probabilitàcumulativadi emergenzadi genotipi resistenti a entecavirdopo1,2, 3, 4 e 5 anni di trattamento instudi su pazienti refrattari alamivudinaè stata, rispettivamente,del6%,15%, 36%, 47% e 51%. La rispostavirologicadeve essere controllatafrequentemente nellapopolazionerefrattariaallalamivudinae devonoessere effettuati appropriati test di resistenza.Inpazienti conunarispostavirologicasubottimale dopo24 settimane di trattamentocon entecavir,si deve prendere inconsiderazione unaggiustamentodel trattamento(vedere paragrafi 4.5e 5.1). Quandosi iniziaunaterapiainpazienti conunastoria documentatadi HBV lamivudinaresistente, l'usocombinatodi entecavirpiùunsecondoagente antivirale (che nonmostri resistenza crociatacon lamivudinaoentecavir) deveessere preferitorispettoalla monoterapiaconentecavir. La pre-esistenzadi HBV lamivudina-resistenteè associataadun aumentodel rischiodi successiva resistenza ad entecavirindipendentemente dal gradodi malattiaepatica;inpazienti conmalattiaepatica scompensatail “breakthroughvirologico”puòessere associato acomplicazioni cliniche gravi dellamalattia epaticadi base.Pertanto,inpazienti conmalattiaepaticascompensatae HBV lamivudina-resistente,l'uso combinatodi entecavirpiùunsecondoagente antivirale (che nonmostri resistenzacrociataconlamivudina o entecavir) deve esserepreferitorispettoallamonoterapiacon entecavir. Popolazionepediatrica: èstato osservato unminore tassodi rispostavirologica(HBV DNA <50 UI/ml) in pazienti pediatrici conHBV DNA basale ≥ 8,0 log10 UI/ml (vedere paragrafo5.1).Entecavirdeve essereusato inquesti pazienti solose i potenziali benefici giustificanoi potenzialirischi nel bambino(es.resistenza). Poichè alcuni pazientipediatrici possono richiedere untrattamentoalungotermine oppure il trattamentoa vitadell'epatite Bcronicaattiva,deve essere consideratol'effettodi entecavirsulle future opzionidi trattamento. Trapianto di fegato: lafunzione renale deveessere attentamente valutataprimae durante laterapiacon entecavirnei trapiantati di fegatointerapiaconciclosporinao tacrolimus(vedereparagrafo5.2).
Co-infezionecon epatiteC o D: nonci sonodati sull'efficaciadi entecavirinpazientico-infetti dai virus dell'epatite CoD. Pazientico-infettida virusdell'immunodeficienza umana (HIV)/HBV non sottoposticontemporaneamentea terapia antiretrovirale: entecavirnonè stato valutatoinpazienti co-infettidaHIV/HBV nonsottoposti contemporaneamenteadunefficace trattamentoperl'HIV.E' stataosservata insorgenzadi resistenza all'HIV quandoentecavirè statousatopertrattare l'infezione daepatite cronicaBinpazienti coninfezione da virusdell'HIV che nonricevevanoterapiaantiretrovirale altamenteattiva(HAART) (vedereparagrafo 5.1). Pertanto,laterapiacon entecavirnondeve essere utilizzataperpazienti co-infetti daHIV/HBV che nonsianoin trattamentoconHAART. Entecavirnon è stato studiatoperil trattamentodell'infezione da virusdell'HIV e nonè raccomandato perquest'uso. Pazientico-infettida HIV/HBV sottoposticontemporaneamentea terapia antiretrovirale:entecavirè stato studiatosu68 adulti co-infetti daHIV/HBV intrattamentoconHAARTcontenente lamivudina(vedere paragrafo5.1). Nonsonodisponibilidati sull'efficaciadi entecavirinpazientiHBeAgnegativi co-infetti dal virusdell'HIV.Ci sonodati limitati supazienti co-infetti dal virusdell'HIVconbassa conta cellulare dei CD4 (< 200 cellule/mm3 ). Generali: i pazienti devonoessere informatiche laterapiaconentecavir nonha dimostratodi essere in grado di ridurre il rischiodi trasmissione dell'HBV e pertantodevonocontinuare adessere adottate adeguate precauzioni. Lattosio:ogni dose giornalierada0,5 mg di questomedicinalecontiene 122mg di lattosiomonoidrato mentre ogni dose giornalierada1 mg contiene 242 mgdi lattosio monoidrato. Pazienti conrari problemi ereditari di intolleranzaal galattosio,di deficienzadellaLapplattasi o malassorbimentodi glucosio-galattosionondevonoassumere questomedicinale.
4.5 Interazioni conaltri medicinali edaltre forme di interazione
Dal momentoche entecavirviene eliminatosoprattuttoattraversoi reni (vedere paragrafo5.2),lacosomministrazioneconmedicinali che riduconolafunzione renale o che competonoconlasecrezione tubulare attivapuòaumentare le concentrazionisieriche di ambedue i medicinali.A parte lamivudina, adefovirdipivoxil e tenofovirdisoproxil fumarato,nonsonostati valutati gli effetti dellacosomministrazionedi entecavirconmedicinali che vengonoeliminati per viarenale oche interessanola funzione renale. Ipazienti devonoesserecontrollatiattentamentepergli effetti indesiderati che possono insorgere durante laco-somministrazione di entecavircontali medicinali. Nonsonostate osservate interazionifarmacocinetiche traentecavire lamivudina,adefovirotenofovir. Entecavirnonè un substrato,uninduttore ouninibitore deglienzimi del citocromoP450(CYP450) (vedere paragrafo5.2). Pertantoè improbabileche si verifichinoconentecavirinterazioni farmacologicheveicolate dal CYP450. Popolazionepediatric
Studi di interazione sonostati eseguitisolonegli adulti.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Donnepotenzialmentefertili: datoche i rischi potenziali perlosviluppodel fetononsonoconosciuti,le donne potenzialmente fertili devonofare usodi uncontraccettivoefficace. Gravidanza:nonvi sonostudi adeguati riguardanti l'usodi entecavirindonne ingravidanza.Gli studi condotti suanimali hannoevidenziatounatossicitàriproduttivaadalti dosaggi (vedereparagrafo5.3). Il rischiopotenzialepergli esseri umani nonè noto. EntecavirKabi nondeve essere usatodurante la gravidanza,se nonin caso di assoluta necessità.Nonci sonodati sugli effetti di entecavirsulla trasmissione dell'HBV dallamadre al neonato.Pertanto,si deve intervenire inmodoappropriato perprevenire l'acquisizione neonataledell'HBV. Allattamento:nonè noto se entecavirvengaescretonel latte umano.I dati tossicologici disponibilinegli animali hannoevidenziatoescrezionedi entecavirnel latte materno(peri dettagli vedere paragrafo5.3). Nonsi possonoescludere rischi peri bambini.L'allattamentoal senodeve essere interrottodurante la terapiacon EntecavirKabi. Fertilità: studi di tossicologianegli animali,ai quali è statosomministratoentecavir,nonhanno mostrato evidenzadi perditadi fertilità(vedere paragrafo5.3).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Nonsonostati effettuatistudi sullacapacitàdi guidare veicoli e sull’usodi macchinari.Capogiro, affaticamentoe sonnolenzasonoeffettiindesideraticomuni che possonocompromettere lacapacitàdi guidare veicoli edusare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
a. Riassunto delprofilo di sicurezza In studi clinici supazienti conmalattiaepaticacompensata,le reazioni avverse piùcomuni di qualsiasi gravità,con almenounapossibilerelazioneconentecavir,sonostate:cefalea(9%),affaticamento(6%), capogiro(4%) e nausea(3%).E' stata riportatariacutizzazione dell'epatite durante e dopo l’interruzione dellaterapiaconentecavir(vedere paragrafo4.8c. Descrizione di reazioni avverse selezionate). b. Elenco delle reazioni avverse La valutazionedelle reazioni avverse si basasull'esperienzadellasorveglianzapostmarketinge suquattro studi clinici nei quali 1.720 pazienti coninfezionedavirusdell'epatite Bcronicae malattiaepatica compensatasonostati trattati in doppiociecoconentecavir(n= 862) o lamivudina(n=858) finoa107 settimane (vedereparagrafo5.1).In questi studi,i profilidi sicurezza,inclusele alterazionidei parametri di laboratorio,sonorisultati simili perentecavir 0,5mg una voltaal giorno(679 pazienti HBeAgpositivi o negativi mai trattati connucleosidi perunamedianadi 53 settimane),entecavir1mg una voltaal giorno (183 pazienti refrattari allalamivudinatrattati perunamedianadi 69 settimane) e lamivudina. Le reazioni avverse considerate almenopossibilmentecorrelate al trattamentoconentecavirsono elencate perclassificazione sistemicaorganica.Lafrequenzaè definitacome moltocomune (≥1/10); comune (da≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da≥ 1/10.000 a < 1/1.000). All’internodi ciascunaclasse di frequenza,gli effetti indesiderati sonoriportati inordinedecrescente di gravità. Disturbi del sistema immunitario: raro: reazione anafilattoid
