ERIBULINA ZENTIVA

1. Denominazione del medicinale

Eribulina Zentiva 0,44 mg/ml soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un ml contiene eribulina mesilato equivalente a 0,44 mg di eribulina. Ogni flaconcino da 2 ml contiene eribulina mesilato equivalente a 0,88 mg di eribulina. Eccipiente con effetti noti Un ml di soluzione contiene 40 mg di etanolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile. Soluzione acquosa limpida, incolore con pH 6.0 - 9.0.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Eribulina è indicata per il trattamento di pazienti adulti con cancro della mammella localmente avanzato o metastatico, che hanno mostrato una progressione dopo almeno un regime chemioterapico per malattia avanzata (vedere paragrafo 5.1). La terapia precedente deve avere previsto l’impiego di un’antraciclina e di un taxano, in contesto adiuvante o metastatico, a meno che i pazienti non siano idonei a ricevere questi trattamenti. Eribulina è indicata per il trattamento di pazienti adulti con liposarcoma inoperabile, sottoposti a precedente terapia contenente antracicline (eccetto se non idonei) per malattia avanzata o metastatica (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Eribulina deve essere esclusivamente prescritta da un medico qualificato, esperto nel corretto uso di terapie antitumorali. Deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario adeguatamente qualificato. Posologia La dose raccomandata di eribulina come soluzione pronta per l’uso è 1,23 mg/m2 , da somministrare per via endovenosa nell’arco di 2-5 minuti, i giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni. Nota: Nell’UE la dose raccomandata si riferisce alla base del principio attivo (eribulina). Il calcolo della dose individuale da somministrare al paziente deve basarsi sul dosaggio della soluzione pronta per l’uso, che contiene 0,44 mg/ml di eribulina, e sulla dose raccomandata di 1,23 mg/m2 . Anche le raccomandazioni per la riduzione della dose di seguito indicate sono riportate come dose di eribulina da somministrare sulla base del dosaggio della soluzione pronta per l’uso.

page 3 Negli studi registrativi, nelle relative pubblicazioni e in alcuni altri paesi, ad es. negli Stati Uniti e in Svizzera, la dose raccomandata si basa sulla forma salificata (eribulina mesilato). I pazienti possono manifestare nausea o vomito. Deve essere considerata la profilassi antiemetica, comprendente corticosteroidi. Rinvio della somministrazione della dose durante la terapia La somministrazione di eribulina deve essere rinviata il giorno 1 o il giorno 8 per uno qualsiasi dei motivi seguenti: − Conta assoluta dei neutrofili (Absolute Neutrophil Count - ANC) < 1 x 109 /l − Conta piastrinica < 75 x 109 /l − Tossicità non ematologiche di grado 3 o 4. Riduzione della dose durante la terapia Le raccomandazioni per la riduzione della dose in caso di ripetizione del trattamento sono riportate nella tabella seguente. Raccomandazioni per la riduzione della dose Reazione avversa dopo la precedente somministrazione di eribulina Dose raccomandata di eribulina Ematologica: ANC < 0,5 x 109 /l di durata superiore a 7 giorni 0,97 mg/m2 Neutropenia con ANC < 1 x 109 /l complicata da febbre o infezione Trombocitopenia con conta piastrinica < 25 x 109 /l Trombocitopenia con conta piastrinica < 50 x 109 /l complicata da emorragia o richiedente trasfusione ematica o piastrinica Non ematologica: Qualsiasi evento di grado 3 o 4 nel ciclo precedente Ricomparsa di qualsiasi reazione avversa ematologica o non ematologica come sopra specificato Nonostante la riduzione a 0,97 mg/m2 0,62 mg/m2 Nonostante la riduzione a 0,62 mg/m2 Considerare l’interruzione La dose di eribulina non deve essere nuovamente aumentata una volta effettuata la riduzione. Pazienti con compromissione epatica Compromissione della funzione epatica dovuta a metastasi In pazienti con lieve compromissione epatica (Child-Pugh A), la dose raccomandata di eribulina è 0,97 mg/m2 , somministrata per via endovenosa nell’arco di 2-5 minuti i giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni. La dose raccomandata di eribulina in pazienti con moderata compromissione epatica (ChildPugh B) è 0,62 mg/m2 , somministrata per via endovenosa nell’arco di 2-5 minuti i giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni. La compromissione epatica severa (Child-Pugh C) non è stata studiata, ma si prevede la necessità di una più marcata riduzione della dose se eribulina deve essere utilizzata in tali pazienti. Compromissione della funzione epatica dovuta a cirrosi Questo gruppo di pazienti non è stato studiato. Le dosi sopra citate possono essere utilizzate in caso di lieve e moderata compromissione, ma si consiglia un attento monitoraggio poiché può essere necessario aggiustare nuovamente la dose.

page 4 Pazienti con compromissione renale Alcuni pazienti con moderata o severa compromissione renale (clearance della creatinina < 50 ml/min) possono avere un’aumentata esposizione a eribulina e necessitare di una riduzione della dose. Per tutti i pazienti con compromissione renale si consiglia prudenza e un attento monitoraggio per la sicurezza (vedere paragrafo 5.2). Pazienti anziani Non sono raccomandati aggiustamenti specifici della dose in base all’età del paziente (vedere paragrafo 4.8). Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di eribulina nei bambini e adolescenti per l’indicazione del cancro della mammella. Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di eribulina nella popolazione pediatrica per l’indicazione del sarcoma dei tessuti molli (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione Eribulina è per uso endovenoso. La dose può essere diluita in una quantità massima di 100 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Non deve essere diluita in soluzione per infusione di glucosio al 5%. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Prima della somministrazione deve essere assicurato un buon accesso venoso periferico, o catetere venoso centrale pervio. Non esiste alcuna evidenza di proprietà vescicanti o irritanti da parte di eribulina mesilato. In caso di stravaso, il trattamento deve essere sintomatico. Per informazioni inerenti alla manipolazione di medicinali citotossici, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Allattamento

