EZETIMIBE ZENTIVA

1. Denominazione del medicinale

Ezetimibe Zentiva10mg compresse

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni compressacontiene 10mg di ezetimibe. Eccipiente coneffetti noti: Ogni compressacontiene 79mg di lattosiomonoidrato. Perl’elencocompletodeglieccipienti,vedereparagrafo6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse Compresse bianche, oblunghe con lunghezza approssimativamente di 8 mm e spessore approssimativamente di 4mm, piane suentrambi i lati.

4. Informazionicliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia primaria Ezetimibe Zentiva, somministrato con uninibitore della HMG-CoA reduttasi (statina), è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e nonfamiliare) che nonsonocontrollati adeguatamenteconlasolastatina. La monoterapia con Ezetimibe Zentiva è indicata come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non-familiare) per i quali le statine sono considerate inappropriate ononsonotollerate. Prevenzionedi eventicardiovascolari Ezetimibe Zentiva è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con malattia coronarica (CHD) e sindrome coronarica acuta (SCA) quando aggiunto ad una terapiacon statine incorsoo iniziatocontemporaneamenteallastatina. Ipercolesterolemia familiareomozigote(IFomozigote) Ezetimibe Zentiva somministrato con una statina, è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Il paziente può ricevere anche trattamenti aggiuntivi (peresempio,l’aferesi delle LDL). Sitosterolemia omozigote(Fitosterolemia) Ezetimibe Zentiva è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con sitosterolemia familiare omozigote.

4.2 Posologiae modo di somministrazione

Il paziente deve seguire un regime dietetico ipocolesterolemizzante adeguato e deve proseguire la dietanel corsodel trattamentocon Ezetimibe Zentiva. Posologia La dose raccomandataè di 1 compressadi Ezetimibe Zentiva10mg al giorno. Quando si aggiunge Ezetimibe Zentiva ad una statina, si deve continuare la terapia con il comune dosaggio iniziale indicato per la specifica statina oppure si deve continuare ad utilizzare il dosaggio più elevato già prescritto in precedenza. In tale circostanza, deve essere consultata la scheda tecnica di quellaparticolare statina. Pazienti con CHDe SCA Per la riduzione incrementale dell'evento cardiovascolare nei pazienti con CHD e con eventi di SCA nell’anamnesi, Ezetimibe Zentiva 10 mg può essere somministrato con una statina con benefici cardiovascolari dimostrati. Somministrazioneconcomitantecon sequestrantidegliacidi biliari La somministrazione di Ezetimibe Zentiva deve avvenire almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazionedi unsequestrantedegliacidi biliari. Anziani Nonè richiestoaggiustamentodel dosaggionei pazientianziani (vedere paragrafo5.2). Popolazionepediatrica L'iniziodel trattamentodeve essereeffettuatosottoil controllodi uno specialista. Bambini e adolescenti ≥6 anni: la sicurezza e l’efficacia di ezetimibe in bambini di età compresa tra i 6 e i 17 anni non è stata stabilita. I dati attualmente disponibili sono descritti ai paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2 ma non si può dare alcunaraccomandazione sullaposologia. Quando Ezetimibe Zentiva viene somministrato con una statina, si devono consultare le istruzioni per il dosaggiodellastatinanei bambini. Bambini < 6 anni: la sicurezza e l’efficacia di ezetimibe nei bambini di età < 6 anni non sono state stabilite.Nonci sono dati disponibili. Compromissioneepatica Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nella compromissione epatica lieve (punteggio di ChildPugh da 5 a 6). Il trattamento con Ezetimibe Zentiva non è raccomandato in pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh > 9) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Danno renale Nonè richiestoaggiustamentodel dosaggionellacompromissionerenale (vedere paragrafo5.2). Modo di somministrazione La via di somministrazione è orale. Ezetimibe Zentiva può essere somministrato a qualunque ora del giorno,con o senzacibo.

4.3 Controindicazioni

3  Ipersensibilitàal principioattivooaduno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo6.1.  Quando Ezetimibe Zentiva è somministrato insieme ad una statina, fare riferimento alla schedatecnicadel medicinale.  La terapiacon Ezetimibe Zentivasomministratoinsiemeadunastatina è controindicata durante la gravidanzae l’allattamento.  Ezetimibe Zentiva somministrato insieme ad una statina è controindicato nei pazienti con patologia epatica attiva o con valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Quando Ezetimibe Zentiva è somministrato insieme ad una statina, fare riferimento alla scheda tecnicadi quel determinato medicinale. Enzimi epatici In studi clinici controllati in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe ed una statina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 volte il Limite Superiore della Norma [LSN]). In caso di somministrazione concomitante di Ezetimibe Zentiva con una statina, devono essere eseguiti test di funzionalità epatica all’inizio del trattamento e secondo quanto raccomandato per la statina (vedere paragrafo4.8). Nello studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18.144 pazienti con CHD e eventi di SCA nell’anamnesi sono stati randomizzati per ricevere ezetimibe/simvastatina10/40 mg al giorno(n= 9067) o simvastatina40mg al giorno(n=9077). Durante un follow up mediano di 6 anni, l’incidenza di innalzamenti consecutivi delle transaminasi (≥3 x LSN) è stato del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e 2,3% per simvastatina (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico controllato nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica (CKD) sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (periodo di follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 x LSN) è stata dello 0,7% per ezetimibe in associazione con simvastatinae dello0,6%peril placebo(vedereparagrafo4.8). Muscolo scheletrico Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi durante l’esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l’aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Se la miopatia viene sospettata sulla base dei sintomi muscolari o viene confermata da livelli di creatinfosfochinasi (CPK) >10 x LSN, l’assunzione di ezetimibe Zentiva, di qualsiasi statina e di un qualunque altro medicinale di questo tipo che il paziente sta assumendo in concomitanza, deve essere immediatamente interrotta. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Ezetimibe Zentiva devono essere informati del rischio di miopatia e devono essere avvisati di riferire prontamente qualsiasi dolore, dolorabilità o debolezza muscolare nonspiegabili altrimenti (vedere paragrafo4.8). Nello studio IMPROVE-IT, 18.144 pazienti con CHD e eventi di SCA nell’anamnesi sono stati randomizzati per ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n=9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n=9077). Durante un follow up mediano di 6 anni, l’incidenza di miopatiaè stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per simvastatina, dove la miopatia è stata definita com

4 debolezza muscolare o dolore inspiegabili con un CK sierico ≥ 10 x LSN o 2 osservazioni consecutive di CK ≥5 e < 10 x LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per simvastatina, dove la rabdomiolisi è stata definita come debolezza muscolare o dolore inspiegabili con un CK sierico 10 x LSN con evidenza di danno renale, ≥ 5 x LSN e < 10 x LSN in 2 occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥ 10.000 UI/L senza evidenza di danno renale (vedereparagrafo4.8). In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con CKD sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (periodo di follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2 % perezetimibe inassociazione consimvastatinae dello0,1% peril placebo (vedere paragrafo4.8). Compromissioneepatica A causa degli effetti sconosciuti dell’aumento dell’esposizione all’ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave, Ezetimibe Zentiva non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2). Popolazionepediatrica La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe in pazienti da 6 a 10 anni di età con ipercolesterolemia eterozigote familiare o non familiare sono state valutate in uno studio clinico controllato con placebo della durata di 12 settimane. In questo gruppo di età non sono stati studiati gli effetti di ezetimibe perperiodi di trattamento> 12 settimane (vedereparagrafi 4.2,4.8, 5.1 e 5.2). Ezetimibe nonè statostudiatoinpazienti di etàinferiore a6 anni (vedere paragrafi 4.2e 4.8). La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe co-somministrato con simvastatina in pazienti da 10 a 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote (IF eterozigote) sono state valutate in uno studio clinico controllato effettuato in ragazzi adolescenti (stadio di Tanner II e stadi superiori) e in ragazze inpost-menarcadaalmeno1 anno. In questo studio limitato controllato, non è stato in genere individuato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti ragazzi o ragazze, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, non sono stati studiati gli effetti di ezetimibe per un periodo di trattamento> 33 settimane sullacrescitaosullamaturazione sessuale (vedere paragrafi 4.2e 4.8). La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giornononsono stati studiati nei pazienti pediatrici da10 a 17 anni di età. La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe co-somministrato con simvastatina non sono state studiate in pazienti pediatrici di età< 10 anni (vedere paragrafi 4.2e 4.8). In pazienti di età inferiore a 17 anni non è stata studiata l'efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe nel ridurre morbilitàe mortalitàinetàadulta. Fibrati Nonsonostate stabilite sicurezzaedefficaciadi ezetimibe somministratoconi fibrati. Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con ezetimibe e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti edil trattamentodeve essere interrotto (vedere paragrafi 4.5e 4.8). Ciclosporina Si deve agire con cautela all’inizio della terapia con ezetimibe in contesti terapeutici che includono l’uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con Ezetimibe Zentivae ciclosporina(vedereparagrafo4.5). Anticoagulanti Se si aggiunge Ezetimibe Zentiva al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o a fluindione, l’International Normalized Ratio (INR) deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).

Eccipienti Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimentodi glucosio-galattosionondevonoassumerequestomedicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmole (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senzasodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali edaltre forme di interazione

In studi preclinici, è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra l’ezetimibe ed i farmaci soggetti a metabolismo da parte dei citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o N-acetiltransferasi. In studi clinici di interazione, ezetimibe non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam nel corso della somministrazione concomitante. La cimetidina, in somministrazione concomitante con ezetimibe, non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Antiacidi La somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito il tasso di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione di assorbimento non è consideratasignificativadal puntodi vistaclinico. Colestiramina La somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito la media dell’area sotto la curva (AUC) dell’ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L’ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL) dovuta all’aggiunta di ezetimibe alla colestiraminapuòessere diminuitadaquestainterazione (vedere paragrafo4.2). Fibrati In pazienti trattati con fenofibrato ed ezetimibe, i medici devono tenere in considerazione il possibile rischiodi colelitiasi e di patologiadellacolecisti (vedere paragrafi 4.4e 4.8). Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con ezetimibe e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti edil trattamentodeve essere interrotto (vedere paragrafo4.8). La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato moderatamente le concentrazioni totali di ezetimibe(circa1,5 ed1,7 volte, rispettivamente). La somministrazione concomitante di ezetimibeconaltri fibrati non è stata studiata. I fibrati possono aumentare l’escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In studi sull'animale, l’ezetimibe ha talvolta aumentato il colesterolo nella bile della colecisti ma non in tutte le specie (vedere paragrafo 5.3). Un rischio di litogenicità associato all'uso terapeutico di ezetimibe nonpuò essere escluso. Statine Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando l’ezetimibe è stato somministrato in concomitanza ad atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina,o rosuvastatina. Ciclosporin

In uno studio su 8 pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 ml/min a dosaggi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo ad un incremento di 3,4 volte (range 2,3 – 7,9 volte) della AUC media per l’ezetimibe totale rispetto ad una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio (n=17) trattata con ezetimibe da solo. In uno studio differente, un paziente con trapianto renale con compromissione renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato una esposizione all’ezetimibe totale superiore di 12 volte a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio di crossover a 2 periodi in 12 individui sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una dose singola di 100 mg di ciclosporina al 7° giorno ha dato luogo ad un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso tra una diminuzione del 10% ed un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non è stato condotto uno studio controllato sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull’esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale. E’ necessario agire con cautela quando si instaura un trattamento con ezetimibe nel contesto di terapie che includono l’uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con ezetimibe e ciclosporina(vedere paragrafo4.4). Anticoagulanti La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg in monosomministrazione giornaliera) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarine sul tempo di protrombina in uno studio su 12 uomini adulti sani. Vi sono state tuttavia segnalazioni post-marketing di incrementi della INR in pazienti che avevano aggiunto ezetimibe al warfarin o al fluindione. Se si aggiunge ezetimibe al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell’INR deve essere adeguatamente monitorato(vedereparagrafo4.4). Popolazionepediatrica Gli studi di interazione sonostati condotti solonegli adulti.

4.6 Fertilità,gravidanza e allattamento

La somministrazione concomitante di Ezetimibe Zentiva con una statina è controindicata in gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3), fare riferimento alla scheda tecnica di quellaspecificastatina. Gravidanza Ezetimibe Zentiva deve essere somministrato a donne in gravidanza solo in caso di evidente necessità. Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe in gravidanza. Gli studi sugli animali sull’uso di ezetimibe in monoterapia non hanno fornito alcuna evidenza di effetti nocivi diretti od indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embriofetale, la nascita o lo sviluppo postnatale (vedere paragrafo5.3). Allattamento Ezetimibe Zentiva non deve essere utilizzato durante l’allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che ezetimibe vienesecretonel latte.Non è notose ezetimibe è secretonel latte umano. Fertilità Non sono disponibili dati di studi clinici sugli effetti di ezetimibe sulla fertilità umana. L'ezetimibe non ha avutoalcun effettosullafertilitàdei ratti maschioo femmina(vedere paragrafo5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’usodi macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che sono stati segnalati casi di capogiro.

4.8 Effetti indesiderati

Tabelladelle reazioni avverse (studi clinici ed esperienza post-marketing) In studi clinici di durata fino a 112 settimane, ezetimibe 10 mg/die è stato somministrato a 2.396 pazienti da solo, con una statina a 11.308 pazienti, o con fenofibrato a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state di solito lievi e transitorie. L'incidenza globale degli effetti indesiderati fra ezetimibe e placebo è risultata simile. Allo stesso modo, il tasso di interruzioni dovute agli eventi avversi è statoparagonabile fraezetimibe e placebo. Ezetimibe somministrato da solo o in associazionecon una statina: Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2.396) e con una incidenza maggiore rispetto al placebo (N=1.159) o in pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina (N=11.308) e con una incidenza maggiore rispetto alla statina somministrata da sola (N=9.361). Le reazioni avverse post-marketing sono state derivate da segnalazioniche includonoezetimibe somministratodasoloocon una statina. Le reazioni avverse osservateneglistudi clinici di ezetimibe (inmonoterapiaoco-somministratocon una statina) oezetimibesegnalate dall'usopost-marketingsomministratodasoloocon una statina sonoelencate nellaTabella1.Queste reazionisonopresentate perclassificazionepersistemi e organi e perfrequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non puòessere definitasullabase dei dati disponibili). Tabella1: Reazioni Avverse Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Patologie del sistemaemolinfopoietico Nonnota trombocitopenia Disturbi del sistemaimmunitario Nonnota ipersensibilità,inclusoeritema, orticaria,anafilassi e angioedema Disturbi del metabolismoe dellanutrizione Noncomune appetitoridotto Disturbi psichiatrici Nonnota depressione Patologie del sistemanervoso Comune cefalea Noncomune parestesia Nonnota capogiro Patologie vascolari Noncomune vampate di calore;ipertensione Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Noncomune tosse Nonnota dispnea Patologie gastrointestinal

Comune dolore addominale;diarrea;flatulenza Noncomune dispepsia; malattia da reflusso gastroesofageo; nausea; bocca secca; gastrite Nonnota pancreatite;costipazione Patologie epatobiliari Nonnota epatite;colelitiasi;colecistite Patologie dellacute e del tessutosottocutaneo Noncomune prurito,eritema,orticaria Nonnota eritemamultiforme Patologie del sistemamuscoloscheletricoe del tessutoconnettivo Comune mialgia Noncomune artralgia; spasmi muscolari; dolore al collo; dolore dorsale; debolezzamuscolare;dolore alle estremità Nonnota mialgia;miopatia/rabdomiolisi (vedere paragrafo4.4) Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione Comune affaticamento Noncomune dolore toracico;dolore;astenia;edemaperiferico Esami diagnostici Comune ALT e/oAST aumentate; Noncomune CPK aumentata nel sangue; gamma-glutamiltransferasi aumentata;esami dellafunzionalitàepaticaanormali Ezetimibe in somministrazioneconcomitantecon fenofibrato: Patologie gastrointestinali:dolore addominale (comune). In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 576 pazienti fino ad 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato hanno completato le 12 settimane di terapia e 230 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato (inclusi 109 trattati con ezetimibe da solo per le prime 12 settimane) hanno completato 1 anno di terapia. Lo studio non era stato disegnato per confrontare i gruppi di trattamento per eventi non frequenti. I tassi di incidenza (IC 95%) per aumenti clinicamente rilevanti delle transaminasi sieriche (> 3 X LSN, consecutivi) sono stati del 4,5% (1,9, 8,8) e del 2,7% (1,2, 5,4) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente, aggiustati per l'esposizione al trattamento. I corrispondenti tassi di incidenza colecistectomia sono stati 0,6% (0,0 , 3,1) e 1,7% (0,6 , 4,0) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato,rispettivamente (vedere paragrafi 4.4e 4.5). Popolazionepediatrica(da6 a 17 anni di età) In uno studio effettuato in pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (n = 138), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥3 x LSN, consecutivi) sono stati osservati nell’1,1% (1 paziente) dei pazienti del gruppo ezetimibe rispetto allo 0% dei pazienti del gruppo placebo. Non ci sono stati aumenti dei valori di CPK (≥10 x LSN). Non sono stati riportati casi di miopatia. In uno studio separato effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥ 3 x LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% dei pazienti (4 pazienti) del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% dei pazienti (2 pazienti) del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥10 x LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Nonsonostati riportati casi di miopatia.

Questi studi nonsonoadatti perconfrontare reazioni avverse rare al medicinale. Pazienti con CHD e eventi di SCA nell’anamnesi Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che coinvolge 18.144 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9067; di cui il 6% sono stati titolati a ezetimibe/simvastatina di sicurezza sono stati simili durante un follow up mediano di 6 anni. I tassi di interruzione a causa di reazioni avverse sono stati del 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e del 10,1% peri pazienti trattati consimvastatina. L’incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per simvastatina, dove la miopatia è stata definita come debolezza muscolare o dolore inspiegabili con un CK sierico ≥ 10 x LSN o due osservazioni consecutive di CK ≥ 5 e < 10 x LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per simvastatina, dove la rabdomiolisi è stata definita come debolezza muscolare o dolore inspiegabili con un CK sierico ≥ 10 x LSN con evidenza di danno renale, ≥ 5 x LSN e < 10 x LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥ 10.000 UI/L senzaevidenzadi dannorenale. L’incidenza di innalzamenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 x LSN) è stato del 2,5% per ezetimibe/simvastatinae 2,3%persimvastatina(vedere paragrafo4.4). Effetti indesiderati alla cistifellea sono stati riportati nel 3,1% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina rispetto al 3,5% dei pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza di ospedalizzazione per colecistectomia è stata del 1,5% in ambedue i gruppi di trattamento. E’ stato diagnosticato cancro (definito come qualunque nuova forma maligna) durante lo studio nel 9,4% e 9,5% rispettivamente. Pazienti con CKD Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con una combinazione a dose fissa di ezetimibe 10 mg con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati comparabili durante un periodo di follow-up mediano di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati soltanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzione dovuta a eventi avversi sono stati comparabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2 % nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,1 % nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 x LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi pre-specificati, tra cui cancro (9,4% per ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcolosi biliare opancreatite. Esami di laboratorio In studi clinici controllati in monoterapia, l'incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche importanti dal punto di vista clinico (ALT e/o AST ≥ 3 x LSN, valori consecutivi) è risultata simile fra ezetimibe (0,5%) e placebo(0,3%). Negli studi clinici in somministrazione concomitante, l'incidenza è risultata dell'1,3% per i pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina e dello 0,4% per i pazienti trattati con una statina da sola. Tali aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o con trattamento continuato (vedere paragrafo4.4). Negli studi clinici, valori di CPK >10 x LSN sono stati segnalati per 4 pazienti su 1.674 (0,2%) trattati con ezetimibe da solo rispetto a 1 paziente su 786 (0,1%) ai quali era stato somministrato placebo, e per 1 paziente su 917 (0,1%) in somministrazione concomitante con ezetimibe ed una statina rispett

10 a 4 pazienti su 929 (0,4%) trattati con una statina da sola. Non vi è stato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato con ezetimibe al confronto con il relativo braccio di controllo (placebo o statinada sola) (vedere paragrafo4.4). Segnalazionedelle reazioniavversesospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/die a 15 individui sani per un periodo fino a 14 giorni, o di 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni e stata generalmente bentollerata. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo dosi singole per via orale di 5.000 mg/Kg di ezetimibe inratti e topi e di 3.000 mg/Kgincani. Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio con ezetimibe; la maggioranza di essi non sono stati associati con esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono state serie. In caso di sovradosaggiodevonoessere utilizzate misure sintomatiche e di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico:altre sostanze modificatrici deilipidi. Codice ATC:C10A X09 Meccanismod’azione Ezetimibe fa parte di una nuova classe di sostanze ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l'assorbimento intestinale del colesterolo e dei relativi steroli vegetali. Ezetimibe e attivo per via orale ed ha un meccanismo d'azione specifico che differisce da quello delle altre classi di sostanze ipocolesterolemizzanti (per es.: statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivati dell'acido fibrico e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare di ezetimibe è il trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile della captazione intestinale di colesterolo e fitosteroli. L'ezetimibe si localizza sull'orletto a spazzola dell'intestino tenue e inibisce l'assorbimento del colesterolodeterminandounadiminuzione del passaggiodel colesterolointestinale nel fegato; Le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e questi meccanismi distinti producono insieme una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico di 2 settimane su 18 pazienti ipercolesterolemici, l'ezetimibe ha inibito l'assorbimento del colesterolo intestinale del 54% rispettoal placebo. Effetti farmacodinamici E' stata eseguita una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell'ezetimibe nell'inibizione dell'assorbimento del colesterolo. L'ezetimibe ha inibito l'assorbimento del [14 C]- colesterolo senza alcun effetto sull'assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo,ole vitamineliposolubiliA e D.

Studi epidemiologici hanno stabilito che morbilità e mortalità cardiovascolare variano in misura diretta con i livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL ed in misura inversa con i livelli di colesterolo HDL. La somministrazione di ezetimibe con una statina è efficace nella riduzione del rischio di eventi cardiovascolari inpazienti conCHDe eventi di SCA nell’anamnesi. Efficaciaclinicae sicurezza In studi clinici controllati, ezetimibe somministrato sia in monoterapia che in associazione ad una statina ha ridotto significativamente il colesterolo totale (C-totale), C-LDL, l’apolipoproteina B (Apo B) ed i trigliceridi (TG), e ha aumentato il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) nei pazienti conipercolesterolemia. Ipercolesterolemia primaria In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, di 8 settimane, 769 pazienti con ipercolesterolemia già in monoterapia con statine e che non avevano raggiunto l’obiettivo per il CLDL secondo il National Cholesterol Education Program (NCEP) (da 2,6 a 4,1 mmol/l [da 100 a 160 mg/dl] a seconda delle caratteristiche al basale) sono stati randomizzati a ricevere o ezetimibe 10 mg o placeboinaggiuntaallaloropreesistente terapiaconstatine. Fra i pazienti trattati con statine che non raggiungevano l'obiettivo di C-LDL al basale (~82%), un numero significativamente maggiore di pazienti randomizzati a ezetimibe hanno raggiunto l'obiettivo di C-LDL all'endpoint dello studio rispetto ai pazienti randomizzati a placebo, 72% e 19%, rispettivamente. Le riduzioni corrispondenti del C-LDL sono state significativamente differenti (25% e 4% per ezetimibe vs placebo, rispettivamente). Inoltre ezetimibe, aggiunto ad una terapia con statine ha diminuito in misura significativa il C-totale, l’Apo B, i TG, ed ha aumentato il C-HDL rispetto al placebo. Ezetimibe o il placebo aggiunti ad una terapia con statine hanno ridotto la proteina C-reattiva medianadel 10% o dello0%dal basale,rispettivamente. In due studi della durata di 12 settimane, controllati con placebo, randomizzati, a doppio cieco, su 1.719 pazienti con ipercolesterolemia primaria, ezetimibe 10 mg ha diminuito significativamente il Ctotale (13%), il C-LDL (19%), l’Apo B (14%) e i TG (8%) ed ha aumentato il C-HDL (3%) rispetto al placebo. Ezetimibe non ha inoltre avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche delle vitamine liposolubili A, D ed E, sul tempo di protrombina e, come altri farmaci ipolipemizzanti, non ha alterato la produzione di adrenocorticosteroidi. In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato (ENHANCE), 720 pazienti con IF eterozigote sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg (n = 357) o simvastatina 80 mg (n = 363) per 2 anni. L'obiettivo primario dello studio era quello di investigare l'effetto della terapia di associazione ezetimibe/simvastatina sullo spessore delle tuniche intima e media (IMT) dell'arteria carotide rispetto alla simvastatina in monoterapia. Non è ancora dimostratol'impattodi questo markersurrogatosumorbilitàe sumortalitàcardiovascolare. L’endpoint primario, il cambiamento dell'IMT medio di tutti i 6 segmenti della carotide, non è risultato significativamente differente (p = 0,29) tra i 2 gruppi di trattamento in base alle misurazioni effettuate con la ultrasonografia B-mode. Con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg o con simvastatina 80 mg da sola, lo spessore delle tuniche intima e media e aumentato rispettivamente di 0,0111 mm e 0,0058 mm, nel corso dei 2 anni di durata dello studio (al basale la misuramediadell'IMTdellacarotide era rispettivamente di 0,68 mme 0,69 mm). Ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg ha diminuito il C-LDL, il C-totale, l’Apo B, e i TG in modo significativamente superiore rispetto alla simvastatina 80 mg. Per i 2 gruppi di trattamento l'aumento percentuale del C-HDL è stato simile. Le reazioni avverse segnalate co

12 ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg erano coerenti con il suo profilo di sicurezza noto. Popolazionepediatrica In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 138 pazienti (59 ragazzi e 79 ragazze), da 6 a 10 anni di età (età media di 8,3 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare con valori basali di C-LDL compresi tra 3,74 e 9,92 mmol/l sono stati randomizzati a ezetimibe 10 mg o placeboper12 settimane. Alla settimana 12, ezetimibe ha diminuito significativamente il C-totale (-21% vs. 0%), il C-LDL (-28% vs. -1%), l’Apo-B (-22% vs. -1%) e il C-non-HDL (-26% vs. 0%) rispetto al placebo. I risultati sono stati simili tra i due gruppi di trattamento per i TG ed il C-HDL (-6% vs. +8%, e +2% vs. +1%, rispettivamente). In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 142 ragazzi (stadio di Tanner II e stadi superiori) e 106 ragazze in post-menarca, da 10 a 17 anni di età (età media di 14,2 anni) con IF eterozigote con valori basali di C-LDL compresi tra 4,1 e 10,4 mmol/l sono stati randomizzati a ezetimibe 10 mg co-somministrato con simvastatina (10, 20 o 40 mg) o simvastatina (10, 20 o 40 mg) da sola per 6 settimane, ezetimibe e simvastatina 40 mg co-somministrati o simvastatina 40 mg da sola per le successive 27 settimane, e successivamente ezetimibe e simvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) co-somministrati inapertoper20 settimane. Alla settimana 6, ezetimibe co-somministrato con simvastatina (tutti le dosi) ha diminuito significativamente il C-totale (38% vs 26 %), il C-LDL (49 % vs 34 %), l’Apo B (39% vs 27%) ed il C-nonHDL (47% vs 33%) rispetto alla simvastatina da sola (tutte le dosi). I risultati sono stati simili tra i 2 gruppi di trattamento per i TG ed il C-HDL (-17% vs -12% e +7% vs +6%, rispettivamente). Alla settimana 33, i risultati sono stati coerenti con quelli della settimana 6 e significativamente più pazienti in trattamento con ezetimibe e simvastatina 40 mg (62%) hanno raggiunto il goal terapeutico ideale secondo NCEP AAP (< 2,8 mmol/L [110 mg/dL]) per quanto riguarda i valori di CLDL rispetto ai pazienti in trattamento con simvastatina 40 mg (25%). Alla settimana 53, fine del periododi estensione inaperto,sonostati mantenuti gli effetti sui parametri lipidici. La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate nei pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età. La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe co-somministrato con simvastatina non sono state studiate in pazienti pediatrici di età < 10 anni. In pazienti di età inferiore a 17 anni non è stata studiata l'efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe nel ridurre lamorbilitàe lamortalitàinetàadulta. Prevenzionedi eventicardiovascolari Il IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), è stato uno studio multicentrico, randomizzato, doppio-cieco, controllo-attivo di 18.144 pazienti in 10 giorni di ospedalizzazione per SCA; o infarto miocardico acuto (IMA) o angina instabile (UA). I pazienti avevano un colesterolo LDL ≤ 125 mg/dL (≤ 3,2 mmol/L) al tempo della presentazione con SCA se non avevano seguito terapia ipolipemizzante, o ≤ 100 mg/dL (≤ 2,6 mmol/L) se avevano seguito una terapiaipolipemizzante. Tutti i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1 : 1 per ricevere ezetimibe/simvastatina (n= I pazienti avevano un’età media di 63,6 anni; il 76% erano maschi, l’84% erano caucasici e il 27% erano diabetici. Il valore medio di C-LDL al momento dell’evento che qualificava lo studio era di 80 mg/dL (2,1 mmol/L) per quelli in terapia ipolipemizzante (n=6390) e 101 mg/dL (2,6 mmol/L) per quelli non precedentemente trattati con ipolipemizzanti (n=11594). Prima dell’ospedalizzazione per l’evento SCA, il 34% dei pazienti erano in terapia con una statina. A 1 anno la media di C-LDL pe

13 pazienti che hanno continuato la terapia è stata del 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) per il gruppo ezetimibe/simvastatinae 69.9 mg/dL(1,8 mmol/L) peril gruppocon lasimvastatinainmonoterapia. I valori lipidici sonostati ingenerale ottenuti peri pazienti rimasti interapiadurante lostudio. L’endpoint primario era composito di morte cardiovascolare, eventi cardiovascolari maggiori (intesi come IM non fatale, UA documentata che ha richiesto ospedalizzazione, o qualunque procedura di rivascolarizzazione coronarica avvenuta almeno 30 giorni dopo il trattamento randomizzato assegnato) e ictus non fatale. Lo studio ha dimostrato che il trattamento con ezetimibe quando aggiunto a simvastatina ha portato un beneficio incrementale nel ridurre l’endpoint primario costituito da morte cardiovascolare, principali eventi coronarici e ictus non fatale comparato con la simvastatina da sola (riduzione del rischio relativo del 6,4%, p=0,016). L’endpoint primario si è verificato in 2572 pazienti su 9067 (rapporto Kaplan-Meier [KM] a 7 anni del 32,72%) nel gruppo ezetimibe/simvastatina e in 2742 su 9077 pazienti (KM a 7 anni del 34,67%) nel gruppo con la simvastatina da sola (vedere Figura 1 e Tabella 2). E’ previsto che il beneficio incrementale sia simile con la cosomministrazione di altre statine che hanno dimostratoessere efficaci nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari. La mortalità totale è stata invariata in questo gruppo ad alto rischio (vedere Tabella2). C’è stato un beneficio complessivo per tutti gli ictus; tuttavia c’è stato un piccolo non-significativo aumento nell’ictus emorragico nel gruppo ezetimibe-simvastatina comparato con la simvastatina da sola (vedere Tabella 2). Non è stato valutato il rischio di ictus emorragico per ezetimibe somministratainsiemeastatine apiùalta potenzainstudi con risultati alungotermine. L’effetto del trattamento di ezetimibe/simvastatina è stato in generale consistente con i risultati complessivi in molti sottogruppi, inclusi sesso,età, razza, anamnesi di diabete mellito, livelli lipidici di base,precedente terapiaconstatina,precedente ictuse ipertensione. Figura 1: Effetto di ezetimibe/simvastatina sull’endpoint primario composito di morte cardiovascolare, MCE,o ictusnon fatal

Tabella2 MCE dal gruppodi trattamentointutti i pazienti randomizzati inIMPROVE-IT Outcome Ezetimibe/Simvastatina (N=9067) Simvastatina 40 mgb (N=9077) Rapportodi rischio (95%CI) Valore p n K-M% c n K-M% c Endpointprimariocompositodi efficacia morte CV,MCE e ictusnon fatale) 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887, 0,988) 0,016 Endpointsecondariocompositodi efficacia Morte, perCHD Infartodel miocardionon fatale, rivascolarizzazione coronarica urgente dopo30 giorni 1322 17,52% 1448 18,88% 0,912 (0,847,0,983) 0,016 MCE, ictusnon fatale,morte (tutte le cause) 3089 38,65% 3246 40,25% 0,948 (0,903, 0,996) 0,035 Morte CV,IM non fatale, UA che richiede 2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 (0,897, 0,996) 0,035

15 ospedalizzazione, qualsiasi tipodi rivascolarizzazione, ictusnon fatale Componenti di unendpointprimario compositoedendpoints selettivi di efficacia(prima insorgenzadegli eventispecificati inqualsiasi momento) Morte cardiovascolare 537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887, 1,127) 0,997 MCE: Infartomiocardico nonfatale 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798, 0,950) 0,002 UA che richiede ospedalizzazione 156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846, 1,326) 0,618 Rivascolarizzazione coronarica dopo 30 giorni 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0,886, 1,012) 0,107 Ictusnonfatale 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678, 0,949) 0,010 Tutti gli IM (fatali e nonfatali) 977 13,13% 1118 14,82% 0,872 (0,800, 0,950) 0,002 Tutti gli ictus (fatali e nonfatali) 296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734, 1,001) 0,052 Infartonon emorragico d 242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0,670, 0,939) 0,007 Infartoemorragico 59 0,77% 43 0,59% 1,377 (0,930, 2,040) 0,110 Morte per qualunque causa 1215 15,36% 1231 15,28% 0,989 (0,914, 1,070) 0,782 a 6% sonostati titolati aezetimibe/simvastatina10/80 mg b 27% sonostati titolati a simvastatina80mg. c Kaplan-Meiervalutatoa7 anni. d include ictusischemicoe ictusdi tiponondeterminato. Prevenzionedi eventivascolarimaggiori(MVE) nella CKD Lo Study of Heart and Renal Protection (SHARP) è stato uno studio multinazionale, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco condotto su 9.438 pazienti con CKD, un terzo dei quali era in dialisi al basale. Un totale di 4.650 pazienti sono stati assegnati ad una combinazione a dose fissa di Ezetimibe 10 mg con simvastatina 20 mg e 4.620 a placebo, e sono stati seguiti per un periodo mediano di 4,9 anni. I pazienti avevano un’età media di 62 anni e 63% erano di sesso maschile, 72% caucasici, 23% diabetici e, per quelli non in dialisi, la velocita media stimata di filtrazione glomerulare (eGFR) era 26,5 ml/min/1,73 m2 . Non c’era alcun criterio d’inclusione nello studio basato sui lipidi. Il C-LDL medio al basale era 108 mg/dl. Dopo 1 anno, includendo i pazienti che non assumevano più il medicinale in studio, il C-LDL è stato ridotto del 26% rispetto al placebo dalla simvastatina 20 mg da solae del 38% da ezetimibe10 mgin associazione con simvastatina20 mg. Il confronto primario specificato nel protocollo SHARP era un’analisi intent-to-treat degli EVM )definiti come infarto del miocardio non fatale o morte cardiaca, ictus o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione) solo in quei pazienti inizialmente randomizzati a ezetimibe in associazione con simvastatina (n=4.193) o placebo (n=4.191). Analisi secondarie comprendevano lo stesso composito analizzato per l’intera coorte randomizzata (al basale dello studio o a 1anno) a ezetimibe i

16 associazione con simvastatina (n=4.650) o placebo (n=4.620) cosi come i componenti di questo composito. L’analisi dell’endpoint primario ha mostrato che ezetimibe in associazione con simvastatina ha ridotto significativamente il rischio di EVM (749 pazienti con eventi nel gruppo placebo vs. 639 nel gruppo ezetimibe in associazione con simvastatina) con una riduzione del rischio relativo del 16% (p=0,001). Tuttavia, il disegno di questo studio non consentiva un contributo separato del monocomponente ezetimibe sull’efficaciaperridurre significativamenteil rischiodi EVMinpazienti conCKD. Le singole componenti degli EVM in tutti i pazienti randomizzati sono mostrate nella Tabella 3. Ezetimibe in associazione con simvastatina ha ridotto in modo significativo il rischio di ictus e di qualsiasi procedura di rivascolarizzazione, con differenze numeriche non significative in favore di ezetimibe inassociazione con simvastatinaperinfartodel miocardiononfatale e morte cardiaca. Tabella3: EVMper gruppodi trattamento intutti i pazienti randomizzatinello SHARPa Outcome Ezetimibe/Simvastatina (N=4650) Placebo (N=4620) Rapportodi rischio (95% IC) Valore P EVM 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0.85 (0,77-0,94) 0,001 IM nonfatale 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12 Morte cardiaca 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38 Qualsiasi tipodi ictus 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038 Ictus nonemorragico 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011 Ictus emorragico 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40 Qualsiasi tipo di rivascolarizzazione 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004 Eventi aterosclerotici maggiori (MAE)b 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002 a Analisi intention-to-treat su tutti i pazienti dello SHARP randomizzati a ezetimibe in associazione con simvastatinaoplaceboal basale oa 1 anno. b MAE; definiti come il composito di IM non fatale, morte coronarica, ictus non emorragico o qualsiasi tipodi rivascolarizzazione. La riduzione assoluta del colesterolo LDL ottenuta con ezetimibe in associazione con simvastatina è stata più bassa tra i pazienti con un C-LDL più basso al basale (<2,5 mmol/l) e i pazienti in dialisi al basale rispetto agli altri pazienti e le corrispondenti riduzioni del rischio in questi 2 gruppi sono state attenuate. IF omozigote Uno studio in doppio cieco, randomizzato, di 12 settimane, ha arruolato 50 pazienti con una diagnosi clinica e/o genotipica di IF omozigote che sono stati trattati con atorvastatina o simvastatina (40 mg) con o senza concomitante aferesi delle LDL. Ezetimibe somministrato con atorvastatina (40 o 80 mg) o simvastatina (40 o 80 mg), ha ridotto in maniera significativa il C-LDL del 15% rispetto all'aumento del dosaggiodellamonoterapiaconsimvastatinao atorvastatinada40 ad 80 mg. Sitosterolemia omozigote(fitosterolemia) In uno studio, in doppio cieco, controllato con placebo di 8 settimane, 37 pazienti con sitosterolemia omozigote sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg (n=30) o placebo (n=7). Alcuni pazienti erano in corso di trattamento con altri farmaci (per es. statine, resine). Ezetimibe ha diminuito i

17 maniera significativa i 2 principali steroli vegetali, sitosterolo e campesterolo, del 21% e del 24% dal basale, rispettivamente. Gli effetti della riduzione dei livelli di sitosterolo sulla morbilitàe la mortalità inquestapopolazione nonsono noti. Stenosiaortica (AS) Lo studio Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) era uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo con una durata mediana di 4,4 anni condotto su 1.873 pazienti con asintomatica (AS), documentata tramite una velocita di picco del flusso aortico misurata mediante Doppler compresa tra 2,5 e 4,0 m/s. Sono stati arruolati soltanto pazienti per i quali non si riteneva necessario il trattamento con statine al fine di ridurre il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica. I pazienti sono stati randomizzati con rapporto 1:1 a ricevere placebo o ezetimibe10mg e simvastatina40 mg al giornoin co-somministrazione. L'endpoint primario era il composito di MCE consistente in morte cardiovascolare, sostituzione chirurgica della valvola aortica (AVR), insufficienza cardiaca congestizia (CHF) risultante dalla progressione della AS, IM non-fatale, bypass aortocoronarico (CABG), intervento coronarico percutaneo (PCI), ospedalizzazione per UA, e ictus non-emorragico. Gli endpoint secondari chiave eranocompositi di sottoinsiemidelle categorie di eventodell'endpointprimario. Rispetto al placebo, ezetimibe/simvastatina 10/40 mg non ha ridotto in modo significativo il rischio di MCE. L'outcome primario si è verificato in 333 pazienti (35,3 %) nel gruppo ezetimibe / simvastatina ed in 355 pazienti (38,2 %) nel gruppo placebo (hazard ratio nel gruppo ezetimibe / simvastatina, 0,96; 95% IC, 0,83, 1,12; p = 0,59). La AVR è stata effettuata in 267 pazienti (28,3 %) nel gruppo ezetimibe / simvastatina e in 278 pazienti (29,9 %) nel gruppo placebo (hazard ratio, 1,00; IC 95%, 0,84, 1,18; p = 0,97). Un numero inferiore di pazienti ha avuto eventi cardiovascolari ischemici nel gruppo ezetimibe / simvastatina (n=148) rispetto al gruppo placebo (n=187) (hazard ratio, 0,78; IC 95%: 0,63, 0,97; p = 0,02), principalmente a causa del numero più piccolo di pazienti che erano stati sottoposti abypassaortocoronarico. Il cancro si è verificato più frequentemente nel gruppo ezetimibe / simvastatina (105 vs. 70, p = 0,01). La rilevanza clinica di questa osservazione è incerta perché nello studio più grande SHARP il numero totale di pazienti con qualsiasi tipo di cancro incidente (438 nel gruppo ezetimibe/simvastatina vs. 439 nel gruppoplacebo) noneradifferente. In aggiunta, nello studio IMPROVE-IT il numero totale dei pazienti con nuove forme maligne (853 nel gruppo ezetimibe/simvastatina vs. 863 nel gruppo simvastatina) non è stato significativamente diverso e pertanto il risultato dello studio SEAS non è stato confermato dallo SHARP o dall’IMPROVEIT.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento A seguito di somministrazione orale, l'ezetimibe viene assorbito rapidamente e coniugato ampiamente al glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). I valori medi delle concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) si osservano entro 1-2 ore per ezetimibeglucuronide e 4-12 ore per ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinatapoiché il compostoe virtualmente insolubileinunmezzoacquosoadattoad iniezione. La somministrazione concomitante di cibo (pasti ad alto contenuto di grassi o non grassi) non ha avuto effetto sulla biodisponibilità orale di ezetimibe somministrato come ezetimibe compresse 10 mg. Ezetimibe puòessere somministratoindipendentemente dai pasti. Distribuzione Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono legati alle proteine del plasma umano per il 99,7% e per l'88-92%, rispettivamente.

Biotrasformazione L'ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell'intestino tenue e nel fegato attraverso la coniugazione a glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare. E' stato osservato un minimo metabolismo ossidativo (una reazione di fase I) in tutte le specie valutate. Ezetimibe ed ezetimibe glucuronide sono i principali composti farmacoderivati rinvenuti nel plasma, e costituiscono circa il 10-20% e l'80-90% del totale del farmaco presente nel plasma, rispettivamente. Sia l'ezetimibe che l'ezetimibe-glucuronide sono lentamente eliminati dal plasma con evidenza di significativo ciclo enteroepatico. L'emivita di ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore. Eliminazione A seguito di somministrazione orale di [14 C] ezetimibe (20 mg) nell'uomo, l'ezetimibe totale era di circa il 93% della radioattività totale del plasma. Circa il 78% e l'11% della radioattività somministrata e stata rinvenuta nelle feci e nelle urine, rispettivamente, nel corso di un periodo di 10 giorni di raccolta dei campioni.Dopo48 ore,non vi eranolivellirilevabilidi radioattivitànel plasma. Popolazionispeciali Popolazionepediatrica La farmacocinetica di ezetimibe è simile tra bambini ≥ 6 anni e adulti. I dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica < 6 anni di età non sono disponibili. L'esperienza clinica in pazienti pediatrici e inpazienti adolescenti comprendepazienti conIFomozigote,IFeterozigote, ositosterolemia. Anziani Le concentrazioni plasmatiche dell'ezetimibe totale sono di circa due volte maggiori negli anziani (≥ 65 anni) rispetto ai giovani (18-45 anni). La riduzione del C-LDL ed il profilo di sicurezza sono paragonabili fra individui anziani e giovani trattati con ezetimibe. Non è pertanto necessario l’aggiustamentodel dosaggioneglianziani. Compromissioneepatica A seguito della somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe, l’AUC media per l'ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child Pugh 5 o 6), rispetto a soggetti sani. In uno studio di 14 giorni a dose multipla (10 mg/die) in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child Pugh da 7 a 9), l'AUC media per l'ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte al giorno 1 ed al giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con compromissione epatica lieve. A causa degli effetti sconosciuti dell'aumentata esposizione ad ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave (punteggio di Child Pugh >9), ezetimibe non è raccomandatoin questi pazienti(vedere paragrafo4.4). Danno renale Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe in pazienti con malattia renale grave (n=8; CrCl media ≤ 30 ml/min/1,73 m2 ), l'AUC media per l'ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto a soggetti sani (n=9). Tale risultato non viene considerato significativo dal punto di vista clinico. Non è necessariol’aggiustamentodel dosaggioperi pazienti concompromissione renale. Un ulteriore paziente in questo studio (post trapianto del rene e trattato con terapia farmacologica multipla comprendente ciclosporina) ha avuto un'esposizione all'ezetimibe totale maggiore di 12 volte. Sess

Le concentrazioni plasmatiche dell'ezetimibe totale sono leggermente maggiori (circa 20%) nelle donne che negli uomini. La riduzione del C-LDL ed il profilo di sicurezza sono paragonabili fra uomini e donne trattati con ezetimibe. Non è pertanto necessario un aggiustamento del dosaggio in base al sesso.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi sulla tossicità cronica di ezetimibe sugli animali non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici. In cani trattati per 4 settimane con ezetimibe (≥ 0,03 mg/Kg/die) la concentrazione di colesterolo nella bile cistica è aumentata di un fattore da 2,5 a 3,5. In uno studio di un anno su cani trattati con dosi fino a 300 mg/Kg/die tuttavia, non sono stati osservati aumenti nell'incidenza di colelitiasi od altri effetti a livello epatobiliare. La significatività di questi dati per l'uomo non è nota. Nonpuò essere esclusounrischiodi effettolitogenicoassociatoall'usoterapeuticodi ezetimibe. In studi di somministrazione concomitante con ezetimibe e statine gli effetti tossici sono stati essenzialmente quelli associatitipicamente conle statine. Alcuni degli effetti tossici sono stati più pronunciati di quelli osservati nel corso del trattamento con le statine da sole. Ciò viene attribuito alle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche nella somministrazioneconcomitante. Interazioni di questo genere non si sono verificate negli studi clinici. Episodi di miopatia si sono verificati nei ratti solo a seguito dell'esposizione a dosaggi di diverse volte maggiori rispetto al dosaggio terapeutico nell'uomo (circa 20 x AUC per le statine e da 500 a 2.000 x AUC per i metaboliti attivi). In una serie di saggi in vivo ed in vitro l'ezetimibe, somministrato da solo o in somministrazione concomitante con le statine, non ha mostrato potenziale genotossico. I test di carcinogenesi a lungo termine sull'ezetimibesonostati negativi. L'ezetimibe non ha avuto effetto sulla fertilità dei ratti maschio o femmina, non è risultato teratogenico nei ratti o nei conigli, ne ha avuto effetti sullo sviluppo prenatale o postnatale. L'ezetimibe ha attraversato la barriera placentare in ratte gravide ed in conigli trattati con dosi multiple di 1.000 mg/Kg/die. La somministrazione concomitante di ezetimibe e statine non è stata teratogenica nei ratti. In coniglie gravide, è stato osservato un piccolo numero di deformità scheletriche (fusione delle vertebre toraciche e caudali, ridotto numero delle vertebre caudali). La somministrazione di ezetimibe in associazione con lovastatina ha mostrato di avere effetti letali per l'embrione.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosiomonoidrato Sodiolaurilsolfato Povidone K-30(E1210) CroscarmellosaSodica(E468) MagnesioStearato

6.2 Incompatibilità

6.3 Periododi validità

2 anni.

20

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggerlo dall’umidità.

6.5 Natura e contenutodel contenitore

BlisterinPVC/Aclar/PVC–foglioAl oblisterPVC/PVDC–foglioAl oblisterPVC/PE/PVDC–foglioAl. Confezioni:14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 compresse. E’ possibile che nontutte le confezionivenganocommercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimentoe la manipolazione

Nessunaistruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissionein commercio

ZentivaItaliaS.r.l. ViaP.Paleocapa,720121 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

045008087 - 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 045008012 - 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 045008024 - 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 045008099 - 50 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 045008036 - 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 045008048 - 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 045008051 - 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 045008063 - 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 045008075100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL 045008214 - 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL 045008125 - 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data di primaautorizzazione:05 Giugno2017 Data dell’ultimoRinnovo:

10. Data di revisione del testo