ETORICOXIB ZENTIVA

1. Denominazionedel medicinale

EtoricoxibZentiva60mg compresse rivestiteconfilm EtoricoxibZentiva90mg compresse rivestiteconfilm

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni compressarivestitaconfilmcontiene 60o 90 di etoricoxib. Perl’elencocompletodeglieccipienti,vedereparagrafo6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressarivestitaconfilm EtoricoxibZentiva60mg compresse rivestiteconfilm: Compresse rivestiteconfilmdi colore marrone chiaro,rotonde,biconvesse,con undiametrodi circa8 mm. EtoricoxibZentiva90mg compresse rivestiteconfilm: Compresse rivestiteconfilmdi colore giallochiaro,rotonde,biconvesse,con undiametrodi circa9 mm.

4. Informazionicliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Etoricoxib Zentiva è indicato negli adulti e adolescenti dai 16 anni di età e oltre per il trattamento sintomaticodell’osteoartrosi (OA),dell’artrite reumatoide (AR),dellaspondilite anchilosante e del dolore e dei segni di infiammazione associati all’artrite gottosa acuta. EtoricoxibZentivaè indicatonegli adulti e adolescenti dai 16 anni di età e oltre per il trattamento a breve termine del dolore moderato associato alla chirurgia dentale. La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve essere basata su una valutazione dei rischi globali del singolo paziente (vedere paragrafi 4.3, 4.4).

4.2 Posologiae modo di somministrazione

Posologia Poichè i rischi cardiovascolari dell’etoricoxib possono aumentare con la dose e con la durata dell’esposizione, la durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzata la dose giornaliera minima efficace. La necessità di trattamento per il sollievo sintomatico del paziente e la rispostaallaterapiadevono essere rivalutati periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.8 e 5.1).

Osteoartrosi La dose raccomandata è di 30 mg (dosaggio non disponibile con Etoricoxib Zentiva) in monosomministrazione giornaliera. In alcuni pazienti con insufficiente sollievo dai sintomi, un aumento della dose a 60 mg in monosomministrazione giornaliera può aumentare l'efficacia. In assenza di un aumentodel beneficioterapeutico, devonoessere prese in considerazione altre alternative terapeutiche. Artrite reumatoide La doseraccomandata è di 60 mg in monosomministrazione giornaliera. In alcuni pazienti con insufficiente sollievo dai sintomi, un aumento della dose a 90 mg in monosomministrazione giornaliera può aumentare l'efficacia. Una volta che il paziente è clinicamente stabilizzato, può essere appropriata una riduzione della dose a 60 mg in monosomministrazione giornaliera. In assenza di un aumento del beneficio terapeutico, devono essere prese in considerazione altre alternative terapeutiche. Spondilite anchilosante La doseraccomandata è di 60 mg in monosomministrazione giornaliera. In alcuni pazienti con insufficiente sollievo dai sintomi, un aumento della dose a 90 mg in monosomministrazione giornaliera può aumentare l'efficacia. Una volta che il paziente è clinicamente stabilizzato, può essere appropriata una riduzione della dose a 60 mg in monosomministrazione giornaliera. In assenza di un aumento del beneficio terapeutico, devono essere prese in considerazione altre alternative terapeutiche. Condizioni di dolore acuto Per le condizioni di dolore acuto, etoricoxib deve essere usato solo durante la fase acuta della sintomatologia. Artrite gottosa acuta La dose raccomandata è di 120 mg (pari a 2 compresse di Etoricoxib Zentiva da 60 mg) in monosomministrazione giornaliera. Negli studi clinici sull’artrite gottosa acuta, etoricoxib è stato somministrato per 8 giorni. Dolore postoperatorio da chirurgia dentale La dose raccomandataè di 90 mg in monosomministrazione giornaliera,limitataad un massimo di 3 giorni. Alcuni pazienti possono avere bisogno di un’ulteriore analgesia postoperatoria in aggiunta a Etoricoxib Zentiva durante i tre giorni di trattamento. Dosi superiori aquelle raccomandate perciascuna indicazione non hanno dimostrato maggiore efficacia o non sono state studiate. Di conseguenza: La dose per OA non deve superare i 60 mg/die. La dose per AR e spondilite anchilosante non deve superare i 90 mg/die. La dose perl’artrite gottosaacutanon deve superare i 120 mg/die (pari a2 compresse di EtoricoxibZentiva da 60 mg), limitati ad un massimo di 8 giorni di trattamento. La dose peril dolore acuto postoperatorio da chirurgia dentale non deve superare i 90 mg/die, limitati ad un massimo di 3 giorni. Popolazionispeciali Pazientianziani Nei pazienti anzianinon è necessarioalcunaggiustamentodelladose.Si deve agire con cautelanei pazienti anziani (vedereparagrafo4.4).

Compromissione epatica Indipendentementedallaindicazione,neipazienti condisfunzione epaticalieve (punteggiodi Child-Pugh 56) non si deve superare ladose di 60 mg inmonosomministrazionegiornaliera.Nei pazienti condisfunzione epaticamoderata(punteggiodi Child-Pugh7-9),indipendentemente dallaindicazione,non si deve superare la dose di 30 mg in monosomministrazione giornaliera (in tal caso assumere un medicinale diverso da Etoricoxib Zentiva che non ha un dosaggio così basso). L’esperienzaclinicaè limitata in particolare nei pazienti con disfunzione epatica moderata e si deve agire con cautela.Nonvi è esperienzaclinicainpazienti con disfunzione epatica grave (punteggio di Child-Pugh ≥10); pertanto l’uso del farmaco è controindicato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Danno renale Nonè necessario alcunaggiustamento delladose per i pazienti con clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (vedere paragrafo 5.2). L’uso di etoricoxib in pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica Etoricoxibè controindicatonei bambini e negli adolescentidi età inferiore ai 16 anni (vedere paragrafo4.3). Modo di somministrazione Etoricoxib Zentiva viene somministrato per via orale e può essere assunto con o senza cibo. L’inizio dell’effettodel medicinale può essere anticipatoquando EtoricoxibZentivavienesomministrato senzacibo. Questodato deve essere tenuto in considerazione quando sia necessario ottenere un rapido sollievo dai sintomi.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ulcera peptica in fase attiva o sanguinamento gastrointestinale (GI) in fase attiva. Pazienti che hannosviluppatobroncospasmo,riniteacuta,polipi nasali, edema angioneurotico, orticaria o reazioni di tipo allergico dopo l’assunzione di acido acetilsalicilico o FANS inclusi gli inibitori della COX-2 (cicloossigenasi-2). Gravidanza e allattamento (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Disfunzione epatica grave (albumina sierica < 25 g/l o punteggio di Child-Pugh ≥ 10). Clearance stimata della creatinina renale < 30 ml/min. Bambini ed adolescenti al di sotto dei 16 anni. Malattia infiammatoria intestinale. Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV). Pazienti ipertesi la cui pressione arteriosa sia persistentemente al di sopra di 140/90 mmHg e non sia controllata adeguatamente. Cardiopatia ischemica, arteropatia periferica e/o vasculopatia cerebrale accertate.