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ematologia La mielosoppressione è dose-dipendente e si manifesta principalmente sotto forma di neutropenia (vedere paragrafo 4.8). Il monitoraggio dell’emocromo completo deve essere eseguito in tutti i pazienti prima di somministrare ogni dose di eribulina. Il trattamento con eribulina deve essere iniziato solo in pazienti con valori di ANC ≥ 1,5 x 109 /l e piastrine > 100 x 109 /l. Neutropenia febbrile si è verificata in < 5% dei pazienti trattati con eribulina. I pazienti che manifestano neutropenia febbrile, neutropenia severa o trombocitopenia devono essere trattati secondo le raccomandazioni indicate al paragrafo 4.2. I pazienti con alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 3 volte il limite superiore della norma (Upper limit of normal - ULN) hanno evidenziato un’incidenza più elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile. Sebbene i dati siano limitati i pazienti con bilirubina > 1,5 volte l’ULN hanno evidenziato un’incidenza più elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile. Sono stati segnalati casi fatali di neutropenia febbrile, sepsi neutropenica, sepsi e shock settico. La neutropenia severa può essere trattata con l’uso di fattore stimolante le colonie granulocitarie (Granulocyte Colony Stimulating Factor - G-CSF) o equivalente, a discrezione del medico, in conformità alle linee guida pertinenti (vedere paragrafo 5.1).

page 5 Neuropatia periferica I pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione per rilevare segni di neuropatia motoria e sensoriale periferica. Lo sviluppo di neurotossicità periferica severa richiede il rinvio della somministrazione o la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Negli studi clinici, i pazienti con neuropatia preesistente di grado superiore a 2 sono stati esclusi. Tuttavia, i pazienti con neuropatia preesistente di grado 1 o 2 non hanno avuto una probabilità maggiore di sviluppare nuovi sintomi o un aggravamento degli stessi, rispetto ai pazienti entrati nello studio senza tale condizione clinica. Prolungamento dell’intervallo QT In uno studio non controllato in aperto sull’ECG condotto su 26 pazienti, il giorno 8 è stato osservato un prolungamento del QT, indipendente dalla concentrazione di eribulina, mentre non è stato osservato un prolungamento del QT il giorno 1. Il monitoraggio ECG è raccomandato se la terapia viene iniziata su pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, con bradiaritmie o in trattamento concomitante con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, compresi gli antiaritmici di classe Ia e III e con anomalie elettrolitiche. L’ipokaliemia, l’ipocalcemia e l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima di cominciare la terapia con eribulina e questi elettroliti devono essere monitorati periodicamente durante la terapia. Eribulina deve essere evitata in pazienti con sindrome congenita del QT lungo. Eccipienti Questo medicinale contiene 80 mg di alcol (etanolo) in ciascun flaconcino. La quantità contenuta in un flaconcino di questo medicinale equivale a meno di 2 ml di birra o 1 ml di vino. Questo medicinale contiene una piccola quantità di alcol che non avrà effetti evidenti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Eribulina viene eliminata principalmente (fino al 70%) per escrezione biliare. Non è nota la proteina di trasporto coinvolta in questo processo. Eribulina non è un substrato dei trasportatori della proteina di resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistance Protein - BCRP), di anioni organici (Organic Anion Transporter - OAT1, OAT3, Organic Anion Transporting Polypeptides - OATP1B1, OATP1B3), delle proteine associate alla resistenza multifarmaco (MRP2, MRP4) e della pompa di esportazione dei sali biliari (Bile Salt Export Pump - BSEP). Non sono attese interazioni farmaco-farmaco con gli inibitori e gli induttori del CYP3A4. L’esposizione ad eribulina (Area under the time/concentration curve - AUC e Maximum Concentration - Cmax) non è stata influenzata da ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4 e della P-glicoproteina (Pgp), e da rifampicina, un induttore del CYP3A4. Effetti di eribulina sulla farmacocinetica di altri medicinali I dati in vitro indicano che eribulina è un lieve inibitore dell’importante enzima di metabolizzazione dei farmaci CYP3A4. Non sono disponibili dati in vivo. Si raccomandano cautela e il monitoraggio degli eventi avversi in caso di uso concomitante di sostanze che hanno una finestra terapeutica ristretta e che sono eliminate principalmente attraverso il metabolismo mediato dal CYP3A4 (ad es. alfentanil, ciclosporina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus). Eribulina non inibisce gli enzimi del CYP CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 2E1 alle concentrazioni cliniche pertinenti. Alle concentrazioni cliniche pertinenti, eribulina non ha inibito l’attività mediata dai trasportatori di BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 e OATP1B3.

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non ci sono dati riguardanti l’uso di eribulina in donne in gravidanza. Eribulina è embriotossica, fetotossica e teratogena nel ratto. Eribulina non deve essere usata durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità e dopo un’attenta considerazione delle esigenze della madre e del rischio per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare di iniziare una gravidanza mentre seguono il trattamento, o mentre il loro partner segue il trattamento con eribulina e devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento. Allattamento Non è noto se eribulina/metaboliti siano escreti nel latte materno umano o di animali. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso, pertanto eribulina non deve essere utilizzata durante l’allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Tossicità testicolare è stata osservata nel ratto e nel cane (vedere paragrafo 5.3). I pazienti di sesso maschile devono chiedere consulenza sulla conservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con eribulina.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Eribulina può causare reazioni avverse, come stanchezza e capogiro, che possono alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli o usare macchinari se avvertono stanchezza o capogiro.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente segnalate in riferimento ad eribulina sono soppressione del midollo osseo, che si manifesta con neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia con infezioni associate. È stata segnalata anche neuropatia periferica di nuova insorgenza o aggravamento della neuropatia periferica preesistente. Tra gli effetti indesiderati segnalati figurano tossicità gastrointestinali, che si manifestano con anoressia, nausea, vomito, diarrea, stipsi e stomatite. Altri effetti indesiderati comprendono stanchezza, alopecia, aumento degli enzimi epatici, sepsi e sindrome del dolore muscoloscheletrico. Tabella delle reazioni avverse Se non diversamente indicato, la tabella seguente mostra i tassi di incidenza di reazioni avverse osservate in pazienti con cancro della mammella e sarcoma dei tessuti molli che hanno ricevuto la dose raccomandata negli studi di Fase 2 e di Fase 3 Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di frequenza. Laddove si sono verificate reazioni di Grado 3 o 4, vengono indicate la frequenza effettiva totale e la frequenza delle reazioni di Grado 3 o 4.

