ESNOXIBEN

1. Denominazionedel medicinale

ESNOXIBEN 1 mg compresse rivestite con film ESNOXIBEN 2 mg compresse rivestite con film ESNOXIBEN 3 mg compresse rivestite con film

2. Composizionequalitativa e quantitativa

ESNOXIBEN 1 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di eszopiclone. ESNOXIBEN 2 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 2 mg di eszopiclone. ESNOXIBEN 3 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 3 mg di eszopiclone. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film ESNOXIBEN 1 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, di colore azzurro, rotonde, biconvesse, con impresso “1” su un lato e con diametro medio di circa 6,5 mm. ESNOXIBEN 2 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, di colore bianco, rotonde, biconvesse, con impresso “2” su un lato e con diametro medio di circa 6,5 mm. ESNOXIBEN 3 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, di colore blu, rotonde, biconvesse, con impresso “3” su un lato e con diametro medio di circa 6,5 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

ESNOXIBEN è indicato per il trattamento dell'insonnia negli adulti, di solito per una durata a breve termine. Le benzodiazepine o i composti simil-benzodiazepinici sono indicati soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante o sottopone l’individuo a grave disagio.

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti: la dose iniziale raccomandata è di 1 mg. Il dosaggio può essere aumentato a 2 mg o 3 mg, se clinicamente indicato. Si raccomanda l’utilizzo della dose minima efficace di eszopiclone per il paziente. La dose totale di eszopiclone non deve superare i 3 mg. L'eszopiclone deve essere assunto in una singola somministrazione immediatamente prima di coricarsi e non deve essere ri-somministrato durante la stessa notte. In ogni caso, la durata del trattamento deve essere quella minima necessaria per un trattamento efficace e non deve superare le quattro settimane, compreso il periodo di sospensione graduale. In alcuni casi, ad esempio nei pazienti con insonnia cronica, potrebbe essere necessario prolungare il periodo di trattamento fino a una durata massima di 6 mesi (vedere paragrafo 5.1). Questo richiede regolari monitoraggi e valutazione delle condizioni del paziente, poiché con la durata del trattamento aumenta il rischio di abuso e dipendenza (vedere paragrafo 4.4). Interazioni con altri farmaci La dose non deve superare i 2 mg nei pazienti adulti non anziani che assumono ketoconazolo o altri potenti inibitori del CYP3A4. Eszopiclone è controindicato nei pazienti anziani in trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.3). Inoltre, può essere necessaria una riduzione della dose di eszopiclone se somministrato in concomitanza con medicinali aventi effetti deprimenti noti sul SNC (vedere paragrafo 4.5). Popolazioni speciali Anziani (età ≥ 65 anni): La dose iniziale raccomandata nei pazienti anziani è di 1 mg immediatamente prima di coricarsi. In questi pazienti la dose può essere aumentata fino a 2 mg, se clinicamente indicato. La dose raccomandata non deve essere superata (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica: Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). Eszopiclone è controindicato in pazienti con insufficienza epatica grave poiché può precipitare un'encefalopatia (vedere paragrafi4.3 e 5.2). Compromissione renale: Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). In pazienti con compromissione renale grave la dose massima raccomandata di eszopiclone è di 2 mg. Popolazione pediatrica Eszopiclone non deve essere utilizzato in bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza e l’efficacia di eszopiclone in bambini e adolescenti non sono state stabilite.

