EXDENSUR

1. Denominazione del medicinale

EXDENSUR 100 mg soluzione iniettabile in penna preriempita EXDENSUR 100 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di soluzione iniettabile contiene 100 mg di depemokimab. Depemokimab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante (IgG1, kappa) prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Eccipienti con effetti noti Ogni mL di soluzione iniettabile contiene 0,2 mg di polisorbato 80. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniezione) Soluzione incolore, da gialla a marrone, da limpida ad opalescente, con un pH di 6,0 e un'osmolalità di 350 mOsm/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Asma EXDENSUR è indicato come trattamento di mantenimento aggiuntivo per l'asma severo con infiammazione di tipo 2 caratterizzata dalla presenza di eosinofili nel sangue negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, che non sono adeguatamente controllati nonostante le alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria (ICS) più un altro medicinale per il controllo dell'asma (vedere paragrafo 5.1). Rinosinusite cronica con poliposi nasale (CRSwNP) EXDENSUR è indicato come terapia aggiuntiva a corticosteroidi intranasali per il trattamento di pazienti adulti con CRSwNP severa per i quali la terapia con corticosteroidi sistemici e/o la chirurgia non forniscono un controllo adeguato della malattia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Questo medicinale deve essere prescritto da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento dell'asma o della CRSwNP.

Posologia Questo medicinale è destinato al trattamento a lungo termine. La decisione di continuare la terapia deve essere presa almeno una volta all'anno in base al livello di controllo della malattia del paziente. Asma Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni La dose raccomandata di depemokimab è di 100 mg somministrati per via sottocutanea una volta ogni 6 mesi. CRSwNP Adulti La dose raccomandata di depemokimab è di 100 mg somministrati per via sottocutanea una volta ogni 6 mesi. Dose dimenticata Se si dimentica una dose, questa deve essere somministrata il prima possibile. Se la dose dimenticata viene assunta 1 mese o più dopo la dose programmata, il programma di iniezione semestrale deve essere ripreso dalla data in cui è stata somministrata la dose dimenticata. Popolazioni speciali Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani di età ≥ 65 anni (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza renale o epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale o epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Asma La sicurezza e l'efficacia di depemokimab nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state ancora stabilite. Non sono disponibili dati. CRSwNP Non esiste un uso specifico di depemokimab nella popolazione pediatrica per il trattamento della CRSwNP. Modo di somministrazione La penna preriempita o la siringa preriempita devono essere utilizzate solo per iniezione sottocutanea. Questo prodotto può essere autosomministrato da pazienti adulti o adolescenti o somministrato da un caregiver se il medico determina che è appropriato e il paziente o il caregiver sono addestrati nelle tecniche di iniezione.

Per l'autosomministrazione i siti di iniezione raccomandati sono l'addome o la coscia, ad eccezione dei 5 cm intorno all'ombelico. Un caregiver può iniettare la soluzione anche nella parte superiore del braccio. Non deve essere iniettato in aree in cui la pelle è livida, tenera, eritematosa o indurita. Istruzioni complete per la somministrazione sono riportate nelle istruzioni per l'uso elencate alla fine del foglio illustrativo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'uso

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati in modo chiaro. Reazioni di ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità, come anafilassi e angioedema, possono verificarsi in seguito alla somministrazione di depemokimab (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni possono verificarsi entro poche ore dalla somministrazione, ma alcune possono avere un esordio ritardato (ad esempio, giorni). In caso di reazione di ipersensibilità, si raccomanda un trattamento appropriato, come clinicamente indicato. Dopo la risomministrazione di depemokimab per rilevare segni di reazioni di ipersensibilità ricorrenti si raccomanda di effettuare un monitoraggio. In caso di reazione di ipersensibilità severa o ricorrente, deve essere presa in considerazione l'interruzione permanente di depemokimab. Riacutizzazioni acute dell'asma Depemokimab non deve essere usato per trattare i sintomi acuti dell'asma o le riacutizzazioni acute. Durante il trattamento con depemokimab possono verificarsi sintomi avversi o riacutizzazioni correlati all'asma. Si raccomanda di istruire i pazienti a consultare un medico se l'asma rimane incontrollata o peggiora dopo l'inizio del trattamento con depemokimab. Corticosteroidi Non è raccomandata l'interruzione improvvisa dei trattamenti di base (inclusi i corticosteroidi sistemici e per via inalatoria) dopo l'inizio della terapia con depemokimab. La riduzione della dose dei trattamenti di base, se appropriato, deve essere graduale ed eseguita sotto la supervisione di un medico. Infezioni parassitarie (elminti) Gli eosinofili possono essere coinvolti nella risposta immunologica ad alcune infezioni da elminti. I pazienti con infezioni preesistenti da elminti sono stati esclusi dal programma clinico. I pazienti con infezioni preesistenti da elminti devono essere trattati per la loro infezione prima della terapia con depemokimab. Se i pazienti si infettano durante il trattamento con depemokimab e non rispondono al trattamento anti-elmintico, deve essere presa in considerazione la possibilità di ritardare la somministrazione della dose successiva di depemokimab fino alla risoluzione dell'infezione.

Eccipienti con effetto noto Polisorbati Questo medicinale contiene 0,2 mg di polisorbato 80 per dose da 100 mg (vedere paragrafo 2). I polisorbati possono causare reazioni allergiche. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose da 100 mg, vale a dire essenzialmente "privo di sodio".