Disturbi psichiatrici: comune:insonnia Patologiedel sistema nervoso: comune:cefalea,capogiro,sonnolenza Patologiegastrointestinali: comune:vomito,diarrea,nausea,dispepsia Patologieepatobiliari: comune:innalzamentodelle transaminasi Patologiedella cute e del tessuto noncomune:eruzione cutanea,alopecia sottocutaneo: Patologiesistemichee condizionirelative comune:affaticamento alla sede di somministrazione: Sonostati riportati casi di acidosi lattica,spessoassociati ascompenso epatico,altre gravi condizioni mediche oesposizione afarmaci (vederesezione 4.4). Trattamentooltre le 48 settimane:il trattamentoconentecavircontinuatoperunaduratamedianadi 96 settimane nonhamostratoalcunnuovosegnale sullasicurezza. c. Descrizione di reazioni avverseselezionate Alterazioni deitestdi laboratorio:instudi clinici inpazienti mai trattati connucleosidiil 5% ha avuto innalzamentidelle ALT>3 volte rispettoai valori basali e unapercentuale di pazienti <1% ha avuto innalzamentidelle ALT>2 volte rispettoai valori basali insiemeallabilirubinatotale >2 volte i limiti superiori dellanorma(UpperLimitof Normal,ULN) e > 2 volte rispettoai valori basali.Livelli di albumina< 2,5 g/dl si sonoverificati in< 1% dei pazienti,livelli di amilasi >3 volte rispettoai valori basali nel2%,livelli di lipasi > 3 volte rispettoai valori basali nell'11% e piastrine < 50.000/mm3 nell'1%. In studi clinici inpazientirefrattari allalamivudina,il 4% haavutoinnalzamenti delle ALT> 3 volte rispetto ai valori basali e unapercentuale di pazienti <1% ha avutoinnalzamenti delle ALT> 2 volte rispettoai valori basali insiemeallabilirubinatotale >2 volte i limiti superiori dellanormae > 2 volte rispettoai valori basali. I livelli di amilasi>3 volte rispettoai valori basali si sonoverificati nel2% dei pazienti,livelli di lipasi >3 volte rispettoai valori basali nel 18%e piastrine <50.000/mm3 nell'1%.
Riacutizzazionidurante il trattamento:instudi supazientimai trattati connucleosidi,durante il trattamentosi sonoverificati innalzamenti delle ALT> 10 volte i limiti superiori dellanormae > 2 volte rispettoai valori basali nel 2%dei pazienti trattati conentecavir versusil 4% di pazienti trattati con lamivudina.Instudi supazientirefrattari allalamivudina, durante il trattamentosi sono verificati innalzamentidelle ALT>10 volte i limiti superiori dellanorma e > 2 volte rispettoai valori basali nel 2%dei pazienti trattati conentecavirversol'11%di pazienti trattati conlamivudina.Trai pazienti trattati con entecavir,durante il trattamentogli innalzamentidelle ALThannoavutountempo mediodi elevazionedi 4-5 settimane,generalmente risolti col proseguimentodel trattamento e,nellamaggiorparte dei casi,sono stati associati con unariduzione dellacaricavirale ≥ 2 log10/ml che ha precedutooè coincisocon l'innalzamentodelle ALT.Durante il trattamento,si raccomandaun controlloperiodicodellafunzione epatica. Riacutizzazionidopol'interruzione deltrattamento:nei pazientiche hannointerrottoil trattamento contro il virusdell'epatite B,inclusalaterapiaconentecavir(vedere paragrafo4.4),sonostate riportate esacerbazioni acute dell'epatite.Instudi supazienti mai trattati connucleosidi,il 6% dei pazienti trattati con entecavire il 10% dei pazienti trattati conlamivudinahannoavutoesperienzadi innalzamenti delleALT (> 10 volte i limiti superiori dellanormae > 2 volte i valori di riferimento [valori minimi al basale o misurazioni all'ultimadose somministrata]) duranteil follow-upsuccessivo al trattamento.Trai pazienti mai trattati con nucleosiditrattati conentecavir,gli innalzamenti delleALThannoavutoun tempomediodi elevazione di 23-24 settimane,e l'86% (24/28) degli innalzamenti delleALTsi sonoverificati inpazienti HBeAgnegativi.Instudi supazienti refrattari alla lamivudina,solounnumerolimitatodi pazientihaavuto un follow-up, l'11%dei pazientitrattati con entecavire nessunodei pazientitrattati conlamivudinaha sviluppatoinnalzamenti delle ALTdurante il follow-upsuccessivoal trattamento. Negli studi cliniciil trattamentoconentecavirè statointerrottose i pazienti avevanoraggiuntouna rispostapre-specifica. Se il trattamentoè interrottoindifferentemente dallarispostaallaterapia,la percentuale degli innalzamentidelle ALTdopotrattamentopotrebbeesseresuperiore. d. Popolazionepediatrica La sicurezzadi entecavirinpazienti pediatricida 2 finoa 8 anni di etàè basatasu due studi clinici in corsoin soggetti coninfezionecronicadaHBV; unostudiodi Fase 2 di farmacocinetica(studio028) e unostudiodi Fase 3 (studio189). Questi studi hannocoinvolto 195 soggetti HBeAgpositivi mai trattati primacon nucleosidi e intrattamentoconentecavirperunaduratamedianadi 99 settimane.Le reazioniavverse osservate nei soggetti pediatrici che sonostati in trattamentoconentecavirerano coerenti conquelle osservate negli studi clinicidi entecavirnegli adulti (vederea. Riassuntodel profilo di sicurezzae paragrafo 5.1). e. Altre popolazionispecial
Esperienzainpazienticonmalattiaepaticascompensata:il profilodi sicurezzadi entecavirinpazienti con malattiaepaticascompensataè statovalutatoinuno studiocomparativo,randomizzato,inapertoincui i pazienti sonostati trattati con entecavir1mg/giorno (n= 102) o adefovirdipivoxil10mg/giorno(n= 89) (studio048). Rispettoalle reazioni avverse riportatenellasezione b.Elencodelle reazioniavverse, un'ulteriore reazione avversa[riduzione del bicarbonatoematico(2%)] è stataosservatanei pazienti trattati conentecavirfinoallasettimana48.Il tasso di mortalitàcumulativanel corsodellostudioè stato del 23% (23/102), e le cause di morte ingenere sonostate correlate al fegato, come prevedibileinquesta popolazione.Il tassocumulativodi carcinomaepatocellulare(HCC) nel corsodellostudioè statodel 12% (12/102). Eventi avversi gravi sonostati ingenere correlati al fegato,conunafrequenzacumulativadel 69% nel corso dellostudio.Pazienti conunpunteggioCTP elevatoal basale hannoavutounrischiomaggiore di sviluppare eventi avversi gravi (vedere paragrafo4.4). Alterazioni deitestdi laboratorio:trai pazienti conmalattiaepaticascompensatatrattati conentecavirfino allasettimana48, nessunohaavutoinnalzamenti dell'ALT>10 volte rispettoal limite superiore della norma (ULN) e > 2 volte rispettoai valori basali,e l'1% dei pazientihaavutoinnalzamentidell'ALT>2 volte rispettoai valori basali insieme allabilirubinatotale >2 volte rispettoal limite superioredellanorma(ULN) e > 2 volte rispettoai valori basali.Livelli di albumina<2,5 g/dl si sono verificati nel 30% dei pazienti,livelli di lipasi > 3 volte rispettoai valori basali nel 10% e piastrine <50.000/mm3 nel 20%. Esperienzainpazientico-infettaticonHIV:il profilodi sicurezzadell'entecavirinunnumerolimitato di pazienti co-infettaticonHIV/HBV sottoposti aduntrattamento HAART(terapiaantiretroviralealtamente attiva) è stato simile al profilodi sicurezzadi pazientimono-infettati conHBV (vedere paragrafo4.4). Sesso/età:nonc'è stata differenzaapparente nelprofilodi sicurezzadi entecavirperquantoriguardail sesso(≈ 25% donne negli studi clinici) ol'età(≈5% dei pazienti >65 anni di età). Segnalazionedelle reazioniavversesospette La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificanodopol’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermette unmonitoraggiocontinuodel rapportobeneficio/rischiodel medicinale. Agli operatori sanitari è richiestodi segnalare qualsiasireazione avversasospettatramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzowww.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospettareazione-avversa.