Modo di somministrazione ESNOXIBEN è per uso orale. Le compresse non devono essere frantumate o rotte prima dell’assunzione poiché il principio attivo ha un gusto amaro.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo, allo zopiclone o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - Miastenia grave - Insufficienza respiratoria grave - Grave sindrome da apnea notturna - Insufficienza epatica grave - Pazienti anziani in trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP34A (vedere paragrafo 4.5) - Bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Generali Quando sia possibile, si deve identificare la causa dell’insonnia. È necessario trattare i fattori che ne stanno alla base prima di prescrivere un ipnotico. La mancata remissione dell’insonnia dopo un periodo di 7-14 giorni di trattamento può indicare la presenza di un disturbo psichiatrico o fisico primario e il paziente deve essere attentamente rivalutato ad intervalli regolari. Danno respiratorio cronico Deve essere usata cautela quando si prescrive eszopiclone a pazienti con insufficienza respiratoria in quanto le benzodiazepine e le sostanze simil-benzodiazepiniche hanno mostrato di compromettere le vie respiratorie. Rischi derivanti dall’uso concomitante di oppioidi L’utilizzo concomitante di eszopiclone e oppioidi può portare a sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di farmaci sedativi, come benzodiazepine o farmaci correlati come eszopiclone, con oppioidi deve essere riservata a quei pazienti per i quali non sono possibili opzioni alternative di trattamento. Nel caso in cui si decida di prescrivere eszopiclone in concomitanza con oppioidi, si deve usare la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche le raccomandazioni posologiche generali al paragrafo 4.2). I pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni ed i sintomi di depressione respiratoria e di sedazione. A tale riguardo, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e chi se ne prende cura (se pertinente) di essere consapevoli di tali sintomi (vedere paragrafo 4.5). Rischio di dipendenza L’uso delle benzodiazepine e di sostanze simil-benzodiazepiniche come eszopiclone può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica e psicologica. Il rischio di dipendenza aumenta con: - dose e durata del trattamento - è anche maggiore in pazienti con storia di disturbi psichiatrici e/o abuso di alcool, farmaci o droga - pazienti con marcati disturbi della personalità. Una volta che la dipendenza fisica si è sviluppata, una brusca interruzione del trattamento sarà accompagnata da sintomi di astinenza. Questi possono consistere in cefalea, dolore muscolare, ansia estrema, tensione, irrequietezza, confusione e irritabilità. Nei casi gravi possono manifestarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento e formicolio delle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, allucinazioni o crisi epilettiche.

I pazienti che richiedono un trattamento prolungato (vedere paragrafo 4.2) devono essere regolarmente monitorati e valutati per potenziali segni di dipendenza (es. assunzione del medicinale in quantità maggiori o più a lungo del previsto, desiderio persistente o sforzi infruttuosi per ridurre o controllare l’uso del medicinale) e gestiti in base all’esigenza clinica. Astinenza Dopo l'interruzione del trattamento con eszopiclone sono stati riportati sintomi da astinenza (inclusi dolori addominali, cefalea,aumento dell'appetito e insonnia). Insonnia di rimbalzo Dopo l’interruzione del trattamento con eszopiclone è stata osservata insonnia da rimbalzo come un aumento della latenza del sonno per una o due notti. Questi eventi si sono risolti senza intervento. È importante che i pazienti siano consapevoli della possibilità di fenomeni di rimbalzo, minimizzando così l'ansia se tali sintomi dovessero svilupparsi quando il medicinale viene sospeso. Tolleranza Negli studi clinici condotti con eszopiclone, durante periodi di trattamento fino a sei mesi non è stato osservato lo sviluppo di tolleranza in nessuno dei parametri di misurazione del sonno (vedere paragrafo 5.1). Compromissione della memoria e psicomotoria Le benzodiazepine e le sostanze simil-benzodiazepiniche come eszopiclone possono indurre amnesia anterograda e compromissione psicomotoria, incluse lesioni accidentali e cadute. In particolare i pazienti anziani possono essere più vulnerabili alle cadute con conseguenti traumi quali ad esempio la frattura dell’anca. L’amnesia si manifesta solitamente diverse ore dopo l’assunzione del medicinale. Per ridurre il rischio, i pazienti devono assicurarsi di poter dormire ininterrottamente per almeno 8 ore (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di compromissione psicomotoria nella giornata successiva, inclusa la compromissione della capacità di guidare, aumenta se:  eszopiclone viene assunto quando rimangono meno di 12 ore prima di eseguire attività che richiedono attenzione mentale (vedere paragrafo 4.7)  viene assunta una dose più alta di quella raccomandata  eszopiclone viene co-somministrato con altri farmaci ad effetto deprimente il sistema nervoso centrale (SNC) o con altri farmaci che aumentano i livelli ematici di eszopiclone, oppure con alcool o sostanze illecite (vedere paragrafo 4.5). L'eszopiclone deve essere assunto con una singola somministrazione, immediatamente prima di coricarsi e non deve essere ri-somministrato durante la stessa notte. Depressione e tendenza al suicidio Eszopiclone deve essere somministrato con cautela in pazienti che manifestano sintomi di depressione. Le benzodiazepine e le sostanze simil-benzodiazepiniche come l’eszopiclone non devono essere utilizzate senza un appropriato trattamento della depressione o dell’ansia connessa con la depressione (il suicidio può essere precipitato in tali pazienti). Poiché tali disturbi possono essere associati a tendenze suicide, a questi pazienti deve essere somministrata la minore quantità possibile di eszopiclone, per ridurre il rischio di sovradosaggio intenzionale (vedere paragrafo 5.1). Durante l'uso di eszopiclone può essere smascherato uno stato di depressione preesistente. Diversi studi epidemiologici mostrano un aumento dell’incidenza di suicidi e di tentativi di suicidio nei pazienti con o senza depressione, che erano stati trattati con benzodiazepine e altri ipnotici, zopiclone compreso. Non è stato stabilito un nesso di causalità.