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Effetti gastrointestinali In pazienti trattati con etoricoxib si sono verificate complicazioni a carico del tratto gastrointestinale superiore [perforazioni, ulcere o sanguinamenti (SUP)], alcune delle quali con esito fatale. Si consiglia di agire con cautela nel trattare i pazienti più a rischio di sviluppare complicazioni gastrointestinali coni FANS:anziani,pazienti in terapia concomitante con qualsiasi altro FANS o con acido acetilsalicilico, o pazienti con una storia di patologie gastrointestinali, quali ulcere e sanguinamenti gastrointestinali. Quando etoricoxib viene assunto insieme all’acido acetilsalicilico (anche a basse dosi), si osserva un ulteriore aumento del rischio di effetti avversi gastrointestinali (ulcera gastrointestinale o altre complicazioni gastrointestinali). Negli studi clinici a lungo termine non è stata dimostrata una differenza significativanellasicurezzagastrointestinaletrainibitori selettivi della COX-2 + acido acetilsalicilico e FANS + acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 5.1). Effetti cardiovascolari Studi clinici suggerisconoche laclasse dei farmaci inibitori selettivi della COX-2 può essere associata ad un rischio di eventi trombotici (specialmente infarto del miocardio (IM) ed ictus), rispetto al placebo e ad alcuni FANS. Poichè i rischi cardiovascolari di etoricoxib possono aumentare con la dose e con la durata dell’esposizione, la durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzata la dose giornaliera minima efficace. La necessità di trattamento per il sollievo sintomatico del paziente e la rispostaallaterapiadevono essere rivalutati periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.8 e 5.1). I pazienti con fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (es.: ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, abitudine al fumo) devono essere trattati con etoricoxib solo dopo attenta valutazione (vedere paragrafo 5.1). Gli inibitori selettivi della COX-2 non sostituiscono l’acido acetilsalicilico nella profilassi delle patologie cardiovascolari tromboemboliche poichè non hanno effetto antipiastrinico. Pertanto la terapia antipiastrinica non deve essere interrotta (vedere paragrafi successivi 4.5 e 5.1). Effetti renali Le prostaglandine renali possono svolgere un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. Di conseguenza, in condizioni di perfusione renale compromessa, la somministrazione dell’etoricoxib può provocare una riduzione della produzione di prostaglandine e, secondariamente, del flussoematicorenale e dunque compromettere la funzionalità renale. I pazienti che presentano il rischio piùelevatoperquestoeffettosonoquelliconpreesistente significativa compromissione della funzionalità renale, insufficienza cardiaca scompensata o cirrosi. In tali pazienti deve essere considerato un monitoraggio della funzionalità renale. Ritenzione di liquidi, edema ed ipertensione Come nel caso di altri medicinali noti per inibire la sintesi delle prostaglandine, in pazienti che assumono etoricoxibsonostati osservati ritenzioneidrica,edemae ipertensione.Tutti i Farmaci Antiinfiammatori Non Steroidei (FANS), incluso l'etoricoxib, possono essere associati ad una nuova insorgenza di insufficienza cardiaca congestiziaoad unasua recidiva.Perinformazioni relative alla risposta terapeutica correlata alla dose di etoricoxib vedere il paragrafo 5.1. Prestare attenzione nei pazienti con anamnesi positiva per insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra o ipertensione e nei pazienti che presentano un edema preesistente per qualsiasi altra ragione. In caso di evidenza clinica di deterioramento delle condizioni di questipazienti,si devonoprendere misure adeguate, inclusa l’interruzione della terapia con etoricoxib. Etoricoxibpuòessere associatoconunaipertensionepiù grave e più frequente rispetto ad altri FANSedinibitori selettivi delle COX-2, particolarmente ad alte dosi. Pertanto, l'ipertensione deve essere sotto controllo prima del trattamento con etoricoxib (vedere paragrafo 4.3) e durante il trattamento con etoricoxibdeveessere prestataspeciale attenzione al monitoraggiodellapressione arteriosa. La pression

5 arteriosadeve essere monitorataentrodue settimane dall'iniziodel trattamento e poi periodicamente. Se la pressione arteriosaaumentainmisurasignificativa,deve essere presoin considerazione un trattamento alternativo. Effetti epatici Negli studi clinici, in circa l’1% dei pazienti trattati fino ad un anno con 30, 60 e 90 mg al giorno di etoricoxib, sono stati segnalati aumenti dei valori di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) (circa tre o più volte il limite superiore della norma). Tutti i pazienti con sintomi e/o segni di disfunzione epatica o in cui si verifichi alterazione dei test di funzionalità epatica, devono essere valutati. Se si osservano segni di insufficienza epatica o vengono riscontrate alterazioni persistenti (tre volteil limite superiore dellanorma) dei testdi funzionalità epatica,il trattamento con etoricoxib deve essere interrotto. In generale Se nel corso del trattamento i pazienti vannoincontroadundeterioramento delle funzioni di uno qualsiasi dei sistemi d’organo descritti in precedenza, devono essere adottate misure appropriate e deve essere presain considerazione l’interruzione della terapia con etoricoxib. Gli anziani e i pazienti con disfunzione renale, epatica o cardiaca, trattati con etoricoxib, devono essere tenuti sotto adeguata osservazione medica. Si deve usare cautela quando si inizia un trattamento con etoricoxib in pazienti disidratati. È consigliabile reidratare i pazienti prima di iniziare la terapia con etoricoxib. Nel corso dell’esperienza post-marketing sono state segnalate molto raramente reazioni cutanee gravi, alcune delle quali fatali, che includono dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, e necrolisi epidermica tossica, in associazione all’uso dei FANS e di alcuni inibitori selettivi della COX-2 (vedere paragrafo4.8). Sembrache i pazienti sianoarischiopiù elevatopertali reazioni durante lafase iniziale della terapia, con l’insorgenza dei sintomi nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. In pazienti trattati con etoricoxib sono state segnalate reazioni gravi di ipersensibilità (quali anafilassi e angioedema) (vedere paragrafo 4.8). Alcuni inibitori selettivi della COX-2 sono stati associati ad un incremento del rischio di reazioni cutanee in pazienti con anamnesi positiva per allergia a farmaci. Etoricoxib deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di rash cutaneo, lesioni a carico delle mucose o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Etoricoxib può mascherare la febbre ed altri segni di infiammazione. Si deve usare cautela quando etoricoxib viene somministrato in concomitanza con warfarin od altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.5). L’usodi etoricoxib,come per qualsiasi farmaconotoperinibirelasintesi di cicloossigenasi/prostaglandine, non è raccomandato nelle donne che intendono avere una gravidanza (vedere paragrafi 4.6, 5.1 e 5.3).

4.5 Interazioni con altri medicinali edaltre forme d’interazione

Interazioni farmacodinamiche Anticoagulanti orali Nei soggetti stabilizzatiinterapiacronicaconwarfarin,lasomministrazione di etoricoxib120 mg/die è stata associata con un incremento di circa il 13% dell’International Normalized Ratio (INR) del tempo di protrombina.Quindi,l’INR del tempo di protrombina dei pazienti in terapia con anticoagulanti orali deve essere attentamente monitorato, in particolare durante i primissimi giorni, quando si inizia la terapia con etoricoxib o quando si modifica la dose dell’etoricoxib (vedere paragrafo 4.4).