4.9 Sovradosaggio
I casi riportati di sovradosaggiodaentecavir nei pazienti sonolimitati.Soggetti sani che hannoricevutofino a 20 mg/die per14 giorni e dosi singole finoa40 mg nonhannoavuto reazioni avverse inattese.Incasodi sovradosaggio,il paziente deveessere monitoratopersegni di tossicitàe sottopostoadadeguato trattamentostandarddi supporto.
5. Proprietà farmacologiche
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoriafarmacoterapeutica:antivirali perusosistemico,nucleosidie nucleotidi inibitori della transcriptasi inversa, codice ATC:J05AF10 Meccanismod'azione:entecavir,analogonucleosidicodellaguanosinaattivocontol'HBV polimerasi,è efficientemente fosforilatonellaformaattivatrifosfata(TP),che haun'emivita intracellulare di 15 ore. Competendoconil substratonaturale deossiguanosinaTP,entecavir-TP funzionalmenteinibiscele 3 attivitàdellapolimerasivirale:(1) primingdell'HBV polimerasi,(2) trascrizione inversadel filamento negativodel DNA apartire dall'RNA messaggeropregemonicoe (3) sintesi delfilamentopositivodell'HBV DNA.La Ki dell'entecavir-TPperlaDNA polimerasi HBV è 0,0012 μM. Entecavir-TPè undebole inibitore dellaDNA polimerasi cellulare α,βe δ con valori Ki da 18 a 40 μM. Inoltre,alte esposizioni di entecavirnon hannoeffetti avversirilevanti sullepolimerasi γ osullasintesi del DNA mitocondriale sullecelluleHepG2(Ki > 160 μM). Attività antivirale:entecavirhainibitolasintesi dell'HBV DNA (riduzionedel 50%,EC50) ad una concentrazione di 0,004 μM nelle cellule umaneHepG2transinfettateconHBV wild-type.Il valore della medianaEC50 per entecavircontroLVDrHBV (rtL 180M e rtM204V) era 0,026 μM (range 0,010 - 0,059 μM). I virusricombinanti consostituzioni adefovir-resistentirtN236T o rtA181V sono rimasti pienamente suscettibili aentecavir. Un’analisi dell'attivitàinibitoriadi entecavirversounpannellodi laboratorioedisolati clinici HIV-1eseguita utilizzandodifferenti cellule e metodiche haprodottovalori di EC50 oscillanti dallo0,026 a > 10 μM; i valori piùbassi di EC50 sonostati osservati quandonel testsonostati utilizzatibassi livellidi virus.Incoltura cellulare,entecavirhaselezionatounasostituzioneM184I a concentrazioni micromolariconfermandola pressione inibitoriadi entecaviradalte concentrazioni.Le varianti di HIV contenenti lasostituzione M184V hannomostratoperditadi suscettibilitàadentecavir(vedereparagrafo4.4). Nel saggiodi combinazione HBV incolturacellulare,abacavir,didanosina,lamivudina,stavudina, tenofovir o zidovudinanonsonostati antagonisti dell'attivitàanti-HBV dell'entecavirsu unavasta percentuale di concentrazioni.Nelsaggioantivirale HIV,entecavira concentrazioni micromolari non eraantagonista all'attivitàanti-HIVincolturacellularedi questi sei NRTIsoemtricitabina. Resistenzaincoltura cellulare: relativamenteall'HBV wild-type,i virusLVDrcontenenti le sostituzioni rtM204V e rtL180M all'internodellatranscrittasi inversa mostranounadiminuzione della suscettibilità all'entecavirdi 8 volte.L'incorporazionedi ulteriori sostituzioni aminoacidichertT184, rtS202 e/ortM250 provocauna diminuzione dellasuscettibilitàall'entecavirincolturacellulare.Le sostituzioni osservate negli isolati clinici (rtT184A,C,F, G, I, L, M o S; rtS202 C, G o I; e/ortM250I, L o V) hannoprovocatouna ulteriore diminuzione dellasuscettibilitàdi entecavirda16 a 741 volte rispettoal viruswild-type.Le singole sostituzionidi ETVr(resistenzaadentecavir) rtT184, rtS202 e rtM250 hannosoloun modestoeffettosulla suscettibilitàadentecavire nonsonostate osservate inassenzadi sostituzioni di LVDr(resistenzaall
lamivudina)inpiùdi 1000 campioni di pazienti.Laresistenzaè mediatadaunridottolegame inibitorealla alteratatranscrittasi inversadi HBV e l'HBV resistente mostranellacolturacellulare unaridottacapacitàdi replicazione. Esperienzaclinica:la dimostrazionedel beneficiosi basasulle risposte istologiche,virologiche, biochimiche e sierologiche dopo48settimane di trattamentoinstudi clinici attivi controllati su 1.633 adulti con infezione daepatite Bcronica,evidenzadi replicazione virale e malattiaepaticacompensata.Lasicurezza edefficaciadi entecavirsonostate inoltre valutate inunostudioclinico controllatosu191 pazienti infetti da HBV con malattiaepaticascompensataedinuno studioclinicosu 68 pazienti co-infetti daHBV edHIV. Negli studi inpazienticonmalattiaepaticacompensata,il miglioramentoistologicodefinitocome riduzione ≥ 2-punti secondol'indicenecro-infiammatoriodi Knodell rispettoal basale senza peggioramentodello score di Knodell perlafibrosi.Le risposteperi pazienti conal basale unoscore di fibrosi secondoKnodell di 4 (cirrosi) eranocomparabili contutte le rispostesututte le misure risultatesull'efficacia(tutti i pazienti avevanomalattiaepaticacompensata).Alti punteggi dell'indice di attivitàistologicaKnodell(HAI) (>10) al basale eranoassociati adun maggiormiglioramento istologicoinpazienti mai trattati connucleosidi.In pazienti HBeAgpositivi mai trattati connucleosidii livelli di ALTal basale ≥ 2 volte il limite superiore della norma e di HBV DNA al basale ≤ 9,0 log10 copie/ml eranoambedue associati adalte percentuali di risposta virologica(settimana48HBV DNA < 400 copie/ml).Indipendentemente dalle caratteristicheal basale,la maggiorparte dei pazienti hamostratorisposte istologiche e virologiche al trattamento. Esperienza in pazienti mai trattaticon nucleosidi con malattia epatica compensata: I risultati di studi randomizzati,indoppiocieco,a48 settimane,di confrontotraentecavir(ETV) e lamivudina(LVD) inpazienti HBeAgpositivi (022) e pazienti HBeAgnegativi(027) sonoriportati nellatabella che segue: Mai trattati con nucleosidi HBeAg Positivi (studio 022) HBeAg Negativi (studio 027) ETV 0,5 mg una volta al giorno LVD 100 mg una volta al giorno ETV 0,5 mg una volta al giorno LVD 100 mg una volta al giorno n 314a 314a 296a 287a Miglioramento istologicob 72%* 62% 70%* 61% Miglioramentodelloscore di Ishak per la fibrosi 39% 35% 36% 38%
Peggioramentodelloscore di Ishak perla fibrosi 8% 10% 12% 15% n 354 355 325 313 Riduzione dellacaricavirale (log10 copie/ml)c -6,86* -5,39 -5,04* -4,53 HBV DNA non rilevabile (< 300 copie/ml dal PCR)c 67%* 36% 90%* 72% Normalizzazione delle ALT(≤1 volte ULN) 68%* 60% 78%* 71% SieroconversioneHBeAg 21% 18% *p valuevs lamivudina <0,05 a pazienti con istologiavalutabileal basale(baselineKnodell Necroinflammatory Score≥ 2) b obiettivo primario c Saggio Roche Cobas Amplicor PCR (LLOQ = 300 copie/ml) Esperienza in pazienti refrattari alla lamivudina con malattia epatica compensata: In unostudioindoppiocieco,randomizzato,supazienti HBeAgpositivi refrattari alla lamivudina (026), con l'85% dei pazienti con mutazioni LVDr al basale, i pazienti che prendevano lamivudina al momento dell'ingressonellostudiosonostati spostati a entecavir1mg una voltaal giorno,senzawashout ne periodo di sovrapposizione (n = 141), o hanno continuato con lamivudina 100 mg una volta al giorno (n = 145). I risultati a 48 settimane sono riportati nella tabella che segue. Refrattari alla lamivudina HBeAg positivi (studio 026) ETV 1,0 mg una volta al giorno LVD 100 mg una volta al giorno n 124a 116a Miglioramentoistologicob 55%* 28% Miglioramentodelloscore di Ishakperlafibrosi 34%* 16% Peggioramento delloscore di Ishak perla fibrosi 11% 26% n 141 145