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi di interazione. Si ritiene che il potenziale di interazioni farmacologiche sia basso in quanto depemokimab è catabolizzato da enzimi proteolitici ubiquitari, non limitati al tessuto epatico. Anche il rischio di interazione farmaco-malattia a causa di un effetto indiretto sull'espressione genica del citocromo P450 (CYP450) o dei trasportatori è considerato basso, poiché il bersaglio specifico di depemokimab è la citochina interleuchina-5 (IL-5).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all'uso di depemokimab in donne in gravidanza sono assenti, o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali che hanno preso in esame le vie di segnalazione dell'IL-5 non indicano effetti nocivi diretti o indiretti in relazione alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Si prevede che gli anticorpi monoclonali, come il depemokimab, vengano trasportati attraverso la placenta in modo lineare con il progredire della gravidanza. Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'uso di EXDENSUR durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se depemokimab sia escreto nel latte materno. È noto che le IgG umane vengono escrete nel latte materno nei primi giorni dopo il parto, per poi diminuire rapidamente a concentrazioni basse; di conseguenza, non è possibile escludere un rischio per un neonato allattato al seno durante questo breve periodo. Successivamente, EXDENSUR può essere utilizzato durante l'allattamento se clinicamente necessario. Fertilità Non ci sono dati sulla fertilità nell'uomo. Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti avversi del trattamento anti-IL-5 sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

EXDENSUR non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni riportate con depemokimab sono reazioni locali al sito di iniezione (2%).

Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate durante gli studi clinici sono presentate nella tabella seguente (Tabella 1). Le frequenze sono definite come molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (da ≥ classe di frequenza, laddove rilevante, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1. Reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazioni sistemiche correlate alla somministrazione (non allergiche) Comune Reazioni locali al sito di iniezione Comune Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni sistemiche (allergiche) Reazioni di ipersensibilità, come anafilassi e angioedema, sono state riportate con altri anticorpi monoclonali che hanno come bersaglio IL-5 o il suo recettore. Queste reazioni possono verificarsi in base all'esperienza con la classe (vedere la sezione 4.4). Reazioni sistemiche (non allergiche) Reazioni non allergiche correlate alla somministrazione (ad es. cefalea, stanchezza, eruzione cutanea) sono state riportate nell'1% dei pazienti trattati con depemokimab nell'intero programma di sviluppo clinico. Negli studi controllati con placebo di 52 settimane su asma e CRSwNP, sono state riportate reazioni sistemiche non allergiche in < 1% dei pazienti trattati con depemokimab. Le reazioni sistemiche (non allergiche) riportate con depemokimab sono state non gravi e sono state di intensità lieve o moderata. La maggior parte degli eventi è stata transitoria: l'88% degli eventi si è risolto ≤ 7 giorni dall'esordio, mentre il 67% degli eventi si è risolto ≤ 2 giorni dall'esordio. Reazioni locali al sito di iniezione Reazioni locali al sito di iniezione (ad es. dolore, eritema, gonfiore, prurito) sono state riportate nel 2% dei pazienti trattati con depemokimab nell'intero programma di sviluppo clinico. Le reazioni riportate con depemokimab sono state non gravi, di intensità lieve e transitorie (il 79% si è risolto in ≤ 7 giorni, con la maggior parte degli eventi (56%) che si è risolta in ≤ 2 giorni dalla loro insorgenza). Negli studi controllati con placebo su asma e CRSwNP, sono state riportate reazioni locali al sito di iniezione nell'1% dei pazienti trattati con depemokimab rispetto all<1% dei pazienti trattati con placebo. Popolazione pediatrica Quindici adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) hanno ricevuto depemokimab in due studi controllati con placebo per l'asma (SWIFT-1 e SWIFT-2) della durata di 52 settimane. Il profilo d

7 sicurezza era generalmente simile a quello osservato negli adulti. Non sono state identificate ulteriori reazioni avverse. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.*

4.9 Sovradosaggio

Dosi singole fino a 300 mg sono state somministrate per via sottocutanea senza evidenza di tossicità correlata alla dose. Non vi è un trattamento specifico per il sovradosaggio con depemokimab. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato con terapie di supporto con un monitoraggio appropriato, a seconda delle necessità.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per le malattie ostruttive delle vie repiratorie, altri farmaci sistemici per le malattie ostruttive delle vie repiratorie, codice ATC: R03DX12 Meccanismo d'azione Depemokimab ha come bersaglio l'IL-5 umana con un'affinità di legame di 10,5 pM, bloccando così il legame con il recettore alfa dell'IL-5 espresso sulla superficie cellulare con potenza picomolare (IC50 4 pM) in vitro. Depemokimab contiene una tripla sostituzione aminoacidica (YTE) nella regione del frammento cristallizzabile (Fc) che aumenta il legame con il recettore Fc neonatale e quindi prolunga l'emivita rispetto al wildtype IgG1. IL-5 è una citochina pleiotropica con un impatto consolidato sugli eosinofili e su altre cellule immunitarie e strutturali. Nell'asma severo, l'inibizione dell'IL-5 ha dimostrato un miglioramento dell'integrità epiteliale, dell'ostruzione del muco e della riduzione del rimodellamento tissutale. Tuttavia, il meccanismo d'azione non è stato stabilito in modo definitivo. Effetti farmacodinamici In uno studio di farmacologia clinica con pazienti con asma da lieve a moderato, una singola dose sottocutanea di 100 mg di depemokimab ha prodotto una rapida riduzione della conta degli eosinofili nel sangue. Gli eosinofili nel sangue sono stati ridotti del 54% rispetto al placebo 24 ore dopo la somministrazione, che è stata la prima valutazione post-dose. Negli studi di fase 3 sull'asma e sulla CRSwNP, queste riduzioni sono state mantenute durante il trattamento le riduzioni del ciclo e della conta degli eosinofili nel sangue alla settimana 52 sono state del 79% e dell'85% rispetto al placebo, rispettivamente. Immunogenicità Nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose da 100 mg di depemokimab somministrata per via sottocutanea ogni 6 mesi, il 9% (44/499) dei pazienti con asma (SWIFT-1 e SWIFT-2) e l'8% (21/272)

