FASENRA

1. Denominazione del medicinale

Fasenra 30 mg soluzione per iniezione in siringa preriempita Fasenra 30 mg soluzione per iniezione in penna preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Siringa preriempita Ogni siringa preriempita contiene 30 mg di benralizumab* in 1 mL. Penna preriempita Ogni penna preriempita contiene 30 mg di benralizumab* in 1 mL. *Benralizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) tramite la tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per iniezione (iniezione) in siringa preriempita Soluzione per iniezione (iniezione) in penna preriempita (Fasenra Pen) Soluzione da limpida a opalescente, da incolore a giallo, che può contenere particelle traslucide o di colore da bianco a bianco sporco.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Asma Fasenra è indicato come terapia di mantenimento aggiuntiva in pazienti adulti con asma eosinofilico severo non adeguatamente controllato malgrado l’impiego di corticosteroidi per via inalatoria a dosi elevate e β-agonisti a lunga durata d’azione (vedere paragrafo 5.1). Granulomatosi eosinofila con poliangite (Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA) Fasenra è indicato come trattamento aggiuntivo per pazienti adulti con granulomatosi eosinofila con poliangite recidivante o refrattaria (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Fasenra deve essere iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per le quali è indicato benralizumab (vedere paragrafo 4.1). Dopo aver ricevuto adeguate istruzioni sulla tecnica di iniezione sottocutanea ed informazioni riguardo ai segni e sintomi delle reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4), i pazienti senza storia nota di anafilassi o coloro che se ne prendono cura possono somministrare Fasenra se il loro medico lo ritiene opportuno, con follow-up medico se necessario. L’autosomministrazione deve essere considerata solo in pazienti che hanno già esperienza con il trattamento con Fasenra.

Posologia Fasenra è destinato a un trattamento a lungo termine. La decisione di proseguire la terapia deve essere presa almeno con cadenza annuale in base alla gravità della malattia, al livello di controllo della malattia e alla conta ematica degli eosinofili. Asma La dose raccomandata di benralizumab è 30 mg somministrati tramite iniezione sottocutanea ogni 4 settimane, per le prime 3 dosi, e successivamente ogni 8 settimane. EGPA La dose raccomandata di benralizumab è di 30 mg per iniezione sottocutanea ogni 4 settimane. I pazienti che sviluppano manifestazioni di EGPA pericolose per la vita devono essere valutati in funzione della necessità di continuare la terapia, poiché Fasenra non è stato studiato in questa popolazione. Dose dimenticata Se un’iniezione non viene effettuata nella data prevista, la somministrazione deve riprendere al più presto con il regime indicato; non deve essere somministrata una dose doppia. Pazienti anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale ed epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale o epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Fasenra nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni con asma non sono state stabilite. I dati al momento limitati per i bambini di età compresa tra 6 e 11 anni e i dati per gli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. La sicurezza e l'efficacia di Fasenra nei bambini di età inferiore a 6 anni con asma non sono state stabilite. Non sono disponibili dati. La sicurezza e l'efficacia di Fasenra nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni affetti da EGPA non sono state stabilite. Modo di somministrazione Questo medicinale è somministrato tramite iniezione sottocutanea. Deve essere somministrato nella coscia o nell’addome. Se l’operatore sanitario o la persona che assiste somministra l’iniezione è possibile utilizzare anche la parte superiore del braccio. Non deve essere iniettato in zone in cui la cute è sensibile, contusa, eritematosa o indurita. Le istruzioni complete per la somministrazione mediante siringa preriempita/penna preriempita sono riportate nelle ‘Istruzioni per l’uso’.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato. Esacerbazioni asmatiche Fasenra non deve essere usato per il trattamento di esacerbazioni acute di asma. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare il medico in caso di persistenza di asma non controllato o peggioramento dopo l’inizio del trattamento. Corticosteroidi Si sconsiglia l’interruzione brusca del trattamento con corticosteroidi dopo l’inizio della terapia con Fasenra. La riduzione delle dosi di corticosteroidi, se opportuna, deve essere graduale ed effettuata sotto la supervisione di un medico. Reazioni di ipersensibilità In seguito alla somministrazione di benralizumab (vedere paragrafo 4.8) sono insorte reazioni sistemiche acute incluse reazioni anafilattiche e di ipersensibilità (ad esempio orticaria, orticaria papulosa, eruzione cutanea). Queste reazioni possono comparire generalmente entro alcune ore dalla somministrazione, ma in alcuni casi hanno un esordio ritardato (entro alcuni giorni). Una storia di anafilassi non correlata a benralizumab può essere un fattore di rischio per l'anafilassi in seguito alla somministrazione di Fasenra (vedere paragrafo 4.3). In accordo con la pratica clinica, i pazienti devono essere monitorati per un tempo sufficiente dopo la somministrazione di Fasenra. In caso di comparsa di una reazione di ipersensibilità, il trattamento con Fasenra deve essere interrotto permanentemente e deve essere iniziata una terapia appropriata. Infezione parassitaria (causata da Elminti) Gli eosinofili possono essere coinvolti nella risposta immunologica ad alcune infezioni da elminti. I pazienti con note infezioni da elminti sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi clinici. Non è noto se benralizumab possa influenzare la risposta di un paziente a infezioni da elminti. I pazienti con infezioni da elminti preesistenti devono essere trattati prima di iniziare la terapia con benralizumab. Se i pazienti contraggono un’infezione durante il trattamento e non rispondono alla terapia antielmintica, la terapia con benralizumab deve essere interrotta fino alla risoluzione dell’infezione. EGPA pericolosa per l'organo o pericolosa per la vita Fasenra non è stato studiato in pazienti con manifestazioni attive di EGPA pericolose per l'organo o pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.2).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati condotti studi di interazione. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, condotto su 103 pazienti di età compresa tra i 12 e i 21 anni, con asma severo, la risposta immunitaria umorale indotta dal vaccino del virus influenzale stagionale non sembra essere influenzata dal trattamento con benralizumab.Non è previsto alcun effetto di benralizumab sui parametri farmacocinetici di medicinali somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 5.2).