page 7 Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse – tutti i gradi Molto comune (Frequenza %) Comune (Frequenza %) Non comune (Frequenza %) Raro o non nota Infezioni ed infestazioni Infezioni del tratto urinario (8,5%) (G3/4: 0,7%) Infezione Polmonare (1,6%) (G3/4: 1,0%) Candidosi orale Herpes orale Infezione delle vie respiratorie superiori Naso faringite Rinite Herpes zoster Sepsi (0,5%) (G3/4: 0,5%)a Sepsi neutropenica (0,2%) (G3/4: 0,2%)a Shock settico (0,2%) (G3/4: 0,2%)a Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (53,6%) (G3/4: 46,0%) Leucopenia (27,9%) (G3/4: 17,0%) Anemia (21,8%) (G3/4: 3,0%) Linfopenia (5,7%) (G3/4: 2,1%) Neutropenia febbrile (4,5%) (G3/4: 4,4%)a Trombocitopenia (4,2%) (G3/4: 0,7%) *Coagulazione intravascolare disseminatab Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione dell’appetito (22,5%) (G3/4: 0,7%)d Ipokaliemia (6,8%) (G3/4: 2,0%) Ipomagnesiemia (2,8%) (G3/4: 0,3%) Disidratazione (2,8%) (G3/4: 0,5%)d Iperglicemia Ipofosfatemia Ipocalcemia Disturbi psichiatrici Insonnia Depressione Patologie del sistema nervoso Neuropatia perifericac (35,9%) (G3/4: 7,3%) Cefalea (17,5%) (G3/4: 0,7%) Disgeusia Capogiri (9,0%) (G3/4: 0,4%)d Ipoestesia Letargia Neurotossicità Patologie dell’occhio Lacrimazione aumentata (5,8%) (G3/4: 0,1%)d Congiuntivite Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Tinnit

page 8 Patologie cardiache Tachicardia Patologie vascolari Vampate di calore Embolia polmonare (1,3%) (G3/4: 1,1%)a Trombosi venosa profonda Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea (15,2%)a (G3/4: 3,5%)a Tosse (15,0%) (G3/4: 0,5%)d Dolore orofaringeo Epistassi Rinorrea Malattia polmonare interstiziale (0,2%) (G3/4: 0,1%) Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse – tutti i gradi Molto comune (Frequenza %) Comune (Frequenza %) Non comune (Frequenza %) Raro o non nota Patologie Nausea (35,7%) Dolore addominale Ulcerazione della bocca gastrointestinali (G3/4: 1,1%)d Stomatite (11,1%) Stipsi (22,3%) (G3/4: (G3/4: 1,0%)d Pancreatite 0,7%)d Bocca secca Diarrea (18,7%) Dispepsia (6,5%) (G3/4: (G3/4: 0,8%) 0,3%)d Vomito (18,1%) Malattia da reflusso (G3/4: 1,0%) gastroesofageo Distensione addominale Patologie Aumento dell’aspartato Epatotossicità epatobiliari aminotransferasi (7,7%) (0,8%) (G3/4: (G3/4: 1,4%)d 0,6%) Aumento dell’alanina aminotransferasi (7,6%) (G3/4: 1,9%)d Aumento della gamma glutamiltransferasi (1,7%) (G3/4: 0,9%)d Iperbilirubinemia (1,4%) (G3/4: 0,4%) Patologie della Alopecia Eruzione Cutanea (4,9%) (G3/4: Angioedema **Sindrome di cute e del tessuto 0,1%) Stevenssottocutaneo Prurito (3,9%) (G3/4: Johnson/ 0,1%)d necrolisi Patologia delle unghie epidermica Sudorazioni notturne tossicab Cute secca Eritema Iperidrosi Eritrodisestesia palmoplantare (1,0%) (G3/4: 0,1%)d Patologie del Artralgia e mialgia Dolore osseo (6,7%)

page 9 sistema (20,4%) (G3/4: 1,0%) (G3/4: 1,2%) muscoloscheletric Dolore Dorsale (12,8%) Spasmi muscolari o e del tessuto (G3/4: 1,5%) (5,3%) (G3/4: 0,1%)d connettivo Dolore alle estremità Dolore (10,0%) (G3/4: 0,7%)d muscoloscheletrico Dolore muscoloscheletrico al torace Debolezza muscolare Patologie renali e Disuria Ematuria urinarie Proteinuria Insufficienza renal