Riduzione dellacaricavirale (log10 copie/ml)c -5,11* -0,48 HBV DNA non rintracciabile (<300 copie/ml by PCR)c 19%* 1% normalizzazione delleALT(≤1 volte ULN) 61%* 15% Sieroconvesione dell’HBeAg 8% 3% *p valuevs lamivudine< 0,05 a pazienti con istologiavalutabileal basale(baselineKnodell Necroinflammatory Score≥ 2) b obiettivo primario c Saggio Roche Cobas Amplicor PCR (LLOQ = 300 copie/ml) Risultati oltre le 48 settimanedi trattamento: Il trattamentoè statointerrottoquandoi criteri di risposta pre-specifici sono stati raggiunti a 48 settimane o durante il secondoannodi terapia.I criteri di rispostasonostati la soppressione virologica dell'HBV (HBV DNA < 0,7 MEq/ml con il bDNA) e perdita di HBeAg (in pazienti HBeAg positivi) o delle ALT < 1,25 volte il limite massimodellanorma(inpazienti HBeAgnegativi).I pazienti che hannorispostoallaterapiasonostati seguiti per ulteriori 24 settimane fuori trattamento. I pazienti che hanno soddisfatto i criteri di risposta virologici manon quelli sierologici obiochimicihannocontinuatoil trattamentoincieco.Ai pazienti che non hanno ottenuto una risposta virologica è stato offerto un trattamento alternativo. Pazienti mai trattati con nucleosidi: HBeAgpositivi (studio022):il trattamentocon entecavirfinoa96 settimane (n=354) è risultatoin una percentuale di rispostacumulativadell'80%perHBV DNA < 300 copie/ml conil PCR dell'87% perla normalizzazione delleALT,del 31%per la sieroconversione dell'HBeAge 2% perla sieroconversione dell'HBsAg(5%perlaperditadell'HBsAg).Perlamivudina(n=355) la percentuale di rispostacumulativaè stata del 39% per HBV DNA < 300 copie/ml conil PCR,del 79% per la normalizzazionedelle ALT,del 26% perla sieroconversionedell'HBeAge del 2% perla sieroconversionedell'HBsAg(3% perlaperditadi HBsAg). Allafine dellasomministrazione,trai pazienti che hannocontinuatoil trattamentooltre le 52settimane (medianadi 96 settimane),l'81%dei 243 pazienti trattati conentecaviredil 39% dei 164 pazienti trattati con lamivudinaavevanoHBV DNA < 300 copie/ml conil PCRmentre la normalizzazione delle ALT(≤1 volta il limite massimodellanorma) è stataraggiuntanel 79% dei pazienti trattati conentecavire nel 68% di quelli trattati conlamivudina. HBeAgnegativi (studio027):il trattamentoconentecavirfinoa96 settimane (n= 325) è risultatoin una percentuale di rispostacumulativadel 94%perHBV DNA < 300 copie/ml conil PCRe dell'89% perla normalizzazione delleALTversoil 77% perHBV DNA < 300 copie/ml conil PCRe dell'84% per la normalizzazione delleALTperi pazienti trattati conlamivudina(n= 313).
Peri 26 pazienti trattati conentecavired i 28 trattati con lamivudinache hannocontinuatoil trattamento oltre le 52 settimane (medianadi 96settimane),il 96% dei pazienti trattati conentecaviredil 64% di quelli trattati conlamivudinaallafine dellasomministrazioneavevanoHBV DNA <300 copie/ml conil PCR.La normalizzazione delleALT(≤1 voltail limite massimodellanorma) è stataraggiuntaallafine della somministrazionenel 27%dei pazienti trattati conentecavire nel 21% di quelli trattati conlamivudina. Peri pazienti che hannorispostoaquantodefinitonel protocollo, il criteriodi rispostaè stato mantenuto finoa 24 settimane di follow-updopoil trattamentonel 75% (83/111) di coloroche hanno rispostoal trattamentocon entecavirversoil 73%(68/93) di quelli che hannorispostoal trattamento conlamivudina nellostudio022 e nel 46% (131/286) di coloroche hannorispostoal trattamentocon entecavirversusil 31% (79/253) di quelli che hannorispostoal trattamentoconlamivudinanellostudio 027.Entro 48 settimane di follow-updallafine del trattamento,un numerosostanzialedi pazientiHBeAgnegativi ha persola risposta. Risultati dellabiopsiaepatica:57 pazienti deglistudi registrativi condotti inpazienti mai trattati con nucleosidi 022(HBeAgpositivi)e 027 (HBeAgnegativi),arruolati in unostudiodi rolloveralungo termine, sonostati valutati sui risultati istologici epatici alungotermine.Neglistudi registrativi il dosaggiodi entecavirerastatodi 0,5 mgal giorno(esposizionemedia 85 settimane) e nellostudiodi rolloverdi 1 mg al giorno(esposizionemedia177 settimane) e inizialmente 51pazienti nellostudiodi rolloverhannoricevuto anche lamivudina(duratamedianadi 29 settimane).Di questi pazienti,55/57(96%) hannoavuto un miglioramentoistologicocome definitoprecedentemente (vedere sopra) e 50/57 (88%) hannomostrato una diminuzione delloscore di Ishak perla fibrosi ≥1 punto.Fra i pazienti conscore di Ishakperla fibrosi ≥ 2 al basale,25/43 (58%) hannomostratouna diminuzione ≥2 punti.Tutti i pazienti (10/10) con al basale fibrosi ocirrosi instato avanzato(score di Ishak perla fibrosi pari a4, 5 o 6) hannoavutouna diminuzione ≥ 1 punto(ladiminuzione medianadal basale è statadi 1,5 punti).Al momentodellabiopsiaa lungotermine, tutti i pazienti avevanoHBV DNA <300 copie/ml e 49/57 (86%) ALT sieriche ≤1 voltaULN. Tutti i 57 pazienti sonorimasti HBsAgpositivi. Refrattarialla lamivudina: HBeAgpositivi (studio026):il trattamentocon entecavirfinoa96 settimane (n=141) ha comportato una velocitàdi rispostacumulativadel 30%perHBV DNA < 300 copie/ml tramite PCRe dell’85% per normalizzazione ALTe nel 17% si è verificataunasieroconversione HBeAg. Peri 77 pazienti che hannocontinuatoil trattamento conentecaviroltre le 52settimane (medianadi 96 settimane),il 40%dei pazienti hamanifestatoHBV DNA <300 copie/ml tramite PCRe l'81% ha manifestato normalizzazione ALT(≤1 voltaULN) allafine del dosaggio. Età/sesso: Nonc’è stata apparente differenzainefficaciaperentecavirperquantoconcerne le differenze insesso(≈ 25% donne negli studi clinici) oetà(≈ 5% dei pazienti >65 anni). Popolazionispeciali Pazienticon malattia epatica scompensata:nellostudio048,191 pazienti coninfezionecronicadaHBV HBeAgpositivi onegativi e conevidenzadi scompensoepatico,definitocome unpunteggioCTPdi 7 o maggiore,hannoricevutoentecavir1mg una voltaal giornoo adefovirdipivoxil10mg una voltaal giorno.I pazienti nonavevanomai ricevutountrattamentoHBV oeranogià stati pretrattati (escludendoil pretrattamentoconentecavir,adefovirdipivoxil otenofovirdisoproxil fumarato).Al basale,i pazienti avevanounpunteggioCTPmediodi 8,59 ed il 26% di pazienti eranoCTPclasse C.Il punteggioModel for End Stage LiverDisease (MELD) medioal basale era16,23. La concentrazione siericamediadi HBV DN