Abuso/dipendenza da alcool, farmaci e droga Eszopiclone deve essere usato con estrema cautela in pazienti con problemi o con una storia di abuso e/o dipendenza da alcool, farmacio droga. Reazioni psichiatriche e paradosse Quando si usano benzodiazepine e sostanze simil-benzodiazepiniche, è noto che possano verificarsi reazioni come irrequietezza, aggravamento dell’insonnia, agitazione, irritabilità, aggressività, delirio, accessi d'ira, incubi, parasonnia, depersonalizzazione, allucinazioni, psicosi, comportamento inappropriato ed altre alterazioni del comportamento. Esse possono essere indotte dal farmaco, di origine spontanea o come risultato di un sottostante disturbo psichiatrico o fisico. Tali reazioni è più probabile che si verifichino negli anziani. Qualsiasi nuovo segno o sintomo comportamentale richiede una valutazione attenta e immediata e deve essere considerata l'interruzione della somministrazione di eszopiclone. Sonnambulismo e comportamenti associati In pazienti che avevano assunto eszopiclone e che non erano completamente svegli sono stati segnalati sonnambulismo e altri comportamenti associati come “guidare nel sonno”, preparare e mangiare cibo, telefonare o avere rapporti sessuali, con amnesia per l’evento. Sembra che l’uso di alcool e di altri deprimenti il SNC insieme a eszopiclone aumenti il rischio di tali comportamenti, così come l’uso di eszopiclone a dosi che superano la dose massima consigliata. Nei pazienti che presentano tali comportamenti, l’interruzione del trattamento con eszopiclone deve essere fortemente presa in considerazione a causa del rischio per i pazienti stessi e per le altre persone (vedere paragrafo 4.5 e 4.8). ESNOXIBEN contiene sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, vale a dire essenzialmente ‘privo di sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

L’uso concomitante con alcool va evitato poiché l'effetto sedativo di eszopiclone può essere aumentato (vedere paragrafo 4.7). In combinazione con altri farmaci deprimenti il sistema nervoso centrale (SNC) (ad esempio antipsicotici, ansiolitici, rilassanti muscolari, antiepilettici e antistaminici sedativi) si può verificare un aumento dell’effetto sedativo centrale. Una riduzione della dose di eszopiclone può essere necessaria quando co-somministrato con sostanze aventi un noto effetto deprimente il SNC come olanzapina. Quella del CYP3A4 è una delle principali vie metaboliche di eliminazione dell’eszopiclone, con un contributo secondario del CYP2E1. L’esposizione ad eszopiclone è risultata aumentata di circa 2 volte dalla somministrazione concomitante di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, al dosaggio di 400 mg al giorno per 5 giorni. Altri potenti inibitori del CYP3A4 (come altri antimicotici azolici, antibiotici macrolidi, succo di pompelmo) dovrebbero comportarsi in modo simile. Di conseguenza, l'effetto ipnotico di eszopiclone può essere aumentato (vedere paragrafo 4.4). Una riduzione della dose di eszopiclone può essere richiesta quando viene somministrato in concomitanza con inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.2). L’uso di eszopiclone è controindicato nei pazienti anziani che ricevono in concomitanza potenti inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.3). L’esposizione a zopiclone racemico è stata ridotta dell'80% dall'uso concomitante di rifampicina, un potente induttore del CYP3A4. Un effetto simile potrebbe essere prevedibile con l'uso concomitante di eszopiclone e altri potenti induttori degli enzimi del citocromo P450 come carbamazepina, fenitoina ed Erba di S. Giovanni (iperico). Eszopiclone non influenza i profili farmacodinamici e farmacocinetici di paroxetina, digossina, warfarin, né il profilo farmacodinamico di lorazepam.