Gli enzimi del citocromo P450, le pompe di efflusso e i meccanismi di legame alle proteine non sono coinvolti nella clearance di benralizumab. Non sono emerse evidenze a conferma dell’espressione di IL-5Rα sugli epatociti. La deplezione di eosinofili non causa alterazioni sistemiche croniche di citochine proinfiammatorie.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di benralizumab in donne in gravidanza sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Gli anticorpi monoclonali, come benralizumab, sono trasportati attraverso la placenta linearmente con la progressione della gravidanza; pertanto, la potenziale esposizione del feto è probabilmente superiore durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza. Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Fasenra durante la gravidanza. La somministrazione di questo medicinale in donne in gravidanza deve essere presa in considerazione soltanto se il beneficio previsto per la madre è superiore a qualsiasi possibile rischio per il feto. Allattamento Non è noto se benralizumab o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno o animale. Un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Fasenra tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non esistono dati sulla fertilità nell’uomo. Studi condotti su animali non hanno mostrato effetti avversi del trattamento con benralizumab sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Fasenra non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di benralizumab nell'asma e nell'EGPA è simile. Le reazioni avverse segnalate più comunemente durante il trattamento dell’asma sono la cefalea (8%) e la faringite (3%). La reazione avversa più comunemente segnalata nell'EGPA è la cefalea (17%). Sono stati riportati casi di reazione anafilattica di varia severità per benralizumab. Elenco delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse con benralizumab sono state riportate durante gli studi clinici nell'asma e nell'EGPA e dall’esperienza post-marketing. La frequenza delle reazioni avverse è definita in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, 1/100); raro (≥1/10 000, 1/1 000); molt

6 raro (<1/10 000); e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono indicate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1. Elenco delle reazioni avverse MedDRA Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Infezioni ed infestazioni Faringitea Comune Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilitàb Reazioni anafilattiche Comune Non nota Patologie del sistema nervoso Cefaleac Comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia Reazione in sede di iniezioned Comune a. La faringite è stata definita usando i seguenti termini preferiti raggruppati: ‘Faringite’, ‘Faringite batterica’, ‘Faringite virale’, ‘Faringite streptococcica’. b. Le reazioni di ipersensibilità sono state definite usando i seguenti termini preferiti raggruppati: ‘Orticaria’, ‘Orticaria papulosa’ ed ‘Eruzione cutanea’. Per esempi delle manifestazioni associate riportate e una descrizione del tempo all’esordio, vedere paragrafo 4.4. c. Molto comune nello studio EGPA. d. Vedere ‘Descrizione della reazione avversa selezionata’. Descrizione della reazione avversa selezionata Reazioni in sede di iniezione Nel corso degli studi clinici sull'asma controllati versus placebo sono insorte reazioni in sede di iniezione (es. dolore, eritema, prurito, papule) nel 2,2% dei pazienti trattati con la dose raccomandata di benralizumab, in confronto all’1,9% dei soggetti che hanno ricevuto il placebo. Gli eventi sono stati di natura transitoria. Sicurezza a lungo termine In uno studio di estensione di 56 settimane (studio 4) in pazienti con asma provenienti dagli studi 1, 2 e 3, 842 pazienti sono stati trattati con Fasenra alla dose raccomandata e sono rimasti nello studio. Il profilo generale di sicurezza era simile agli studi sull’asma sopra descritti. Inoltre, in uno studio in aperto di estensione sulla sicurezza (studio 5) in pazienti con asma da studi precedenti, 226 pazienti sono stati trattati con Fasenra alla dose raccomandata per un massimo di 43 mesi. Combinato con il periodo di trattamento negli studi precedenti, questo corrisponde a un follow-up mediano di 3,4 anni (range 8,5 mesi - 5,3 anni). Il profilo di sicurezza durante questo periodo di follow-up è stato coerente con il profilo di sicurezza noto di Fasenra. Popolazione pediatrica I dati per i pazienti pediatrici sono limitati. 108 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con asma sono stati arruolati negli studi di fase 3 (studio 1: n=53, studio 2: n=55). Di questi, 46 hanno ricevuto placebo, 40 hanno ricevuto benralizumab per 3 dosi ogni 4 settimane e successivamente ogni 8 settimane, e 22 hanno ricevuto benralizumab ogni 4 settimane. I pazienti adolescenti di età compresa tra i 12 e i 17 anni (n=86) degli studi 1 e 2 hanno continuato il trattamento con benralizumab nello studio 4 per un massimo di 108 settimane. La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse osservate nella popolazione di adolescenti erano simili a quelli negli adulti. In uno studio di farmacocinetica e farmacodinamica in aperto, non controllato, della durata di 48 settimane in un numero limitato di pazienti pediatrici (n=28) con asma severo non controllato, i

7 profilo di sicurezza per i pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni era simile a quello della popolazione adulta e adolescente (vedere paragrafo 4.2). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Nell’ambito di studi clinici, dosi fino a 200 mg sono state somministrate per via sottocutanea a pazienti affetti da asma eosinofilico, senza riscontrare evidenze di tossicità correlate alla dose. Non esiste alcun trattamento specifico in caso di sovradosaggio di benralizumab. In tale caso, il paziente deve essere sottoposto a una terapia di supporto e a un monitoraggio appropriato, a seconda delle necessità.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per le malattie ostruttive delle vie respiratorie, altri farmaci sistemici per le malattie ostruttive delle vie respiratorie, codice ATC: R03DX10 Meccanismo d’azione Benralizumab è un anticorpo monoclonale anti-eosinofilico afucosilato umanizzato (IgG1, kappa). Si lega specificamente alla subunità alfa del recettore umano per l’interleuchina 5 (IL-5Rα). Il recettore IL-5 è espresso specificamente sulla superficie di eosinofili e basofili. L’assenza di fucosio nel dominio Fc di benralizumab determina alta affinità per recettori FcɣRIII su cellule effettrici immunitarie, fra cui cellule natural killer (NK). Questo effetto provoca l’apoptosi di eosinofili e basofili mediante una citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) potenziata, che riduce l’infiammazione eosinofilica. Effetti farmacodinamici Effetto sugli eosinofili presenti nel sangue Nei pazienti con asma, il trattamento con benralizumab causa una deplezione quasi totale degli eosinofili nel sangue entro 24 ore dalla somministrazione della prima dose, che è mantenuta per tutta la durata del trattamento. La deplezione degli eosinofili nel sangue è associata a una riduzione delle proteine granulari eosinofile presenti nel siero, della neurotossina derivata dagli eosinofili [EDN] e della proteina cationica eosinofila [ECP], e a una diminuzione dei basofili nel sangue. Nei pazienti con EGPA, la deplezione degli eosinofili ematici era coerente con l'effetto osservato negli studi sull'asma. La deplezione degli eosinofili ematici è stata osservata al primo punto temporale osservato, a 1 Settimana di trattamento, ed è stata mantenuta per tutto il periodo di trattamento di 52 settimane. Effetto sugli eosinofili presenti nella mucosa delle vie respiratorie L’effetto di benralizumab sugli eosinofili presenti nella mucosa delle vie respiratorie in pazienti asmatici con conte elevate degli eosinofili nell’espettorato (almeno 2,5%) è stato valutato nell’ambito di uno studio clinico di fase 1 randomizzato, controllato versus placebo, in doppio cieco, della durat