Diuretici, ACE-inibitoried Angiotensina II-Antagonisti I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. In alcuni pazienti con funzionalitàrenale compromessa(ad esempiopazienti disidratati opazienti anzianicon funzionalità renale compromessa) la somministrazione concomitante di un ACE-inibitore o di un antagonista del recettore dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono la cicloossigenasi può comportare un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere tenute in considerazione nei pazienti che assumono l’etoricoxib in concomitanza con gli ACE-inibitori o con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. L’associazione devepertantoessere somministrataconcautela,specialmente neipazienti anziani. Ipazienti devonoessere idratati adeguatamente, con attenzione al monitoraggio della funzionalità renale all’inizio della terapia concomitante e periodicamente nel periodo successivo. Acido Acetilsalicilico In uno studio su soggetti sani, allo stato stazionario, etoricoxib 120 mg in monosomministrazione giornaliera non ha avuto effetto sull’attività antiaggregante dell’acido acetilsalicilico (81 mg una volta al giorno). Etoricoxib può essere usato insieme ad acido acetilsalicilico alle dosi usate per la profilassi cardiovascolare (acido acetilsalicilico a bassa dose). Tuttavia, la somministrazione concomitante di acido acetilsalicilicoa bassa dose con etoricoxib può dare luogo ad un aumento dell’incidenza delle ulcerazioni del tratto gastrointestinale o ad altre complicazioni rispetto all’etoricoxib da solo. La somministrazione concomitante di etoricoxibcondosi di acidoacetilsalicilicosuperiori aquelledescritte in precedenza per la profilassi cardiovascolare o con altri FANS non è raccomandata (vedere paragrafi 5.1 e 4.4). Ciclosporina e tacrolimus Sebbene questa interazione non sia stata studiata con l’etoricoxib, la somministrazione concomitante di ciclosporinaotacrolimusconqualsiasi tipodi FANS può aumentare l’effetto nefrotossico di ciclosporina o tacrolimus.Lafunzionalitàrenaledeveessere monitorataquando etoricoxib viene somministrato con uno di questi farmaci. Interazioni farmacocinetiche L’effettodi etoricoxibsullafarmacocineticadi altri farmaci: Litio I FANSriduconol’escrezionerenaledel litioe di conseguenzaaumentano la concentrazione plasmatica del litio. Se necessario, monitorare attentamente il livello di litio ematico e calibrare il dosaggio del litio nel corso dell’assunzione concomitante dei farmaci e quando il trattamento con i FANS viene interrotto. Metotrexato Due studi hannovalutatogli effetti di etoricoxib 60, 90 o 120 mg in monosomministrazione giornaliera per sette giorni in pazienti in trattamento per l’artrite reumatoide con dosi di metotrexato da 7,5 a 20 mg in monosomministrazione settimanale. Etoricoxib alle dosi di 60 e 90 mg non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di metotrexato o sulla clearance renale. In uno studio, etoricoxib 120 mg non ha avuto effetto ma nell’altro studio, etoricoxib 120 mg ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di metotrexato del 28% ed ha ridotto la clearance renale del metotrexato del 13%. Si raccomanda un adeguato monitoraggio per la tossicità da metotrexato in caso di somministrazione concomitante di metotrexato e etoricoxib. Contraccettivi orali Etoricoxib 60 mg in somministrazione concomitante con un contraccettivo orale contenente 35 microgrammi di etinilestradiolo (EE) e 0,5 - 1 mg di noretindrone per 21 giorni ha aumentato la AUC 0-24h allo stato stazionario di EE del 37%. Etoricoxib 120 mg in somministrazione concomitante con lo stess

7 contraccettivoorale,oinsomministrazioni separate da 12 ore una dall’altra, ha aumentato la AUC 0-24h di EE allo stato stazionario dal 50 al 60%. Questo aumento delle concentrazioni di EE deve essere preso in considerazionenellasceltadi un contraccettivo orale da usare con etoricoxib. Un aumento di esposizione ad EE può aumentare l’incidenza di eventi avversi associati con i contraccettivi orali (per es. eventi tromboembolici venosi in donne a rischio). Terapia ormonale sostitutiva (TOS) La somministrazione di etoricoxib 120 mg con terapia ormonale sostitutiva a base di estrogeni coniugati (0,625 mg di PREMARIN™) per28 giorni ha aumentatola AUC 0-24h mediaallo stato stazionario di estrone nonconiugato(41%),equilin(76%),e 17-β-estradiolo(22%).L’effetto delle dosi croniche raccomandate di etoricoxib (30, 60, e 90 mg) non è stato studiato. Gli effetti di etoricoxib 120 mg sull’esposizione (AUC 024h) ai suddetti componenti estrogenici di PREMARIN sono stati inferiori alla metà degli effetti osservati con la somministrazione di PREMARIN dasolo e la dose è stata aumentata da 0,625 a 1,25 mg. Non è notoil significatoclinicodi questi aumenti,e dosi maggiori di PREMARIN nonsonostate studiate in combinazione con etoricoxib. Tali aumenti nella concentrazione estrogenica devono essere presi in considerazione quando si seleziona la terapia ormonale sostitutiva post-menopausa da utilizzare con etoricoxib poichè l’aumento dell’esposizione agli estrogeni può aumentare il rischio di eventi avversi associati con TOS. Prednisone/prednisolone Negli studi di interazione farmacologica,l’etoricoxibnonhaavutoeffetti clinicamente importanti sulla farmacocineticadi prednisone/prednisolone. Digossina Etoricoxib 120 mg in monosomministrazione giornaliera per 10 giorni a volontari sani non ha alterato la AUC0-24h plasmatica allo stato stazionario o l’eliminazione renale della digossina. C’è stato un aumento della Cmax della digossina (circa il 33%). Questo aumento non è generalmente rilevante per la maggior parte dei pazienti. Tuttavia,i pazientiadalto rischioper la tossicità da digossina devono essere monitorati in caso di somministrazione concomitante di etoricoxib e digossina. Effetti di etoricoxib sui farmaci metabolizzati da sulfotransferasi L’etoricoxib è un inibitore dell’attività della sulfotransferasi umana, in particolare della SULT1E1, ed ha dimostratolacapacità di aumentare le concentrazioni sieriche di etinilestradiolo. Anche se le conoscenze sugli effettidi diversesulfotransferasisonoattualmente limitate e le conseguenze cliniche permolti farmaci sono ancora in corso di esame, può essere prudente prestare attenzione nel caso di somministrazione concomitante di etoricoxib con altri farmaci metabolizzati principalmente da sulfotransferasi umane (per es. salbutamolo e minoxidil per os). Effetti di etoricoxib sui farmaci metabolizzati da isoenzimi del CYP Sulla base di studi in vitro, non si prevede che etoricoxib inibisca i citocromi P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4. In uno studio in soggetti sani, la somministrazione giornaliera di etoricoxib 120 mg non ha alterato l’attività epatica del CYP3A4 misurata tramite il breath test con eritromicina. Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica di etoricoxib La via metabolica principale di etoricoxib dipende da enzimi del CYP. Il CYP3A4 sembra contribuire al metabolismo di etoricoxib in vivo. Studi in vitro indicano che anche CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 possono catalizzare la via metabolica principale, ma i loro ruoli dal punto di vista quantitativo non sono ancora stati studiati in vivo. Ketoconazolo Il ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, in monosommistrazione giornaliera di 400 mg per 11 giorni in volontari sani, non ha avuto effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica di una dose singola di etoricoxib da 60 mg (aumento dell’AUC del 43%).

Voriconazolo eMiconazolo La somministrazione concomitante di voriconazoloperviaorale o miconazologel orale perusotopico,forti inibitori del CYP3A4,conetoricoxibhacausatounlieve aumentodell’esposizione adetoricoxib,manonè consideratoessere clinicamentesignificativoin base ai dati pubblicati. Rifampicina La somministrazione concomitante di etoricoxibconrifampicina,unpotente induttore degli enzimidel CYP, ha dato luogo ad una diminuzione del 65% delle concentrazioni plasmatiche di etoricoxib. Questa interazione può dare luogo ad una ricaduta dei sintomi in caso di somministrazione concomitante di etoricoxibconrifampicina.Anche se questeinformazioni possono suggerire un aumentodella dose, dosi di etoricoxibsuperiori aquelle previsteperciascunaindicazione nonsono state studiate in combinazione con rifampicina e non sono pertanto raccomandate (vedere paragrafo 4.2). Antiacidi Gli antiacidi non modificano la farmacocinetica di etoricoxib in misura clinicamente significativa.