8 dei pazienti con CRSwNP (ANCHOR-1 e ANCHOR-2) sono risultati positivi per gli anticorpi antidepemokimab (ADA) durante gli studi di 52 settimane. La percentuale di pazienti positivi per ADA è stata del 9% (55/622) in uno studio di estensione dell'asma in aperto di 52 settimane (AGILE; n = 395 con dati raccolti per 104 settimane). Negli studi controllati con placebo per le indicazioni di asma e CRSwNP e nello studio di estensione dell'asma in aperto di 52 settimane (AGILE), < l'1% dei pazienti (n = 7) era positivo per gli anticorpi neutralizzanti. Gli anticorpi anti-farmaco (ADA) sono stati comunemente rilevati. Non è stata osservata alcuna evidenza dell'impatto dell'ADA sulla farmacocinetica, sulla farmacodinamica, sull'efficacia o sulla sicurezza; tuttavia, i dati sono ancora limitati. Efficacia e sicurezza clinica Asma L'efficacia di depemokimab è stata valutata in 2 studi clinici replicati, randomizzati (rapporto 2:1, depemokimab/placebo), in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli, multicentrici della durata del trattamento di 52 settimane (SWIFT-1 e SWIFT-2). I due studi hanno arruolato pazienti di età pari o superiore a 12 anni con asma con infiammazione di tipo 2 caratterizzata da un fenotipo eosinofilo. In questi studi, depemokimab 100 mg è stato somministrato per via sottocutanea una volta ogni 6 mesi per un totale di 2 dosi in aggiunta alla terapia standard di cura (SoC). I pazienti dovevano avere 2 o più riacutizzazioni dell'asma che richiedevano un trattamento con corticosteroidi sistemici (SCS) negli ultimi 12 mesi, mentre assumevano ICS a dosi medio-alte (≥ 440 mcg di fluticasone propionato o equivalente) più almeno un controller dell'asma aggiuntivo. I pazienti dovevano anche avere una conta degli eosinofili nel sangue di ≥ 150 cellule/mcL allo screening o ≥300 cellule/mcL documentata nell'anno precedente l'ingresso nello studio e una ridotta funzionalità polmonare al basale (volume espiratorio forzato pre-broncodilatatore in 1 secondo [FEV1] < 80% previsto normale negli adulti e [FEV1] < 90% o FEV1: Il rapporto FVC < 0,8 negli adolescenti). I pazienti sono stati arruolati senza richiedere un punteggio minimo al basale dell'Asthma Control Questionnaire-5 (ACQ-5). Depemokimab è stato somministrato in aggiunta al trattamento di base dell'asma, che è proseguito per tutta la durata degli studi. La popolazione del Full Analysis Set (FAS) era composta da 762 pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose di depemokimab o placebo nei due studi (382 in SWIFT-1 e 380 in SWIFT-2). I dati demografici e le caratteristiche basali dei pazienti in questi 2 studi sono riportati nella Tabella 2. Tabella 2. Dati demografici e caratteristiche di base (popolazione FAS) SWIFT-1 (N = 382) SWIFT-2 (N = 380) Età (anni) dei pazienti, media (DS) 54 (14,2) 53 (16,2) Pazienti di età compresa ≥ 65 anni, n (%) 98 (26) 96 (25) Femmine, n (%) 223 (58) 241 (63) Bianchi, n (%) 316 (83) 272 (72) Durata dell'asma, anni, media (DS) 22 (16,2) 25 (18,5) % media pre-broncodilatatore FEV1 (SD) previsto 62 (15,2) 62 (15,9) Reversibilità % media (SD) 17 (15,3) 18 (17,4) Numero medio di riacutizzazioni nell'anno precedente (DS) 2,2 (0,69) 2,7 (1,92) Conta degli eosinofili, cellule/mcL, mediana (min, max) 310 (20, 2 360) 340 (10, 4 440)