tramite PCRera 7,83 log10 copie/ml e laconcentrazione siericamediadell'ALTera100 U/l; il 54% dei pazienti eraHBeAgpositivo,edil 35%dei pazienti avevasostituzioniLVDral basale.Entecavirè risultato superiore adadefovirdipivoxil nell'endpointprimariodi efficaciache valutavale variazioni medie rispettoal basale nellaconcentrazione sierica di HBV DNA tramite PCRallasettimana24. I risultati di endpoint selezionati dellostudioalle settimane 24e 48 sonomostrati nellatabella. Settimana 24 Settimana 48 ETV 1 mg una volta al giorno Adefovir Dipivoxil 10 mg una volta al giorno ETV 1 mg una volta al giorno Adefovir Dipivoxil 10 mg una volta al giorno n 100 91 100 91 HBV DNA a Percentuale non rilevabile(<300 copie/ml) b 49%* 16% 57%* 20% Variazioni medierispetto al basale (log10 copie/ml) c -4,48* -3,40 -4,66 -3,90 Punteggio CTP stabileo migliorato b,d 66% 71% 61% 67% Punteggio MELD Variazioni medieal basale c,e -2,0 -0,9 -2,6 -1,7 Perdita di HBsAg b 1% 0 5% 0 Normalizzazionedi: f ALT (≤1 X ULN) b Albumina (≥1 X LLN) b Bilirubina (≤1 X ULN) b Tempo di protrombina (≤1 X ULN) b a Saggio Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 copie/ml) b NC=F (paziente che non ha completato=fallimento), significacheil trattamento è stato interrotto prima della settimana di analisi,includendo ragioni quali morte, mancanza di efficacia,eventi avversi,mancanza di aderenza /perdita al follow-up,considerati comefallimenti (es.HBV DNA ≥ 300 copie/ml) c NC=M (pazienti che non hanno completato=mancanti)
d Definito come riduzioneo nessuna modifica rispetto al basaledel punteggio CTP e Il punteggio MELD medio al basaleera 17,1 per ETV e 15,3 per adefovir dipivoxil f Il denominatore è il numero di pazienti con valori alterati al basale *p < 0.05 ULN=limite superioredella norma, LLN=limite inferioredella norma Il tempodi insorgenzadi HCC o morte (quale dei due si siaverificatoprima) è statoparagonabilenei due gruppi di trattamento;i tassi di mortalitàcumulativanel corsodellostudiosonostati 23% (23/102) e 33% (29/89) perpazienti trattati conentecavire adefovirdipivoxil,rispettivamente,e i tassi cumulativi di HCC nel corso dellostudiosonostati 12%(12/102) e 20% (18/89) perentecavired adefovirdipivoxil, rispettivamente. Perpazienti consostituzioniLVDral basale,lapercentuale di pazienti conHBV DNA <300 copie/ml era44% perentecavire 20% peradefovirallasettimana24e 50% per entecavire 17% peradefovir allasettimana 48. Pazientico-infettida HIV/HBV in concomitantetrattamento con HAART:lostudio038 ha incluso 67 pazienti HBeAgpositivi ed1HBeAg negativoco-infettidaHIV.Ipazienti mostraronoun controllatoe stabile HIV (HIV RNA < 400 copie/ml) conrecidivadi viremiadaHBV su un regime HAARTcontenente lamivudina.I regimi HAARTnonincludevanoemtricitabinaotenofovir disoproxil fumarato.Ipazienti trattati con entecavirhannomostratoal basale unadurata dellamediana primadellaterapiaconlamivudinadi 4,8 anni eduna medianadel CD4 con contadi 494 cellule/mm3 (consolo5soggetti conconta dei CD4 < 200 cellule/mm3 ).Ai pazienti che continuaronoi lororegimi abase di lamivudina,furonoaggiunti siaentecavir1 mg una voltaal giorno(n = 51) o placebo (n= 17) per 24 settimane seguite daaltre 24 settimane dove a tutti i pazienti è statosomministrato entecavir.A 24 settimane,lariduzionedellacaricavirale di HBV è stata significativamentemaggiore conentecavir(-3,65vsun incrementodi 0,11 log10 copie/ml).Per pazienti originariamente assegnati al trattamentoconentecavir,lariduzionedell'HBV DNA a48 settimane è stata -4,20 log10 copie/ml,lanormalizzazionedelle ALTè comparsanel 37% dei pazienti conalterazioni delle ALTal basale e nessunoharaggiuntola sieroconversione perl'HBeAg. Pazientico-infettida HIV/HBV non in concomitanteterapia con HAART:entecavirnonè stato valutatoin pazienti co-infettiHIV/HBV nonsottoposticontemporaneamente adunefficace trattamentoperl'HIV. Riduzioni dell'HIV RNA sonostate riportate inpazienti co-infettiHIV/HBV in trattamentoconentecavirin monoterapiasenzaHAART.Inalcuni casi è stataosservatala selezione dellavariante M184V dell'HIV che puòavere delle implicazioni nellaselezione deiregimiHAART che il paziente potrebbe assumere infuturo. Pertanto,entecavirnondeve essere usatoinquestotipodi popolazione acausadel potenziale sviluppodi resistenzaall'HIV (vedere paragrafo4.4). Trapianto di fegato: lasicurezzaedefficaciadi entecavir1mg una voltaal giornosonostate valutate inuno studioa singolobraccioin65 pazienti che avevanoricevutotrapiantodi fegatoper complicazioni da infezione cronicadaHBV e mostravanoHBV DNA < 172 IU/ml (circa 1000 copie/ml) al momentodel trapianto.La popolazione instudioeracostituitaperl'82% da maschi,39% caucasici e 37% asiatici,conetà media49 anni:l'89% dei pazienti eraHBeAg-negativoal momento del trapianto.Dei 61 pazienti valutabili perl'efficacia(hannoricevutoentecavirperalmeno1mese), 60 hannoanche ricevutoimmunoglobulin
dell'epatite B(HBIg) come parte del regime di profilassi post-trapianto.Di questi 60pazienti,49hanno ricevutoterapiaHBIgper piùdi 6 mesi.Allasettimana 72 post-trapianto,nessunodei 55casi osservati ha mostratoriattivazione dellareplicazionevirale[definitacome HBV DNA ≥ 50 IU/ml (circa 300 copie/ml)],e nonè stata riportatanessuna riattivazionevirologicadell'HBV neirestanti 6pazienti esclusi.Tutti i 61 pazienti hannomostrato perditadi HBsAgpost-trapianto,e 2 di questi sonodiventati HBsAgpositivi pur mantenendolivellinonrilevabili di HBV DNA (<6 IU/ml).La frequenzae naturadegli eventiavversiin questostudi sonostati inlineaconquelli attesi nei pazienti che avevanoricevutountrapiantodi fegatoe con il notoprofilodi sicurezzadi entecavir. Popolazionepediatrica: lostudio189 è uno studioincorsobasato sull'efficaciae lasicurezzadi entecavir, che coinvolge 180soggetti frabambini e adolescenti,dai 2 finoai 18 anni di età,mai trattati primacon nucleosidi e affetti daepatite Bcronicacon HBeAgpositivi,malattiaepaticacompensata, edelevati livelli di ALT. I pazienti sonostati randomizzati(2:1) a ricevere il trattamentoinciecocon entecavirda0,015 mg/kg finoa 0,5 mg/day(N = 120) o placebo(N = 60). La randomizzazioneè stata stratificatapergruppi di età(da 2 a 6 anni;> 6 a 12 anni;e > 12 a < 18 anni).I dati demografici al basale e le caratteristiche dellamalattiada HBV eranocomparabili trai 2 bracci di trattamentoe fra i gruppi di età. All'iniziodellostudio,lamedia dell'HBV DNA era8,1 log10 UI/ml e la mediadelle ALTera103 UI/l intutta la popolazioneinstudio.Irisultati peri principali endpointdi efficaciaalla settimana48e allasettimana96 sono presentati nellatabella seguente. Entecavir Placebo* Settimana 48 Settimana 96 Settimana 48 n 120 120 60 HBV DNA < 50 UI/mL e sieroconversionedell’HBeAga 24,2% 35,8% 3,3% HBV DNA < 50 UI/mLa 49,2% 64,2% 3,3% Sieroconversionedell’HBeAga 24,2% 36,7% 10,0% Normalizzazione delle ALTa 67,5% 81,7% 23,3% HBV DNA < 50 UI/mLa HBV basale DNA < 8 log10 UI/ml 82,6% (38/46) 82,6% (38/46) 6,5% (2/31) HBV DNA basale ≥ 8 log10 UI/ml 28,4% (21/74) 52,7% (39/74) 0% (0/29) a NC=F (paziente che non ha completato=fallimento) * Pazienti randomizzati a placebo che non hanno avuto sieroconversionedell'HBeentro la settimana 48 sono stati passati a entecavir in aperto per il secondo anno dello studio;pertanto i dati di confronto randomizzati sono disponibili solo fino alla settimana 48