In pazienti con disturbi dell’umore, la somministrazione concomitante di eszopiclone con fluoxetina o escitalopram non ha influenzato negativamente gli effetti farmacodinamici di eszopiclone o del medicinale antidepressivo (vedere paragrafo 5.1). La somministrazione concomitante di benzodiazepine o sostanze simil-benzodiazepiniche con analgesici narcotici può aumentare il loro effetto euforizzante e potrebbe condurre ad un aumento della dipendenza fisica. Oppioidi L’utilizzo concomitante di farmaci sedativi, come benzodiazepine o farmaci correlati come eszopiclone con oppioidi, aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto additivo deprimente il SNC. Il dosaggio e la durata del trattamento concomitante devono essere limitati (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili o vi sono in numero limitato dati sull'uso di eszopiclone nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto. ESNOXIBEN non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. In caso di assunzione di zopiclone racemico durante le fasi terminali della gravidanza, possono verificarsi sintomi di astinenza nel periodo post-natale nel neonato. Durante l'ultimo trimestre, esiste il rischio di effetti farmacologici avversi sul feto e/o sul neonato, come ipotonia, depressione respiratoria e ipotermia. Allattamento Non è noto se eszopiclone o il suo metabolita (S)-N-demetil zopiclone siano escreti nel latte materno umano. Studi sull’uomo e sull’animale con lo zopiclone racemico hanno rivelato un passaggio nel latte materno. Un rischio per il bambino allattato non può essere escluso. ESNOXIBEN non deve essere utilizzato durante l’allattamento al seno. Fertilità Negli studi clinici sull’uomo non si sono avute evidenze di fertilità compromessa nei maschi e nelle femmine dopo trattamento fino a 6 mesi. Tuttavia, gli studi sugli animali condotti con eszopiclone hanno mostrato alterazioni della fertilità maschile e femminile in diverse specie (vedere paragrafo 5.3). L’influenza di eszopiclone sulla fertilità maschile e femminile dopo somministrazione cronica (> 6 mesi) nell’uomo è sconosciuta.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Eszopiclone compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari per diverse ore dopo la somministrazione. Sedazione, amnesia, visione offuscata, alterazione della concentrazione e della funzione muscolare possono influenzare negativamente la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Se la durata del sonno è insufficiente, la probabilità che la vigilanza sia alterata può essere aumentata. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare o operare su macchinari se manifestano uno di questi effetti il giorno successivo l’assunzione di eszopiclone. Per minimizzare gli effetti descritti, si raccomanda un periodo di almeno 12 ore fra l'assunzione di eszopiclone e la guida di veicoli, l'uso di macchinari e lavorare in luoghi sopraelevati. Con eszopiclone in monoterapia, alle dosi terapeutiche, si sono verificati compromissione della capacità di guidare veicoli e comportamenti come "addormentarsi al volante" (vedere paragrafo 4.4).

Inoltre, la co-somministrazione di eszopiclone con alcol e altri farmaci ad effetto deprimente sul SNC aumenta il rischio di tali comportamenti (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). I pazienti devono essere avvertiti di non usare alcol o altre sostanze psicoattive mentre assumono eszopiclone.