4.6 Fertilità,gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati clinici sull’esposizione ad etoricoxib in donne in gravidanza. Studi in animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale nella donna in gravidanza è sconosciuto. Etoricoxib, come altri medicinali che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, può causare inerzia uterina e chiusura prematura del dotto arterioso nel corso dell’ultimo trimestre. Etoricoxib è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). In caso di inizio di gravidanza nel corso del trattamento, la terapia con etoricoxib deve essere interrotta. Allattamento Non è noto se l’etoricoxib venga escreto nel latte umano. L’etoricoxib viene escreto nel latte di ratto. Le donne che assumono etoricoxib non devono allattare al seno (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Fertilità L’uso dell’etoricoxib, come quello di altre sostanze farmacologiche note per inibire la COX-2, non è raccomandato nelle donne che intendono avere una gravidanza.

4.7 Effetti sullacapacità di guidare veicoli e sull’usodi macchinari

I pazienti che avvertono capogiri,vertigini o sonnolenza quando assumono l’etoricoxib devono astenersi dal guidare o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassuntodel profilodi sicurezza Negli studi clinici, l’etoricoxib è stato oggetto di valutazione riguardo la sicurezza in 9.295 individui, compresi 6.757 pazienti conOA,AR,lombalgiacronicaospondilite anchilosante (circa 600 pazienti con OA o AR sono stati trattati per un anno o più a lungo). Negli studi clinici,il profilodegli effetti indesiderati è risultato simile nei pazienti con OA o AR trattati con etoricoxib per un anno o più a lungo. In uno studio clinico sull’artrite gottosa acuta, i pazienti sono stati trattati con etoricoxib 120 mg in monosomministrazione giornaliera per 8 giorni. Il profilo delle esperienze avverse in questo studio è risultato generalmente simile al risultato riportato negli studi combinati su OA, AR e lombalgia cronica.

In un programma di studio della sicurezza cardiovascolare basato sugli esiti, secondo il quale sono stati valutati i dati combinati provenienti da tre studi clinici controllati con farmaco di confronto attivo, 17.412 pazienti con OA o AR sono stati trattati con etoricoxib (60 mg o 90 mg) per una durata media di circa 18 mesi. I dati di sicurezza e i dettagli di questo studio sono presentati nel paragrafo 5.1. Negli studi clinici sul dolore dentale acuto postoperatorio successivo ad intervento chirurgico che hanno incluso 614 pazienti trattati con etoricoxib (90 mg o 120 mg), il profilo delle esperienze avverse in questi studi è stato generalmente simile a quello riportato negli studi combinati su OA, AR, e lombalgia cronica. Tabelladelle reazioniavverse I seguenti effettiindesiderati sono stati segnalati negli studi clinici, con un’incidenza maggiore rispetto al placebonei pazienti conOA,AR,lombalgia cronica o spondilite anchilosante trattati con etoricoxib 30 mg, 60 mg o 90 mg finoalladose raccomandata perun periodofino a 12 settimane; negli studi del Programma MEDAL finoa 3½ anni, negli studi a breve termine sul dolore acuto fino a 7 giorni; o nell’esperienza postmarketing (vedere Tabella 1): Tabella 1: Classificazione persistemi e organi Reazioni avverse Categoria di frequenza* Infezioni ed infestazioni Osteite alveolare Comune Gastroenterite,infezione dellevie respiratorie superiori,infezione delle vie urinarie Noncomune Patologiedel sistema emolinfopoietico Anemia(principalmenteassociata con emorragiagastrointestinale), leucopenia,trombocitopenia Noncomune Disturbi del sistema Immunitario Ipersensibilità‡ ß Noncomune Angioedema,reazioni anafilattiche/anafilattoidiincluso shock‡ Raro Disturbi del metabolismo e dellanutrizione Edema/ritenzionedi liquidi Comune Aumentoodiminuzione dell’appetito,aumentoponderale Noncomune Disturbi psichiatrici Ansia,depressione,diminuzione dell’acutezzamentale, allucinazioni‡ Noncomune Stato confusionale‡ ,irrequietezza ‡ Raro Patologiedel sistema Nervoso Capogiri,cefalea Comune Disgeusia,insonnia, parestesie/ipoestesie,sonnolenza Noncomune Patologiedell'occhio Visione offuscata,congiuntivite Noncomune Patologiedell'orecchioedel Labirinto Tinnito,vertigini Noncomun

Patologiecardiache Palpitazioni,aritmia‡ Comune Fibrillazioneatriale,tachicardia‡ , insufficienzacardiacacongestizia, alterazioni aspecifiche dell’ECG, anginapectoris‡ ,infartodel miocardio § Noncomune Patologievascolari Ipertensione Comune Vampate,accidente cerebrovascolare § ,attacco ischemicotransitorio,crisi ipertensive ‡ ,vasculite‡ Noncomune Patologierespiratorie, toraciche e mediastiniche Broncospasmo‡ Comune Tosse,dispnea,epistassi Noncomune Patologiegastrointestinali Dolore addominale Molto comune Stipsi,flatulenza,gastrite,pirosi gastrica /reflussoacido,diarrea, dispepsia/ fastidioepigastrico, nausea,vomito,esofagite,ulcera orale Comune Distensioneaddominale, alterazione del patterndi movimenti dell’intestino,bocca secca,ulcera gastroduodenale, ulcerapepticaincluse perforazione e sanguinamento gastrointestinale,sindrome del colonirritabile,pancreatite‡ Noncomune Patologieepatobiliari Aumentodi ALT,aumentodi AST Comune Epatite‡ Raro Insufficienzaepatica‡ ,ittero‡ Raro† Patologiedellacute e del tessuto sottocutaneo Ecchimosi Comune Edemadel volto,prurito, eruzione cutanea,eritema‡ , orticaria‡ Noncomune Sindrome di Stevens-Johnson‡ , necrolisi epidermicatossica‡ , eruzione fissadafarmaco‡ Raro† Patologiedel sistema muscoloscheletricoedel tessuto connettivo Crampi/spasmi muscolari, dolore/rigidità muscoloscheletrica Noncomun

Patologierenali e urinarie Proteinuria,aumentodella creatininasierica, compromissionerenale/ insufficienzarenale ‡ (vedere paragrafo4.4) Noncomune Patologiesistemichee condizioni relativeallasede di somministrazione Astenia/faticabilità,sindrome simil-influenzale Comune Dolore toracico Noncomune Esami diagnostici Aumentodell’azotoureico, aumentodella creatinfosfochinasi, iperpotassiemia,aumento dell’acidourico Noncomune Diminuzionedel sodioematico Raro * Categoria di frequenza: definita per ogni terminologia dell’esperienza avversa in base all’incidenza riportata nella banca dati degli studi clinici: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000). ‡ Questa reazione avversa è stata identificata tramite la sorveglianza post-marketing. La sua frequenza riportata è stata stimata in base alla frequenza più alta osservata tra i dati degli studi clinici aggregati per indicazione e dose approvata. † La categoriadi frequenza“Raro”è stata definitain base allaguidadel Riassuntodelle caratteristiche del prodotto(RCP) (rev.2,Sett.2009) sullabase di un limite superiorestimatodell’intervallo di confidenza al 95% per 0 eventi dato il numero di soggetti trattati con etoricoxib nell’analisi dei dati di fase III aggregati per dose e indicazione (n=15.470). s Ipersensibilità include i termini "allergia", "allergia da farmaco", "ipersensibilità da farmaco", "ipersensibilità", "ipersensibilità NOS", "reazione di ipersensibilità" e "allergia non specifica". § Sullabase dell’analisi di studi clinici alungotermine,controllati conplaceboe farmacoattivo,gli inibitori selettividellaCOX-2sono stati associati ad un rischio aumentato di eventi arterotrombotici gravi, che includonoinfartodel miocardioe ictus. Sulla base dei dati esistenti, è improbabile che l’aumento del rischio assoluto per tali eventi superi l’1% per anno (non comune). I seguenti effetti indesiderati gravi sono stati segnalati in associazione all’uso dei FANS e non possono essere esclusi con etoricoxib: nefrotossicità incluse nefrite interstiziale e sindrome nefrosica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermette unmonitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

