EZETIMIBE TEVA

1. Denominazione del medicinale

Ezetimibe Teva 10 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe. Eccipiente con effetto noto: Ogni compressa contiene 35 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Compresse a forma di capsula, bianche, biconvesse, di dimensioni 8,2 mm x 4,1 mm, con “10” inciso su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia primaria Ezetimibe Teva, somministrato con un inibitore della HMG-CoA reduttasi (statina), è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) che non sono controllati adeguatamente con le sole statine. La monoterapia con Ezetimibe Teva è indicata come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non-familiare) per i quali le statine sono considerate inappropriate o non sono tollerate. Prevenzione di eventi cardiovascolari Ezetimibe Teva è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con cardiopatia coronarica (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (ACS) quando aggiunta alla terapia in corso con statina o iniziata in concomitanza con una statina. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote) Ezetimibe Teva, somministrato con una statina, è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Il paziente può essere sottoposto anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio l’aferesi delle LDL). Sitosterolemia familiare omozigote (fitosterolemia) Ezetimibe Teva è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con sitosterolemia familiare omozigote.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologi

La dose raccomandata è di una compressa di Ezetimibe Teva da 10 mg una volta al giorno. Ezetimibe Teva può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo. Quando si aggiunge Ezetimibe Teva ad una statina, si deve continuare la terapia con il comune dosaggio iniziale indicato per la specifica statina oppure si deve continuare ad utilizzare il dosaggio più elevato già prescritto in precedenza. In tale circostanza, si devono consultare le informazioni sul dosaggio di quella specifica statina. Uso nei pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta Per una riduzione progressiva degli eventi cardiovascolari nei pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta, Ezetimibe Teva 10 mg può essere somministrato con una statina avente benefici cardiovascolari dimostrati. Somministrazione concomitante con sequestranti degli acidi biliari La somministrazione di Ezetimibe Teva deve avvenire ≥ 2 ore prima o ≥ 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Anziani Non è richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica L'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista. Bambini e adolescenti ≥ 6 anni: la sicurezza e l’efficacia di ezetimibe nei bambini di età compresa tra i 6 e i 17 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Quando Ezetimibe Teva viene somministrato con una statina, si devono consultare le istruzioni per il dosaggio della statina nei bambini. Bambini < 6 anni: la sicurezza e l’efficacia di ezetimibe nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Compromissione epatica Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Ezetimibe Teva non è raccomandato in pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh > 9). (Vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione renale Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Per uso orale. Il paziente deve seguire un regime di dieta ipolipidica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con Ezetimibe Teva.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Quando Ezetimibe Teva è somministrato insieme ad una statina, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di quella specifica statina.

La terapia con Ezetimibe Teva somministrato insieme ad una statina è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento. Ezetimibe Teva somministrato insieme ad una statina è controindicato nei pazienti con patologia epatica attiva o con valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Quando Ezetimibe Teva è somministrato insieme ad una statina, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di quella specifica statina. Enzimi epatici In studi clinici controllati in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe ed una statina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 volte il Limite Superiore della Norma [LSN]). In caso di somministrazione concomitante di Ezetimibe Teva con una statina, devono essere eseguiti test di funzionalità epatica all’inizio del trattamento e secondo quanto raccomandato per la statina (vedere paragrafo 4.8). Nello studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18144 pazienti con cardiopatia coronarica e un'anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta sono stati randomizzati a ricevere una dose giornaliera di 10/40 mg di ezetimibe/simvastatina (n = 9067) o di 40 mg di simvastatina (n = 9077). Durante un follow-up mediano di 6,0 anni, l’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 X LSN) è stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per simvastatina (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico controllato nel quale oltre 9000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg al giorno (n = 4650) o placebo (n = 4620) (periodo di follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3 X LSN) è stata dello 0,7% per ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,6% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). Apparato muscoloscheletrico Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell’esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con ezetimibe in monoterapia e molto raramente con l’aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Se si sospetta una miopatia sulla base di sintomi muscolari, oppure essa viene confermata da livelli di creatinfosfochinasi (CPK) > 10 volte il LSN, è opportuno interrompere immediatamente la somministrazione di ezetimibe, di ogni statina e di ciascuno di questi altri agenti che il paziente assume in concomitanza. Tutti i pazienti che iniziano una terapia con Ezetimibe Teva devono essere avvertiti del rischio di miopatia e della necessità di riferire prontamente qualunque dolore, indolenzimento o debolezza muscolare inspiegabile (vedere paragrafo 4.8). Nello studio IMPROVE-IT, 18144 pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta sono stati randomizzati a ricevere una dose giornaliera di 10/40 mg di ezetimibe/simvastatina (n = 9067) o di 40 mg di simvastatina (n = 9077). Durante un follow-up mediano di 6,0 anni, l'incidenza della miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per la simvastatina, considerando la miopatia come dolore o debolezza muscolare inspiegabile con una CK sierica ≥ 10 volte il LSN o due osservazioni consecutive di CK ≥ 5 e < 10 volte il LSN. L'incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per la simvastatina, considerando la rabdomiolisi come dolore o debolezza muscolare inspiegabile con una CK sierica ≥ 10 volte il LSN con evidenza di danno renale, ≥ 5 volte il LSN e < 10 volte il LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥ 10000 IU/L senza evidenza di danno renale (vedi paragrafo 4.8.). In uno studio clinico nel quale oltre 9000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg al giorno (n=4650) o placebo (n=4620)

5 (periodo di follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2% per ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,1% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). Compromissione epatica A causa degli effetti non noti dell’aumento dell’esposizione all’ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, Ezetimibe Teva non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe in pazienti da 6 a 10 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare sono state valutate in uno studio clinico controllato con placebo della durata di 12 settimane. In questo gruppo di età non sono stati studiati gli effetti di ezetimibe per periodi di trattamento > 12 settimane (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2). Ezetimibe non è stato studiato in pazienti di età inferiore ai 6 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). La sicurezza e l’efficacia dell'ezetimibe somministrato in concomitanza con simvastatina in pazienti dai 10 ai 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato in ragazzi adolescenti (stadio di Tanner II o superiore) e in ragazze in post-menarca da almeno un anno. In questo studio controllato di dimensione limitata, generalmente non c’è stato alcun effetto rilevabile sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi o nelle ragazze adolescenti, né alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, gli effetti dell'ezetimibe per un periodo di trattamento > 33 settimane sulla crescita o sulla maturazione sessuale non sono stati studiati (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe somministrato in concomitanza con dosi di simvastatina giornaliere superiori a 40 mg non sono state studiate nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni. La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe somministrato in concomitanza con simvastatina non sono state studiate nei pazienti pediatrici di età inferiore a 10 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Nei pazienti di età inferiore ai 17 anni non è stata stabilita l’efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe nel ridurre morbilità e mortalità in età adulta. Fibrati La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe somministrato con fibrati non sono state stabilite. Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con ezetimibe e fenofibrato, si devono effettuare esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Ciclosporina Si deve agire con cautela all’inizio della terapia con Ezetimibe Teva in contesti terapeutici che includono l’uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con Ezetimibe Teva e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5). Anticoagulanti Se Ezetimibe Teva viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o a fluindione, l’International Normalized Ratio (INR) deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5). Eccipiente Ezetimibe Teva contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

In studi preclinici, è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra l’ezetimibe ed i farmaci soggetti a metabolismo da parte dei citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o N-acetiltransferasi. In studi clinici di interazione, ezetimibe non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam nel corso della somministrazione concomitante. La cimetidina, in somministrazione concomitante con ezetimibe, non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Antiacidi La somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito il tasso di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico. Colestiramina La somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito la media dell’area sotto la curva (AUC) dell’ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L’ulteriore riduzione del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) dovuta all’aggiunta di ezetimibe alla colestiramina può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Fibrati In pazienti trattati con fenofibrato ed Ezetimibe Teva, i medici devono tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e di patologia della colecisti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con Ezetimibe Teva e fenofibrato, si devono effettuare esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato moderatamente le concentrazioni totali di ezetimibe (circa 1,5 ed 1,7 volte, rispettivamente). Non è stata studiata la co-somministrazione di ezetimibe e altri fibrati. I fibrati possono aumentare l’escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In studi sull'animale, ma non in tutte le specie, l’ezetimibe ha talvolta aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Un rischio di litogenicità associato all'uso terapeutico di Ezetimibe Teva non può essere escluso. Statine Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando l’ezetimibe è stato somministrato in concomitanza ad atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina, o rosuvastatina. Ciclosporina In uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina > 50 ml/min e trattati con dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo ad un incremento di 3,4 volte (range 2,3 – 7,9 volte) della AUC media per l’ezetimibe totale rispetto ad una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio (n = 17) e trattata con ezetimibe da solo. In uno studio differente, un paziente con trapianto renale e con insufficienza renale grave, in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato una esposizione all’ezetimibe totale 12 volte superiore rispetto a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi in dodici individui sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una dose singola di 100 mg di ciclosporina al 7° giorno ha dato luogo ad un aumento medio della AUC della ciclosporina pari al 15% (intervallo compreso tra una diminuzione del 10% ed un aumento del 51%) rispett

7 a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non è stato condotto uno studio controllato sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull’esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale. Si deve agire con cautela all’inizio della terapia con Ezetimibe Teva in contesti terapeutici che includono l’uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con Ezetimibe Teva e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg in monosomministrazione giornaliera) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina in uno studio su dodici uomini adulti sani. Vi sono state tuttavia segnalazioni post-marketing di incrementi della International Normalised Ratio (INR) in pazienti che avevano aggiunto ezetimibe al warfarin o al fluindione. Se ezetimibe viene aggiunto al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell’INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati condotti soltanto negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

La somministrazione concomitante di Ezetimibe Teva con una statina è controindicata in gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3); fare riferimento alla scheda tecnica della specifica statina. Gravidanza Ezetimibe Teva deve essere somministrato a donne in gravidanza solo in caso di effettiva necessità. Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe in gravidanza. Gli studi negli animali sull’uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi diretti od indiretti su gravidanza, sviluppo embriofetale, nascita o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Ezetimibe Teva non deve essere assunto durante l'allattamento. Studi nel ratto hanno rivelato che ezetimibe viene secreto nel latte. Non è noto se ezetimibe venga secreto nel latte materno. Fertilità Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di ezetimibe sulla fertilità umana. Ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschio o femmina (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, per quel che riguarda la guida di veicoli o l’uso di macchinari, bisogna considerare che è stata segnalata la presenza di capogiri.

4.8 Effetti indesiderati

Elenco tabulato delle reazioni avverse (studi clinici ed esperienza post-marketing) In studi clinici di durata fino a 112 settimane, ezetimibe 10 mg/die è stato somministrato da solo a 2396 pazienti, con una statina a 11308 pazienti, o con fenofibrato a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state di solito lievi e transitorie. L'incidenza globale degli effetti indesiderati fra ezetimibe e placebo è risultat

8 simile. Allo stesso modo, il tasso di interruzioni dovute agli eventi avversi è stato paragonabile fra ezetimibe e placebo. Ezetimibe Teva somministrato da solo o in concomitanza con una statina: Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe (n = 2396) e con una incidenza maggiore rispetto al placebo (n = 1159) o in pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina (n = 11308) e con una incidenza maggiore rispetto alla statina somministrata da sola (n = 9361). Le reazioni avverse post-marketing sono state derivate da segnalazioni che includono ezetimibe somministrato da solo o con una statina. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Ezetimibe in monoterapia Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Esami diagnostici ALT e/o AST aumentate; CPK ematica aumentata; gammaglutamiltransferasi aumentata; prova di funzionalità epatica anormale Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche tosse Non comune Patologie gastrointestinali dolore addominale; diarrea; flatulenza Comune dispepsia; malattia da reflusso gastroesofageo; nausea Non comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo artralgia, spasmi muscolari; dolore al collo Non comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione appetito ridotto Non comune Patologie vascolari vampate di calore; ipertensione Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione affaticamento Comune dolore toracico, dolore Non comune Tabella 2. Altre reazioni avverse con ezetimibe somministrato in concomitanza con una statina. Classificazione per sistemi e Reazioni avverse Frequenz

9 organi Esami diagnostici ALT e/o AST aumentate Comune Patologie del sistema nervoso cefalea Comune parestesia Non comune Patologie gastrointestinali bocca secca; gastrite Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo prurito; eruzione cutanea; orticaria Non comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo mialgia Comune dolore dorsale; debolezza muscolare; dolore agli arti Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione astenia; edema periferico Non comune Tabella 3. Esperienza post-marketing (con o senza statine) Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Patologie del sistema emolinfopoietico trombocitopenia Non nota Patologie del sistema nervoso capogiri; parestesia Non nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche dispnea Non nota Patologie gastrointestinali pancreatite; costipazione Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eritema multiforme Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo mialgia; miopatia/rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4) Non nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione astenia Non nota Disturbi del sistema immunitario ipersensibilità, compresi eruzione cutanea, orticaria, anafilassi e angioedema Non nota Patologie epatobiliari epatite; colelitiasi; colecistite Non nota Disturbi psichiatrici depressione Non nota Ezetimibe Teva somministrato in concomitanza con fenofibrato: Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune). In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 576 pazienti fino ad 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato hanno completato le 12 settimane di terapia e 230 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato (inclusi 109 trattati con ezetimibe da solo per le prime 12 settimane) hanno completato 1 anno di terapia. Lo studio non era stato disegnato per confrontare i gruppi di trattamento per eventi non frequenti. I tassi di incidenza (IC 95%) per aumenti clinicamente rilevanti delle transaminasi sieriche (> 3 X LSN, consecutivi) sono stati del 4,5% (1,9, 8,8) e del 2,7% (1,2, 5,4) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente, aggiustati per l'esposizione al trattamento. I corrispondenti tassi di incidenza per colecistectomia sono stati 0,6% (0,0, 3,1) e 1,7% (0,6, 4,0) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Popolazione pediatrica (età compresa fra 6 e 17 anni) In uno studio effettuato in pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (n = 138), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥ 3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nell’1,1% (1 paziente) dei pazienti del gruppo ezetimibe rispetto allo 0% dei pazienti del gruppo placebo. Non ci sono stati aumenti dei valori di CPK (≥ 10 X LSN). Non sono stati riportati casi di miopatia. In uno studio separato effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥3X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% dei pazienti (4 pazienti) del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% dei pazienti (2 pazienti) del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥ 10 X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati riportati casi di miopatia. Questi studi non sono adatti per confrontare reazioni avverse al medicinale rare. Pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto 18144 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n = 9067; per il 6% dei quali la dose è stata titolata a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n = 9077; per il 27% dei quali la dose è stata titolata a simvastatina 80 mg), durante un follow-up mediano di 6 anni i profili di sicurezza sono risultati simili. I tassi di interruzioni dovute a eventi avversi sono stati pari al 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e al 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per simvastatina; la miopatia è stata definita come debolezza o dolore muscolare inspiegati con livelli sierici di CK ≥ 10 volte il LSN o due rilevazioni consecutive di livelli di CK ≥ 5 e < 10 volte il LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata pari allo 0,1% per ezetimibe/simvastatina e allo 0,2% per simvastatina; la rabdomiolisi è stata definita come debolezza o dolore muscolare inspiegabili con livelli sierici di CK ≥ 10 volte il LSN ed evidenze di danno renale, livelli ≥ 5 e < 10 volte il LSN in due momenti consecutivi con evidenze di danno renale, o livelli di CK ≥ 10.000 UI/L senza evidenze di danno renale. L’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 X LSN) è stata pari al 2,5% per ezetimibe/simvastatina e al 2,3% per la simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati eventi avversi correlati alla colecisti nel 3,1% contro il 3,5% dei pazienti assegnati, rispettivamente, al gruppo ezetimibe/simvastatina e al gruppo simvastatina. L’incidenza di ricoveri ospedalieri per colecistectomia è stata dell’1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Nel corso dello studio sono stati diagnosticati tumori (definiti come qualsiasi nuova neoplasia maligna) rispettivamente nel 9,4% e nel 9,5% dei pazienti. Pazienti con malattia renale cronica Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9000 pazienti trattati con una combinazione a dose fissa di ezetimibe 10 mg con simvastatina 20 mg/die (n = 4650) o placebo (n = 4.620), i profili di sicurezza sono stati comparabili durante un periodo di follow-up mediano di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati solo gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. Le percentuali di interruzione del trattamento per eventi avversi sono risultate comparabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina e 9,8% nei pazienti trattati con il placebo). L'incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2 % nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,1 % nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3 il LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi pre-specificati, tra cui cancro (9,4% per ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcolosi biliare o pancreatite. Analisi di laboratori

In studi clinici controllati in monoterapia, l'incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche importanti dal punto di vista clinico (ALT e/o AST ≥ 3 X LSN, valori consecutivi) è risultata simile fra ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3 %). Negli studi clinici in somministrazione concomitante, l'incidenza è risultata dell'1,3 % per i pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina e dello 0,4 % per i pazienti trattati con una statina da sola. Tali aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati nei valori basali dopo interruzione della terapia o con il trattamento continuato (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici, valori di CPK > 10 X LSN sono stati segnalati per 4 pazienti su 1674 (0,2%) trattati con ezetimibe da solo rispetto ad 1 paziente su 786 (0,1%) ai quali era stato somministrato placebo, e per 1 paziente su 917 (0,1%) in somministrazione concomitante con ezetimibe ed una statina rispetto a 4 pazienti su 929 (0,4%) trattati con una statina da sola. Non vi è stato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato ad ezetimibe in confronto al relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola) (vedere paragrafo 4.4.) Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

4.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe 50 mg/die a 15 individui sani per un periodo fino a 14 giorni, o di 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo dosi singole per via orale di 5000 mg/Kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3000 mg/Kg nei cani. Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio con ezetimibe; la maggioranza di essi non sono stati associati ad esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono state serie. In caso di sovradosaggio devono essere utilizzate misure sintomatiche e di supporto. 5, PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altre sostanze modificatrici dei lipidi. Codice ATC: C10A X09 Meccanismo d’azione Ezetimibe fa parte di una nuova classe di sostanze ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l'assorbimento intestinale del colesterolo e dei relativi steroli vegetali. Ezetimibe è attivo per via orale ed ha un meccanismo d'azione specifico che differisce da quello delle altre classi di sostanze ipocolesterolemizzanti (per es. statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivati dell'acido fibrico e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare di ezetimibe è il trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile della captazione intestinale di colesterolo e fitosteroli. L'ezetimibe si localizza sull'orletto a spazzola dell'intestino tenue e inibisce l'assorbimento del colesterolo determinando una diminuzione del passaggio del colesterolo intestinale nel fegato. Le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato, e insieme questi meccanismi distinti producono una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico di 2 settimane su 18 pazienti ipercolesterolemici, l'ezetimibe ha inibito l'assorbimento del colesterolo intestinale del 54% rispetto al placebo. Effetti farmacodinamic

È stata eseguita una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell'ezetimibe nell'inibizione dell'assorbimento del colesterolo. L'ezetimibe ha inibito l'assorbimento del [14 C]-colesterolo senza alcun effetto sull'assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo, o le vitamine liposolubili A e D. Studi epidemiologici hanno stabilito che morbilità e mortalità cardiovascolare variano in misura diretta con i livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL, ed in misura inversa con i livelli di colesterolo HDL. La somministrazione di ezetimibe con una statina è efficace nella riduzione del rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta. Efficacia e sicurezza clinica In studi clinici controllati, ezetimibe somministrato sia in monoterapia che in associazione ad una statina ha ridotto significativamente il colesterolo totale (C-totale), il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (CLDL), l’apolipoproteina B (Apo B) ed i trigliceridi (TG), e ha aumentato il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) nei pazienti con ipercolesterolemia. Ipercolesterolemia primaria In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, di 8 settimane, 769 pazienti con ipercolesterolemia già in monoterapia con statine e che non avevano raggiunto l’obiettivo per il C-LDL secondo il National Cholesterol Education Program (NCEP) (da 2,6 a 4,1 mmol/l [da 100 a 160 mg/dl] a seconda delle caratteristiche al basale) sono stati randomizzati a ricevere o ezetimibe 10 mg o placebo in aggiunta alla loro preesistente terapia con statine. Fra i pazienti trattati con statine che non raggiungevano l'obiettivo di C-LDL al basale (~82%), un numero significativamente maggiore di pazienti randomizzati a ezetimibe hanno raggiunto l'obiettivo di C-LDL all'endpoint dello studio rispetto ai pazienti randomizzati a placebo, 72% e 19%, rispettivamente. Le riduzioni corrispondenti del C-LDL sono state significativamente differenti (25% e 4% per ezetimibe vs placebo, rispettivamente). Inoltre, ezetimibe aggiunto ad una terapia con statine ha diminuito in misura significativa il C-totale, l’Apo B, i TG, ed ha aumentato il C-HDL rispetto al placebo. Ezetimibe o il placebo aggiunti ad una terapia con statine hanno ridotto il valore mediano della proteina C-reattiva rispettivamente del 10% o dello 0% dal basale. In due studi della durata di 12 settimane, controllati con placebo, randomizzati, in doppio cieco, su 1719 pazienti con ipercolesterolemia primaria, ezetimibe 10 mg ha diminuito significativamente il C-totale (13%), il C-LDL (19%), l’Apo B (14%) e i TG (8%) ed ha aumentato il C-HDL (3%) rispetto al placebo. Inoltre, ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche delle vitamine liposolubili A, D ed E, sul tempo di protrombina e, come altri farmaci ipolipemizzanti, non ha alterato la produzione di adrenocorticosteroidi. In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato (ENHANCE), 720 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg (n = 357) o simvastatina 80 mg (n = 363) per 2 anni. L'obiettivo primario dello studio era quello di investigare l'effetto della terapia di associazione ezetimibe/simvastatina sullo spessore delle tonache intima e media (IMT) dell'arteria carotide rispetto alla simvastatina in monoterapia. Non è ancora dimostrato l'impatto di questo marker surrogato su morbilità e su mortalità cardiovascolare. L’endpoint primario, il cambiamento dell' IMT medio di tutti i sei segmenti della carotide, non è risultato significativamente differente (p = 0,29) tra i due gruppi di trattamento in base alle misurazioni effettuate con l’ultrasonografia B-mode. Con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg, o con simvastatina 80 mg da sola, lo spessore delle tonache intima e media è aumentato rispettivamente di 0,0111 mm e 0,0058 mm nel corso dei 2 anni di durata dello studio (al basale la misura media dell'IMT della carotide era rispettivamente di 0,68 mm e 0,69 mm).

Ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg ha diminuito il C-LDL, il C-totale, l’Apo B, e i TG in modo significativamente superiore rispetto alla simvastatina 80 mg. Per i due gruppi di trattamento l'aumento percentuale del C-HDL è stato simile. Le reazioni avverse segnalate con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg sono state coerenti con il suo profilo di sicurezza noto. Popolazione pediatrica In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 138 pazienti (59 ragazzi e 79 ragazze) da 6 a 10 anni di età (età media di 8,3 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (IF eterozigote) o non familiare e con valori basali di C-LDL compresi tra 3,74 e 9,92 mmol/l sono stati randomizzati a ezetimibe 10 mg o placebo per 12 settimane. Alla settimana 12, ezetimibe ha diminuito significativamente il C-totale (-21% vs 0%), il C-LDL (-28% vs - 1%), l’Apo-B (-22% vs -1%) e il C-non-HDL (-26% vs 0%) rispetto al placebo. I risultati sono stati simili tra i due gruppi di trattamento per i TG ed il C-HDL (-6% vs +8%, e +2% vs +1%, rispettivamente). In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 142 ragazzi (stadio di Tanner II e superiore) e 106 ragazze in post-menarca da 10 a 17 anni di età (età media di 14,2 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (IF eterozigote) e con valori basali di C-LDL compresi tra 4,1 e 10,4 mmol/l sono stati randomizzati a ezetimibe 10 mg co-somministrato con simvastatina (10, 20 o 40 mg) o simvastatina (10, 20 o 40 mg) da sola per 6 settimane, ezetimibe e simvastatina 40 mg co-somministrati o simvastatina 40 mg da sola per le successive 27 settimane, e successivamente ezetimibe e simvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) cosomministrati in aperto per 20 settimane. Alla settimana 6, ezetimibe co-somministrato con simvastatina (tutti le dosi) ha diminuito significativamente il C-totale (38 % vs 26 %), il C-LDL (49 % vs 34 %), l’Apo B (39 % vs 27 %) ed il C-non-HDL (47 % vs 33 %) rispetto alla simvastatina da sola (tutte le dosi). I risultati sono stati simili tra i due gruppi di trattamento per i TG ed il C-HDL (-17 % vs -12 % e +7 % vs +6 %, rispettivamente). Alla settimana 33, i risultati sono stati coerenti con quelli della settimana 6 e significativamente più pazienti in trattamento con ezetimibe e simvastatina 40 mg (62 %) hanno raggiunto l’obiettivo terapeutico ideale secondo NCEP AAP (< 2,8 mmol/L [110 mg/dL]) per quanto riguarda i valori di C-LDL rispetto ai pazienti in trattamento con simvastatina 40 mg (25 %). Alla settimana 53, fine del periodo di estensione in aperto, sono stati mantenuti gli effetti sui parametri lipidici. La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe somministrato in concomitanza con dosi giornaliere di simvastatina superiori a 40 mg non sono state studiate nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni. La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe somministrato in concomitanza con simvastatina non sono state studiate nei pazienti pediatrici di età inferiore a 10 anni. Nei pazienti di età inferiore ai 17 anni non è stata stabilita l’efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe nel ridurre morbilità e mortalità in età adulta. Prevenzione di eventi cardiovascolari Lo IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con principio attivo, condotto su 18144 pazienti arruolati entro 10 giorni dal ricovero per sindrome coronarica acuta (ACS; infarto del miocardio acuto [MI] o angina instabile [UA]). Al momento della rilevazione della sindrome coronarica acuta, i pazienti che non seguivano una terapia ipolipemizzante avevano un C-LDL ≤ 125 mg/dL (≤ 3,2 mmol/L), mentre quelli che stavano seguendo una terapia ipolipemizzante avevano un C-LDL ≤ 100 mg/dL (≤ 2,6 mmol/L). Tutti i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n = 9067) oppure simvastatina 40 mg (n = 9077), e seguiti per un tempo mediano di 6,0 anni. I pazienti avevano un'età media di 63,6 anni; il 76% era di sesso maschile, l'84% caucasico, e il 27% diabetico. Il valore di C-LDL medio al momento dell'evento qualificante per lo studio era di 80 mg/dL (2,1 mmol/L) per i pazienti sottoposti a terapia ipolipemizzante (n = 6390) e 101 mg/dL (2,6 mmol/L) per i pazienti non precedentemente sottoposti a terapia ipolipemizzante (n = 11594). Prima del ricovero pe

14 l'evento di ACS qualificante, il 34% dei pazienti era in terapia con statine. Ad un anno, il C-LDL medio dei pazienti che continuavano la terapia era di 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) per il gruppo ezetimibe/simvastatina e 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) per il gruppo simvastatina in monoterapia. I valori dei lipidi sono stati generalmente ottenuti per i pazienti che hanno proseguito la terapia dello studio. L'endpoint primario composito comprendeva morte cardiovascolare, eventi coronarici maggiori (MCE; definiti come infarto del miocardio non fatale, angina instabile documentata per cui è stato necessario il ricovero, o qualunque processo di rivascolarizzazione coronarica avvenuto almeno 30 giorni dopo l'assegnazione del trattamento randomizzato) e ictus non fatale. Lo studio ha dimostrato che il trattamento con ezetimibe associato a simvastatina ha offerto un beneficio crescente nella riduzione dell'endpoint primario composito di morte cardiovascolare, MCE e ictus non fatale rispetto alla simvastatina da sola (riduzione del rischio relativa del 6,4%, p = 0,016). L'endpoint primario si è verificato in 2572 di 9067 pazienti (percentuale di Kaplan-Meier [KM] a 7 anni 32,72%) nel gruppo ezetimibe/simvastatina e 2742 di 9077 pazienti (percentuale KM a 7 anni 34,67%) nel gruppo della simvastatina da sola. (Vedere Figura 1 e Tabella 1) Si prevede che questo beneficio crescente sia simile nel caso di una somministrazione concomitante di altre statine con dimostrata efficacia nella riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. La mortalità totale era invariata in questo gruppo ad alto rischio (vedere Tabella 4). È stato riscontrato un beneficio generale in relazione a tutti i tipi di ictus; tuttavia, si è verificato un piccolo aumento non significativo dell'ictus emorragico nel gruppo ezetimibe in associazione con simvastatina rispetto alla simvastatina da sola (vedere Tabella 1). Non è stato studiato il rischio di ictus emorragico per ezetimibe somministrato in concomitanza con statine di potenza più elevata in studi con risultati a lungo termine. L'effetto sul trattamento di ezetimibe/simvastatina era generalmente in linea con i risultati complessivi di molti sottogruppi, inclusi sesso, età, etnia, anamnesi per il diabete mellito, valori lipidici basali, precedente terapia con statine, ictus pregresso e ipertensione. Figura 1: Effetto di ezetimibe/simvastatina sull'endpoint primario composito di morte cardiovascolare, eventi coronarici maggiori o ictus non fatale Tabella 4. Eventi vascolari maggiori per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati nell'IMPROVE-I

Esito Ezetimibe/Simvastatina (n = 9067) Simvastatina 40 mg b (n = 9077) Haza rd ratio (IC al 95% ) pvalu e n K-M % c n K-M % c Endpoint di efficacia primario composito (Morte cardiovascolare, eventi coronarici maggiori e ictus non fatale) 2 5 7 2 32,7 2% 2742 34,6 7% 0,93 6 (0,88 7, 0,98 8) 0,01 6 Endpoint di efficacia secondari compositi Morte per cardiopatia coronarica, infarto del miocardio non fatale, rivascolarizzazion e coronarica urgente dopo 30 giorni 1 3 2 2 17,5 2% 1448 18,8 8% 0,91 2 (0,84 7, 0,98 3) 0,01 6 MCE, ictus non fatale, morte (tutte le cause) 3 0 8 9 38,6 5% 3246 40,2 5% 0,94 8 (0,90 3, 0,99 6) 0,03 5 Morte cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale, angina instabile per cui è necessario il ricovero, ictus non fatale 2 7 1 6 34,4 9% 2869 36,2 0% 0,94 5 (0,89 7, 0,99 6) 0,03 5 Elementi dell'endpoint primario composito e endpoint di efficacia selezionati (prime occorrenze di eventi specifici in qualsiasi momento) Morte cardiovas colare 5 3 7 6,89 % 538 6,84 % 1,00 0 (0,88 7, 1,12 0,99 7

16 7) Eventi coronarici significati vi: Infarto miocardico non fatale 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798, 0,950) 0,002 Angina instabile (per cui è stato necessario il ricovero in ospedale) 156 2,06% 148 1,92 % 1,05 9 (0,84 6, 1,32 6) 0,61 8 Rivascolarizzazio ne coronarica dopo 30 giorni 1 6 9 0 21,8 4% 1793 23,3 6% 0,94 7 (0,88 6, 1,01 2) 0,10 7 Ictus non fatale 2 4 5 3,49 % 305 4,24 % 0,80 2 (0,67 8, 0,94 9) 0,01 0 Tutti gli infarti del miocardio (fatali e non fatali) 977 13,13% 1118 14,82% 0,872 (0,800, 0,950) 0,002 Ictus (fatali e non fatali) 296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734, 1,001) 0,052 Ictus nonemorragico d 242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0,670, 0,939) 0,007 Ictus emorragico 59 0,77% 43 0,59% 1,377 (0,930, 2,040) 0,110 Morte per qualunque causa 1215 15,36% 1231 15,28% 0,989 (0,914, 1,070) 0,782 a per il 6% la dose è stata titolata a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg a per il 27% la dose è stata titolata a simvastatina 80 mg c stime secondo Kaplan-Meier a 7 anni d include ictus ischemico o ictus di tipo non determinato Prevenzione di eventi vascolari maggiori nella malattia renale cronica (CKD) Lo Study of Heart and Renal Protection (SHARP) è stato uno studio multinazionale, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, condotto su 9438 pazienti con malattia renale cronica, un terzo dei quali era in dialisi al basale. Un totale di 4650 pazienti sono stati assegnati ad una combinazione a dose fissa di ezetimibe 10 mg con simvastatina 20 mg e 4620 a placebo, e sono stati seguiti per un periodo mediano di 4,9 anni. I pazienti avevano un’età media di 62 anni e il 63 % era di sesso maschile, il 72 % caucasico, il 23

17 % diabetico e, per quelli non in dialisi, la velocità media stimata di filtrazione glomerulare (eGFR) era 26,5 ml/min/1,73 m2 . Non c’era alcun criterio d’inclusione nello studio basato sui lipidi. Il C-LDL medio al basale era 108 mg/dl. Dopo un anno, includendo i pazienti che non assumevano più il medicinale in studio, il CLDL è stato ridotto del 26 % rispetto al placebo dalla simvastatina 20 mg da sola e del 38 % da ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg. Il confronto primario specificato nel protocollo SHARP era un’analisi intention-to-treat degli "eventi vascolari maggiori" (MVE; definiti come infarto del miocardio non fatale o morte cardiaca, ictus o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione) solo in quei pazienti inizialmente randomizzati a ezetimibe in associazione con simvastatina (n = 4193) o placebo (n = 4191). Analisi secondarie comprendevano lo stesso composito analizzato per l’intera coorte randomizzata (al basale dello studio o a 1 anno) a ezetimibe in associazione con simvastatina (n = 4650) o placebo (n = 4620), così come i componenti di questo composito. L’analisi dell’endpoint primario ha mostrato che ezetimibe in associazione con simvastatina ha ridotto significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori (749 pazienti con eventi nel gruppo placebo vs 639 nel gruppo ezetimibe in associazione con simvastatina) con una riduzione del rischio relativo del 16 % (p = 0,001). Tuttavia, il disegno di questo studio non consentiva un contributo separato del monocomponente ezetimibe sull’efficacia nel ridurre significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori in pazienti con CKD. Le singole componenti degli MVE in tutti i pazienti randomizzati sono mostrate nella Tabella 1. Ezetimibe in associazione con simvastatina ha ridotto in modo significativo il rischio di ictus e di qualsiasi procedura di rivascolarizzazione, con differenze numeriche non significative in favore di ezetimibe in associazione con simvastatina per infarto del miocardio non fatale e morte cardiaca. Tabella 5. Eventi vascolari maggiori per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati nello SHARP a Esito Ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg (n = 4650) Placebo (n = 4620) Hazard ratio (IC al 95%) p-value Eventi vascolari maggiori 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001 Infarto del miocardio non fatale 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12 Morte cardiaca 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38 Ictus di qualsiasi tipo 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038 Ictus nonemorragico 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011 Ictus emorragico 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40 Rivascolarizzazione di qualsiasi tipo 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004 Eventi aterosclerotici maggiori (MAE)b 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002 a Analisi intention-to-treat su tutti i pazienti dello SHARP randomizzati a ezetimibe in associazione con simvastatina o placebo, al basale o a 1 anno b MAE; definiti come il composito di infarto del miocardio non fatale, morte coronarica, ictus non emorragico o qualsiasi tipo di rivascolarizzazion

La riduzione assoluta del colesterolo LDL ottenuta con ezetimibe in associazione con simvastatina è stata più bassa tra i pazienti con un C-LDL più basso al basale (< 2,5 mmol/l) e i pazienti in dialisi al basale rispetto agli altri pazienti, e le corrispondenti riduzioni del rischio in questi due gruppi erano attenuate. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote) Uno studio in doppio cieco, randomizzato, di 12 settimane, ha arruolato 50 pazienti con una diagnosi clinica e/o genotipica di IF omozigote che sono stati trattati con atorvastatina o simvastatina (40 mg) con o senza concomitante aferesi delle LDL. Ezetimibe somministrato con atorvastatina (40 o 80 mg) o simvastatina (40 o 80 mg) ha ridotto in maniera significativa il C-LDL del 15% rispetto all'aumento del dosaggio della monoterapia con simvastatina o atorvastatina da 40 ad 80 mg. Sitosterolemia omozigote (fitosterolemia) In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, di 8 settimane, 37 pazienti con sitosterolemia omozigote sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg (n = 30) o placebo (n = 7). Alcuni pazienti erano in corso di trattamento con altri farmaci (per es. statine, resine). Ezetimibe ha diminuito in maniera significativa i due principali steroli vegetali, sitosterolo e campesterolo, rispettivamente del 21% e del 24% dal basale. Gli effetti della riduzione dei livelli di sitosterolo sulla morbilità e la mortalità in questa popolazione non sono noti. Stenosi aortica Lo studio Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) era uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, con una durata mediana di 4,4 anni, condotto su 1873 pazienti con stenosi aortica asintomatica (AS), documentata tramite una velocità di picco del flusso aortico misurata mediante Doppler compresa tra 2,5 e 4,0 m/s. Sono stati arruolati soltanto pazienti per i quali non si riteneva necessario il trattamento con statine al fine di ridurre il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere placebo o ezetimibe 10 mg e simvastatina 40 mg al giorno in co-somministrazione. L'endpoint primario era il composito di eventi cardiovascolari maggiori (MCE) consistente in morte cardiovascolare, sostituzione chirurgica della valvola aortica (AVR), insufficienza cardiaca congestizia (CHF) risultante dalla progressione della AS, infarto del miocardio non-fatale, bypass aortocoronarico (CABG), intervento coronarico percutaneo (PCI), ospedalizzazione per angina instabile e ictus nonemorragico. Gli endpoint secondari chiave erano compositi di sottoinsiemi delle categorie di evento dell'endpoint primario. Rispetto al placebo, ezetimibe/simvastatina 10/40 mg non ha ridotto in modo significativo il rischio di MCE. L'outcome primario si è verificato in 333 pazienti (35,3 %) nel gruppo ezetimibe/simvastatina ed in 355 pazienti (38,2 %) nel gruppo placebo (hazard ratio nel gruppo ezetimibe/simvastatina, 0,96; intervallo di confidenza al 95%, da 0,83 a 1,12; p = 0,59). La sostituzione della valvola aortica è stata effettuata in 267 pazienti (28,3 %) nel gruppo ezetimibe / simvastatina e in 278 pazienti (29,9 %) nel gruppo placebo (hazard ratio, 1,00; IC 95%, da 0,84 a 1,18; p = 0,97). Un numero inferiore di pazienti ha avuto eventi cardiovascolari ischemici nel gruppo ezetimibe/simvastatina (n = 148) rispetto al gruppo placebo (n = 187) (hazard ratio, 0,78; IC 95%, da 0,63 a 0,97; p = 0,02), principalmente a causa del minor numero di pazienti che erano stati sottoposti a bypass aortocoronarico. Il cancro si è verificato più frequentemente nel gruppo ezetimibe / simvastatina (105 versus 70, p = 0,01). La rilevanza clinica di questa osservazione è incerta, perché nello studio più grande SHARP il numero totale di pazienti con qualsiasi tipo di cancro incidente (438 nel gruppo ezetimibe/simvastatina versus 439 nel gruppo placebo) non era differente e, pertanto, il risultato dello studio SEAS non è stato confermato dallo SHARP.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento A seguito di somministrazione orale, l'ezetimibe viene assorbito rapidamente e coniugato ampiamente ad un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). I valori medi delle concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) si osservano entro 1-2 ore per ezetimibe-glucuronide e 4-12 ore per ezetimibe. L

19 biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata poiché il composto è virtualmente insolubile in un mezzo acquoso adatto ad iniezione. La somministrazione concomitante di cibo (pasti ad alto contenuto di grassi o senza contenuto di grassi) non ha avuto effetto sulla biodisponibilità orale di ezetimibe somministrato come ezetimibe compresse 10 mg. Ezetimibe Teva può essere assunto con o senza cibo. Distribuzione Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono legati alle proteine del plasma umano rispettivamente per il 99,7% e per l'88-92%. Biotrasformazione L'ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell'intestino tenue e nel fegato attraverso la coniugazione a glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare. È stato osservato un minimo metabolismo ossidativo (una reazione di fase I) in tutte le specie valutate. Ezetimibe ed ezetimibeglucuronide sono i principali composti farmacoderivati rinvenuti nel plasma, e costituiscono rispettivamente circa il 10-20% e l'80-90% del totale del farmaco presente nel plasma. Sia ezetimibe che ezetimibeglucuronide sono lentamente eliminati dal plasma con evidenza di significativo ciclo enteroepatico. L'emivita di ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore. Eliminazione A seguito di somministrazione orale di 14 C-ezetimibe (20 mg) nell'uomo, l'ezetimibe totale corrispondeva a circa il 93% della radioattività totale nel plasma. Circa il 78% e l'11% della radioattività somministrata sono state rinvenute rispettivamente nelle feci e nelle urine nel corso di un periodo di 10 giorni di raccolta dei campioni. Dopo 48 ore, non vi erano livelli rilevabili di radioattività nel plasma. Popolazioni speciali: Popolazione pediatrica La farmacocinetica di ezetimibe è simile tra bambini ≥ 6 anni e adulti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica per la popolazione pediatrica < 6 anni di età. L'esperienza clinica in pazienti pediatrici e in pazienti adolescenti comprende pazienti con IF omozigote, IF eterozigote, o sitosterolemia. Anziani Le concentrazioni plasmatiche dell'ezetimibe totale sono circa due volte maggiori negli anziani (≥ 65 anni) rispetto ai giovani (18-45 anni). La riduzione del C-LDL ed il profilo di sicurezza sono paragonabili fra individui anziani e giovani trattati con ezetimibe. Non è pertanto necessario alcun aggiustamento posologico negli anziani. Compromissione epatica A seguito della somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe, l’AUC media per l'ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child Pugh 5 o 6), rispetto ai soggetti sani. In uno studio di 14 giorni a dose multipla (10 mg/die) in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child Pugh da 7 a 9), l'AUC media per l'ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte al giorno 1 ed al giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con insufficienza epatica lieve. A causa degli effetti sconosciuti dell'aumentata esposizione ad ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (punteggio di Child Pugh >9), ezetimibe non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe in pazienti con malattia renale grave (n=8; CrCl media ≤ 30 ml/min/1,73 m2 ), l'AUC media per l'ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto ai soggetti sani (n = 9). Tale risultato non viene considerato significativo dal punto di vista clinico. Non è necessario alcun aggiustamento posologico per i pazienti con compromissione renale.

Un ulteriore paziente in questo studio (post trapianto del rene e trattato con terapia farmacologica multipla comprendente ciclosporina) ha avuto un'esposizione all'ezetimibe totale maggiore di 12 volte. Genere Le concentrazioni plasmatiche dell'ezetimibe totale sono leggermente maggiori (circa 20%) nelle donne che negli uomini. La riduzione del C-LDL ed il profilo di sicurezza sono paragonabili fra uomini e donne trattati con ezetimibe. Non è pertanto necessario alcun aggiustamento posologico in base al genere.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi negli animali sulla tossicità cronica di ezetimibe non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici. In cani trattati per quattro settimane con ezetimibe (≥ 0,03 mg/Kg/die), la concentrazione di colesterolo nella bile cistica è aumentata di un fattore da 2,5 a 3,5. In uno studio di un anno su cani trattati con dosi fino a 300 mg/Kg/die, comunque, non sono stati osservati aumenti nell'incidenza di colelitiasi od altri effetti a livello epatobiliare. La significatività di questi dati per l'uomo non è nota. Un rischio di litogenicità associato all'uso terapeutico di ezetimibe non può essere escluso. In studi di somministrazione concomitante con ezetimibe e statine, gli effetti tossici sono stati essenzialmente quelli associati tipicamente alle statine. Alcuni degli effetti tossici sono stati più pronunciati di quelli osservati nel corso del trattamento con le statine da sole. Ciò viene attribuito alle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche nella somministrazione concomitante. Interazioni di questo genere non si sono verificate negli studi clinici. Episodi di miopatia si sono verificati nei ratti solo a seguito dell'esposizione a dosaggi diverse volte maggiori rispetto al dosaggio terapeutico nell'uomo (circa 20 volte il livello di AUC per le statine e da 500 a 2000 volte il livello di AUC per i metaboliti attivi). In una serie di saggi in vivo ed in vitro, l'ezetimibe somministrato da solo o in somministrazione concomitante con le statine non ha mostrato potenziale genotossico. I test di carcinogenesi a lungo termine con ezetimibe sono stati negativi. L'ezetimibe non ha avuto effetto sulla fertilità dei ratti maschio o femmina, non è risultato teratogeno nei ratti o nei conigli, né ha avuto effetti sullo sviluppo prenatale o postnatale. L'ezetimibe ha attraversato la barriera placentare in ratte gravide ed in conigli trattati con dosi multiple di 1000 mg/Kg/die. La somministrazione concomitante di ezetimibe e statine non è stata teratogena nei ratti. In coniglie gravide, è stato osservato un piccolo numero di deformità scheletriche (fusione delle vertebre toraciche e caudali, ridotto numero delle vertebre caudali). La somministrazione di ezetimibe in associazione con lovastatina ha mostrato di avere effetti letali per l'embrione.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato Amido di mais, pregelatinizzato Cellulosa microcristallina PH 101 Croscarmellosa sodica, tipo A Povidone K 30 Sodio laurilsolfato Silice colloidale anidra Acido stearico Polossamero 407

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

21

6.3 Periodo di validità

24 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Ezetimibe Teva compresse è confezionato in blister di PVC/ACLAR/PVC-Al o PVC/PVC/PVDC/PVC/ PVC/Al da 14, 28, 28×1, 30, 30×1, 50, 90, 90×1, 98, 98×1, 100, 105 e 120 compresse o flaconi in HDPE con chiusura in PP a prova di bambino e sigillo interno per induzione con scatola di gel di silice come essiccante contenenti 100 e 105 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7, TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Teva Italia S.r.l. Piazzale Luigi Cadorna, 4 20123 Milano Italia 8, NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 044272019 - " 10 mg compresse " 14 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al 044272021 - " 10 mg compresse " 28 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al 044272033 - " 10 mg compresse " 28x1 compresse in blister divisibile per dose unitaria PVC/ACLAR/PVC/Al 044272045 - " 10 mg compresse " 30 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al 044272058 - " 10 mg compresse " 30x1 compresse in blister divisibile per dose unitaria PVC/ACLAR/PVC/Al 044272060 - " 10 mg compresse " 50 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al 044272072 - " 10 mg compresse " 90 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al 044272084 - " 10 mg compresse " 90x1 compresse in blister divisibile per dose unitaria PVC/ACLAR/PVC/Al 044272096 - " 10 mg compresse " 98 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al 044272108 - " 10 mg compresse " 98x1 compresse in blister divisibile per dose unitaria PVC/ACLAR/PVC/Al 044272110 - " 10 mg compresse " 100 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al 044272122 - " 10 mg compresse " 105 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al 044272134 - " 10 mg compresse " 120 compresse in blister PVC/ACLAR/PVC/Al 044272146 - " 10 mg compresse " 100 compresse in contenitore HDPE 044272159 - " 10 mg compresse " 105 compresse in contenitore HDPE 044272161 - " 10 mg compresse " 14 compresse in blister PVC/PVC/PVDC/PVC/ PVC/Al 044272173 - " 10 mg compresse " 28 compresse in blister PVC/PVC/PVDC/PVC/ PVC/A

22 044272250 - " 10 mg compresse " 28x1 compresse in blister divisibile per dose unitaria PVC/PVC/PVDC/PVC/ PVC/Al 044272185 - " 10 mg compresse " 30 compresse in blister PVC/PVC/PVDC/PVC/ PVC/Al 044272262 - " 10 mg compresse " 30x1 compresse in blister divisibile per dose unitaria PVC/PVC/PVDC/PVC/ PVC/Al 044272197 - " 10 mg compresse " 50 compresse in blister PVC/PVC/PVDC/PVC/ PVC/Al 044272209 - " 10 mg compresse " 90 compresse in blister PVC/PVC/PVDC/PVC/ PVC/Al 044272274 - " 10 mg compresse " 90x1 compresse in blister divisibile per dose unitaria PVC/PVC/PVDC/PVC/ PVC/Al 044272211 - " 10 mg compresse " 98 compresse in blister PVC/PVC/PVDC/PVC/ PVC/Al 044272286 - " 10 mg compresse " 98x1 compresse in blister divisibile per dose unitaria PVC/PVC/PVDC/PVC/ PVC/Al 044272223 - " 10 mg compresse " 100 compresse in blister PVC/PVC/PVDC/PVC/ PVC/Al 044272235 - " 10 mg compresse " 105 compresse in blister PVC/PVC/PVDC/PVC/ PVC/Al 044272247 - " 10 mg compresse " 120 compresse in blister PVC/PVC/PVDC/PVC/ PVC/Al 9, DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 10, DATA DI REVISIONE DEL TEST