4.8 Effetti indesiderati

Le informazioni riportate sulle reazioni avverse si basano sull'esperienza derivante da studi clinici di durata fino a 6 mesi condotti con 1-3 mg di eszopiclone o placebo in adulti non anziani. In tali studi clinici un totale di 1626 soggetti avevano assunto eszopiclone e 858 soggetti avevano assunto placebo. La reazione avversa più comunemente riportata è stata disgeusia (gusto sgradevole). Sono anche stati comunemente osservati cefalea,sonnolenza, bocca secca, capogiro e nausea (<10% dei pazienti). Le reazioni avverse che si sono verificate con un’incidenza superiore rispetto al placebo e in almeno due pazienti, sono elencate nella tabella sottostante in base alla classificazione per sistemi ed organi ed alla frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), rara (≥1/10000, <1/1000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono presentate in ordine decrescente digravità. Infezioni ed infestazioni Non comune Infezione, infezione virale Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Anemia ipocromica, anemia, leucopenia, eosinofilia Disturbi del sistema immunitario Non comune Reazione allergica Rara Angioedema*, reazione anafilattica* Patologie endocrine Non comune Ipertiroidismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Edema periferico, anoressia, sete,aumento dell’appetito, ipopotassiemia Disturbi psichiatrici Comune Nervosismo, depressione, ansia Non comune Labilità emotiva, diminuzione della libido, confusione, agitazione, allucinazioni, insonnia, apatia, euforia Rara Irritabilità*, aggressione*, irrequietezza*, delirio*, collera*, comportamento anormale (possibilmente associato con amnesia)* e sonnambulismo (vedere paragrafo 4.4) Frequenza non nota Dipendenza (vedere paragrafo 4.4), sindrome da astinenza*, emozioni smorzate* Disturbi del sistema nervoso Molto comune Disgeusia (gusto sgradevole) Comune Cefalea, sonnolenza, capogiro, sogni anormali, compromissione della memoria, pensiero anormale Non comune Vertigini, atassia, andatura anormale, incoordinazione, ipocinesia, parestesia, stupore, tremore Frequenza non nota Disosmia, alterazione dell’attenzione*, tempo di reazione prolungato* Patologie dell’occhio Comune Visione annebbiata (prevalentemente nei pazienti anziani) Non comune Occhi secch

Frequenza non nota Diplopia* Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Tinnito, dolore all’orecchio Patologie vascolari Comune Emicrania Non comune Ipertensione, sincope Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Comune Faringite Non comune Dispnea, rinite, singhiozzo Frequenza non nota Depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.4)* Patologie gastrointestinali Comune Bocca secca,diarrea,nausea,dispepsia, dolore addominale, vomito Non comune Alitosi, ulcerazione della bocca,colite, gastroenterite, edema della lingua Patologie epatobiliari Molto rara Aumento delle transaminasi da lieve a moderato e/o della fosfatasi alcalina ematica* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea Non comune Reazione di fotosensibilità, sudorazione, acne,cute secca,eczema Rara Prurito (comune nei pazienti anziani) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Dolore dorsale, mialgia Non comune Crampi alla gamba, contrazione muscolare, miastenia, patologia articolare Frequenza non nota Debolezza muscolare* Patologie renali ed urinarie Non comune Aumento della frequenza urinaria, infezione del tratto urinario, dolore renale, incontinenza urinaria, calcoli renali, albuminuria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune Dismenorrea, metrorragia, dolore mammario, ipomenorrea, impotenza Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Astenia, dolore Non comune Febbre, stanchezza* Esami diagnostici Non comune Aumento di peso, perdita di peso Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Raro Caduta (prevalentemente nei pazienti anziani)* *Reazioni avverse che non sono state riportate per eszopiclone ma con zopiclone racemico. Amnesia A dosaggi terapeutici raccomandati può verificarsi amnesia anterograda, il rischio aumenta ai dosaggi più alti. Gli effetti amnesici possono essere associaticon comportamenti inappropriati (vedere paragrafo 4.4).