IgE totali, U/mcL, mediana (min, max) 185 (1,9, 12 142) 180 (2,2, 16 198) Punteggio totale medio SGRQ (SD), intervallo 0-100 44,3 (20,70) 44,5 (18,69) Pazienti con ACQ ≥1,5 al basale, n (%) 280 (75) 279 (75) Uso di ICS a dose media, n (%)a 179 (47) 154 (41) Uso di ICS ad alte dosi, n (%)a 203 (53) 226 (59) Uso di ICS + LAMA + LABA, n (%) 95 (25) 127 (33) Uso di OCS di mantenimento, n (%) 21 (5) 19 (5) FAS = Set completo di analisi, FEV1 = Volume espiratorio forzato in 1 secondo, IgE = immunoglobulina E, SGRQ = St. George’s Respiratory Questionnaire, ACQ-5 = Asthma Control Questionnaire, ICS = corticosteroide per via inalatoria, OCS = corticosteroide orale a ICS a dose media = 440 mcg FP al giorno o equivalente; ICS ad alto dosaggio > 440 mcg FP al giorno o equivalente Riacutizzazioni L'endpoint primario di efficacia per SWIFT-1 e SWIFT-2 era il tasso annualizzato di riacutizzazioni clinicamente significative nel periodo di trattamento di 52 settimane. Una riacutizzazione clinicamente significativa è stata definita come un peggioramento dell'asma che richiede l'uso di SCS (steroidi per via endovenosa o orale per almeno 3 giorni o una singola dose intramuscolare di corticosteroidi) e/o il ricovero in ospedale e/o la visita al pronto soccorso. Per i pazienti in SCS di mantenimento, è stato richiesto almeno il doppio della dose di mantenimento esistente per almeno 3 giorni. Tutti i pazienti che hanno avuto una riacutizzazione sono stati trattati con SCS. La maggior parte dei pazienti (95% e 92% rispettivamente per SWIFT-1 e SWIFT-2) ha completato gli studi. Negli studi SWIFT-1 e SWIFT-2, il tasso annualizzato di riacutizzazioni dell'asma è stato significativamente più basso nei pazienti trattati con depemokimab rispetto al placebo (Tabella 3). La percentuale di pazienti con riacutizzazioni che hanno richiesto il ricovero in ospedale e/o la visita al pronto soccorso è stata inferiore per i pazienti trattati con depemokimab (1% e 4%) rispetto al placebo (8% e 10%) rispettivamente in SWIFT-1 e SWIFT-2. Tabella 3. Risultati dell'endpoint primario di riacutizzazione (popolazione FAS) SWIFT-1 SWIFT-2 Depemokimab N= 250 Placebo N= 132 Depemokimab N= 252 Placebo N= 128 Tasso annualizzato di riacutizzazioni dell'asma Percentuale di pazienti con una riacutizzazione 32% 46% 32% 50% Tasso di riacutizzazione all'anno 0.46 1.11 0.56 1.08 Rapporto di tasso (IC 95%) Riduzione percentuale (IC 95%) 0,42 (0,30, 0,59) 58% (41, 70) 0.52 (0,36, 0,73) 48% (27, 64) Valore p <0,001 <0,001 FAS = Set completo di analisi Endpoint secondari Ulteriori valutazioni dell'efficacia includevano la qualità della vita correlata alla salute misurata con il St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ), il controllo dell'asma misurato con l'Asthma Contro

Questionnaire (ACQ-5) e la funzione polmonare (FEV1 pre-broncodilatatore). La Tabella 4 fornisce i risultati di questi endpoint secondari per la popolazione FAS di SWIFT-1 e SWIFT-2. Tabella 4. Risultati degli endpoint secondari (popolazione FAS) SWIFT-1 SWIFT-2 Depemokimab N = 250 Placebo N = 132 Depemokimab N = 252 Placebo N = 128 Punteggio totale del St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) alla settimana 52 na 224 114 224 116 Variazione media LS rispetto al basale (SE) -13,0 (1,11) -9,7 (1,55) -14,8 (1,04) -12,5 (1,46) Differenza di trattamento aggiustatab -3,4 -2,3 (IC 95%) (-7,1, 0,4) (-5,8, 1,2) Punteggio ACQ-5 (Asthma Control Questionnaire-5) alla settimana 52 na 224 114 224 116 Variazione media LS rispetto al basale (SE) -0,82 (0,066) -0,77 (0,091) -0,81 (0,065) -0,70 (0,091) Differenza di trattamento aggiustatab -0,04 -0,11 (IC 95%) (-0,27, 0,18) (-0,33, 0,11) Pre-broncodilatatore FEV1 (mL) alla settimana 52 na 224 115 226 112 Variazione media LS rispetto al basale (SE) 160 (26,3) 160 (36,4) 240 (28,6) 184 (40,7) Differenza di trattamento aggiustatab -1 56 (IC 95%) (-89, 88) (-43, 154) FAS = Set completo di analisi, LS = Minimi quadrati, FEV1 = Volume espiratorio forzato in 1 secondo a Numero di pazienti con dati analizzabili al momento b Differenza di trattamento aggiustata (depemokimab vs. placebo) Studio di estensione in aperto nell'asma (AGILE) I pazienti che hanno completato lo studio SWIFT-1 o SWIFT-2 hanno potuto essere arruolati in uno studio di estensione in aperto (AGILE) in cui tutti hanno ricevuto fino a due dosi di depemokimab nell'arco di ulteriori 52 settimane. L'analisi di AGILE (n = 629) ha mostrato un tasso di riacutizzazione annualizzato di 0,56 (IC 95%: 0,49, 0,65). Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) L'efficacia di depemokimab in pazienti adulti con CRSwNP è stata valutata in 2 studi clinici multicentrici replicati, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli, della durata di 52 settimane (ANCHOR-1 e ANCHOR-2). Questi studi hanno valutato l'efficacia di 100 mg di depemokimab somministrato per via sottocutanea una volta ogni 6 mesi per un totale di 2 dosi in aggiunta alla terapia standard di cura (SoC). I pazienti erano stati trattati con corticosteroidi sistemici (SCS) in qualsiasi momento negli ultimi 2 anni; e/o aveva una controindicazione/intolleranza medica alla SCS; e/o aveva una storia documentata di precedenti interventi chirurgici per polipi nasali (NP) prima dello screening. I pazienti randomizzati dovevano avere un punteggio NP bilaterale endoscopico di almeno 5 su un punteggio massimo di 8 con un punteggio minimo di 2 in ciascuna cavità nasal