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4.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici, la somministrazione di dosi singole di etoricoxib fino a 500 mg e di dosi multiple sino a 150 mg/die per 21 giorni non ha dato luogo a tossicità significativa. Vi sono state segnalazioni di sovradosaggio acuto con etoricoxib, anche se nella maggior parte dei casi non sono state segnalate esperienze avverse.Le esperienzeavverse osservatepiù di frequente sonorisultate inlinea con il profilo di sicurezza di etoricoxib (per es.: eventi gastrointestinali, eventi cardiorenali). In caso di sovradosaggio, è ragionevole adottare le comuni misure di supporto, ad esempio rimuovere il materiale non assorbito dal tratto GI, monitorare clinicamente il paziente ed istituire, se necessario, una terapia di supporto. L’etoricoxibnonè dializzabile mediante emodialisi;non è notose l’etoricoxibsia dializzabile tramite dialisi peritoneale.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: farmaci antiinfiammatori ed antireumatici, non-steroidei, coxib, Codice ATC: M01 AH05 Meccanismod'azione Etoricoxib è un inibitore selettivo della cicloossigenasi 2 (COX-2) entro il range di dose clinica, per somministrazione orale. Negli studi di farmacologiaclinica, etoricoxibhadatoluogoad una inibizionedella COX-2 dose-dipendente senza inibizione della COX-1 a dosi fino a 150 mg/die. Etoricoxib non ha inibito la sintesi delle prostaglandine gastriche e non ha avuto effetto sulla funzione piastrinica. La cicloossigenasi è responsabile della produzione delle prostaglandine. Sono state identificate due isoforme, la COX-1 e la COX-2. La COX-2 è l’isoforma dell’enzima che ha mostrato di essere indotta da stimoli proinfiammatori edè ritenutaresponsabile in primo luogo per la sintesi dei mediatori prostanoidi del dolore, dell’infiammazione e della febbre. La COX-2 è coinvolta anche nell’ovulazione, nell’impianto dell’embrione e nella chiusura del dotto arterioso, nella regolazione dellafunzionalitàrenale e nelle funzioni del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore e funzione cognitiva).Può anche svolgere unruolo nella cicatrizzazione delle ulcere. La COX-2 è stata identificata nei tessuti circostanti le ulcere gastriche nell’uomo ma la sua rilevanza nella cicatrizzazione delle stesse non è stata stabilita. Efficaciae sicurezzaclinica Efficacia In pazienti con osteoartrosi (OA), etoricoxib 60 mg in monosomministrazione giornaliera ha determinato miglioramenti significativi del dolore e della valutazione delle condizioni della malattia da parte del paziente. Questi effetti positivi sono stati osservati già a partire dal secondo giorno di terapia e si sono mantenuti fino a 52 settimane. Studi con etoricoxib 30 mg in monosomministrazione giornaliera hanno dimostratoun'efficaciasuperiore al placebo nel corso del periodo di trattamento di 12 settimane (usando valutazioni simili a quelle degli studi sopra citati). In uno studio dose-ranging, etoricoxib 60 mg ha dimostratoun miglioramento significativamente superiore rispetto ai 30 mg in tutti i 3 endpoints primari nel corso del periododi trattamentodi 6settimane.La dose di 30 mg non è stata studiata nell'osteoartrosi delle mani.

In pazienti con artrite reumatoide (AR), etoricoxib sia da 60 mg che da 90 mg in monosomministrazione giornaliera ha procurato miglioramenti significativi di dolore, infiammazione e mobilità. Negli studi che hanno valutato le dosi da 60 mg e da 90 mg, questi effetti positivi sono stati mantenuti per l’intero corso dei periodi di trattamento di 12 settimane. In uno studio di valutazione della dose da 60 mg rispetto alla dose da 90 mg, etoricoxib 60 mg in monosomministrazione giornaliera e etoricoxib 90 mg in monosomministrazione giornaliera sono stati entrambi più efficaci del placebo. La dose da 90 mg è stata superiore alla dose da 60 mg per quanto riguarda la valutazione globale del dolore del paziente (scala analogica visiva 0-100 mm), con un miglioramento medio di -2,71 mm (IC al 95%: -4,98 mm, -0,45 mm). In pazienti conattacchi di artrite gottosa acuta, etoricoxib120mg in monosomministrazione giornalieraper un periododi trattamentodi ottogiorni,haprocurato unsollievodal dolore e dall’infiammazione articolare da moderato a considerevole rispetto ad indometacina 50 mg tre volte al giorno. Il sollievo dal dolore è stato osservato già quattro ore dopo l’inizio del trattamento. In pazienti conspondilite anchilosante, etoricoxib 90 mg in monosomministrazione giornaliera ha fornito miglioramenti significativi sul dolore alivellodellacolonnavertebrale, sulla infiammazione, sulla rigidità e sulla funzionalità. Il beneficio clinico di etoricoxib è stato osservato già al secondo giorno di terapia ed è stato mantenuto per l’intero periodo di trattamento di 52 settimane. In un secondo studio che ha valutato la dose da 60 mg rispetto alla dose da 90 mg, etoricoxib 60 mg al giornoe etoricoxib90mg al giornohanno dimostratoun’efficacia simile rispetto al naprossene 1.000 mg al giorno. Tra i pazienti che non hanno risposto in modo adeguato a 60 mg al giorno per 6 settimane, un aumento della dose a 90 mg al giorno ha migliorato il punteggio dell’intensità del dolore spinale (scala analogica visiva 0-100 mm) rispetto alla continuazione della terapia con 60 mg al giorno, con un miglioramento medio di -2,70 mm (IC al 95%: -4,88 mm, -0,52 mm). In unostudioclinicoche valutavail dolore dentalepostoperatorio, etoricoxib 90 mg è stato somministrato una voltaal giornoper un massimodi tre giorni.Nel sottogruppodi pazienti con dolore moderatoal basale, etoricoxib90mg ha mostrato uneffettoanalgesicosimile aquello dell’ibuprofene 600 mg (16,11 vs. 16,39; P=0,722), e superiore a quello di paracetamolo/codeina 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) e placebo (6,84; P<0,001) misurato in base al sollievo totale dal dolore nelle prime 6 ore (TOPAR6). La proporzione di pazienti che avevano segnalato l'utilizzo di medicinali di salvataggio nelle prime 24 ore successive alla somministrazione della dose è stata di 40,8% per etoricoxib 90 mg, 25,5% per ibuprofene 600 mg ogni 6 ore,e 46,7% perparacetamolo/codeina600 mg/60 mg ogni 6 ore rispettoal 76,2% peril placebo.In questo studio,il tempomedianodi iniziodell’effetto(sollievodal dolorepercettibile) di 90 mg di etoricoxib è stato di 28 minuti dopo la somministrazione. Sicurezza Programma Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) Il Programma MEDAL è stato un programma di studi a disegno prospettico sugli outcome di sicurezza cardiovascolare (CV) da dati combinati di tre studi clinici controllati randomizzati, in doppio cieco con farmaco di confronto attivo, gli studi MEDAL, EDGE II, e EDGE. Lo studio MEDAL è stato uno studio su outcome CV condotto su 17.804 pazienti con OA e 5.700 pazienti con AR trattati con etoricoxib60 (OA) o90 mg (OA e AR) o con diclofenac150 mg/die perunperiodomedio di 20,3 mesi (massimo 42,3 mesi, mediana 21,3 mesi). In questo studio sono stati registrati solo eventi avversi seri e interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. Gli studi EDGE e EDGE IIhannoconfrontatola tollerabilità gastrointestinale di etoricoxib verso diclofenac. Lo studio EDGE ha incluso 7.111 pazienti con OA trattati con una dose di etoricoxib 90 mg/die (1,5 volte la dose raccomandata per OA) o di diclofenac 150 mg/die per un periodo medio di 9,1 mesi (massimo 16,6 mesi, mediana 11,4 mesi). Lo studio EDGE II ha incluso 4.086 pazienti con AR trattati con etoricoxib 90 mg/die odiclofenac150 mg/die perunperiodomediodi 19,2 mesi (massimo 33,1 mesi, mediana 24 mesi). Nel Programma MEDAL di dati combinati, 34.701 pazienti con OA o AR sono stati trattati per una durata media di 17,9 mesi (massimo 42,3 mesi, mediana 16,3 mesi), con circa 12.800 pazienti che sono stat