page 10 Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse – tutti i gradi Molto comune (Frequenza %) Comune (Frequenza %) Non comune (Frequenza %) Raro o non nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza/astenia (53,2%) (G3/4: 7,7%) Piressia (21,8%) (G3/4:0,7%) Infiammazione delle mucose (6,4%) (G3/4: 0,9%)d Edema periferico Dolore Brividi Dolore toracico Malattia similinfluenzale Esami diagnostici Peso diminuito(11,4%) (G3/4: 0,4%)d a Comprende eventi di Grado 5 b Da segnalazione spontanea c Comprende i termini preferiti (preferred terms) di neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, polineuropatia, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, neuropatia sensomotoria periferica e polineuropatia demielinizzante d Nessun evento di Grado 4 * Raro ** Frequenza non nota Nel complesso, il profilo di sicurezza nelle popolazioni di pazienti con cancro della mammella e sarcoma dei tessuti molli è risultato simile. Descrizione di reazioni avverse selezionate Neutropenia La neutropenia osservata è stata reversibile e non cumulativa; il tempo medio al nadir è stato di 13 giorni, mentre il tempo medio al recupero da neutropenia severa (< 0,5 x 109 /l) è stato di 8 giorni. Una conta dei neutrofili < 0,5 x 109 /l di durata superiore a 7 giorni si è verificata nel 13% dei pazienti con cancro della mammella trattati con eribulina nello studio EMBRACE. Neutropenia è stata segnalata come evento avverso insorto durante il trattamento (Treatment Emergent Adverse Event - TEAE) in 151/404 pazienti (37,4% per tutti i gradi) nella popolazione con sarcoma, rispetto a 902/1559 (57,9% per tutti i gradi) nella popolazione con cancro della mammella. Le frequenze di TEAE e anomalie di laboratorio relative ai neutrofili combinati raggruppati sono state rispettivamente 307/404 (76,0%) e 1314/1559 (84,3%). La durata mediana del trattamento è stata di 12,0 settimane per i pazienti con sarcoma e di 15,9 settimane per i pazienti con cancro della mammella. Sono stati segnalati casi fatali di neutropenia febbrile, sepsi neutropenica, sepsi e shock settico. Su 1963 pazienti con carcinoma mammario e sarcoma dei tessuti molli trattati con eribulina alla dose raccomandata negli studi clinici, vi è stato un evento fatale rispettivamente di sepsi neutropenica (0,1%) e di neutropenia febbrile (0,1%). Inoltre, vi sono stati 3 eventi fatali di sepsi (0,2%) e uno di shock settico (0,1%). La neutropenia severa può essere trattata con l’uso di G-CSF o equivalente, a discrezione del medico, in conformità alle linee guida pertinenti. Il 18% e il 13% dei pazienti trattati con eribulina hanno ricevuto G-CSF nei due studi di fase 3 nel cancro della mammella (rispettivamente Studi 305 e 301). Nello studio di fase 3 nel sarcoma (Studio 309), il 26% dei pazienti trattati con eribulina ha ricevuto G-CSF. La neutropenia ha comportato l’interruzione del trattamento in < 1% dei pazienti in terapia con eribulina.

page 11 Coagulazione intravascolare disseminata Sono stati segnalati casi di coagulazione intravascolare disseminata, generalmente in associazione a neutropenia e/o sepsi. Neuropatia periferica Nei 1559 pazienti con cancro della mammella, la reazione avversa più comune, che ha comportato l’interruzione del trattamento con eribulina, è stata la neuropatia periferica (3,4%). Il tempo mediano alla neuropatia periferica di grado 2 è stato di 12,6 settimane (dopo 4 cicli). Dei 404 pazienti con sarcoma, 2 hanno interrotto il trattamento con eribulina a causa di neuropatia periferica. Il tempo mediano alla neuropatia periferica di grado 2 è stato di 18,4 settimane. Lo sviluppo di neuropatia periferica di grado 3 o 4 si è verificato nel 7,4% dei pazienti con cancro della mammella e nel 3,5% dei pazienti con sarcoma. Negli studi clinici, i pazienti con neuropatia preesistente hanno avuto la stessa probabilità di sviluppare nuovi sintomi o un aggravamento degli stessi, rispetto a quelli entrati nello studio senza tale condizione clinica. Nei pazienti affetti da cancro della mammella con neuropatia periferica preesistente di grado 1 o 2, la frequenza di neuropatia periferica di grado 3 emergente dal trattamento è stata del 14%. Epatotossicità In alcuni pazienti con enzimi epatici nella norma/anomali prima del trattamento con eribulina, è stato segnalato un aumento dei livelli di enzimi epatici con l’inizio del trattamento con eribulina. Tali innalzamenti sembrano essersi verificati ai primi stadi del trattamento con eribulina, nel ciclo 1-2, per la maggior parte di questi pazienti e, sebbene ritenuto probabilmente un fenomeno di adattamento del fegato al trattamento con eribulina e non un segno di tossicità epatica significativa nella maggior parte dei pazienti, è stata segnalata anche epatotossicità. Popolazioni speciali Popolazione anziana Tra 1559 pazienti con cancro della mammella trattati con la dose raccomandata di eribulina, 283 pazienti (18,2%) avevano ≥ 65 anni di età. Nella popolazione di 404 pazienti con sarcoma, 90 pazienti (22,3%) trattati con eribulina avevano un’età ≥ 65 anni. Il profilo di sicurezza di eribulina in pazienti anziani (≥ 65 anni di età) è risultato simile a quello dei pazienti < 65 anni di età, eccetto per astenia/stanchezza, che ha evidenziato la tendenza ad aumentare con l’età. Non sono raccomandati aggiustamenti della dose per la popolazione anziana. Pazienti con compromissione epatica I pazienti con ALT o AST > 3 volte l’ULN hanno evidenziato un’incidenza più elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile. Sebbene i dati siano limitati, i pazienti con bilirubina > 1,5 volte l’ULN hanno anche un’incidenza più elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.2). Popolazione pediatrica Sono stati condotti tre studi in aperto, Studi 113, 213 e 223, su pazienti pediatrici con tumori solidi e linfomi, refrattari o ricorrenti, ad esclusione dei tumori del sistema nervoso centrale (SNC) (vedere paragrafo 5.1). La sicurezza di eribulina in monoterapia è stata valutata in 43 pazienti pediatrici che hanno ricevuto fino a 1,58 mg/m2 i giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni (Studi 113 e 223). La sicurezza di eribulina in associazione con irinotecan è stata altresì valutata in 40 pazienti pediatrici che hanno ricevuto 1,23 mg/m2 di eribulina i giorni 1 e 8, e 20 o 40 mg/m2 di irinotecan dal giorno 1 al giorno 5 di un ciclo di 21 giorni oppure 100 o 125 mg/m2 i giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni (Studio 213). Nello Studio 113 (Fase 1), le reazioni avverse da farmaco segnalate più frequentemente sono state: conta dei leucociti diminuita, conta linfocitaria diminuita, anemia e conta dei neutrofili diminuita. Nello Studio 213 (Fase 1/2), le reazioni avverse da farmaco segnalate più frequentemente sono state neutropenia (Fase 1), diarrea e conta dei neutrofili diminuita (Fase 2). Nello Studio 223 (Fase 2), le reazioni avverse da farmaco segnalate più frequentemente sono state conta dei neutrofili diminuita, anemia e conta dei leucociti diminuita.