11 un punteggio medio VRS (Verbal Response Scale) di ostruzione nasale di 2 o superiore al basale. A parte l'ostruzione nasale, non c'erano altri requisiti di ingresso per i sintomi o per la qualità della vita al momento della randomizzazione. Un totale di 528 pazienti (271 in ANCHOR-1 e 257 in ANCHOR-2) sono stati inclusi nella popolazione Full Analysis Set (FAS). I dati demografici e le caratteristiche basali dei pazienti in questi due studi sono riportati nella Tabella 5 di seguito: Tabella 5. Dati demografici e caratteristiche di base (popolazione FAS) ANCHOR-1 N = 271 ANCHOR-2 N = 257 Età (anni) dei pazienti, media (DS) 54 (13,4) 50 (12,9) Pazienti di età compresa ≥ 65 anni, n (%) 57 (21) 43 (17) Femmine, n (%) 83 (31) 80 (31) Bianchi, n (%) 185 (70) 197 (77) Durata (y) di CRSwNP, media (SD) 13 (11,2) 11 (8,7) Conta degli eosinofili nel sangue, cellule/mcL, mediana (min, max) 360 (10, 10 550) 360 (30, 1 670) Uso intranasale di corticosteroidi, n (%) 265 (98) 249 (97) Pazienti con ≥ 1 precedente intervento chirurgico di NP, n (%) 171 (63) 162 (63) Uso di SCS per NP negli ultimi 12 mesi, n (%) 190 (70) 172 (67) Controindicazione/intolleranza medica agli SCS, n (%) 11 (4) 13 (5) Asma, n (%) 161 (59) 131 (51) AERD, n (%) 43 (16) 42 (16) Punteggio NP endoscopico totalea b c , media (DS), punteggio massimo = 8 6,0 (1,35) 5,9 (1,29) Ostruzione nasale punteggio medio VRSa,d , medio (DS), punteggio massimo = 3 2,5 (0,48) 2,6 (0,42) Perdita dell'olfatto Punteggio medio VRSa,d , medio (DS), punteggio massimo = 3 2,7 (0,55) 2,8 (0,41) SNOT-22 punteggio totalea,e , media (DS), punteggio massimo = 110 57,4 (22,15) 60,1 (19,95) I pazienti con punteggio totale SNOT-22 ≥ 40, n (%) 204 (75) 207 (81) FAS = Set completo di analisi, CRSwNP = rinosinusite cronica con polipi nasali, SCS = corticosteroide sistemico, NP = polipo nasale, AERD = malattia respiratoria aggravata dall’aspirina, VRS = scala di risposta verbale, SNOT-22 = test di esito sino-nasale a Punteggi più alti indicano una maggiore gravità della malattia. b Secondo la valutazione di valutatori indipendenti in cieco. c Il punteggio NP è la somma dei punteggi di entrambe le narici (scala 0-8) in cui ciascuna narice è stata classificata (0=nessun polipo; 1=piccoli polipi nel meato medio che non raggiungono il bordo inferiore della conca media; 2=polipi che raggiungono il bordo inferiore del turbinato medio; 3=polipi grandi che raggiungono il bordo inferiore del turbinato inferiore o polipi mediali alla conca media; 4=polipi grandi che causano congestione/ostruzione quasi completa del meato inferiore). d Raccolto quotidianamente dai pazienti su una scala da 0 a 3 dove 0=nessun sintomo, 1=sintomi lievi, 2=sintomi moderati, 3=sintomi severi. e SNOT-22 è uno strumento di valutazione della qualità della vita correlato alla salute e include 22 item in 6 domini di sintomi e impatto associati a CRSwNP (nasale, non nasale, orecchio/facciale, sonno, affaticamento, conseguenze emotive). Punteggi più alti indicano una peggiore qualità della vita correlata alla salute.