La valutazionedellaresistenzapediatricasi basasu dati provenientidapazienti pediatricicon infezione cronica da HBV,HBeAgpositivi,naiveal trattamentoconnucleosidi,indue studi clinici in corso(028 e 189). I due studi fornisconodati di resistenzain183 pazienti trattati e monitorati nel primoannoe in180 pazienti trattati e monitorati nel secondoanno.Per tutti i pazienti concampioni a disposizioneche hannoavutoun breakthroughvirologicoentrolasettimana96oppure un HBV DNA ≥ 50 UI/mL allasettimana48 o alla settimana96, sonostate condotte valutazioni genotipiche.Durante il secondoanno,è statarilevata resistenzagenotipicaaETV in 2 pazienti (probabilitàcumulativadi resistenzadell'1,1% durante il secondo anno). Resistenzaclinicanegli adulti: i pazienti inizialmente trattati neglistudi clinici conentecavir0,5mg (mai trattati connucleosidi)o1,0 mg (refrattari allalamivudina) e conunamisurazione,durante la terapia, dell'HBV DNA mediantePCRa24 settimane oinseguito,sonostati monitorati perlaresistenza. Negli studi clinicifinoa240 settimane,inpazienti mai trattati connucleosidici l'evidenzagenotipica delle sostituzionidi ETVrinrtT184, rtS202 o rtM250 è stata identificatain3 dei pazienti interapia conentecavir, 2 dei quali hannoanche avutobreakthroughvirologico(vederetabella).Queste sostituzioni sonostate osservate soloinpresenzadi sostituzioni LVDr(rtM204V e rtL180M). Emergenzadi resistenzagenotipicaadentecavirdurante 5anni in studi supazienti mai trattati con nucleosidi Anno 1 Anno 2 Anno 3a Anno 4a Anno 5a Pazienti trattati e controllati perla resistenzab 663 278 149 121 108 Pazienti in anno specificocon: - emergenzadi resistenzagenotipicaad ETVrc 1 1 1 0 0 - ETVrc genotipicacon breakthrough virologicod 1 0 1 0 0 Possibilitàcumulativadi: - emergenzadi resistenzagenotipicaad ETVrc 0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2% - ETVrc genotipicacon breakthrough virologicod 0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8% a I risultati riflettono l'uso di una doseda 1mg di entecavir per 147 dei 149 pazienti al 3°anno, per tutti i pazienti al 4° e 5° anno e una terapia combinata entecavir-lamivudina (seguita da una terapia a lungo termine con entecavir) per una mediana di 20 settimane per 130 dei 149 pazienti al 3° anno e per 1 settimana per 1 dei 121 pazienti al 4° anno nello studio di rollover b Includei pazienti con almeno una misurazione,durante il trattamento, di HBV DNA mediante PCR a 24 settimane o fino a 58 settimane (Anno 1), dopo 58 settimane fino a 102 settimane (Anno 2), dopo 102 settimane fino a 156 settimane (Anno 3), dopo 156 settimane fino a 204 settimane (Anno 4) o dopo 204 settimane fino a 252 settimane (anno 5)
c Pazienti che hanno avuto anche sostituzioni LVDr d aumento ≥ 1 log10 al di sopra del nadir in HBVDNA con PCR, confermato con misurazioni successiveo allafinedel “windowed time point” SostituzioniETVr(oltre alle sostituzioni LVDrrtM204V/I± rtL180M) sonostate osservate al basale inisolati da 10/187 (5%) pazienti refrattari allalamivudinatrattati conentecavire monitorati perla resistenza, indicandoche il precedentetrattamentoconlamivudinapuò selezionarequestesostituzioni di resistenzae che esse possonoesistereadunabassa frequenzaprimadel trattamentoconentecavir. Durante le 240 settimane,3dei 10 pazienti hannopresentatoreboundvirologico(aumento≥1 log10 al di sopra del nadir).L'insorgenzadi resistenzaadentecavirinstudi supazienti refrattari allalamivudina durante 240 settimane è riassuntanellatabellache segue. Emergenzadi resistenzagenotipicaadentecavirdurante 5anni in studi supazienti refrattari alla lamivudina Anno 1 Anno 2 Anno 3a Anno 4a Anno 5a Pazienti trattati e controllati perla resistenzab 187 146 80 52 33 Pazienti in anno specificocon: - emergenzadi resistenzagenotipica ad ETVrc 11 12 16 6 2 - ETVrc genotipicaconbreakthrough virologicod 2e 14e 13e 9e 1e Possibilitàcumulativadi: - emergenzadi resistenzagenotipica ad ETVrc 6,2% 15% 36,3% 46,6% 51,45% - ETVrc genotipicaconbreakthrough virologicod 1,1%e 10,7%e 27%e 41,3%e 43,6%e a I risultati riflettono l'uso di una terapia combinata entecavir-lamivudina (seguita da una terapia a lungo termine con entecavir) per una mediana di 13 settimane per 48 degli 80 pazienti nello studio a 3 anni,una mediana di 38 settimane per 10 dei 52 pazienti nello studio a 4 anni e di 16 settimane per 1 dei 33 pazienti nello studio di rollover a 5 anni b Includei pazienti con almeno una misurazione,durante il trattamento, di HBV DNA mediante PCR a o dopo 24 settimane fino a 58 settimane (Anno 1), dopo 58 settimane fino a 102 settimane (Anno 2), dopo 102 settimane fin
156 settimane (Anno 3), dopo 156 settimane fino a 204 settimane (Anno 4) o dopo 204 settimane fino a 256 settimane (Anno 5) c Pazienti che hanno avuto anche sostituzioni LVDr d aumento ≥ 1 log10 al di sopra del nadir in HBVDNA con PCR, confermato con misurazioni successiveo allafinedel windowed time point e Emergenza di resistenza ad ETV ogni anno; rebound virologico/anno Tra i pazienti refrattari allalamivudinaconHBV DNA <107 log10 copie/ml al basale,il 64% (9/14) ha raggiuntoHBV DNA <300 copie/ml a48 settimane.Questi 14pazienti avevanountassoinferiore di resistenzagenotipicaaentecavir(18,8%di probabilitàcumulativa durante i 5anni di follow-up) rispettoalla popolazione complessivastudiata(vederetabella).Inoltre,i pazientirefrattari allalamivudinache a24 settimane hannoraggiuntounvalore di HBV DNA <104 log10 copie/ml mediante PCR,avevanountasso inferiore di comparsadi resistenzarispettoaquelli che nonl'avevanoeffettuata (rispettivamente17,6%di probabilitàcumulativaa5 anni [n=50] verso60,5% [n=135]).