page 12 Il profilo di sicurezza di eribulina in monoterapia o in associazione con irinotecan cloridrato in questa popolazione pediatrica era coerente con il profilo di sicurezza noto di entrambi i farmaci studiati nella popolazione adulta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In un caso di sovradosaggio, il paziente aveva inavvertitamente ricevuto 7,6 mg di eribulina (circa 4 volte la dose prevista) e aveva successivamente sviluppato una reazione di ipersensibilità (grado 3) il giorno 3 e neutropenia (grado 3) il giorno 7. Entrambe le reazioni avverse si sono risolte con una terapia di supporto. Non esiste un antidoto noto per il sovradosaggio con eribulina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto sotto attenta osservazione. Il trattamento del sovradosaggio deve prevedere interventi medici di supporto, per trattare le manifestazioni cliniche che si presentano.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX41 Eribulina mesilato è un inibitore della dinamica dei microtubuli, appartenente alla classe di agenti antineoplastici delle alicondrine. È un analogo sintetico strutturalmente semplificato dell’alicondrina B, un prodotto naturale isolato dalla spugna marina Halichondria okadai. Eribulina inibisce la fase di accrescimento dei microtubuli, senza influire sulla fase di accorciamento, e sequestra la tubulina in aggregati non produttivi. L’eribulina esplica i suoi effetti tramite un meccanismo antimitotico basato sulla tubulina, che porta al blocco del ciclo cellulare in G2/M, all’alterazione dei fusi mitotici e, infine, alla morte apoptotica delle cellule dopo blocco mitotico prolungato e irreversibile. Efficacia clinica Cancro della mammella L’efficacia di eribulina nel cancro della mammella è supportata principalmente da due studi comparativi di Fase 3 randomizzati. I 762 pazienti nello studio cardine di fase 3 EMBRACE (Studio 305) presentavano cancro della mammella metastatico o localmente ricorrente ed erano stati sottoposti in precedenza ad almeno due e fino a un massimo di cinque regimi di chemioterapia, comprendenti un’antraciclina e un taxano (se non controindicato). I pazienti dovevano avere registrato una progressione della malattia entro 6 mesi dall’ultimo regime chemioterapico. Lo stato HER2 dei pazienti era: 16,1% positivo, 74,2% negativo e 9,7% non noto, mentre il 18,9% dei pazienti era triplo-negativo. Sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento con eribulina, oppure al trattamento scelto dal medico (Treatment of Physician's Choice - TPC), composto per il 97% da chemioterapia (26% vinorelbina, 18% gemcitabina, 18% capecitabina, 16% taxano, 9% antraciclina, 10% altra chemioterapia) o per il 3% da terapia ormonale. Lo studio ha soddisfatto il suo endpoint primario, con un risultato di sopravvivenza complessiva (Overall Survival - OS) migliore in misura statisticamente significativa nel gruppo eribulina rispetto al gruppo TPC, al 55% degli eventi.

page 13 Eribulina Trattamento scelto dalmedico (TPC) Questo risultato è stato confermato con un’analisi aggiornata della sopravvivenza complessiva, eseguita al 77% degli eventi. • Studio 305 - Sopravvivenza complessiva aggiornata (popolazione ITT) TEMPO (mesi) NUMERO DI PAZIENTI A RISCHIO Eribulina 508 406 274 142 54 11 0 TPC 254 178 106 61 26 5 0 Secondo una revisione indipendente, la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival - PFS) mediana è stata di 3,7 mesi per eribulina, rispetto a 2,2 mesi per il braccio TCP (HR 0,865, IC al 95%: 0,714, 1,048, p=0,137). In pazienti valutabili per la risposta, il tasso di risposta obiettiva secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) è stato del 12,2% (IC al 95%: 9,4%, 15,5%) secondo revisione indipendente per il braccio eribulina, rispetto al 4,7% (IC al 95%: 2,3%, 8,4%) per il braccio TPC. L’effetto positivo sulla sopravvivenza complessiva (OS) è stato osservato nei gruppi di pazienti sia refrattari ai taxani che non refrattari. Nell’aggiornamento sulla OS, l’HR per eribulina rispetto a TPC era 0,90 (IC al 95%: 0,71, 1,14) a favore di eribulina per i pazienti refrattari ai taxani e 0,73 (IC al 95%: 0,56, 0,96) per i pazienti non refrattari ai taxani. L’effetto positivo sulla OS era stato osservato sia nei gruppi di pazienti mai sottoposti a trattamento con capecitabina che in quelli pre-trattati con capecitabina. L’analisi della OS aggiornata ha mostrato un beneficio in termini di sopravvivenza per il gruppo eribulina rispetto al TPC, sia nei pazienti pretrattati con capecitabina, con un HR di 0,787 (IC al 95%: 0,645, 0,961), che nei pazienti mai sottoposti a trattamento con capecitabina, con un corrispondente HR di 0,865 (IC al 95%: 0,606, 1,233). Il secondo studio di Fase 3, condotto nel cancro della mammella metastatico in uno stadio di trattamento precedente, lo Studio 301, era uno studio in aperto, randomizzato, in pazienti (n=1102) con cancro della mammella localmente avanzato o metastatico, per esaminare l’efficacia di eribulina in monoterapia, rispetto alla capecitabina in monoterapia, in termini di OS e di PFS come endpoint co-primario. I pazienti erano stati sottoposti in precedenza a un massimo di tre regimi chemioterapici, comprendenti sia un’antraciclina che un taxano, e a un massimo di due per malattia avanzata, con una percentuale di pazienti sottoposti a 0, 1 o 2 PERCENTUALE DI PAZIENTI IN VITA 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Parametro di efficacia Eribulina (n=508) TPC (n=254) Sopravvivenza complessiva Numero di eventi 386 203 Mediana (mesi) 13,2 10,5 Hazard Ratio (IC al 95%)a 0,805 (0,677, 0,958) Valore p nominale (log rank) 0,014b a Rischi proporzionali di Cox b Stratificato per regione geografica, stato HER2/neue precedente terapia concapecitabina.

page 14 precedenti trattamenti chemioterapici per cancro della mammella metastatico pari rispettivamente a 20,0%, 52,0% o 27,2%. Lo stato HER2 dei pazienti era: 15,3% positivo, 68,5% negativo e 16,2% non noto, mentre il 25,8% dei pazienti era triplo-negativo.