8 di 12 settimane, condotto con 100 o 200 mg di benralizumab somministrati per via sottocutanea. In questo studio clinico, è stata rilevata una diminuzione mediana degli eosinofili presenti nella mucosa delle vie respiratorie pari al 96% a partire dalla visita basale nel gruppo di trattamento con benralizumab, in confronto a una riduzione del 47% nel gruppo placebo (p=0,039). Efficacia clinica Asma L’efficacia di benralizumab è stata valutata in 3 studi clinici randomizzati, controllati versus placebo, in doppio cieco, a gruppi paralleli, della durata di 28-56 settimane, condotti in pazienti di età compresa tra 12 e 75 anni. In questi studi clinici, benralizumab è stato somministrato a una dose di 30 mg una volta ogni 4 settimane per le prime 3 dosi e successivamente ogni 4 o 8 settimane come terapia aggiuntiva al trattamento di base ed è stato valutato in confronto al placebo. Nei due studi clinici sulle esacerbazioni, SIROCCO (studio 1) e CALIMA (studio 2), sono stati arruolati in totale 2 510 pazienti affetti da asma severo non controllato, di cui 64% donne, con un’età media di 49 anni. I pazienti avevano un’anamnesi positiva per 2 o più esacerbazioni asmatiche che hanno richiesto il trattamento con corticosteroidi orali o sistemici (media di 3) nel corso dei precedenti 12 mesi, un punteggio dell’Asthma Control Questionnaire-6 (ACQ-6) pari o superiore a 1,5 allo screening e ridotta funzionalità polmonare alla visita basale (volume espiratorio massimo in 1 secondo [FEV1] medio predetto prima dell’uso del broncodilatatore del 57,5%)malgrado il trattamento regolare con alte dosi di corticosteroidi inalatori (ICS) (studio 1) o con dosi medie o alte di ICS (studio 2) e un β-agonista a lunga durata d’azione (LABA); almeno un ulteriore medicinale di controllo è stato somministrato rispettivamente nel 51% e 41% di questi pazienti. Nello studio sulla riduzione delle dosi dei corticosteroidi orali (OCS) ZONDA (studio 3) sono stati arruolati in totale 220 pazienti asmatici (61% donne; età media pari a 51 anni); erano sottoposti a un trattamento giornaliero con OCS (8-40 mg al giorno; mediana di 10 mg) in aggiunta all’uso regolare di alte dosi di ICS e LABA in associazione con almeno un ulteriore medicinale di controllo per mantenere il controllo dell’asma nel 53% dei casi. Questo studio prevedeva un periodo di run-in di 8 settimane durante il quale l’OCS è stato titolato fino alla dose minima efficace senza perdere il controllo dell’asma. I pazienti avevano conte ematiche degli eosinofili ≥150 cellule/μL e un’anamnesi positiva per almeno un’esacerbazione nel corso dei precedenti 12 mesi. Benché negli studi 1, 2 e 3 siano stati valutati 2 regimi posologici, il regime di dosaggio raccomandato prevede la somministrazione di benralizumab ogni 4 settimane per le prime 3 dosi e successivamente ogni 8 settimane (vedere paragrafo 4.2), dato che non è stato ottenuto alcun beneficio supplementare da una somministrazione più frequente. I risultati riportati di seguito sono relativi al regime di dosaggio raccomandato. Studi clinici sulle esacerbazioni L’endpoint primario era il tasso annuo di esacerbazioni asmatiche clinicamente significative in pazienti con conte ematiche basali degli eosinofili ≥300 cellule/μL che stavano assumendo alte dosi di ICS e LABA. L’esacerbazione asmatica clinicamente significativa è stata definita come un peggioramento dell’asma che ha richiesto l’uso di corticosteroidi orali/sistemici per almeno 3 giorni e/o visite al pronto soccorso che hanno comportato l’impiego di corticosteroidi orali/sistemici e/o il ricovero in ospedale. Per i pazienti sottoposti alla terapia di mantenimento con OCS, è stato definito un aumento temporaneo delle dosi fisse di corticosteroidi orali/sistemici per almeno 3 giorni o una singola dose di corticosteroidi somministrata tramite iniezione depot. In entrambi gli studi, i pazienti trattati con benralizumab hanno evidenziato riduzioni significative dei tassi annui di esacerbazione, in confronto al placebo, nei soggetti con conta ematica degli eosinofil