14 trattati per più di 24 mesi. I pazienti arruolati nel Programma avevano un ampio range di fattori di rischio cardiovascolare e gastrointestinale al basale.Ipazienti constoriarecente di infarto del miocardio,bypass di arteria coronarica o intervento coronarico percutaneo nei 6 mesi precedenti l'arruolamento sono stati esclusi.Negli studi sonostati permessi l'usodi agenti gastroprotettivi e di acidoacetilsalicilico a bassa dose. Sicurezza globale: Nonvi è stata differenzasignificativafrai tassi di eventi trombotici cardiovascolari di etoricoxib e quelli di diclofenac. Gli eventi avversi cardiorenali sono stati osservati più di frequente con etoricoxib che con diclofenac, e questo effetto è risultato dose-dipendente (vedere i risultati specifici seguenti). Gli eventi avversi gastrointestinali ed epatici sono stati osservati con frequenza significativamente maggiore con diclofenac rispetto ad etoricoxib. L'incidenza di esperienze avverse in EDGE e EDGE II e di esperienze avverse considerate gravi o tali da portare all'interruzione nello Studio MEDAL è stata più alta con etoricoxib che con diclofenac. Risultati di sicurezza cardiovascolare: L'incidenzadi eventi avversi cardiovascolari trombotici gravi confermati (che consistono in eventi cardiaci, cerebrovascolari e vascolari periferici) è risultata paragonabile fra etoricoxib e diclofenac, e i dati sono riassunti nellatabellaseguente.Nonvi sonostate differenze statisticamente significative nell'incidenza di eventi trombotici con etoricoxib e con diclofenac in tutti i sottogruppi analizzati incluse le categorie di pazienti conrischiocardiovascolare al basale.Irischi relativi pergli eventi avversi cardiovascolari trombotici gravi confermati, quando considerati separatamente, con etoricoxib 60 mg o 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg sono risultati simili. Tabella 2: Tassi di eventi trombotici CV confermati (Programma MEDAL, dati combinati) Etoricoxib (N=16.819) 25.836 Pazienti-anno Diclofenac (N=16.483) 24.766 Pazienti-anno Confrontofra trattamenti Tasso† (95% IC) Tasso† (95% IC) Rischio relativo (95% IC) Eventi avversi cardiovascolari trombotici gravi confermati Per-protocollo 1,24 (1,11, 1,38) 1,30 (1,17, 1,45) 0,95 (0,81, 1,11) Perintenzione di trattamento 1,25 (1,14, 1,36) 1,19 (1,08, 1,30) 1,05 (0,93, 1,19) Eventi cardiaci confermati Per-protocollo 0,71 (0,61, 0,82) 0,78 (0,68, 0,90) 0,90 (0,74, 1,10) Perintenzione di trattamento 0,69 (0,61, 0,78) 0,70 (0,62, 0,79) 0,99 (0,84, 1,17) Eventi cerebrovascolariconfermati Per-protocollo 0,34 (0,28, 0,42) 0,32 (0,25, 0,40) 1,08 (0,80, 1,46) Perintenzione di trattamento 0,33 (0,28, 0,39) 0,29 (0,24, 0,35) 1,12 (0,87, 1,44)

Eventi vascolari periferici confermati Per-protocollo 0,20 (0,15, 0,27) 0,22 (0,17, 0,29) 0,92 (0,63, 1,35) Perintenzione di trattamento 0,24 (0,20, 0,30) 0,23 (0,18, 0,28) 1,08 (0,81, 1,44) † Eventi per 100 pazienti-anno; IC = intervallo di confidenza N = numero totale di pazienti inclusi nella popolazione per-protocollo Per-protocollo:tutti gli eventi conlaterapiainstudiooentro 14 giorni dall'interruzione (esclusi: pazienti in terapiacon < 75% del farmacoassegnatoinstudioo in terapia con FANS non in studio >10% del periodo di osservazione). Per intenzione di trattamento: tutti gli eventi confermati fino alla fine dello studio (inclusi i pazienti potenzialmente esposti a interventi non previsti dallo studio dopo l'interruzione del farmaco in studio). Numero totale di pazienti randomizzati, n= 17.412 con etoricoxib e 17.289 con diclofenac. La mortalità CV, così come la mortalità globale, sono risultate simili fra i gruppi di trattamento con etoricoxib e con diclofenac. Eventi cardiorenali: Circa il 50% dei pazienti arruolati nello studio MEDAL aveva una storia di ipertensione al basale. Nello studio l'incidenza di interruzioni dovute ad eventi avversi correlati all'ipertensione è stata significativamente maggiore dal punto di vista statistico per etoricoxib rispetto a diclofenac. L'incidenza di eventi avversi per insufficienza cardiaca congestizia (interruzioni ed eventi gravi) si è verificata con tassi simili con etoricoxib 60 mg rispetto a diclofenac 150 mg, ma è stata più alta per etoricoxib 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg (statisticamente significativa per etoricoxib 90 mg vs. diclofenac 150 mg nella coorte MEDAL OA). L'incidenza di eventi avversi confermati per insufficienza cardiaca congestizia (eventi gravi che hanno portato all’ospedalizzazione o a una visita in un reparto d'emergenza) è risultata più alta in misura non significativa con etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, e questoeffetto è risultatodose-dipendente.L'incidenzadi interruzionidovute ad eventi avversi correlati ad edema è risultata più alta per etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, e questo effetto è stato dosedipendente (statisticamente significativo per etoricoxib 90 mg, ma non per etoricoxib 60 mg). I risultati cardiorenali per EDGE e EDGE II sono risultati in linea con quelli descritti per lo Studio MEDAL. Negli studi individuali del Programma MEDAL, l'incidenza assoluta di interruzioni in tutti i gruppi di trattamentoperetoricoxib(60mg o 90 mg) è stata finoal 2,6% peripertensione,finoall'1,9% peredema,e finoal 1,1% perinsufficienzacardiacacongestizia,conmaggiori tassi di interruzione osservati con etoricoxib 90 mg rispetto ad etoricoxib 60 mg. Risultati di tollerabilità gastrointestinale del Programma MEDAL: All'internodi ciascunodei tre studi parte del ProgrammaMEDAL,è statoosservatoun tasso di interruzione significativamenteminore peretoricoxibrispetto a diclofenac per tutti gli eventi clinici avversi GI (per es.: dispepsia, dolore addominale, ulcera). I tassi di interruzione dovuti ad eventi clinici avversi GI per 100 pazienti-anno nel corso dell'intero periodo di studio sono risultati come segue: 3,23 per etoricoxib e 4,96 perdiclofenacnellostudioMEDAL;9,12 con etoricoxibe 12,28 con diclofenacnellostudio EDGE; e 3,71 con etoricoxib e 4,81 con diclofenac nello studio EDGE II. Risultati di sicurezza gastrointestinale del Programma MEDAL: Gli eventi relativi al tratto GI superiore sono stati definiti come perforazioni, ulcere e sanguinamenti. Il sottogruppo di tutti gli eventi del tratto GI superiore considerati complicati includeva perforazioni, ostruzioni, e sanguinamento complicato; il sottogruppo di eventi del tratto GI superiore considerati non complicati includeva sanguinamenti non complicati e ulcere non complicate. Con etoricoxib è stat

16 osservatountassoglobale di eventi relativi al trattoGI significativamente minore rispettoadiclofenac.Non vi è stata differenza significativa fra etoricoxib e diclofenac rispetto al tasso di eventi complicati. Per il sottogruppo di eventi emorragici del tratto GI superiore (dato combinato dei complicati e dei non complicati), non c'è stata differenza significativa fra etoricoxib e diclofenac. Nei pazienti in terapia concomitante con acido acetilsalicilico a bassa dose (circa il 33% dei pazienti) non vi è stato un beneficio statisticamentesignificativoconetoricoxibrispetto a diclofenac per quanto riguarda il tratto GI superiore. I tassi per cento pazienti-anno di eventi confermati complicati e non complicati a carico del tratto GI superiore (perforazioni, ulcere e sanguinamenti (PUB)) sono stati 0,67 (95% IC 0,57, 0,77) con etoricoxib e 0,97 (95% IC 0,85, 1,10) con diclofenac, risultando in un rischio relativo di 0,69 (95% IC 0,57, 0,83). È stato valutato il tasso degli eventi confermati a carico del tratto GI superiore nei pazienti anziani e la riduzione più ampia è stata osservata in pazienti di età ≥ 75 anni, 1,35 [95% IC 0,94, 1,87] vs. 2,78 [95% IC 2,14, 3,56] eventi per cento pazienti-anno per etoricoxib e diclofenac, rispettivamente. I tassi di eventi clinici confermati a carico del tratto GI inferiore (perforazione, ostruzione o emorragia dell’intestinotenue odel crasso(POB)),nonsonostati significativamentediversi fraetoricoxibe diclofenac. Risultati di sicurezza epatica del Programma MEDAL: Etoricoxib è stato associato con un tasso di interruzioni dovute ad esperienze avverse di natura epatica significativamente inferiore rispetto a diclofenac. Nei dati combinati del Programma MEDAL, lo 0,3% dei pazienti in terapia con etoricoxib e il 2,7% dei pazienti in terapia con diclofenac hanno interrotto il trattamento a causa di esperienze avverse di natura epatica. Il tasso per cento pazienti-anno è stato 0,22 con etoricoxib e 1,84 per diclofenac (il valore di p è stato <0,001 per etoricoxib vs. diclofenac). Tuttavia, la maggior parte delle esperienze avverse epatiche nel Programma MEDAL sono state non gravi. Ulteriori dati di sicurezza relativi ad eventi trombotici cardiovascolari Negli studi clinici esclusi gli studi del Programma MEDAL, circa 3.100 pazienti sono stati trattati con etoricoxib≥60 mg/die per12 settimane opiù.Nonvi sonostate differenze apprezzabili nel tasso di eventi trombotici cardiovascolari gravi confermati fra i pazienti trattati con etoricoxib ≥ 60 mg, placebo o FANS escluso il naprossene. Tuttavia, l’incidenza di questi eventi è stata maggiore in pazienti trattati con etoricoxib rispetto a quelli trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno. La differenza nella attività antipiastrinicafraalcuni FANSinibitori dellaCOX-1edinibitori selettividellaCOX-2 può rivestire significato clinico in pazienti a rischio per eventi tromboembolici. Gli inibitori selettivi della COX-2 riducono la formazione dellaprostaciclinasistemica (e pertanto possibilmente di quella endoteliale) senza alterare il trombossano piastrinico. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è stata accertata. Ulteriori dati di sicurezza gastrointestinale In due studi di endoscopia in doppio cieco di 12 settimane, l’incidenza cumulativa delle ulcere gastrointestinali è stata significativamente minore in pazienti trattati con etoricoxib 120 mg in monosomministrazionegiornalierarispettoapazienti trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno o ibuprofene 800 mg tre volte al giorno. Etoricoxib ha avuto una incidenza di ulcere superiore al placebo. Studio sulla funzionalità renalenegli anziani Gli effetti di 15 giorni di trattamento con etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg bid), naprossene (500 mg bid) e placebosuescrezione urinariadi sodio,pressione arteriosa, ed altri parametri di funzionalità renale insoggetti di etàcompresatra 60 e 85 anni a regime dieteticodi 200 mEq/die di sodio,sonostati valutati in unostudiorandomizzato,adoppiocieco,controllatoconplaceboa gruppi paralleli.Etoricoxib,celecoxib, e naprossene hanno avuto effetti simili sull’escrezione urinaria del sodio nel corso di 2 settimane di trattamento.Tutti i comparatori attivi hannomostratoun aumentodei valori di pressionearteriosasistolica rispetto al placebo; etoricoxib è stato tuttavia associato ad un aumento statisticamente significativo al giorno14 rispettoa celecoxibe naprossene (variazionemediadal basale perlapressione arteriosasistolica: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naprossene 3,6 mmHg).

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’etoricoxibsomministratoperviaorale vienebenassorbito. La biodisponibilità assoluta è di circa il 100%. Con la monosomministrazione giornaliera di 120 mg, la concentrazione plasmatica di picco (media geometrica della Cmax =3,6 µg /ml) allo stato stazionario è stata osservata a circa 1 ora (Tmax) dalla somministrazione in adulti a digiuno. La media geometrica dell’area sotto la curva (AUC0-24h) è stata di 37,8 µg·h/ml. La farmacocinetica di etoricoxib è lineare per tutto il range di dose clinica. L’assunzione di alimenti (unpastoadaltocontenutodi grassi) nonha avutoeffetti sull’entità dell’assorbimentodi unadose di etoricoxib di 120 mg. Il tasso di assorbimento è risultato alterato, con una diminuzione del 36% della Cmax ed un aumento del Tmax di 2 ore. Questi dati non vengono considerati clinicamente significativi. Negli studi clinici, etoricoxib è stato somministrato indipendentemente dall’assunzione di alimenti. Distribuzione L’etoricoxibè legatopercircail 92% alle proteineplasmatiche umane a concentrazioni comprese tra 0,05 e 5 µg /ml. Nell’uomo, il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è risultato di circa 120 l. L’etoricoxib attraversa la placenta nel ratto e nel coniglio, e la barriera ematoencefalica nel ratto. Biotrasformazione L’etoricoxib è ampiamente metabolizzato con <1% di una dose rinvenuta nelle urine come farmaco originario. La via metabolica principale per la formazione del 6’-idrossimetil derivato è catalizzata dagli enzimi del CYP. CYP3A4 sembra contribuire al metabolismo dell’etoricoxib in vivo. Studi in vitro indicano che anche CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 possono catalizzare la via metabolica principale, ma il loro ruolo da un punto di vista quantitativo non è stato studiato in vivo. Nell’uomo sono stati identificati cinque metaboliti. Il metabolita principale è il derivato acido 6’- carbossilico dell’etoricoxib formato dall’ulteriore ossidazione del derivato 6’-idrossimetilico. Questi principali metaboliti ononhannomostratoattivitàmisurabile o hanno mostrato solo debole attività come inibitori della COX-2. Nessuno di questi metaboliti inibisce la COX-1. Eliminazione Dopo la somministrazione a soggetti sani di una dose endovenosa singola di 25 mg di etoricoxib radiomarcato,il 70% dellaradioattivitàè statorilevatonelleurine edil 20% nelle feci, per la maggior parte sotto forma di metaboliti. Meno del 2% è stato rinvenuto come farmaco immodificato. L’eliminazione dell’etoricoxib si verifica quasi esclusivamente attraverso il metabolismo seguito da escrezione per via renale. Le concentrazioni di etoricoxib allo stato stazionario vengono raggiunte entro sette giorni con la monosomministrazione giornaliera di 120 mg, con un tasso di accumulo di circa 2, corrispondente adunaemivitadi circa22 ore.Si stimache la clearance plasmaticasiaapprossimativamente 50 ml/min dopo una dose endovenosa di 25 mg. Caratteristiche dei pazienti Pazienti anziani: La farmacocinetica nell’anziano (65 anni di età ed oltre) è simile a quella nel giovane. Sesso: La farmacocinetica dell’etoricoxib è simile negli uomini e nelle donne. Compromissione epatica: Nei pazienti con lieve disfunzione epatica (punteggio di Child-Pugh 5-6) la monosomministrazionegiornalieradi etoricoxibda60 mg ha determinatounaAUCmediamaggiore di circa il 16% rispetto a quella dei soggetti sani a cui è stata somministrata la stessa dose. Nei pazienti con disfunzione epaticamoderata(punteggiodi Child-Pugh7-9) ai quali è statosomministrato etoricoxib 60 mg a giorni alterni, l’AUCmediaè statasimile aquelladi soggetti sani acui è stato somministrato etoricoxib 60 mg in monosomministrazione giornaliera; etoricoxib 30 mg in monosomministrazione giornaliera no