Depressione Durante l'uso di benzodiazepine e di sostanze simil-benzodiazepiniche può essere smascherato uno stato di depressione preesistente. Reazioni psichiatriche e “paradosse” Reazioni come irrequietezza, agitazione, irritabilità, inibizione diminuita, aggressività, pensieri anormali, deliri, accessi d’ira, incubi, depersonalizzazione, allucinazioni, psicosi, comportamento inappropriato, estroversione che sembra al di fuori del carattere e altre reazioni avverse comportamentali è noto che possono verificarsi durante l’uso di benzodiazepine o di sostanze similbenzodiazepiniche. Tali reazioni sono più probabili negli anziani. Dipendenza L'uso di benzodiazepine e di sostanze simil-benzodiazepiniche (anche alle dosi terapeutiche) può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica: la sospensione della terapia può provocare astinenza o fenomeni di rimbalzo (vedere paragrafo 4.4). Si può verificare dipendenza psicologica. Sono stati riportati casidi abuso di benzodiazepine e di sostanze simil-benzodiazepiniche. Popolazione anziana Il profilo delle reazioni avverse negli studi clinici con pazienti anziani con insonnia è generalmente simile al profilo osservato negli studi clinici con pazienti non anziani con insonnia. Una ulteriore reazione avversa riportata nel paziente anziano è stata la visione offuscata (comune). Il prurito era comune. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio si manifesta solitamente con vari gradi di depressione del SNC, che vanno dalla sonnolenza al coma in base alla quantità ingerita. È indicato un trattamento sintomatico e di supporto condotto in adeguato ambiente ospedaliero. Particolare attenzione dovrà essere posta alle funzioni cardiovascolari e respiratorie. Il lavaggio gastrico è efficace solamente se effettuato subito dopo l’ingestione. Sebbene non valutata, non ci si attende che l’emodialisi possa essere utile per via dell’elevato volume di distribuzione di eszopiclone. Il flumazenil può essere utile come antidoto. Negli studi clinici con eszopiclone è stato riportato un caso di sovradosaggio con un massimo di 36 mg di eszopiclone in cui il soggetto si è completamente ripreso. Dall'inizio della commercializzazione, sono stati segnalati casi spontanei di sovradosaggio fino a 270 mg. È più probabile che si verifichi un sovradosaggio fatale quando eszopiclone viene assunto in associazione con altri deprimenti il SNC, incluso l'alcol. I soggetti si sono ripresi dal sovradosaggio fino ad una dose di 270 mg di eszopiclone da solo.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Sistema Nervoso; Psicolettici; Ipnotici e sedativi; Farmaci correlati alle benzodiazepine, Codice ATC: N05CF04