Punteggio endoscopico totale dei polipi nasali e punteggio VRS dell'ostruzione nasale Gli endpoint co-primari di efficacia in ciascuno studio erano la variazione rispetto al basale del punteggio NP endoscopico totale (scala 0-8) alla settimana 52 secondo la classificazione dei lettori centrali in cieco e la variazione rispetto al basale del punteggio VRS medio dell'ostruzione nasale (scala 0-3 [0=nessun sintomo, 1=sintomi lievi, 2=sintomi moderati, 3=sintomi severi]) nelle settimane da 49 a 52 come auto-riportato dai pazienti utilizzando un diario giornaliero. I risultati per gli endpoint co-primari negli studi ANCHOR-1 e ANCHOR-2 sono presentati nella Tabella 6. Tabella 6. Risultati degli endpoint co-primari (popolazione FAS) ANCHOR-1 ANCHOR-2 Depemokimab N = 143 Placebo N = 128 Depemokimab N = 129 Placebo N = 128 Punteggio NP endoscopico totale alla settimana 52a b nc 128 120 120 115 LS media (SE) 5,4 (0,14) 6,2 (0,15) 5.4 (0.14) 6.0 (0.15) Variazione media LS rispetto al basale (SE) -0,6 (0,14) 0,2 (0,15) -0.5 (0.14) 0.1 (0.15) Differenza di trattamento aggiustata d (IC 95%) -0,7 (-1,1, -0,3) -0,6 (-1,0, -0,2) Valore p <0,001 0,004 Ostruzione nasale Punteggio medio VRS nelle settimane da 49 a 52a b nc 125 116 119 111 LS media (SE) 1,77 (0,079) 2,00 (0,083) 1.83 (0.076) 2.07 (0.078) Variazione media LS rispetto al basale (SE) -0,76 (0,079) -0,53 (0,083) -0.77 (0.076) -0.53 (0.078) Differenza di trattamento aggiustata d (IC 95%) -0,23 (-0,46, 0,00e ) -0,25 (-0,46, -0,03) Valore p 0,047 0,025 FAS = Set di analisi completo, NP = polipo nasale, LS = Minimi quadrati, VRS = Scala di risposta verbale a Ai pazienti che hanno subito un intervento chirurgico nasale o utilizzato altri trattamenti di mantenimento che influenzano l'infiammazione di tipo 2 (inclusi i farmaci biologici indicati per CRSwNP, l'uso cronico di corticosteroidi sistemici e corticosteroidi intranasali) prima del punto temporale di interesse è stato assegnato il peggior valore possibile del punteggio pertinente per tutte le valutazioni successive all'intervento chirurgico o all'inizio di altri trattamenti di mantenimento che influenzano l'infiammazione di tipo 2. b Basato su analisi MMRM (Mixed Model Repeat Measures) con covariate di trattamento, punteggio basale, conta degli eosinofili nel sangue log(e), regione, precedente intervento chirurgico per polipi nasali, termini di visita e interazione per visita per basale e visita per trattamento. c Numero di pazienti con dati analizzabili al momento d Differenza di trattamento aggiustata (depemokimab vs. placebo) e Il limite superiore dell'IC del 95% rappresenta un numero arrotondato di -0,003.

Nelle analisi dei singoli studi ANCHOR-1 e ANCHOR-2, è stata osservata una differenza di trattamento a favore di depemokimab alla settimana 12 (primo timepoint valutato) per il punteggio NP endoscopico totale e alle settimane 1-4 (primo timepoint valutato) per il punteggio medio VRS dell'ostruzione nasale che è stato mantenuto fino alla settimana 52 (Figure 1 e 2). Figura 1. Variazione media LS rispetto al basale (IC 95%) del punteggio NP endoscopico totale fino alla settimana 52 dagli studi ANCHOR-1 e ANCHOR-2 (popolazione FAS) LS = Minimi Quadrati; NP = polipo nasale; FAS = Set completo di analisi Figura 2. Variazione media LS rispetto al basale (IC 95%) nel punteggio medio VRS dell'ostruzione nasale fino alle settimane 49-52 dagli studi ANCHOR-1 e ANCHOR-2 (popolazione FAS) LS = Minimi Quadrati; VRS = Scala di risposta verbale; FAS = Set completo di analisi Chirurgia nasale, uso sistemico di corticosteroidi, inizio di altri trattamenti di mantenimento che influenzano l'infiammazione di tipo 2 nella CRSwNP Nei due studi ANCHOR, l'endpoint secondario chiave della percentuale di pazienti che hanno richiesto un intervento chirurgico nasale (effettivo o pianificato) o hanno iniziato altri trattamenti di mantenimento che incidono sull'infiammazione di tipo 2 (inclusi i farmaci biologici indicati per -1.5 Variazione media LS rispetto al basale e IC 95% ANCHOR-1: Depemokimab 100 mg SC (N-143) ANCHOR -2: Placebo (N=128) Settimana/e di studio ANCHOR 2: Depemokimab 100 mg SC (N=128) ANCHOR 2: Placebo (N=128) -1.0 -0.5 0.0 0.5 -2.0 LS variazione media rispetto al basale e 95% CI ANCHOR 1: Depemokimab 100 mg SC (N = 143) ANCHOR 1: Placebo (N = 128) Week of Study -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 ANCHOR 2: Depemokimab 100 mg SC (N = 129) ANCHOR 2: Placebo (N = 128)