page 15 Capecitabina • Studio 301 - Sopravvivenza complessiva (popolazione ITT) La sopravvivenza libera da progressione valutata da una revisione indipendente è risultata simile tra eribulina e capecitabina, con mediane rispettivamente di 4,1 mesi vs 4,2 mesi (HR 1,08 [IC al 95%: 0,932, 1,250]). Anche il tasso di risposta obiettiva valutato da una revisione indipendente è risultato simile tra eribulina e capecitabina: 11,0% (IC al 95%: 8,5, 13,9) nel gruppo eribulina e 11,5% (IC al 95%: 8,9, 14,5) nel gruppo capecitabina. La sopravvivenza complessiva nei pazienti HER2-negativi e HER2-positivi, nel gruppo eribulina e nel gruppo di controllo nello Studio 305 e 301, è riportata di seguito: Parametro di efficacia Studio 305 Sopravvivenza complessiva aggiornata popolazione ITT HER2 Negativo HER2 Positivo Eribulina (n = 373) TPC (n = 192) Eribulina (n = 83) TPC (n = 40) Numero di eventi 285 151 66 37 Mediana (mesi) 13,4 10,5 11.8 8.9 Hazard Ratio (IC al 95%) 0,849 (0,695, 1,036) 0,594 (0,389, 0,907) Valore p (log rank) 0,10 6 0,01 5 TEMPO (mesi) NUMERO DI PAZIENTI A RISCHIO Eribulina 554 530 505 464 423 378 349 320 268 243 214 193 173 151 133 119 99 77 52 38 32 26 22 15 13 9 7 2 2 0 Capecitabina 548 513 466 426 391 352 308 277 242 214 191 175 155 135 122 108 81 62 42 33 27 23 17 13 12 10 2 2 1 0 PROBABILITÀ DI SOPRAVVIVENZA 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0.0 Parametro di efficacia OS nella popolazione ITT Eribulina (n=554) Capecitabina (n=548) Numero di eventi 446 459 Mediana (mesi) 15,9 14,5 Hazard Ratio (IC al 95%)a 0,879 (0,770, 1,003) Valore p P (log rank) 0,056b a Rischi proporzionali di Cox b Stratificato per regione geografica, statoHER2/neu Eribulin

page 16 Parametro di efficacia Studio 301 Sopravvivenza complessiva popolazione ITT HER2 Negativo HER2 Positivo Eribulina (n = 375) Capecitabin a (n = 380) Eribulina (n = 86) Capecitabina (n = 83) Numero di eventi 296 316 73 73 Mediana (mesi) 15,9 13,5 14.3 17.1 Hazard Ratio (IC al 95%) 0,838 (0,715, 0,983) 0,965 (0,688, 1,355) Valore p (log rank) 0,03 0 0,83 7 Nota: La terapia anti-HER2 concomitante non è stata inclusa nello Studio 305 e nello Studio 301. Liposarcoma Nel liposarcoma l’efficacia di eribulina è supportata dallo studio registrativo di fase 3 nel sarcoma (Studio 309). I pazienti in questo studio (n=452) presentavano sarcoma dei tessuti molli localmente ricorrente, inoperabile e/o metastatico di uno dei due sottotipi seguenti: leiomiosarcoma o liposarcoma. I pazienti erano stati sottoposti in precedenza ad almeno due regimi di chemioterapia, uno dei quali doveva essere un’antraciclina (se non controindicata). I pazienti dovevano avere avuto una progressione della malattia entro 6 mesi dall’ultimo regime chemioterapico. Sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con eribulina 1,23 mg/m2 i giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni, o dacarbazina 850 mg/m2 , 1000 mg/m2 o 1200 mg/m2 (dose stabilita dallo sperimentatore prima della randomizzazione), ogni 21 giorni. Nello Studio 309, un miglioramento statisticamente significativo dell’OS è stato osservato nei pazienti randomizzati al braccio di trattamento con eribulina, rispetto al braccio di controllo. Ciò si è tradotto in un miglioramento di 2 mesi dell’OS mediana (13,5 mesi per i pazienti trattati con eribulina vs 11,5 mesi per i pazienti trattati con dacarbazina). Non vi è stata una differenza significativa nel tasso di sopravvivenza libera da progressione o di risposta globale fra i bracci di trattamento nella popolazione generale. Gli effetti del trattamento di eribulina si sono limitati ai pazienti con liposarcoma (45% dedifferenziato, 37% mixoide/a cellule rotonde e 18% pleomorfo nello Studio 309), sulla base di analisi dei sottogruppi pre-pianificate di OS e PFS. Non vi è stata differenza di efficacia tra eribulina e dacarbazina nei pazienti con leiomiosarcoma avanzato o metastatico. Studio 309 Sottogruppo liposarcoma Studio 309 Sottogruppo leiomiosarcoma Studio 309 Popolazione ITT Eribulina (n=71) Dacarbazina (n=72) Eribulina (n=157) Dacarbazina (n=152) Eribulina (n=228) Dacarbazina (n=224) Sopravvivenza globale Numero di eventi 52 63 124 118 176 181 Mediana (mesi) 15,6 8,4 12,7 13,0 13,5 11,5 Hazard ratio (IC al 95%) 0,511 (0,346, 0,753) 0,927 (0,714, 1,203) 0,768 (0,618, 0,954) Valore p nominale 0,000 6 0,573 0 0,016 9

page 17 Studio 309 - Sopravvivenza globale nel sottogruppo con liposarcoma Sopravvivenza libera da progressione Numero di eventi 57 59 140 129 197 188 Median a (mesi) 2,9 1,7 2,2 2,6 2,6 2,6 Hazard ratio (IC al 95%) 0,521 (0,346, 0,784) 1,072 (0,835, 1,375) 0,877 (0,710, 1,085) Valore p nominale 0,001 5 0,584 8 0,228 7 →→→ Tempo (mesi) NUMERO DI PAZIENTI A RISCHIO: Eribulina 71 63 51 43 39 34 30 20 15 12 7 4 2 0 Dacarbazina 72 59 42 33 22 17 12 11 6 3 2 0 0 0 Eribulina Dacarbazina PROBABILITÀ DI SOPRAVVIVENZ

page 18 Studio 309 - Sopravvivenza libera da progressione nel sottogruppo con liposarcoma Popolazione pediatrica Cancro della mammella L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con eribulina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’indicazione del cancro della mammella (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Sarcoma dei tessuti molli L’efficacia di eribulina è stata valutata ma non stabilita in tre studi in aperto: Lo Studio 113 era uno studio di Fase 1, in aperto, multicentrico, di determinazione della dose che ha valutato eribulina in pazienti pediatrici con tumori solidi o linfomi, refrattari o ricorrenti, ad esclusione dei tumori del SNC. In totale, sono stati arruolati e trattati 22 pazienti pediatrici (fascia di età: da 3 a 17 anni). I pazienti hanno ricevuto eribulina per via endovenosa i giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni a tre livelli di dose (0,97, 1,23 e 1,58 mg/m2 ). La dose massima tollerata (Maximum Tolerated Dose - MTD)/dose raccomandata per la Fase 2 (Recommended Phase 2 Dose - RP2D) di eribulina è stata stabilita a 1,23 mg/m2 i giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni. Lo Studio 223 era uno studio di Fase 2, in aperto, multicentrico che ha valutato la sicurezza e l’attività preliminare di eribulina in pazienti pediatrici con rabdomiosarcoma (RMS), sarcoma dei tessuti molli non rabdomiosarcoma (Non-Rhabdomyosarcoma Soft Tissue Sarcoma - NRSTS) o sarcoma di Ewing (EWS) refrattari o ricorrenti. Ventuno pazienti (fascia di età: da 2 a 17 anni) sono stati arruolati e trattati con eribulina a una dose di 1,23 mg/m2 per via endovenosa i giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni (RP2D derivante dallo Studio 113). Nessun paziente ha raggiunto una risposta parziale (Partial Response - PR) o una risposta completa (Complete Response - CR) confermata. Lo Studio 213 era uno studio di Fase 1/2, in aperto, multicentrico volto a valutare la sicurezza e l’efficacia di eribulina in associazione con irinotecan cloridrato in pazienti pediatrici con tumori solidi e linfomi, Tempo (mesi) NUMERO DI PAZIENTI A RISCHIO: Eribulina 71 28 17 12 9 3 1 0 Dacarbazina 72 15 5 2 1 0 0 0 PROBABILITÀ DI SOPRAVVIVENZ

page 19 recidivanti/refrattari, ad esclusione dei tumori del SNC (Fase 1), e a valutare l’efficacia del trattamento di associazione in pazienti pediatrici con RMS, NRSTS ed EWS recidivanti/refrattari (Fase 2). In totale, sono stati arruolati e trattati 40 pazienti pediatrici in questo studio. Nella Fase 1, sono stati arruolati e trattati 13 pazienti pediatrici (fascia di età: da 4 e 17 anni); RP2D è stata stabilita a 1,23 mg/m2 di eribulina i giorni 1 e 8 con 40 mg/m2 di irinotecan cloridrato dal giorno 1 al giorno 5 di un ciclo di 21 giorni. Nella Fase 2, 27 pazienti pediatrici (fascia di età: da 4 a 17 anni) sono stati arruolati e trattati con RP2D. Tre pazienti hanno raggiunto una PR confermata (1 paziente per ciascuna delle coorti con istologia di RMS, NRSTS ed EWS). Il tasso di risposta oggettiva (Objective Response Rate - ORR) era dell’11,1%. Non è stato osservato alcun segnale di sicurezza nuovo nei tre studi pediatrici (vedere paragrafo 4.8); tuttavia, a causa delle popolazioni poco numerose di pazienti, non possono essere tratte conclusioni definitive.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione La farmacocinetica di eribulina è caratterizzata da una fase di distribuzione rapida, seguita da una fase di eliminazione prolungata, con un’emivita terminale media di circa 40 ore. Ha un elevato volume di distribuzione (intervallo delle medie da 43 a 114 l/m2 ). Eribulina si lega debolmente alle proteine plasmatiche. Il legame alle proteine plasmatiche di eribulina (1001000 ng/ml) è compreso tra il 49% e il 65% nel plasma umano. Biotrasformazione Eribulina immodificata è risultata la principale specie circolante nel plasma, dopo la somministrazione di 14 Ceribulina ai pazienti. Le concentrazioni dei metaboliti rappresentavano < 0,6% del composto progenitore, confermando l’assenza di metaboliti umani principali di eribulina.

page 20 Eliminazione Eribulina ha una bassa clearance (intervallo delle medie da 1,16 a 2,42 l/h/m2 ). Non si osserva un accumulo significativo di eribulina con la somministrazione settimanale. Le proprietà farmacocinetiche non sono dipendenti dalla dose o dal tempo, nell’intervallo di dosi di eribulina compreso tra 0,22 e 3,53 mg/m2 . Eribulina viene eliminata principalmente per escrezione biliare. Non è nota al momento la proteina di trasporto coinvolta nell’escrezione. Gli studi preclinici in vitro indicano che l’eribulina viene trasportata dalla Pgp. Tuttavia, è stato dimostrato che, a concentrazioni rilevanti dal punto di vista clinico, eribulina non è un inibitore della Pgp in vitro. Inoltre, in vivo, la somministrazione concomitante di ketoconazolo, un inibitore della Pgp, non ha alcun effetto sull’esposizione a eribulina (AUC e Cmax). Gli studi in vitro hanno anche indicato che l’eribulina non è un substrato per il trasportatore di cationi organici 1 (Organic Cation Transporter - OCT1). Dopo la somministrazione di 14C-eribulina ai pazienti, circa l’82% della dose è stata eliminata nelle feci e il 9% nell’urina, indicando che la clearance renale non è una via di eliminazione significativa per eribulina. Eribulina immodificata ha rappresentato la maggior parte della radioattività totale nelle feci e nell’urina. Compromissione epatica Uno studio ha valutato la farmacocinetica di eribulina in pazienti con lieve (Child-Pugh A; n=7) e moderata (Child-Pugh B; n=4) compromissione epatica, dovuta a metastasi epatiche. Rispetto a pazienti con funzione epatica normale (n=6), l’esposizione a eribulina è aumentata di 1,8 volte e di 3 volte rispettivamente in pazienti con lieve e moderata compromissione epatica. La somministrazione di HALAVEN a una dose di 0,97 mg/m2 a pazienti con lieve compromissione epatica, e di 0,62 mg/m2 a pazienti con moderata compromissione epatica, ha comportato un leggero aumento dell’esposizione a eribulina rispetto ad una dose di 1,23 mg/m2 in pazienti con funzione epatica normale. HALAVEN non è stato studiato in pazienti con severa compromissione epatica (Child-Pugh C). Non esistono studi in pazienti con compromissione epatica dovuta a cirrosi. Per le raccomandazioni posologiche, vedere paragrafo 4.2. Compromissione renale Un aumento dell’esposizione a eribulina è stato osservato in alcuni pazienti con moderata o severa compromissione renale, con un’elevata variabilità interindividuale. La farmacocinetica di eribulina è stata valutata in uno studio di fase 1 in pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina: ≥ 80 ml/min; n = 6), compromissione renale moderata (30-50 ml/min; n = 7) o severa (15-<30 ml/min; n = 6). La clearance della creatinina è stata stimata con la formula di Cockcroft-Gault. Un aumento di 1,5 volte (IC al 90%: 0,9-2,5) dell’AUC(0-inf) normalizzata per la dose è stato osservato in pazienti con compromissione renale moderata e severa. Per le raccomandazioni di trattamento, vedere paragrafo 4.2. Popolazione pediatrica Le concentrazioni plasmatiche di eribulina sono state valutate in 83 pazienti pediatrici (fascia di età: da 2 a 17 anni) con tumori solidi e linfomi, refrattari/recidivanti e ricorrenti, che hanno ricevuto eribulina negli Studi 113, 213 e 223. La farmacocinetica di eribulina nei pazienti pediatrici era paragonabile a quella dei pazienti adulti con STS (Soft-Tissue Sarcoma) e a quella di pazienti con altri tipi di tumore. L’esposizione a eribulina nei pazienti pediatrici era simile all’esposizione nei pazienti adulti. Irinotecan concomitante non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di eribulina nei pazienti pediatrici con tumori solidi refrattari/recidivanti e ricorrenti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Eribulina non è risultata mutagena in vitro nel test di retromutazione su batteri (test di Ames). Eribulina è risultata positiva al test di mutagenesi del linfoma del topo e clastogenica nel test del micronucleo nel ratto in vivo. Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con eribulina. Non è stato condotto uno studio di fertilità con eribulina ma, sulla base dei risultati non clinici in studi con somministrazioni ripetute, dove è stata osservata una tossicità testicolare sia nei ratti (ipocellularità dell’epiteli

page 21 seminifero con ipospermia/aspermia) che nei cani, la fertilità maschile può essere compromessa dal trattamento con eribulina. Uno studio sullo sviluppo embriofetale nel ratto ha confermato la tossicità dello sviluppo e il potenziale teratogeno di eribulina. Femmine di ratto gravide sono state trattate con eribulina mesilato equivalente a 0,009, 0,027, 0,088 e 0,133 mg/kg di eribulina nei giorni di gestazione 8, 10 e 12. Sono stati osservati un aumento dose-correlato del numero di riassorbimenti e una riduzione del peso fetale, a dosi di ≥ 0,088 mg/kg, mentre un aumento dell’incidenza di malformazioni (assenza di mascella, lingua, stomaco e milza) è stato registrato con 0,133 mg/kg.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Etanolo anidro Acqua per preparazioni iniettabili Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH)

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Flaconcini integri 2 anni. Periodo di validità in uso La stabilità chimica e fisica durante l’uso come soluzione non diluita in una siringa è stata dimostrata fino a 24 ore a una temperatura 20°C-25 °C e 96 ore a 2°C8°C. La stabilità chimica e fisica durante l’uso come soluzione diluita (da 0,018 mg/mL a 0,18 mg/mL di eribulina in sodio cloruro (0,9%)) è stata dimostrata fino a 48 ore a una temperatura di 2 °C-8 °C. Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 24 ore a una temperatura di 2 °C-8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni di asepsi controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura o la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro (di tipo I) con tappo in gomma di alobutile, sigillo in alluminio e cappuccio flip-off in plastica contenente 2 ml di soluzione. Le confezioni sono astucci di cartone da 1 o 6 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

page 22

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Eribulina è un medicinale antitumorale citotossico e, come per altri composti tossici, si deve usare cautela durante la manipolazione. È raccomandato l’uso di guanti, occhiali e indumenti di protezione. Se la cute viene a contatto con la soluzione, la zona interessata deve essere lavata immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se il contatto avviene con le mucose, si deve sciacquare accuratamente con acqua. Eribulina deve essere preparata e somministrata solo da personale adeguatamente istruito nella manipolazione di agenti citotossici. Il personale in gravidanza non deve manipolare eribulina. Mediante una tecnica asettica, eribulina può essere diluita in una quantità massima di 100 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Dopo la somministrazione, si raccomanda di effettuare un lavaggio iniettando nella linea di infusione endovenosa una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per garantire che venga somministrata la dose completa. Non deve essere miscelato con altri medicinali né diluito in soluzione per infusione di glucosio al 5%. Se viene utilizzato un perforatore (spike) per somministrare il medicinale, fare riferimento alle istruzioni fornite dal produttore del dispositivo. I flaconcini di Eribulina Zentiva presentano un tappo in gomma da 20 mm. Il dispositivo selezionato deve essere compatibile con i tappi di piccole dimensioni dei flaconcini. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione incommercio

Zentiva Italia S.r.l. - Via P. Paleocapa 7, 20121 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC 051021018 “0,44 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE” 1 FLACONCINO IN VETRO DA 2 ML AIC 051021020 “0,44 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE” 6 FLACONCINI IN VETRO DA 2 ML

9. Datadella prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione deltesto