Meccanismo d’azione Eszopiclone è una sostanza ipnotica non-benzodiazepinica, ed è un derivato della pirrolopirazina della classe del ciclopirrolone con una struttura chimica non correlata alle pirazolopirimidine, imidazopiridine, benzodiazepine o barbiturici. L’esatto meccanismo d’azione di eszopiclone è sconosciuto ma si ritiene che il suo effetto derivi dalla modulazione dei complessi macromolecolari del recettore dell’acido γ-amminobutirrico (GABA)-A, contenente le subunità alfa-1, alfa-2, alfa-3 e alfa-5. Si ritiene che provochi un aumento della conduttanza al cloruro indotta dal GABA con conseguente iperpolarizzazione neuronale inibendo quindi la trasmissione neuronale e provocando così il sonno. Insonnia transitoria In un modello singolo notturno di insonnia transitoria in adulti volontari sani, una dose di 3 mg di eszopiclone si è dimostrata superiore al placebo per l’insorgenza ed il mantenimento del sonno, valutati oggettivamente mediante polisonnografia. Inoltre, i punteggi auto-riportati per la qualità e la profondità del sonno sono state significativamente migliori per eszopiclone rispetto al placebo. Insonnia primaria In studi controllati con placebo della durata fino a 6 mesi in soggetti con insonnia cronica, eszopiclone ha dimostrato un miglioramento duraturo nella valutazione dell’insorgenza del sonno e del numero di risvegli, un aumento della durata totale e della qualità del sonno (sonno ristoratore) per tutto il periodo del trattamento, misurati oggettivamente mediante polisonnografia e valutazioni dei risultati soggettivi. L’attività del giorno successivo è stata migliorata dall’assunzione di eszopiclone come valutato in una serie di misurazioni. Negli studi controllati con placebo, nei soggetti con insonnia cronica e trattati con eszopiclone per un periodo fino a 6 mesi ed in soggetti con insonnia o condizioni associate di depressione, ansia o dolore trattati con eszopiclone fino a 8 settimane, non è stato osservato lo sviluppo di tolleranza. Va notato che, negli adulti, il trattamento al dosaggio di l mg ha dimostrato una efficacia inconsistente nelle valutazioni dell’insorgenza del sonno o dei risvegli notturni e non ha portato ad un miglioramento nella durata totale del sonno in nessuno degli studi. Pertanto,la dose efficace abituale negli adulti ci si aspetta che sia di 2 o 3 mg. Insonnia comorbosa In soggetti con insonnia associata a depressione o ansia, la co-somministrazione per 8 settimane di eszopiclone ed un inibitore del reuptake della serotonina (SSRI) ha dimostrato miglioramenti significativi nelle misurazioni del sonno, così come in certe misurazioni clinicamente rilevanti della risposta antidepressiva e ansiolitica (es. Scale di Hamilton per la valutazione della depressione e dell’ansia), rispetto alla somministrazione del SSRI in monoterapia. In studi di 4 settimane sull’insonnia associata ad artrite reumatoide o a sintomi perimenopausali, eszopiclone ha dimostrato miglioramenti significativi nelle misurazioni del sonno (insorgenza e mantenimento del sonno) per tutta la durata dello studio. In questi studi si sono inoltre evidenziati, nei soggetti trattati con eszopiclone, miglioramenti nella percezione del dolore nei soggetti con artrite reumatoide e miglioramenti dell’umore e dei sintomi correlati alla menopausa nelle donne in perimenopausa e menopausa. Popolazione anziana L’esposizione a eszopiclone è aumentata nei pazienti di età uguale o maggiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2) ed il dosaggio giornaliero totale non deve eccedere i 2 mg nell’anziano. In studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata fino a 12 settimane su pazienti anziani con insonnia cronica, eszopiclone, assunto alla dose di 2 mg una volta al giorno prima di coricarsi, ha mostrato miglioramenti significativi nei parametri di valutazione del sonno (insorgenza e mantenimento del sonno) per tutta la durata dello studio. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con eszopiclone in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento dell’insonnia. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L'eszopiclone è rapidamente assorbito dopo assunzione orale. I picchi di concentrazione plasmatica sono raggiunti entro 1 ora dalla somministrazione orale. Distribuzione L'eszopiclone si lega debolmente alle proteine plasmatiche (52-59%). Pertanto, è improbabile che la disponibilità di eszopiclone sia influenzata dalle interazioni farmaco-farmaco dovute al legame con le proteine. Il rapporto sangue-plasma di eszopiclone è meno di uno, indicando un assorbimento non selettivo dei globuli rossi. Metabolismo Dopo somministrazione orale, eszopiclone è ampiamente metabolizzato per ossidazione e demetilazione. I principali metaboliti plasmatici sono (S)-zopiclone-N-ossido e (S)-N-demetil zopiclone. Studi in vitro hanno mostrato che gli enzimi CYP3A4 e CYP2E1 sono coinvolti nel metabolismo di eszopiclone. I risultati da studi in vitro con eszopiclone su epatociti umani non hanno mostrato alcuna inibizione degli enzimi CYP450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. Nell’uomo, la cosomministrazione con ketoconazolo è risultata in un aumento dell’esposizione a eszopiclone. È presumibile che i potenti induttori del CYP3A4 possano ridurre l’esposizione sistemica a eszopiclone. Eliminazione Dopo somministrazione orale, eszopiclone è eliminato con un’emivita media di circa 6 ore. Fino al 75% della dose orale di zopiclone racemico è escreto per via urinaria principalmente come metaboliti. Ci si aspetterebbe un simile profilo di escrezione per eszopiclone, isomero S dello zopiclone racemico. Meno del 10% della dose di eszopiclone somministrata per via orale viene escreta nelle urine come farmaco immodificato. Effetti del cibo Negli adulti sani, la somministrazione di eszopiclone dopo un pasto ad alto contenuto di grassi ha comportato nessun cambiamento nell'AUC, una riduzione della Cmax media del 21% e un ritardo del tmax di circa 1 ora. L'emivita di circa 6 ore è rimasta invariata. Gli effetti di eszopiclone sull'insorgenza del sonno possono essere leggermente ridotti se assunto con, o immediatamente dopo, un pasto pesante o ricco di grassi. Linearità/Non linearità Negli adulti sani eszopiclone non si accumula con una somministrazione da una volta al giorno e l’esposizione è proporzionale alla dose in un range che va da 1 a 6 mg. Gruppi particolari di pazienti Anziani Rispetto a pazienti non anziani, i soggetti con 65 anni e oltre hanno mostrato un incremento del 41% dell’esposizione di eszopiclone (AUC) ed una eliminazione leggermente prolungata (t1/2 di circa 9 ore). La Cmax è rimasta invariata. Pertanto,il dosaggio nei pazienti anziani non deve superare i 2 mg. Genere Il profilo farmacocinetico di eszopiclone è simile sia negli uomini che nelle donne. Etnia Il profilo farmacocinetico risulta essere simile in tutti i gruppi etnici studiati. Compromissione epatica La farmacocinetica di eszopiclone, al dosaggio di 2 mg, è stata studiata in soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave e messa a confronto con volontari sani. L’esposizion

12 ad eszopiclone era aumentata di due volte in pazienti gravemente compromessi rispetto ai volontari sani. La concentrazione massima osservata (Cmax) ed il tempo di picco (tmax) erano invariati. Eszopiclone è controindicato in pazienti con compromissione epatica grave. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Compromissione renale La farmacocinetica di eszopiclone è stata studiata in soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave. Rispetto ai soggetti sani, i pazienti con compromissione renale grave hanno mostrato un aumento del 47% dell’esposizione (AUC) al farmaco. La dose massima raccomandata di eszopiclone in pazienti con compromissione renale grave è di 2 mg. Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio per pazienti con compromissione renale lieve o moderata.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, indicando una scarsa rilevanza clinica. Genotossicità e carcinogenesi Eszopiclone ed il suo metabolita attivo (S)-DMZ non rappresentano un rischio mutagenico o carcinogenico negli studi sugli animali Tossicità riproduttiva e sullo sviluppo Eszopiclone non ha mostrato effetti teratogeni in studi di tossicità a dose ripetuta ed in studi sulla riproduttività e sullo sviluppo condotti rispettivamente su topi, ratti, conigli e cani. A dosi superiori alla dose clinica massima (16 volte per i maschi e 13 volte per le femmine, in base alla superficie corporea), eszopiclone ed il suo metabolita attivo (S)-N-demetil zopiclone hanno mostrato degenerazione degli organi riproduttivi maschili (testicolo, epididimi), riduzione degli indici di fertilità in entrambi i sessi, interruzione della ciclicità dell'estro (ratto) e accelerazione del tempo di insorgenza della senescenza riproduttiva (ratto). Tutti i risultati dimostrano reversibilità dopo sospensione del trattamento. Sono stati osservati ritardi nello sviluppo fetale intrauterino nei ratti e nei conigli e ridotta sopravvivenza post-natale durante il periodo pre-svezzamento nei ratti, accompagnata da tossicità materna.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Calcio idrogeno fosfato Sodio croscarmelloso Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento Ipromellosa Talco Biossido di titanio (E171) Macrogol 3350 Indigotina lacca di alluminio (1 mg e 3 mg)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

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6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Compresse da 1 mg confezionate in blister in PVC/PCTFE-Alluminio e in OPA/Alu/PVC-Alluminio e per le compresse da 2 e 3 mg confezionate in blister in PVC/PCTFE-Alluminio, in OPA/Alu/PVCAlluminio e in PVC/PVdC/PVC-Alluminio Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione. Compresse da 1 mg confezionate in blister in PVC/PVdC/PVC-Alluminio Non conservare aldi sopra dei 30°C

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVdC/PVC–Alluminio, blister in PVC/PCTFE–Alluminio o blister in OPA/ALU/PVCAlluminio Confezioni: 10, 20 o 30 compresse rivestite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Bruno Farmaceutici S.p.A. Via delle Ande, 15 00144 Roma Itali

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8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

047054010 - "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC/AL 047054022 - "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 20 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC/AL 047054034 - "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC/AL 047054046 - "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/AL 047054059 - "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 20 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/AL 047054061 - "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/AL 047054073 - "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 047054085 - "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 20 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 047054097 - "1 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 047054109 - "2 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC/AL 047054111 - "2 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 20 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC/AL 047054123 - "2 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC/AL 047054135 - "2 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/AL 047054147 - "2 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 20 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/AL 047054150 - "2 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/AL 047054162 - "2 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 047054174 - "2 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 20 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 047054186 - "2 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 047054198 - "3 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC/AL 047054200 - "3 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 20 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC/AL 047054212 - "3 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/PVC/AL 047054224 - "3 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/AL 047054236 - "3 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 20 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/AL 047054248 - "3 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/AL 047054251 - "3 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 047054263 - "3 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 20 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 047054275 - "3 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/A

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9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione: Novembre 2020

10. Data di revisione del testo