9 ≥300 cellule/μL. Inoltre, la variazione del FEV1 medio a partire dalla visita basale ha mostrato benefici già dopo 4 settimane ed è stata mantenuta fino alla fine del trattamento (Tabella 2). Sono state riscontrate riduzioni dei tassi di esacerbazione a prescindere dalla conta basale degli eosinofili; tuttavia, conte basali crescenti degli eosinofili sono state identificate come un potenziale fattore predittivo di una risposta migliore al trattamento, in particolare per FEV1. Tabella 2. Risultati relativi al tasso annuo di esacerbazioni e alla funzione polmonare al termine del trattamento degli studi 1 e 2 in base alla conta degli eosinofili Studio 1 Studio 2 Benralizumab Placebo Benralizumab Placebo Conta ematica degli eosinofili ≥300 cellule/μLa n=267 n=267 n=239 n=248 Esacerbazioni clinicamente significative Tasso 0,74 1,52 0,73 1,01 Differenza -0,78 -0,29 Rate ratio (IC 95%) 0,49 (0,37; 0,64) 0,72 (0,54; 0,95) Valore di p <0,001 0,019 FEV1 prima dell’uso del broncodilatatore (L) Media basale 1,660 1,654 1,758 1,815 Miglioramento dal basale 0,398 0,239 0,330 0,215 Differenza (IC 95%) 0,159 (0,068; 0,249) 0,116 (0,028; 0,204) Valore di p 0,001 0,010 Conta ematica degli eosinofili <300 cellule/μLb n=131 n=140 n=125 n=122 Esacerbazioni clinicamente significative Tasso 1,11 1,34 0,83 1,38 Differenza -0,23 -0,55 Rate ratio (IC 95%) 0,83 (0,59; 1,16) 0,60 (0,42; 0,86) FEV1 prima dell’uso del broncodilatatore (L) Variazione media 0,248 0,145 0,140 0,156 Differenza (IC 95%) 0,102 (-0,003; 0,208) -0,015 (-0,127; 0,096) a. Popolazione intent-to-treat (pazienti trattati con alte dosi di ICS e conte ematiche degli eosinofili ≥300 cellule/μL). b. Potenza insufficiente per rilevare una differenza di trattamento nei pazienti con conte ematiche degli eosinofili <300 cellule/μL. Negli studi 1 e 2 combinati è stata riscontrata una riduzione numericamente superiore del tasso di esacerbazioni e miglioramenti superiori di FEV1 con conte ematiche basali crescenti degli eosinofili. Il tasso di esacerbazioni che hanno comportato il ricovero in ospedale e/o visite al pronto soccorso per i pazienti trattati con benralizumab, in confronto al placebo, era 0,09 versus 0,25 nello studio 1 (rate ratio: 0,37; IC 95%: 0,20;0,67; p≤0,001) e 0,12 versus 0,10 nello studio 2 (rate ratio: 1,23; IC 95%: 0,64-2,35; p=0,538). Nello studio 2 è stato registrato un numero troppo esiguo di eventi nel braccio di trattamento con placebo per poter trarre conclusioni sulle esacerbazioni che hanno richiesto il ricovero in ospedale o visite al pronto soccorso.

In entrambi gli studi clinici 1 e 2, i pazienti trattati con benralizumab hanno evidenziato riduzioni statisticamente significative dei sintomi dell’asma (Total Asthma Score), in confronto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo. Un miglioramento simile, a favore dell’impiego di benralizumab, è stato riscontrato nei questionari ACQ-6 e Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older (AQLQ(S)+12) (Tabella 3). Tabella 3. Differenza di trattamento in termini di variazione media dei punteggi totali relativi ai sintomi dell’asma a partire dalla visita basale, ACQ-6 e AQLQ(s)+12 alla fine del trattamento - Pazienti in trattamento con alte dosi di ICS e conte ematiche degli eosinofili ≥300 cellule/μL Studio 1 Studio 2 Benralizumab (na =267) Placebo (na =267) Benralizumab (na =239) Placebo (na =248) Punteggio totale dei sintomi dell’asmab Media basale 2,68 2,74 2,76 2,71 Miglioramento dal basale -1,30 -1,04 -1,40 -1,16 Differenza (IC 95%) -0,25 (-0,45; -0,06) -0,23 (-0,43; -0,04) Valore di p 0,012 0,019 ACQ-6 Media basale 2,81 2,90 2,80 2,75 Miglioramento dal basale -1,46 -1,17 -1,44 -1,19 Differenza (IC 95%) -0,29 (-0,48; -0,10) -0,25 (-0,44; -0,07) AQLQ(S)+12 Media basale 3,93 3,87 3,87 3,93 Miglioramento dal basale 1,56 1,26 1,56 1,31 Differenza (IC 95%) 0,30 (0,10; 0,50) 0,24 (0,04; 0,45) a. Il numero di pazienti (n) varia leggermente a causa del numero di soggetti i cui dati erano disponibili per ogni variabile. I risultati riportati sono basati sugli ultimi dati disponibili per ogni variabile. b. Scala di valutazione dei sintomi dell’asma: punteggio totale da 0 (minimo) a 6 (massimo); punteggi relativi ai sintomi diurni e notturni dell’asma da 0 (minimo) a 3 (massimo). I singoli punteggi diurni e notturni erano simili. Analisi di sottogruppi in base all’anamnesi positiva per esacerbazioni precedenti Le analisi di sottogruppi degli studi clinici 1 e 2 hanno identificato pazienti con un’anamnesi positiva per un numero maggiore di esacerbazioni precedenti come un potenziale fattore predittivo di una risposta migliore al trattamento. Quando vengono considerati da soli o in combinazione con la conta ematica basale degli eosinofili, questi fattori consentono inoltre di identificare i soggetti che possono ottenere una risposta superiore dal trattamento con benralizumab (Tabella 4). Tabella 4. Tasso di esacerbazioni e funzionalità polmonare (FEV1) alla fine del trattamento in base al numero di esacerbazioni insorte nel corso dell’anno precedente. Pazienti in trattamento con alte dosi di ICS e conte ematiche degli eosinofili ≥300 cellule/μ

Studio 1 Studio 2 Benralizumab (N=267) Placebo (N=267) Benralizumab (N=239) Placebo (N=248) Basale di 2 esacerbazioni n 164 149 144 151 Tasso di esacerbazioni 0,57 1,04 0,63 0,62 Differenza -0,47 0,01 Rate ratio (IC 95%) 0,55 (0,37; 0,80) 1,01 (0,70; 1,46) Variazione media di FEV1 prima del broncodilatatore 0,343 0,230 0,266 0,236 Differenza (IC 95%) 0,113 (-0,002; 0,228) 0,029 (-0,079; 0,137) Basale di 3 o più esacerbazioni n 103 118 95 97 Tasso di esacerbazioni 0,95 2,23 0,82 1,65 Differenza -1,28 -0,84 Rate ratio (IC 95%) 0,43 (0,29; 0,63) 0,49 (0,33; 0,74) Variazione media di FEV1 prima del broncodilatatore 0,486 0,251 0,440 0,174 Differenza (IC 95%) 0,235 (0,088; 0,382) 0,265 (0,115; 0,415) Studi sulla riduzione delle dosi di corticosteroidi orali ZONDA (studio clinico 3), uno studio controllato con placebo, e PONENTE (studio clinico 6), uno studio a braccio singolo, in aperto, hanno valutato l’effetto di benralizumab sulla riduzione dell’uso di OCS come terapia di mantenimento. Nello studio clinico 3, l’endpoint primario era la riduzione in percentuale della dose finale di OCS a partire dalla visita basale nel corso delle settimane 24-28, mantenendo nel contempo il controllo dell’asma. Nella Tabella 5 sono riassunti i risultati dello studio 3. Tabella 5. Effetto di benralizumab sulla riduzione delle dosi di OCS nello studio 3 Benralizumab (N=73) Placebo (N=75) Test della somma dei ranghi di Wilcoxon (metodo di analisi primaria) Riduzione % mediana della dose giornaliera di OCS a partire dal basale (IC 95%) 75 (60; 88) 25 (0; 33) Valore di p del test della somma dei ranghi di Wilcoxon <0,001 Modello a odds proporzionali (analisi di sensibilità) Riduzione in percentuale di OCS dalla visita basale alla settimana 28 Riduzione ≥90% 27 (37%) 9 (12%) Riduzione ≥75% 37 (51%) 15 (20%) Riduzione ≥50% 48 (66%) 28 (37%) Riduzione >0% 58 (79%) 40 (53%) Nessuna variazione o nessuna riduzione di OCS 15 (21%) 35 (47%) Odds ratio (IC 95%) 4,12 (2,22; 7,63)

Benralizumab (N=73) Placebo (N=75) Riduzione della dose giornaliera di OCS a 0 mg/giorno* 22 (52%) 8 (19%) Odds ratio (IC 95%) 4,19 (1,58; 11,12) Riduzione della dose giornaliera di OCS a ≤5 mg/giorno 43 (59%) 25 (33%) Odds ratio (IC 95%) 2,74 (1,41; 5,31) Tasso di esacerbazioni 0,54 1,83 Rate ratio (IC 95%) 0,30 (0,17; 0,53) Tasso di esacerbazioni che hanno richiesto ricovero in ospedale/visita al pronto soccorso 0,02 0,32 Rate ratio (IC 95%) 0,07 (0,01; 0,63) * Soltanto i pazienti che assumevano una dose basale ottimizzata di OCS pari o inferiore a 12,5 mg avevano i requisiti necessari per ottenere una riduzione della dose di OCS del 100% durante lo studio. La funzione polmonare, il punteggio relativo ai sintomi dell’asma, ACQ-6 e AQLQ(S)+12 sono stati valutati anche nello studio clinico 3 e hanno evidenziato risultati simili a quelli conseguiti negli studi clinici 1 e 2. Lo studio clinico 6 ha arruolato 598 pazienti adulti con asma severo (conta degli eosinofili nel sangue ≥150 cellule/μL in entrata o ≥300 cellule/μL negli ultimi 12 mesi se la conta degli eosinofili nel sangue in entrata era <150 cellule/μL) che erano dipendenti da corticosteroidi orali. Gli endpoint primari erano la proporzione di pazienti che hanno eliminato l’OCS mantenendo il controllo dell’asma e la proporzione di pazienti che hanno raggiunto una dose finale di OCS inferiore o uguale a 5 mg mantenendo il controllo dell’asma e tenendo conto della funzione surrenale. La percentuale di pazienti che ha eliminato l’OCS di mantenimento è stata del 62,9%. La percentuale di pazienti che ha raggiunto una dose di OCS inferiore o uguale a 5 mg (mantenendo il controllo dell’asma e non limitati dalla funzione surrenale) è stata dell’81,9%. Gli effetti sulla riduzione dell’OCS erano simili indipendentemente dalla conta degli eosinofili nel sangue all’inizio dello studio (compresi i pazienti con eosinofili nel sangue <150 cellule/μL) e mantenuti per un periodo aggiuntivo da 24 a 32 settimane. Il tasso di esacerbazione annualizzato nello studio clinico 6 era paragonabile a quello riportato negli studi precedenti. Studi di estensione a lungo termine L’efficacia e la sicurezza a lungo termine di benralizumab sono state valutate in uno studio di estensione BORA di fase 3, di 56 settimane (studio 4). Lo studio ha arruolato 2 123 pazienti, 2 037 pazienti adulti e 86 pazienti adolescenti (di età pari o superiore ai 12 anni) dagli studi 1, 2 e 3. Lo studio 4 ha valutato l’effetto a lungo termine di benralizumab sul tasso annuale di esacerbazioni, la funzione polmonare, ACQ-6, AQLQ(S)+12 e il mantenimento della riduzione di OCS ai due regimi di dosaggio studiati negli studi precedenti. Al regime di dosaggio raccomandato, la riduzione nel tasso annuale di esacerbazioni osservato nei precedenti studi 1 e 2 controllati con placebo (in pazienti con conta ematica basale degli eosinofili ≥300 cellule/μL che stavano assumendo ICS ad alte dosi) è stata mantenuta per il secondo anno di trattamento (Tabella 6). Nei pazienti che hanno ricevuto benralizumab nei precedenti studi 1 e 2, il 73% è stato privo di esacerbazioni nello studio di estensione 4.

Tabella 6. Esacerbazioni su un periodo di trattamento prolungatoa Placebob (N=338) Benralizumab (N=318) Studio 1 e 2 Studio 1 e 2 Studio 4 Studio 1, 2 e 4c Tasso 1,23 0,65 0,48 0,56 a. Pazienti che sono entrati nello studio 4 dai precedenti studi 1 e 2 con una conta ematica basale degli eosinofili ≥300 cellule/μL e che stavano assumendo ICS ad alte dosi. b. I pazienti placebo negli studi 1 e 2 sono inclusi fino alla fine dello studio precedente (Settimana 48 nello studio 1, Settimana 56 nello studio 2). c. Durata totale del trattamento: 104 - 112 settimane. Un simile mantenimento dell’effetto è stato osservato durante lo studio 4 nella funzione polmonare, ACQ-6 e AQLQ(S)+12 (Tabella 7). Tabella 7. Variazione dal basale per funzione polmonare, ACQ-6 e AQLQ(S)+12a Studio 1 e 2 Basaleb Studio 1 e 2 EOTc Studio 4 EOTd Pre-broncodilatatore FEV1 (L) n 318 305 290 Media basale (SD) 1 741 (0,621) -- -- Variazione dal basale (SD) e -- 0.343 (0,507) 0,404 (0,555) ACQ-6 n 318 315 296 Media basale (SD) 2,74 (0,90) -- -- Variazione dal basale (SD) e -- -1,44 (1,13) -1,47 (1,05) AQLQ(S)+12 n 307 306 287 Media basale (SD) 3,90 (0,99) -- -- Variazione dal basale (SD) e -- 1,58 (1,23) 1,61 (1,21) n= numero di pazienti con dati al time point. SD=deviazione standard. a. Conta ematica basale degli eosinofili ≥300 cellule/μL e assunzione di ICS ad alte dosi: benralizumab somministrato al regime di dosaggio raccomandato. b. L’analisi integrata del basale degli Studi 1 e 2 comprende adulti e adolescenti. c. L’analisi integrata alla fine del trattamento (EOT) dello Studio 1 (Settimana 48) e dello Studio 2 (Settimana 56). d. La EOT per lo Studio 4 era la Settimana 48 (l’ultimo time point per i dati di adulti e adolescenti). e. Il basale negli Studi 1 e 2 è precedente al trattamento con benralizumab. L’efficacia nello Studio 4 è stata anche valutata in pazienti con conta ematica basale degli eosinofili <300 cellule/µL ed era coerente con gli studi 1 e 2. Il mantenimento della riduzione della dose giornaliera di OCS è stato osservato anche durante lo studio di estensione nei pazienti arruolati dallo Studio 3 (Figura 1).

Figura 1. Riduzioni percentuali mediane dell’OCS giornaliero nel tempo (Studio 3 e 4)a a. Pazienti del precedente Studio 3 che hanno continuato il trattamento con benralizumab nello Studio 4. Ai pazienti è stato permesso di entrare in un secondo studio di estensione dopo un minimo di 8 settimane nello studio 4 senza avere completato il periodo di estensione di 56 settimane. Nello Studio 5, un secondo studio di estensione sulla sicurezza a lungo termine (vedere paragrafo 4.8), il tasso di esacerbazione annualizzato (0,47) nei pazienti che ricevevano il regime di dosaggio approvato era paragonabile a quello riportato nei precedenti Studi 1, 2 (0,65) e 4 (0,48). Granulomatosi eosinofila con poliangite (EGPA) L'efficacia di benralizumab è stata valutata in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, di non inferiorità, della durata di trattamento di 52 settimane, in pazienti di età pari o superiore a 18 anni con EGPA. Un totale di 140 pazienti è stato randomizzato a ricevere 30 mg di benralizumab o 300 mg di mepolizumab somministrati per via sottocutanea ogni 4 settimane. I pazienti arruolati avevano una storia di malattia recidivante o refrattaria ed erano in terapia stabile con OCS (OCS; da ≥7,5 a ≤50 mg/die di prednisolone/prednisone), con o senza terapia immunosoppressiva stabile (esclusa la ciclofosfamide). La dose giornaliera mediana di OCS basale era di 10 mg e il 36% stava assumendo una terapia immunosoppressiva. La dose di OCS è stata ridotta a discrezione dello sperimentatore. I pazienti con EGPA attiva pericolosa per l'organo o pericolosa per la vita sono stati esclusi dallo studio. Remissione L'endpoint primario era la percentuale di soggetti in remissione, definita come Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS)=0 (nessuna vasculite attiva) più dose di prednisolone/prednisone ≤ 4 mg/die, sia alla Settimana 36 che alla Settimana 48. Come mostrato nella Tabella 8, benralizumab ha dimostrato la non inferiorità rispetto a mepolizumab per l'endpoint primario. Nella Tabella 8 sono riportati anche i risultati relativi alla durata della remissione e alle componenti della remissione. Tabella 8. Remissione e componenti della remissione nell'EGPA Remissione (OCS≤4 mg/die+ BVAS=0) OCS≤4 mg/die BVAS=0 Benraa N=70 Mepob N=70 Benraa N=70 Mepob N=70 Benraa N=70 Mepob N=70 Pazienti in remissione sia alla Settimana 36 che alla Settimana 48 Pazienti, n (%)c 40 (58) 40 (57) 42 (61) 41 (58) 58 (83) 59 (84) Studio 4 Studio 3 Riduzione percentuale mediana Settimana/e Benra 30 mg q. 8 settimane n =

Differenze nel tasso di remissione (%)c (IC 95%) (p-value) 1,21 (-14,12; 16,53) (0,88)d 2,64 (-12,67; 17,95) (0,74)d e -1,17 (-13,27; 10,94) (0,85)d e Durata maturata su 52 settimane, n (%) 0 settimanef da >0 a <12 settimane da 12 a <24 settimane da 24 a <36 settimane ≥36 settimane 9 (13) 13 (19) 8 (11) 20 (29) 20 (29) 15 (21) 10 (14) 8 (11) 19 (27) 18 (26) 9 (13) 11 (16) 9 (13) 19 (27) 22 (31) 12 (17) 12 (17) 8 (11) 18 (26) 20 (29) 0 0 2 (3) 6 (9) 62 (89) 0 2 (3) 2 (3) 7 (10) 59 (84) N=numero di pazienti in analisi. a. Benralizumab (Benra) 30 mg somministrato ogni 4 settimane. b. Mepolizumab (Mepo) 300 mg somministrato ogni 4 settimane. c. Percentuali aggiustate dal modello. d. Utilizzato per test di superiorità. e. Non formalmente testato in una procedura di test di molteplicità pre-specificata. f. Non ha raggiunto la remissione in nessun momento. La percentuale di pazienti che hanno raggiunto la remissione entro le prime 24 settimane di trattamento e che sono rimasti in remissione fino alla Settimana 52 è stata del 42% per benralizumab e del 37% per mepolizumab (differenza nel tasso di risposta del 5,54%; IC 95%: -9,30; 20,37; p-value nominale 0,46). Utilizzando una definizione di remissione alternativa di BVAS=0 più prednisolone/prednisone ≤7,5 mg/die, è stata osservata un'efficacia coerente tra i gruppi per questi endpoint. I pazienti hanno raggiunto l'endpoint primario di remissione nei sottogruppi con caratteristiche demografiche e basali prespecificate. Recidiva L'hazard ratio per il tempo alla prima recidiva (vasculite, asma o sino-nasale) è stato 0,98 (IC 95%: 0,53; 1,82; p-value nominale 0,95). La recidiva è stata osservata nel 30% dei pazienti trattati con benralizumab e nel 30% dei pazienti trattati con mepolizumab. Il tasso annualizzato di recidiva è stato pari a 0,50 per i pazienti trattati con benralizumab rispetto a 0,49 per i pazienti trattati con mepolizumab (rate ratio 1,03; IC 95%: 0,56; 1,90; p-value nominale 0,93). Le tipologie di recidiva erano coerenti per i pazienti trattati con benralizumab o mepolizumab. Corticosteroidi orali La dose media giornaliera di OCS durante le settimane dalla 48 alla 52 è riportata nella Tabella 9. È stata osservata una riduzione del 100% della dose di OCS nel 41% dei pazienti trattati con benralizumab rispetto al 26% di quelli trattati con mepolizumab (differenza 15,69%; IC 95%: 0,67; 30,71; p-value nominale 0,04).

Tabella 9. Dose media giornaliera di corticosteroidi orali durante le settimane da 48 a 52 nell'EGPA Numero (%) di Pazienti Benralizumaba (N=70) Mepolizumabb (N=70) 0 mg da >0 a ≤4,0 mg da >4,0 a ≤7,5 mg >7,5 mg 29 (41) 19 (27) 15 (21) 7 (10) 19 (27) 30 (43) 13 (19) 8 (11) N=numero di pazienti in analisi. a. Benralizumab 30 mg somministrato ogni 4 settimane. b. Mepolizumab 300 mg somministrato ogni 4 settimane. Questionario di controllo dell'asma-6 (ACQ-6) La variazione media dell'ACQ-6 rispetto al basale è stata -0,57 per benralizumab rispetto a -0,61 per mepolizumab (differenza 0,05; IC 95%: -0,18; 0,27; p-value nominale 0,67). Immunogenicità Nel complesso, una risposta anticorpale anti-farmaco (Anti-Drug Antibody, ADA) emergente dal trattamento è insorta in 107 pazienti con asma su 809 (13%) trattati con benralizumab secondo il regime posologico raccomandato durante il periodo di trattamento di 48-56 settimane degli studi clinici sulle esacerbazioni di fase 3 controllati con placebo. Nella maggior parte dei casi, gli anticorpi erano neutralizzanti e persistenti. Gli anticorpi anti-benralizumab sono stati associati a un aumento della clearance di benralizumab e ad un incremento dei livelli ematici degli eosinofili nei pazienti con alti titoli ADA, in confronto ai soggetti negativi per gli anticorpi; in rari casi, i livelli ematici degli eosinofili sono tornati ai livelli osservati prima del trattamento. Sulla base dell’attuale follow-up del paziente non sono emerse evidenze a conferma di un’associazione tra ADA ed efficacia o sicurezza. In seguito a un secondo anno di trattamento di questi pazienti con asma dagli studi di fase 3 controllati con placebo, ulteriori 18 su 510 (4%) avevano da poco sviluppato anticorpi emersi dal trattamento. Complessivamente, nei pazienti che erano positivi agli ADA negli studi precedenti, i titoli sono rimasti stabili o sono diminuiti nel secondo anno di trattamento. Non sono state osservate evidenze di un’associazione tra ADA ed efficacia o sicurezza. Nei pazienti con EGPA, la risposta ADA emergente dal trattamento si è sviluppata in 6 pazienti su 67 (9%) trattati con benralizumab durante il periodo di trattamento di fase 3 di 52 settimane con controllo attivo. L'attività anticorpale neutralizzante è stata rilevata in uno dei pazienti ADA positivi. Popolazione pediatrica Asma Negli studi clinici di fase 3 sono stati arruolati 108 adolescenti affetti da asma, di età compresa tra 12 e 17 anni (studio 1: n=53; studio 2: n=55). Di questi, 46 soggetti hanno assunto il placebo, 40 hanno ricevuto benralizumab per 3 dosi ogni 4 settimane e successivamente ogni 8 settimane, e 22 hanno ricevuto benralizumab ogni 4 settimane. In questi studi clinici, il tasso di esacerbazioni asmatiche nei pazienti adolescenti trattati con benralizumab, somministrato secondo il regime posologico raccomandato, è stato 0.70 (n=40; IC 95%: 0,42; -1,18), in confronto a 0,41 per il placebo (n=46; IC 95%: 0,23;0,73) [rate ratio: 1,70; IC 95%: 0,78;3,69]. I pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni (n=86) degli Studi 1 e 2 hanno continuato il trattamento con benralizumab nello Studio 4 per un massimo di 108 settimane. L’efficacia e la sicurezza erano coerenti con gli studi precedenti.

In uno studio di farmacocinetica e farmacodinamica in aperto, non controllato, della durata di 48 settimane in un numero limitato di pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni (n=28) con asma severo non controllato, l'entità della deplezione degli eosinofili nel sangue era simile a quella degli adulti e degli adolescenti. Non è possibile trarre alcuna conclusione in merito all’efficacia sull’asma nella popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2). L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con benralizumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’asma (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Granulomatosi eosinofila con poliangite (EGPA) L'Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con benralizumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nell'EGPA (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di benralizumab riportate di seguito sono basate sulle analisi farmacocinetiche della popolazione degli studi sull'asma. I parametri farmacocinetici di benralizumab sono risultati proporzionali alla dose in seguito alla somministrazione sottocutanea di un range di dosi pari a 2-200 mg in pazienti asmatici. Assorbimento In seguito alla somministrazione sottocutanea in pazienti asmatici, l’emivita di assorbimento era 3,5 giorni. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, la biodisponibilità assoluta stimata era pari approssimativamente al 59% e non è stata riscontrata alcuna differenza clinicamente rilevante in termini di biodisponibilità relativa nella somministrazione nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. Distribuzione In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume centrale e periferico di distribuzione di benralizumab era rispettivamente 3,1 L e 2,5 L per un soggetto di 70 kg. Biotrasformazione Benralizumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato che viene degradato da enzimi proteolitici ampiamente diffusi nel corpo e non confinati nel tessuto epatico. Eliminazione In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, benralizumab ha evidenziato un profilo farmacocinetico lineare e nessuna evidenza di una via di clearance mediata dal recettore target. La clearance (CL) sistemica stimata per benralizumab era 0,29 L/d. Nei pazienti con EGPA, la clearance sistemica stimata dal modello era 0,22 L/d. In seguito a somministrazione sottocutanea, l’emivita di eliminazione era approssimativamente 15,5 giorni. Popolazioni speciali Anziani (≥65 anni) In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, l’età non ha influito sulla clearance di benralizumab. Tuttavia non ci sono dati disponibili in pazienti con età superiore ai 75 anni.

Popolazione pediatrica In base all’analisi farmacocinetica di popolazione e ai dati degli studi clinici, i parametri farmacocinetici di benralizumab nei bambini e negli adolescenti con asma di età compresa tra 6 e 17 anni sono risultati comparabili con quelli degli adulti dopo aver tenuto conto del peso corporeo (vedere paragrafo 4.2). Sesso, etnia L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato alcun effetto significativo del sesso e dell’etnia sulla clearance di benralizumab. Compromissione renale Non sono stati realizzati studi clinici ufficiali per valutare l’effetto dell’insufficienza renale su benralizumab. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance di benralizumab era simile nei soggetti con valori di clearance della creatinina compresi tra 30 e 80 mL/min e nei pazienti con funzione renale normale. Il numero di dati disponibili per i soggetti con valori di clearance della creatinina inferiori a 30 mL/min è limitato; tuttavia, benralizumab non viene eliminato per via renale. Compromissione epatica Non sono stati realizzati studi clinici ufficiali per valutare l’effetto della compromissione epatica su benralizumab. Gli anticorpi monoclonali IgG non vengono eliminati primariamente attraverso la via epatica; la variazione della funzione epatica non influisce presumibilmente sulla clearance di benralizumab. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, i biomarcatori della funzione epatica basale (ALT, AST e bilirubina) non hanno prodotto alcun effetto clinicamente rilevante sulla clearance di benralizumab. Interazione In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, medicinali cosomministrati comunemente (montelukast, paracetamolo, inibitori della pompa protonica, macrolidi e teofillina/aminofillina) non hanno prodotto alcun effetto sulla clearance di benralizumab nei pazienti asmatici.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Dato che benralizumab è un anticorpo monoclonale, non sono stati realizzati studi di genotossicità o cancerogenicità. Tossicologia e/o farmacologia negli animali I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza o tossicità a dosi ripetute condotti su scimmie. La somministrazione endovenosa e sottocutanea in scimmie cinomolghe è stata associata a riduzioni delle conte di eosinofili nel sangue periferico e nel midollo osseo, senza riscontrare reperti tossicologici. Gravidanza In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale condotto su scimmie cinomolghe durante il periodo della gestazione, non sono stati osservati effetti materni, embrio-fetali o postnatali correlati all’impiego di benralizumab. Fertilità Non sono stati condotti studi dedicati sugli animali. Non è stata riscontrata alcuna compromissione dei parametri riproduttivi di scimmie cinomolghe di sesso maschile e femminile in correlazione all’impiego di benralizumab. L’esame dei parametri di fertilità surrogata (che comprendevano i pesi dell’organo e l’istopatologia dei tessuti riproduttivi) in animali trattati con benralizumab non ha suggerito alcuna compromissione della fertilità. Tuttavia nella prole di scimmie a cui era stato somministrato durante la gravidanza è stata riscontrata una riduzione degli eosinofili.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Istidina Istidina cloridrato monoidrato Trealosio diidrato Polisorbato 20 (E 432) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C − 8 °C). Fasenra può essere mantenuto a temperatura ambiente fino a 25°C per un massimo di 14 giorni. Una volta che è stato tolto dal frigorifero Fasenra deve essere usato entro 14 giorni oppure smaltito. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non congelare. Non agitare. Non esporre a fonti di calore.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Siringa preriempita Soluzione di 1 mL contenuta in una siringa preriempita monouso di vetro di tipo I con un ago infilato in acciaio inossidabile da ½ pollice (12,7 mm), di calibro 29, protezione rigida dell’ago e tappo dello stantuffo rivestito con Fluorotec in un dispositivo di sicurezza passivo. Confezione contenente 1 siringa preriempita. Penna preriempita Soluzione di 1 mL contenuta in una penna preriempita sterile, monouso di vetro di tipo I con un ago infilato in acciaio inossidabile da ½ pollice (12,7 mm), di calibro 29, protezione rigida dell’ago e tappo rivestito con Fluorotec in una penna preriempita. Confezione contenente 1 penna preriempita. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Prima della somministrazione, lasciare che la siringa o la penna preriempita raggiunga una temperatura ambiente compresa tra 20 °C e 25 °C, lasciando la confezione fuori dal frigorifero per circa 30 minuti. Prima della somministrazione, controllare visivamente Fasenra per verificare l’assenza di particelle e alterazioni del colore. Fasenra ha un aspetto da limpido a opalescente, da incolore a giallo, e può contenere particelle traslucide o di colore da bianco a bianco sporco. Non usare Fasenra se il liquid

20 torbido, presenta alterazioni di colore oppure se contiene particelle di grandi dimensioni o particelle estranee. Informazioni aggiuntive e istruzioni per la preparazione e la somministrazione di Fasenra mediante siringa preriempita o penna preriempita sono riportate nel foglio illustrativo e nelle ‘Istruzioni per l’uso’. Il medicinale non utilizzato o il materiale di scarto deve essere eliminato in accordo alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Svezia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/17/1252/001 1 siringa preriempita EU/1/17/1252/002 1 penna preriempita

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 08 gennaio 2018 Data del rinnovo più recente: 15 settembre 2022

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico AstraZeneca Pharmaceuticals LP Frederick Manufacturing Center (FMC) 633 Research Court Frederick, Maryland 21703 Stati Uniti d’America Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Svezia MedImmune UK Ltd 6 Renaissance Way Liverpool, L24 9JW Regno Unito AstraZeneca Nijmegen B.V., Nijmegen Lagelandseweg 78 Nijmegen, 6545CG Paesi Bassi Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSURs) I requisiti per la presentazione degli PSURs per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2

23 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).