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento:entecavirè assorbitorapidamenteconconcentrazioni delpiccoplasmaticotra0,5 e 1,5 ore. La biodisponibilitàassolutanonè statadeterminata.Inbase allaescrezioneurinariadel farmaco immodificato,si stimache labiodisponibilitàsiaalmenodel 70%.A seguitodi somministrazioni multipleda 0,1 a 1 mg, si verificaunaumentoproporzionatoneivalori di Cmax ed AUC. Lo steady-state vieneraggiunto tra i 6 e i 10 giorni doposomministrazioneunicagiornalieracon ≈ 2 volte il tempodi accumulo.Cmax e Cmin allosteady-state rispettivamentesonopari a4,2 e 0,3 ng/ml peril dosaggioda0,5 mg e rispettivamente8,2 e 0,5 ng/ml per quelloda1 mg. La compressae la soluzione orale sonostate equivalenti insoggettisani; pertanto, ambedue le forme farmaceutichepossonoessere intercambiate. La somministrazione di 0,5mg di entecavirconun pasto standardad altocontenutodi grassi (945 kcal,54,6 g di grasso) o con unpasto leggero(379 kcal,8,2 g di grasso) ha provocatoun ritardo minimo nell'assorbimento(11,5 ore a stomacopienovs0,75 ore a stomaco vuoto),unadiminuzionedellaCmax del 44 - 46% e una diminuzione dell'AUCdel 18 - 20%. L'abbassamentodellaCmax e dell'AUCconl'assunzione conil cibononè consideratodi rilevanzaclinicanei pazienti mai trattati con nucleosidi mapotrebbeinfluire sull'efficacianei pazienti refrattari allalamivudina(vedere paragrafo4.2). Distribuzione:il volume stimatodi distribuzione perentecavirè ineccessorispettoall'acquatotale corporea.Il legame plasmaticoalle proteinesieriche umane invitroè ≈13%.
Biotrasformazione:entecavirnonè unsubstrato,inibitore oinduttore del sistemadell'enzima CPYP450.A seguitodi somministrazione di 14C-entecavir,nonsonostati osservati metaboliti ossidativioacetilati e minori quantitàdi metaboliti di fase II,glucuronide e suoi coniugati solfati. Eliminazione:entecavirè eliminatoprevalentementeperviarenale conrecuperourinariodel farmaco immodificatoallosteady-state di circail 75% delladose.Laclearance renale è indipendentedalladose e variatra 360 e 471 ml/minsuggerendoche entecavirsubisce siauna filtrazioneglomerulareche una netta secrezione tubulare.Dopoaverraggiuntoi picchi dei livelli,laconcentrazioneplasmaticadi entecavirè diminuitainmodobi-esponenziale conunaemivitaterminaledi eliminazione di ≈128 - 149 ore.L'indice di accumuloosservatodel farmaco è ≈ 2 volte col dosaggiounico giornaliero,suggerendoun'effettivaemivita di accumulodi circa 24 ore. Compromissioneepatica:i parametri farmacocinetici inpazienti con compromissione epaticadamoderata a grave sono simili aquelli inpazienti confunzione epaticanormale. Danno renale:la clearance dell'entecavirdiminuisce conladiminuzionedellaclearance dellacreatinina.In una sedutadi emodialisi di 4ore è stato rimosso≈ 13% delladose e lo0,3% è stato rimossocon il CAPD.I dati di farmacocineticadi entecaviraseguito di unadose singolada1 mg (inpazienti senzainfezioneda epatite Bcronica) sono riportati nellatabellache segue: Clearance della creatinina al basale (ml/min) Intatto > 80 (n = 6) Lieve > 50; ≤ 80 (n = 6) Moderato 30-50 (n = 6) Grave 20- < 30 (n = 6) Grave trattato con Emodialisi (n = 6) Grave trattato con CAPD (n = 4) Cmax (ng/ml) (CV%) 8,1 (30.7) 10,4 (37.2) 10,5 (22.7) 15,3 (33.8) 15,4 (56.4) 16,6 (29.7) AUC(0-T) (ng·h /ml) (CV) 27,9 (25,6) 51,5 (22,8) 69,5 (22,7) 145,7 (31,5) 233,9 (28,4) 221,8 (11,6) CLR (ml/min) (SD) 383,2 (101.8) 197,9 (78.1) 135,6 (31.6) 40,3 (10.1) NA NA CLT/F (ml/min) 588,1 309,2 226,3 100,6 50,6 35,7
(SD) (153,7) (62,6) (60,1) (29,1) (16,5) (19,6) Trapianto di fegato: l'esposizionedi entecavirinpazienti infettati dall'HBV che hannosubitoil trapianto epaticointerapiacon undosaggiostabile di ciclosporinaA o tacrolimo(n= 9) è stata ≈ 2 volte l'esposizione insoggetti sani con funzione renale normale. L'alteratafunzionerenale ha contribuitoadaumentare l'esposizionedi entecavirinquesti pazienti (vedere paragrafo4.4). Sesso:l'AUCè stato del 14% piùalto nelle donneche negli uomini, acausadelle differenzenella funzione renale e nel peso.Dopoaggiustamentinelle differenze dellaclearance dellacreatininae del pesocorporeo nonci sono state differenze nell'esposizione tramaschi e femmine. Anziani:l'effettosull'etànellafarmacocineticadi entecavirè stato valutatoconfrontandosoggetti anziani con un range di età compresotra 65 e 83 anni (etàmedianelle femmine 69anni,nei maschi 74) con soggetti giovani conunrange di etàcompresotra 20 e 40 anni (etàmedianelle femmine 29anni,nei maschi 25). L'AUC è statodel 29% piùaltonegli anziani che nei soggetti giovani,dovutosoprattuttoalle differenze nellafunzione renalee nel peso.Dopoaggiustamenti perdifferenze della clearance della creatininae del pesocorporeo,i soggetti anziani hannomostratol'AUCpiùaltadel 12,5% dei soggetti giovani.L'analisi farmacocineticadellapopolazionecomprendentepazienti conetà tra 16 e 75 anni nonha dimostratoche l'etàinfluenzasignificativamentelafarmacocineticadi entecavir. Razza:l'analisi farmacocineticadellapopolazione nonhadimostratoche larazza influenza significativamentelafarmacocineticadi entecavir.Comunque,si possonotrarre conclusioni soloperi gruppi caucasici edasiatici inquantovi eranotroppi pochi soggetti di altre categorie. Popolazionepediatrica:le fasi stazionariefarmacocinetiche di entecavireranovalutate (studio028) in soggetti pediatrici HBeAgpositivi,dai 2 ai 18 anni di età,con malattiaepaticacompensatadi cui 24 mai trattati primacon nucleosidie 19 precedentemente trattati conlamivudina.L'esposizionead entecavirfrai soggetti mai trattati primacon nucleosidi e riceventi unadose giornalieradi entecavirda 0,015 mg/kgfinoa un massimodi 0,5 mg era simile all'esposizione raggiuntanegli adultiriceventi una dose giornalieradi 0,5 mg. La Cmax, l'AUC(0-24),e laCmin inquesti soggetti eranorispettivamente di 6,31 ng/ml,18,33 ng h/ml,e 0,28 ng/ml. L'esposizioneadentecavirnei soggetti precedentemente trattati con lamivudinae riceventi unadose giornalieradi entecavirda0,030 mg/kg finoa unadose massimadi 1,0 mg era simile all'esposizione raggiuntanegli adulti riceventi unadose giornalieradi 1.0 mg.La Cmax, l'AUC(0-24), e la Cmin inquesti soggetti eranorispettivamente di 14,48 ng/ml,38,58 ng h/ml,e 0,47 ng/ml.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli studi di tossicologiacondose ripetutasui cani,è stataosservata un'infiammazione perivasculare reversibile alivellodel sistemanervosocentrale.Tale infiammazionenon è stataperò rilevatacondosi 19 e 10 volte superiori aquellepergli esseri umani(somministrando rispettivamente dosi da0,5 ed 1 mg).Tal