CRSwNP, l'uso cronico di corticosteroidi sistemici e corticosteroidi intranasali) è stato del 16% (44/272) nel gruppo depemokimab e del 22% (56/256) nel gruppo placebo (riduzione del rischio del 27%; HR: 0,735; IC 95%: 0,495, 1,092, Figura 3). La percentuale di pazienti che hanno subito un intervento chirurgico nasale o hanno iniziato un altro trattamento di mantenimento che ha influenzato l'infiammazione di tipo 2 per CRSwNP è stata del 12% (33/272) nel gruppo depemokimab, rispetto al 17% (43/256) nel gruppo placebo, con una riduzione del rischio del 29% (HR: 0,713; IC 95%: 0,453, 1,124). Figura 3: Curva di Kaplan Meier per il tempo al primo intervento chirurgico di polipi nasali (effettivo o pianificato) o all'inizio di altri trattamenti di mantenimento che influenzano l'infiammazione di tipo 21 per CRSwNP fino alla settimana 52 (popolazione FAS aggregata) CRSwNP = rinosinusite cronica con polipi nasali; FAS = Set di analisi completo 1 Un altro trattamento di mantenimento che influisce sull'infiammazione di tipo 2 include farmaci biologici indicati per CRSwNP, uso cronico di corticosteroidi sistemici e corticosteroidi intranasali. Nei due studi ANCHOR, la percentuale di pazienti che hanno richiesto almeno 1 ciclo di SCS per CRSwNP o altro trattamento di mantenimento che ha avuto un impatto sull'infiammazione di tipo 2 per CRSwNP o chirurgia nasale è stata del 26% (72/272) nel gruppo depemokimab rispetto al 36% (92/256) nel gruppo placebo (OR: 0,58, IC 95%: 0,40, 0,86). Popolazione pediatrica Asma Negli studi SWIFT-1 e SWIFT-2, ci sono stati 30 adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni), di cui 15 hanno ricevuto placebo e 15 hanno ricevuto depemokimab 100 mg per via sottocutanea. In un'analisi combinata di questi studi, è stata osservata una riduzione del 43% delle riacutizzazioni clinicamente significative negli adolescenti dopo il trattamento con depemokimab rispetto al placebo (rapporto di tasso 0,57; IC 95%: 0,15, 2,13). Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Non sono disponibili dati clinici nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni. L'Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con EXDENSUR in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l'asma e la CRSwNP (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico). Placebo Depemokimab 100 mg SC Placebo Depemokimab 100 mg SC Probabilità dell'evento (%) Numero a rischio Tempo per l'evento (settimane)

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Depemokimab ha mostrato una farmacocinetica approssimativamente proporzionale alla dose in un intervallo di dosi da 10 a 300 mg in pazienti con asma dopo somministrazione sottocutanea. Dopo somministrazione sottocutanea di 100 mg di depemokimab ogni 6 mesi, le concentrazioni medie (%CV) allo steady-state sono state rispettivamente di 5,9 mcg/mL (28%) e 5,2 mcg/mL (27%) nei pazienti asmatici e con CRSwNP. Le concentrazioni minime della settimana 26 sono state rispettivamente di 1,2 mcg/mL (37%) e 1,0 mcg/mL (36%) nei pazienti asmatici e con CRSwNP. Assorbimento Dopo una singola somministrazione sottocutanea (dosi comprese tra 2 e 300 mg), le concentrazioni plasmatiche massime osservate (Cmax) sono state raggiunte in un tempo mediano compreso tra 8 e 14 giorni. Dopo una singola somministrazione sottocutanea di 100 mg di depemokimab, la Cmax media (%CV) è stata di 12,2 mcg/mL (16%). Dopo due somministrazioni sottocutanee ripetute una volta ogni 6 mesi, raggiungendo condizioni di steady-state, l'accumulo di depemokimab è stato trascurabile (< 10%). Distribuzione Dopo una singola somministrazione sottocutanea di depemokimab, il volume medio apparente di distribuzione è compreso tra 6 e 9 L. Biotrasformazione Depemokimab è un anticorpo monoclonale che viene catabolizzato da enzimi proteolitici ubiquitari non limitati al tessuto epatico. Eliminazione Dopo una singola somministrazione sottocutanea di depemokimab, l'emivita terminale media geometrica variava da 38 a 53 giorni, con valori di clearance apparente medi geometrici compresi tra 0,081 e 0,16 L/die. Popolazioni speciali Peso corporeo Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno indicato che l'esposizione a depemokimab diminuisce con l'aumentare del peso corporeo. Il peso è stato il principale determinante dell'esposizione a depemokimab e ha soddisfatto l'allometria convenzionale con coefficienti di 0,841 per CL/F e 0,887 per V/F, tipici di un mAb come depemokimab. Nell'intervallo di peso corporeo compreso tra 54 e 108 kg (corrispondente al 5° al 95° percentile), la differenza in tutte le metriche di esposizione è stata inferiore al doppio. Pertanto, l'entità dell'effetto del peso corporeo sull'esposizione a depemokimab non è considerata clinicamente rilevante all'interno di questo intervallo di peso corporeo. A pesi corporei elevati (140-160 kg) l'esposizione può diminuire di 2 volte. Per tali pazienti non si può escludere una riduzione dell'efficacia. Genere, etnia Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno indicato che non vi è stato alcun effetto clinicamente rilevante del sesso o della popolazione di originesulla farmacocinetica di depemokimab.