18 stato studiato in questa popolazione. Non ci sono dati clinici o farmacocinetici nei pazienti con grave disfunzione epatica (punteggio di Child-Pugh ≥10). (Vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Danno renale:La farmacocineticadi unasingoladose da120 mg di etoricoxibneipazienti con insufficienza renale da moderata a grave ed in pazienti in emodialisi con nefropatia allo stadio terminale non è stata significativamente diversa da quella dei soggetti sani. L’emodialisi ha contribuito in maniera trascurabile all’eliminazione (clearance dialitica circa 50 ml/min). (Vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pazientipediatrici: La farmacocineticadell’etoricoxib nonè statastudiata nei pazienti pediatrici (<12 anni). In uno studio di farmacocinetica (n=16) condotto in adolescenti (età 12 – 17), la farmacocinetica in adolescenti di pesofrai 40 edi 60 kg trattati con etoricoxib60 mg inmonosomministrazione giornaliera ed adolescenti >60 kgtrattati con etoricoxib90mg in monosomministrazione giornaliera, è risultata simile a quelladi adulti trattati conetoricoxib90mg in monosomministrazione giornaliera.Sicurezza ed efficacia di etoricoxib in pazienti pediatrici non sono state accertate (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi preclinici, è stato dimostrato che l’etoricoxib non è genotossico. Etoricoxib non è risultato cancerogenonei topi.Iratti trattati quotidianamente per circa due anni a dosi >2 volte la dose giornaliera nell’uomo [90 mg] sulla base dell’esposizione sistemica hanno sviluppato adenomi epatocellulari ed adenomi follicolaridellatiroide. Gli adenomi epatocellulari e gli adenomi follicolari della tiroide osservati nei ratti sono considerati unaconseguenzaspecie-specificadell’induzione degli enzimi del CYP epatico nel ratto. L’etoricoxib non ha mostrato di provocare l’induzione degli enzimi del CYP3A epatico nell’uomo. Nel ratto,la tossicitàgastrointestinale di etoricoxibè aumentata con la dose ed il tempo di esposizione. In uno studio di tossicità della durata di 14 settimane, l’etoricoxib ha provocato ulcere gastrointestinali a esposizioni superiorialladose terapeuticaper l’uomo. Anche nello studio di tossicità a 53 e 106 settimane sonostate osservate ulcere gastrointestinali adesposizioni paragonabiliaquelle osservate nell’uomoa dosi terapeutiche. Ad esposizioni elevate, sono state osservate alterazioni renali e gastrointestinali nel cane. Etoricoxibnonè risultatoteratogenoinstudi di tossicità sullariproduzione condotti in ratti a 15 mg/kg/die (esposizionedi circa1,5 volte ladose giornalieraperl’uomo[90mg] sullabase dell’esposizione sistemica). Nei conigli è stato osservato un aumento di malformazioni cardiovascolari correlato alla dose a livelli di esposizione inferiori all'esposizione clinica ottenibile nell'uomo alla dose giornaliera (90 mg). Non sono state tuttaviaosservate malformazioni esterne o dello scheletro fetale correlate al trattamento. In ratti e conigli, vi e stato un aumento correlato alla dose nelle perdite post-impianto ad esposizioni maggiori o uguali a 1,5 volte l’esposizione nell'uomo (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). L’etoricoxibè escretonel latte deiratti durante l’allattamentoaconcentrazioni di circadue volte superiori a quelle del plasma.Vi è statouncalo ponderale nella prole esposta a latte di animali trattati con etoricoxib durante l’allattamento.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elencodegli eccipienti

Nucleodellacompressa: Calciofosfatodibasicoanidro Cellulosamicrocristallina Croscarmellosasodica Silice colloidaleanidra Talco Magnesiostearat

Rivestimentodellacompressa: Ipromellosa Idrossipropilcellulosa Macrogol 6000 Talco TitaniodiossidoE171 Le compresse da60 mg contengonoanche ferroossido marrone E172 e le compresse da90 mg contengonoanche ferroossido gialloE172.

6.2 Incompatibilità

6.3 Periododi validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questomedicinale nonrichiede alcunacondizioneparticolaredi conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

. Etoricoxib Zentiva60 mg e 90 mg compresse rivestite confilm Blister di laminato OPA-ALU-PVC e foglio di alluminio in confezioni da 7, 14, 20, 28, 50, 100 compresse rivestite con film. É possibile che nontutte le confezioni sianocommercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per losmaltimentoe la manipolazione

Nessunaistruzione particolare. Il medicinale nonutilizzatoe i rifiuti derivatidatale medicinale devonoessere smaltitiinconformitàalla normativalocale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissionein commercio

ZentivaItaliaS.r.l. Viale L.Bodion.37/B 20158 Milan

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8. Numeri delle autorizzazioni all’immissionein commercio

Etoricoxib Zentiva60 mg compresse rivestite con film 043747043 - 7 compresse inblisterOPA/AL/PVC/AL 043747056 - 14 compresse inblisterOPA/AL/PVC/AL 043747068 - 20 compresse inblisterOPA/AL/PVC/AL 043747070 - 28 compresse inblisterOPA/AL/PVC/AL 043747082 - 50 compresse inblisterOPA/AL/PVC/AL 043747094 - 100 compresse inblisterOPA/AL/PVC/AL Etoricoxib Zentiva90 mg compresse rivestite con film 043747106 - 7 compresse inblisterOPA/AL/PVC/AL 043747118 - 14 compresse inblisterOPA/AL/PVC/AL 043747120 - 20 compresse inblisterOPA/AL/PVC/AL 043747132 - 28 compresse inblisterOPA/AL/PVC/AL 043747144 - 50 compresse inblisterOPA/AL/PVC/AL 043747157 - 100 compresse inblisterOPA/AL/PVC/AL

9. Data della prima autorizzazione/ del rinnovodell'autorizzazione

Data dellaprimaautorizzazione: 16 Settembre 2016

10. Data di revisione del testo