effettononsi è verificatoneglistudi adose ripetutain altre specie,inclusescimmietrattate conentecavir giornalmente per1annoa dosi ≥ 100 volte rispettoalledosi somministrate negli esseri umani. In studi di tossicologiariproduttivaincui agli animali è statosomministratoentecavirper4 settimane, non è stata osservataunaperditadellafertilitàinratti maschi o femmine condosi elevate. Modificheai testicoli (degenerazione tubulare seminifera) sonostate osservatein studi di tossicologiacondose ripetutasui roditori e sui cani con dosi superiori a≥ 26 volte rispettoalle dosi somministrate negli esseriumani. Modifiche ai testicoli nonsonostate osservateinunostudiodi 1 annosulle scimmie. Nei ratti e conigli gravidi acui è statosomministratoentecavir,nessunlivelloeffettivodi embriotossicitào tossicitàmaternacorrispondevaadosi ≥ 21 volte rispettoalle dosi somministratenegliesseri umani.Ad alte dosi sonostate osservati i seguenti effetti,nei ratti:tossicitàmaterna, tossicitàembrio-fetale (riassorbimento),riduzionidel pesodel corpodel feto,malformazioni dellacodae delle vertebre,ridotta ossificazione (delle vertebre,sternebre,e falangi),e vertebre extralombari.Adalte dosi sonostate osservati i seguenti effetti,neiconigli:tossicitàembrio-fetale (riassorbimento),ridottaossificazione (dell’ossoioide),unaumentodei casi di 13a costola. In unostudioperi-postnatale sui ratti nonè stato osservatoalcuneventoavversosullaprole. Inunostudioaparte in cui è statosomministrato,aratti femminaingravidanzaedallattamento,entecavirindose di 10 mg/kg,sonostate osservate siaesposizione fetale all’entecavirche secrezionedi entecavirnel latte. Neigiovaniratti trattati con entecavirdal quarto all'ottantesimogiornopostnatale,è stataosservata unarispostamoderatamente ridottaagli stimoli acustici durante il periododi recupero(110-114 giorni postnatali)manondurante il periododi somministrazioniavalori di AUC ≥ 92 volte superioriaquelle nell'uomoalladose di 0,5mg o alladose pediatricaequivalente. Datoil margine di esposizione, questorisultatoè consideratodi rilevanzaclinica improbabile. Nonè stata osservatagenotossicitàsiatramite il testdi mutagenicitàmicrobicadi Ames,che il testdi mutazione del gene dellacelluladi mammifero,che il testdi trasformazioneconcelluleembrionali di cricetosiriano.Siaunostudiosul micronucleoche unostudiosullariparazione del DNA nei ratti,sono stati negativi.Entecavirsi è dimostratoclastogeniconellecolture di linfociti umani aconcentrazioni sostanzialmente piùalte di quelleraggiunteinambito clinico. Negli studi di cancerogenicitàadue anni:sui topi maschi,unaumento dei casi di tumori al polmone, con dosi ≥ 4 e ≥ 2 volte le dosi negli esseri umani,rispettivamente condosi da0,5 mg e 1 mg. Lo sviluppodi tumore è stato precedutodaproliferazione deipneumocitinel polmone,che nonè stata comunque osservatanei ratti,nei cani o nelle scimmie,suggerendoche l'eventochiave nellosviluppo di tumore al polmone nei topi è probabilmente specie-specifico.Sonostati osservati i seguenti effetti con somministrazioniperlunghi periodi di tempo:unaumentodei casi di altri tipi di tumore incluso gliomaal cervelloinratti maschi e femmine,cancroal fegatointopi maschi,tumori benigni vascolariintopi femmine edadenomi e carcinomi al fegatoinratti femmine. Tuttavia, nonpossono essere stabiliticonprecisione i livelli dell’effetto.Lapredittivitàdi tali osservazioni sull’uomononè nota.
6. Informazionifarmaceutiche
6.1 Elencodegli eccipienti
Nucleodellacompressa Lattosiomonoidrato Cellulosamicrocristallina Crospovidone (tipoA) Idrossipropilcellulosa(tipoL) Magnesiostearato Rivestimentodellacompressa Entecavir Kabi0,5 mg compresserivestite con film Film di rivestimento (bianco) Diossidodi titanio (E171) Lattosiomonoidrato Ipromellosa Macrogol 4000 Entecavir Kabi1,0 mg compresserivestitecon film Film di rivestimento (rosa) Ipromellosa Diossidodi titanio (E171) Polidestrosio Talco Maltodestrina Trigliceridi, catenamedia Ossidodi ferrorosso (E172) Ossidodi ferrogiallo(E172)
6.2 Incompatibilità
6.3 Periododi validità
2 anni. Periododi validitàdel flacone dopolaprimaapertura:30 giorni.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questomedicinale nonrichiede particolaricondizioniperla conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
EntecavirKabi è fornitoinun astuccio di cartoncino contenente blisterOPA/ALU/PVC - conlaminadi alluminioounflacone biancoHDPEcon chiusuraa prova di bambinoinPPe sigillaturaad induzione. Confezioni 30 compresse (blister) 90 compresse (blister) 30 compresse (flacone) É possibile che nontutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Il medicinale nonutilizzato edi rifiutiderivati datale medicinaledevonoesseresmaltiti inconformitàalla normativalocale vigente.
7. Titolare dell’autorizzazione all’immissionein commercio
FreseniusKabi ItaliaS.r.l. ViaCamagre,41
37063 IsoladellaScalaVerona
8. Numero (i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio
044996015 - "0,5 Mg CompresseRivestiteCon Film" 30 CompresseIn Blister Opa/Alu/Pvc-Al 044996027 - "0,5 Mg CompresseRivestiteCon Film" 90 Compresse In Blister Opa/Alu/Pvc-Al 044996039 - "0,5 Mg CompresseRivestiteCon Film" 30 CompresseIn FlaconeHdpe 044996041 - "1 Mg CompresseRivestiteCon Film" 30 CompresseIn Blister Opa/Alu/Pvc-Al 044996054 - "1 Mg CompresseRivestiteCon Film" 90 CompresseIn Blister Opa/Alu/Pvc-Al 044996066 - "1 Mg CompresseRivestiteCon Film" 30 CompresseIn FlaconeHdpe
9. Data della prima autorizzazione/rinnovodell’autorizzazione
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10. Data di revisione del testo
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