Anziani I dati di farmacocinetica disponibili in pazienti anziani (≥ 65 anni, N = 176) in tutti gli studi clinici hanno mostrato che la farmacocinetica di depemokimab era simile tra i pazienti adulti e i pazienti di età pari o superiore a 65 anni (fino a 93 anni), sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione. Insufficienza renale Non sono stati condotti studi formali per valutare l'effetto della insufficienza renale sulla farmacocinetica di depemokimab. Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa. I dati sono limitati (n = 2) nei pazienti con un eGFR < 30 mL/min/1,73 m2, ma i valori di CL/F di questi due pazienti rientrano nell'intervallo dei pazienti con funzionalità renale normale. Non si prevede che l'insufficienza renale abbia un impatto significativo sulla clearance poiché depemokimab non viene eliminato per via renale. Insufficienza epatica Non sono stati condotti studi formali per valutare l'effetto della insufficienza epatica sulla farmacocinetica di depemokimab. Poiché depemokimab è degradato da enzimi proteolitici ampiamente distribuiti, non limitati al tessuto epatico, è improbabile che i cambiamenti nella funzione epatica abbiano alcun effetto sull'eliminazione di depemokimab. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, i biomarcatori della funzione epatica al basale (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST] e bilirubina) non hanno avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla clearance apparente di depemokimab. Popolazione pediatrica Asma I dati di farmacocinetica disponibili nella popolazione pediatrica (15 pazienti adolescenti con asma) sono limitati. La farmacocinetica di depemokimab negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni è risultata simile a quella degli adulti (vedere paragrafo 4.2) e i principali parametri farmacocinetici sono riportati nella Tabella 7. Tabella 7. Parametri farmacocinetici secondari derivati in pazienti che hanno ricevuto depemokimab 100 mg per via sottocutanea ogni 26 settimane negli studi aggregati SWIFT-1 e SWIFT-2 Parametro - media geometrica (%CV) Adolescenti N = 15 Adulti N = 479 Totale N = 494 AUCtau, ss (mcg*giorno/mL) 1051 (31) 1082 (28) 1081 (28) Cav, ss (mcg /mL) 5,8 (31) 5,9 (28) 5,9 (28) Cmax, 26-52 (mcg/mL) 14,6 (30) 13,6 (28) 13,6 (28) Tmax, 26-52 (giorno) 10,8 (9) 13,7 (18) 13,6 (18) Ctrough, settimana52 (mcg/mL) 1,1 (39) 1,3 (38) 1,3 (38) t1/2 (giorni) 44,7 (9) 48,7 (10) 48,6 (10) AUCtau,ss area sotto la curva concentrazione-tempo durante un intervallo di somministrazione allo steady-state, Cav,ss; concentrazione media durante un intervallo di somministrazione, Cmax, 26-52; concentrazione massima durante il secondo intervallo di somministrazione, Tmax, 26-52; tempo alla massima concentrazione durante il secondo intervallo di somministrazione, Ctrough, settimana 52 ; concentrazione minima alla fine della seconda somministrazione, t1/2; emivita La farmacocinetica di depemokimab non è stata stabilita in pazienti pediatrici con asma di età inferiore ai 12 anni.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Esiste una chiara relazione tra la farmacocinetica di depemokimab e la riduzione della conta degli eosinofili nel sangue (farmacodinamica) con una riduzione massima ottenibile di circa l'85% e una concentrazione efficace semimassima (EC50) di 0,19 mcg/mL. La concentrazione associata al 90% dell'effetto massimo (EC90) era di 0,75 mcg/mL.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute con endpoint farmacologici di sicurezza. Non sono stati condotti studi di genotossicità, cancerogenicità o tossicologia riproduttiva con depemokimab. Negli studi sugli animali che hanno come bersaglio le vie di segnalazione dell'IL-5 (ad es. dati knockout su animali ed effetti di classe), non sono stati osservati effetti sullo sviluppo. È improbabile che la fertilità maschile e femminile sia compromessa sulla base dell'assenza di risultati istopatologici avversi negli organi riproduttivi delle scimmie cynomolgus a esposizioni sufficientemente superiori all'esposizione massima nell'uomo. L'accoppiamento e le prestazioni riproduttive non sono state influenzate nei topi CD-1 maschi e femmine che hanno ricevuto un anticorpo analogo, che inibisce l'attività dell'IL-5 murina.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Istidina Istidina monocloridrato Trealosio diidrato Arginina cloridrato Disodio edetato Polisorbato 80 (E 433) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Durata

2 anni

6.4 Precauzioni speciali per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Non agitare. Conservare nella scatola originale per proteggere il medicinale dalla luce. La penna preriempita e la siringa preriempite possono essere tolte dal frigorifero e conservate nella scatola integra per un massimo di 7 giorni a temperatura ambiente (fino a 30°C), al riparo dalla luce. Scartare se lasciato fuori dal frigorifero per più di 7 giorni.

La penna preriempita o la siringa preriempita devono essere somministrate entro 8 ore dall'apertura della scatola. Scartare il medicinale se non somministrato entro 8 ore.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

EXDENSUR 100 mg soluzione iniettabile in penna preriempita 1 mL di soluzione in una siringa di vetro di Tipo 1 con ago fisso (acciaio inossidabile) in una penna preriempita. Confezione: 1 penna preriempita EXDENSUR 100 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita 1 mL di soluzione in siringa di vetro di Tipo 1 con ago fisso (acciaio inossidabile) e protezione passiva dell'ago. Confezione: 1 siringa preriempita

6.6 Precauzioni speciali per lo smaltimento e altre manipolazioni

Prima della somministrazione, la soluzione deve essere ispezionata visivamente. Se la soluzione è torbida, scolorita o contiene particelle, la soluzione non deve essere utilizzata. Dopo aver rimosso la penna o la siringa preriempita dal frigorifero, la penna o la siringa devono essere lasciate a temperatura ambiente per almeno 30 minuti prima di iniettare la soluzione. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublino 24 D24 YK11 Irlanda

8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio

EXDENSUR 100 mg soluzione iniettabile in penna preriempita EU/1/25/2007/001 EXDENSUR 100 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita EU/1/25/2007/002

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

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10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia Europea dei Medicinali https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O RESTRIZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL