FASLODEX

1. Denominazione del medicinale

Faslodex 250 mg soluzione iniettabile.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una siringa preriempita contiene 250 mg di fulvestrant in 5 ml di soluzione. Eccipienti con effetti noti (in 5 ml) Etanolo (96%, 500 mg) Alcol benzilico (500 mg) Benzil benzoato (750 mg) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile. Soluzione, limpida, da incolore a gialla, viscosa.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Faslodex è indicato: • in monoterapia per il trattamento del carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico con recettori per gli estrogeni positivi nelle donne in postmenopausa: - Non precedentemente trattate con terapia endocrina, o - con ricaduta di malattia durante o dopo terapia antiestrogenica adiuvante, o progressione di malattia durante terapia antiestrogenica. • in associazione con palbociclib per il trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo ai recettori ormonali (HR) e negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) in donne che hanno ricevuto una terapia endocrina precedente (vedere paragrafo 5.1). In donne in preo perimenopausa, la terapia di associazione con palbociclib deve essere associata ad un agonista dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Donne adulte (incluse anziane) La dose raccomandata è 500 mg ad intervalli di un mese, con una dose aggiuntiva di 500 mg somministrata due settimane dopo la dose iniziale. Quando Faslodex è somministrato con palbociclib, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di palbociclib.

Prima dell’inizio del trattamento con l’associazione fulvestrant e palbociclib e per tutta la sua durata, le donne in pre/perimenopausa devono essere trattate con agonisti dell'LHRH secondo la pratica clinica locale. Popolazioni speciali Compromissione renale Non sono raccomandati aggiustamenti del dosaggio per le pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min). La sicurezza e l’efficacia non sono state valutate nelle pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) e quindi, si raccomanda cautela in queste pazienti (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica Non sono raccomandati aggiustamenti del dosaggio per le pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Tuttavia, dato che l’esposizione a fulvestrant può essere aumentata, Faslodex deve essere utilizzato con cautela in queste pazienti. Non ci sono dati nelle pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Faslodex nei bambini dalla nascita ai 18 anni di età non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione Faslodex deve essere somministrato come due iniezioni consecutive di 5 ml per iniezione intramuscolare lenta (1 o 2 minuti/iniezione), una in ciascun gluteo (area glutea). Si deve esercitare cautela durante l'iniezione di Faslodex nel sito dorsogluteale a causa della vicinanza al nervo sciatico sottostante. Per le istruzioni dettagliate per la somministrazione vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). Compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Faslodex deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Faslodex deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min). A causa della via di somministrazione intramuscolare, Faslodex deve essere usato con cautela nel trattamento di pazienti con diatesi emorragica, trombocitopenia o in trattamento anticoagulante. Eventi tromboembolici sono frequentemente osservati nelle donne con carcinoma della mammella in fase avanzata e sono stati osservati durante gli studi clinici con Faslodex (vedere paragrafo 4.8). Questo deve essere tenuto in considerazione quando Faslodex viene prescritto a pazienti a rischio. Eventi correlati al sito di iniezione che comprendono sciatica, nevralgia, dolore neuropatico e neuropatia periferica sono stati riportati con l’iniezione di Faslodex. Si deve esercitare cautela durante l

4 somministrazione di Faslodex nel sito di iniezione dorsogluteale a causa della vicinanza al nervo sciatico sottostante (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Non ci sono dati a lungo termine sull’effetto di fulvestrant sul tessuto osseo. A causa del meccanismo d’azione di fulvestrant, c’è un potenziale rischio di osteoporosi. L’efficacia e la sicurezza di Faslodex (sia in monoterapia che in associazione con palbociclib) non sono state studiate nei pazienti con malattia viscerale critica. Quando Faslodex è somministrato con palbociclib, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di palbociclib. Interferenza con test anticorpali per la determinazione dell’estradiolo A causa della somiglianza strutturale di fulvestrant ed estradiolo, fulvestrant può interferire con i test anticorpali per la determinazione dell’estradiolo e può portare ad un falso aumento dei livelli di estradiolo. Etanolo Faslodex contiene etanolo (alcol) come eccipiente al 10% p/v, ovvero fino a 500 mg per iniezione, equivalente a 10 ml di birra o a 4 ml di vino. Questo può essere dannoso per coloro che soffrono di alcolismo e deve essere preso in considerazione nel gruppo di pazienti ad alto rischio, quali i pazienti con disturbi del fegato ed epilessia. Alcol benzilico Faslodex contiene alcol benzilico come eccipiente, il quale può causare reazioni allergiche. Popolazione pediatrica Faslodex non è raccomandato per l’utilizzo nei bambini e negli adolescenti, in quanto l’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 5.1).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Uno studio clinico di interazione con midazolam (substrato del CYP3A4) ha dimostrato che fulvestrant non inibisce il CYP3A4. Gli studi di interazione clinica con rifampicina (induttore del CYP3A4) e ketoconazolo (inibitore del CYP3A4) non hanno evidenziato alcuna modifica clinicamente rilevante della clearance di fulvestrant. Pertanto non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti che ricevono in concomitanza fulvestrant e inibitori o induttori del CYP3A4.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili Le pazienti in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Faslodex e per 2 anni dopo l'ultima dose. Gravidanza Faslodex è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Nel ratto e nel coniglio fulvestrant ha dimostrato di passare la placenta dopo singole dosi somministrate per via intramuscolare. Gli studi nell’animale hanno evidenziato tossicità riproduttiva inclusa un’aumentata incidenza di anomalie fetali e decessi (vedere paragrafo 5.3). In caso di gravidanza durante il trattamento con Faslodex, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto e del potenziale rischio di interruzione della gravidanza. Allattamento L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Faslodex. Fulvestrant viene escreto nel latte dei ratti che allattano. Non è noto se fulvestrant sia escreto nel latte umano. In considerazione dell

5 potenziali reazioni avverse gravi legate a fulvestrant nei lattanti, l’uso durante l’allattamento è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Gli effetti di Faslodex sulla fertilità negli umani non sono stati studiati.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Faslodex non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Comunque, poiché con Faslodex è stata riportata molto comunemente astenia, nelle pazienti che manifestano questa reazione avversa deve essere prestata cautela quando guidano o usano macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Monoterapia Questo paragrafo fornisce informazioni provenienti da tutte le reazioni avverse dagli studi clinici, dagli studi di post-marketing o da report spontanei. Nei dati raccolti relativi a fulvestrant in monoterapia, le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state reazioni al sito di iniezione, astenia, nausea e aumento degli enzimi epatici (ALT, AST, ALP). Nella Tabella 1, le seguenti categorie di frequenza per le reazioni avverse al farmaco (ADR) sono state calcolate sul gruppo di trattamento con Faslodex 500 mg nell’analisi aggregata di sicurezza degli studi che hanno confrontato Faslodex 500 mg con Faslodex 250 mg [CONFIRM (Studio D6997C00002), FINDER 1 (Studio D6997C00004), FINDER 2 (Studio D6997C00006) e NEWEST (Studio D6997C00003)], o dal solo studio FALCON (Studio D699BC00001) che ha confrontato Faslodex 500 mg con anastrozolo 1 mg. Quando le frequenze differiscono fra le analisi aggregate di sicurezza e lo studio FALCON, viene presa in considerazione la frequenza più alta. Le frequenze nella Tabella 1 sono state basate su tutti gli eventi riportati indipendentemente dalla valutazione di causalità dello sperimentatore. La durata mediana del trattamento con fulvestrant 500mg nell’insieme dei dati aggregati (inclusi gli studi sopra menzionati compreso lo studio FALCON) è stata di 6,5 mesi. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse di seguito riportate sono classificate in accordo alla frequenza ed alla Classificazione per Organi e Sistemi (SOC). I raggruppamenti per frequenza sono definiti in accordo alla seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100 a < 1/10), Non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100). All’interno di ciascun raggruppamento per frequenza le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1 Reazioni avverse al farmaco riportate nei pazienti trattati con Faslodex in monoterapia Reazioni avverse in base alla classificazione per Sistemi, Organie Frequenza Infezioni ed infestazioni Comune Infezioni del tratto urinario Sistema emolinfopoietico Comune Ridotta conta piastrinicae Disturbi del sistema immunitario Molto comune Reazioni di ipersensibilitàe Non comune Reazione anafilattica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Anoressiaa Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Patologie vascolari Molto comune Vampate di caloree Comune Tromboembolismo venoso

Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea Comune Vomito, diarrea Patologie epatobiliari Molto comune Enzimi epatici elevati (ALT, AST, ALP)a Comune Valori elevati di bilirubinaa Non comune Insufficienza epaticac,f , epatitef , valori elevati di gamma-GTf Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzioni cutaneee Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Dolore muscolo-scheletrico ed articolared Comune Dolore alla schienaa Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune Emorragia vaginalee Non comune Moniliasi vaginalef , leucorreaf Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Asteniaa , reazioni al sito di iniezioneb Comune Neuropatia perifericae , sciaticae Non comune Emorragia al sito di iniezionef , ematoma al sito di iniezionef , nevralgiac,f a Include reazioni avverse al farmaco per le quali l’esatto contributo di Faslodex non può essere valutato a causa della malattia sottostante. b Il termine reazioni al sito di iniezione non include i termini emorragia nel sito di iniezione, ematoma nel sito di iniezione, sciatica, nevralgia e neuropatia periferica. c L’evento non è stato osservato in studi clinici maggiori (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). La frequenza è stata calcolata usando il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per il punto stimato. Questo è calcolato come 3/560 (dove 560 è il numero di pazienti negli studi clinici maggiori), che corrisponde alla categoria di frequenza “non comune”. d Include: artralgia, e meno frequentemente dolore muscoloscheletrico, mialgia e dolore degli arti. e Le categorie di frequenza differiscono fra i dati aggregati di sicurezza e FALCON. f Non sono state osservate reazioni avverse al farmaco durante lo studio FALCON. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Le descrizioni incluse sono basate su un analisi di sicurezza in un gruppo di 228 pazienti che hanno ricevuto rispettivamente almeno una (1) dose di fulvestrant e 232 pazienti che hanno ricevuto almeno una (1) dose di anastrozolo, nella fase 3 dello studio FALCON. Dolore muscolo-scheletrico ed articolare Nello studio FALCON, il numero di pazienti che ha riportato la reazione avversa dolore muscoloscheletrico ed articolare è 65 (31,2%) e 48 (24,1%) rispettivamente nei bracci di fulvestrant ed anastrozolo. Dei 65 pazienti nel braccio di Faslodex, il 40% (26/65) dei pazienti ha riportato dolore muscolo-scheletrico ed articolare entro il primo mese di trattamento, ed il 66,2% (43/65) dei pazienti entro i primi 3 mesi di trattamento. Nessun paziente ha riportato eventi con Grado CTCAE ≥3 o reazioni avverse tali da richiedere una riduzione di dose, interruzione di dose o interruzione del trattamento. Terapia di associazione con palbociclib Il profilo di sicurezza complessivo di fulvestrant quando usato in associazione con palbociclib si basa sui dati raccolti da 517 pazienti con carcinoma mammario o metastatico HR-positivo, HER2-negativo nello studio randomizzato PALOMA3 (vedere paragrafo 5.1). Le più comuni (≥20%) reazioni avverse di ogn

7 grado riportate in pazienti trattati con fulvestrant in associazione con palbociclib erano neutropenia, leucopenia, infezioni, affaticamento, nausea, anemia, stomatite, diarrea, trombocitopenia e vomito. Le più comuni (≥2%) reazioni avverse di Grado ≥3 sono state neutropenia, leucopenia, infezioni, anemia, AST aumentata, trombocitopenia e affaticamento. La Tabella 2 riporta le reazioni avverse nello studio PALOMA3. La durata mediana di esposizione a fulvestrant è stata di 11,2 mesi nel braccio fulvestrant + palbociclib e di 4,8 mesi nel braccio fulvestrant + placebo. La durata mediana di esposizione a palbociclib nel braccio fulvestrant + palbociclib è stata di 10,8 mesi. Tabella 2 Reazioni averse riportate nello Studio PALOMA3 (N=517) Classificazione per Sistemi, Organi e Frequenza Termine Preferitoa Faslodex + Palbociclib (N=345) Faslodex + placebo (N=172) Tutti i gradi n (%) Grado ≥ 3 n (%) Tutti i gradi n (%) Grado ≥ 3 n (%) Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezionib 188 (54,5) 19 (5,5) 60 (34,9) 6 (3,5) Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropeniac 290 (84,1) 240 (69,6) 6 (3,5) 0 Leucopeniad 207 (60,0) 132 (38,3) 9 (5,2) 1 (0,6) Anemiae 109 (31,6) 15 (4,3) 24 (14,0) 4 (2,3) Trombocitopeniaf 88 (25,5) 10 (2,9) 0 0 Non comune Neutropenia febbrile 3 (0,9) 3 (0,9) 0 0 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Riduzione dell’appetito 60 (17,4) 4 (1,2) 18 (10,5) 1 (0,6) Patologie del sistema nervoso Comune Disgeusia 27 (7,8) 0 6 (3,5) 0 Patologie dell’occhio Comune Lacrimazione aumentata 25 (7,2) 0 2 (1,2) 0 Visione annebbiata 24 (7,0) 0 3 (1,7) 0 Occhio secco 15 (4,3) 0 3 (1,7) 0 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Epistassi 25 (7,2) 0 4 (2,3) 0

Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0,6) Stomatiteg 104 (30,1) 3 (0,9) 24 (14,0) 0 Diarrea 94 (27,2) 0 35 (20,3) 2 (1,2) Vomito 75 (21,7) 2 (0,6) 28 (16,3) 1 (0,6) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Alopecia 67 (19,4) NA 11 (6,4) NA Eruzione cutaneah 63 (18,3) 3 (0,9) 10 (5,8) 0 Comune Cute secca 28 (8,1) 0 3 (1,7) 0 Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Affaticamento 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2) Piressia 47 (13,6) 1 (0,3) 10 (5,8) 0 Comune Astenia 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2) Esami diagnostici Molto comune AST aumentata 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3) Comune ALT aumentata 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6) ALT= alanina aminotransferasi; AST= aspartato aminotransferasi; N/n= numero di pazienti; NA= non applicabile a I termini preferiti (PT) sono elencati secondo MedDRA 17.1. b Infezioni include tutti i PT che fanno parte della classificazione per sistemi e organi Infezioni ed infestazioni. c Neutropenia include i seguenti PT: Neutropenia, Conta dei neutrofili diminuita. d Leucopenia include i seguenti PT: Leucopenia, Conta dei leucociti diminuita. e Anemia include i seguenti PT: Anemia, Emoglobina ridotta, Ematocrito ridotto. f Trombocitopenia include i seguenti PT: Trombocitopenia, Conta delle piastrine diminuita. g Stomatite include i seguenti PT: Stomatite aftosa, Cheilite, Glossite, Glossodinia, Ulcerazione della bocca, Infiammazione della mucosa, Dolore orale, Disturbo orofaringeo, Dolore orofaringeo, Stomatite. h Eruzione cutanea include i seguenti PT: Eruzione cutanea, Esantema maculo-papulare, Esantema pruriginoso, Esantema eritematoso, Esantema papulare, Dermatite, Dermatite acneiforme, Eruzione cutanea tossica. Descrizione di specifiche reazioni avverse Neutropenia Nei pazienti in trattamento con fulvestrant in associazione con palbociclib nello studio PALOMA3, la neutropenia di qualsiasi grado è stata riportata in 290 (84,1%) pazienti, con neutropenia di Grado 3 riportata in 200 (58,0%) pazienti e neutropenia di Grado 4 riportata in 40 (11,6%) pazienti. Nel braccio fulvestrant + placebo (n=172), la neutropenia di qualsiasi grado è stata riportata in 6 (3,5%) pazienti. Non sono stati riportati eventi di neutropenia di Grado 3 e 4 nel braccio fulvestrant + placebo. Nei pazienti in trattamento con fulvestrant in associazione con palbociclib, il tempo mediano al primo episodio di neutropenia di qualsiasi grado è stato di 15 giorni (range: 13-512 giorni) e la durata median

9 della neutropenia di grado ≥ 3 è stata di 16 giorni. La neutropenia febbrile è stata riportata in 3 (0,9%) pazienti trattati con fulvestrant in associazione con palbociclib. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sono stati riportati casi isolati di sovradosaggio di Faslodex nell’uomo. Se si verifica sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico di supporto.Gli studi nell’animale suggeriscono che nessun effetto oltre quelli correlati direttamente o indirettamente all’attività antiestrogenica erano evidenti con dosi più elevate di fulvestrant (vedere paragrafo 5.3).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Terapia endocrina, Antiestrogeni, codice ATC: L02BA03 Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici Fulvestrant è un antagonista competitivo del recettore per gli estrogeni (ER) con un’affinità paragonabile all’estradiolo. Fulvestrant blocca l’attività trofica degli estrogeni senza alcuna attività parziale agonista (estrogeno-simile). Il meccanismo d’azione è associato alla degradazione della proteina del recettore per i livelli di estrogeni. Gli studi clinici condotti in donne in postmenopausa con carcinoma della mammella primario hanno mostrato che fulvestrant provoca una degradazione significativa della proteina ER in tumori ER positivi rispetto a placebo. E’ stata osservata anche una riduzione significativa dell’espressione del recettore per il progesterone consistente con la mancanza di effetti intrinseci estrogeno agonisti. E’ stato inoltre dimostrato che fulvestrant 500 mg degrada i recettori per gli estrogeni e il marker di proliferazione Ki67 in grado maggiore rispetto a fulvestrant 250 mg nei tumori della mammella in donne in postmenopausa trattate in neoadiuvante. Efficacia e sicurezza clinica ed nel carcinoma della mammella in fase avanzata Monoterapia Uno studio clinico di fase 3 è stato completato in 736 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase avanzata con una recidiva di malattia durante o dopo la terapia endocrina adiuvante o con una progressione della malattia in seguito a terapia endocrina per malattia avanzata. Lo studio ha incluso 423 pazienti la cui malattia ha recidivato o è progredita durante la terapia antiestrogenica (sottogruppo AE) e 313 pazienti la cui malattia ha recidivato o è progredita durante la terapia con inibitore dell’aromatasi (sottogruppo AI). Questo studio ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di Faslodex 500 mg (n=362) con Faslodex 250 mg (n=374). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) era l’endpoint primario; i principali endpoint secondari di efficacia includevano il tasso di risposta obiettiva (ORR), il tasso di beneficio clinico (CBR) e la sopravvivenza globale (OS). I dati di efficacia per lo studio CONFIRM sono riassunti nella Tabella 3.

Tabella 3 Riassunto dei risultati dell’endpoint primario di efficacia (PFS) e dei principali endpoint secondari di efficacia dello studio CONFIRM Variabile Tipo di stima; confronto tra trattamenti Faslodex 500 mg (N=362) Faslodex 250 mg (N=374) Confronto tra gruppi (Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg) Hazard ratio IC 95% p-value PFS K-M mediana in mesi; hazard ratio Tutti i pazienti 6,5 5,5 0,80 0,68-0,94 0,006 -Sottogruppo AE (n=423) 8,6 5,8 0,76 0,62-0,94 0,013 -Sottogruppo AI (n=313)a 5,4 4,1 0,85 0,67-1,08 0,195 OSb K-M mediana in mesi; hazard ratio Tutti i pazienti 26,4 22,3 0,81 0,69-0,96 0,016c -Sottogruppo AE (n=423) 30,6 23,9 0,79 0,63-0,99 0,038c -Sottogruppo AI (n=313)a 24,1 20,8 0,86 0,67-1,11 0,241c Variabile Tipo di stima; confronto tra trattamenti Faslodex 500 mg (N=362) Faslodex 250 mg (N=374) Confronto tra gruppi (Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg) Differenza assoluta in % IC 95% ORRd % di pazienti con OR; differenza assoluta in % Tutti i pazienti 13,8 14,6 -0,8 -5,8-6,3 -Sottogruppo AE (n=296) 18,1 19,1 -1,0 -8,2-9,3 -Sottogruppo AI (n=205)a 7,3 8,3 -1,0 -5,5-9,8 CBRe % di pazienti con CB; differenza assoluta in % Tutti i pazienti 45,6 39,6 6,0 -1,1-13,3 -Sottogruppo AE (n=423) 52,4 45,1 7,3 -2,2-16,6 -Sottogruppo AI (n=313)a 36,2 32,3 3,9 -6,1-15,2 a Faslodex è indicato nelle pazienti che hanno avuto una recidiva o una progressione durante la terapia con antiestrogeno. I risultati nel sottogruppo AI sono inconcludenti. b Dato di OS finale calcolato al raggiungimento del 75% degli eventi. c Valore nominale della p ottenuto senza aggiustamento per la molteplicità tra l’analisi iniziale di sopravvivenza globale al raggiungimento del 50% degli eventi e l’aggiornamento dell’analisi di sopravvivenza al raggiungimento del 75% degli eventi. d L’ORR è stato misurato nei pazienti valutabili per la risposta al basale (cioè quelli con malattia misurabile al basale: 240 pazienti nel gruppo di Faslodex 500 mg e 261 pazienti nel gruppo di Faslodex 250 mg). e Pazienti con miglior risposta obiettiva di risposta completa, di risposta parziale o malattia stabile ≥ 24 settimane. PFS: Sopravvivenza libera da progressione; ORR: Tasso di risposta obiettiva; OR: Risposta obiettiva; CBR: Tasso di beneficio clinico; CB: Beneficio clinico; OS: Sopravvivenza globale; K-M: Kaplan-Meier; IC: intervallo di confidenza. AI: inibitore dell’aromatasi; AE: antiestrogeno.

È stato condotto uno studio di Fase 3, randomizzato, a doppio cieco, double-dummy, multicentrico con Faslodex 500 mg versus anastrozolo 1 mg in donne in postmenopausa con carcinoma alla mammella localmente avanzato o metastatico, con ER-positivo e/o PgR-positivo, che non sono state trattate precedentemente con alcuna terapia ormonale. Un totale di 462 pazienti è stato randomizzato 1:1 in modo sequenziale per ricevere o fulvestrant 500 mg o anastrozolo 1 mg. La randomizzazione è stata stratificata per setting di malattia (localmente avanzata o metastatica), precedente chemioterapia per malattia avanzata e malattia misurabile. L’endpoint primario di efficacia dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore in base ai criteri RECIST 1.1 (valutazione della risposta nei tumori solidi). Gli endpoint secondari di efficacia hanno incluso la sopravvivenza globale (OS) ed il tasso obiettivo di risposta (ORR). I pazienti arruolati in questo studio avevano un’età media di 63 anni (range 36-90). La maggioranza dei pazienti (87,0%) avevano malattia metastatica al basale. Il cinquantacinque percento (55,0%) dei pazienti aveva metastasi viscerali al basale. Un totale di 17,1% dei pazienti aveva ricevuto un precedente regime chemioterapico per malattia avanzata; Il 84,2% dei pazienti aveva malattia misurabile. Sono stati osservati risultati consistenti nella maggioranza dei sottogruppi pre-specificati di pazienti. Per il sottogruppo di pazienti con malattia limitata non a metastasi viscerali (n=208), il HR era 0,592 (IC 95%: 0,419 - 0,837) per il braccio con Faslodex rispetto al braccio con anastrozolo. Per il sottogruppo di pazienti con metastasi viscerali (n=254), il HR era 0,993 (IC 95%: 0,740 - 1,331) per il braccio di Faslodex rispetto al braccio di anastrozolo. I risultati di efficacia dello studio FALCON sono riportati in Tabella 4 ed in Figura 1. Tabella 4 Riassunto dei risultati degli endpoint primari di efficacia (PFS) e dei principali endpoint secondari di efficacia (Valutazione dello Sperimentatore, Intent-To-Treat Population) ─ Studio FALCON Faslodex 500 mg (N=230) Anastrozolo 1 mg (N=232) Sopravvivenza Libera da Progressione Numero di Eventi di PFS (%) 143 (62,2%) 166 (71,6%) PFS Hazard Ratio (IC 95%) e pvalue HR 0,797 (0,637 – 0,999) p = 0,0486 PFS Mediana [mesi (IC 95%)] 16,6 (13,8 - 21,0) 13,8 (12,0 - 16,6) Numero di Eventi * di OS 67 (29,1%) 75 (32,3%) OS Hazard Ratio (IC95%) e pvalue HR 0,875 (0,629 - 1,217) p = 0,4277 ORR** 89 (46,1%) 88 (44,9%) ORR Odds Ratio (IC 95%) e pvalue OR 1,074 (0,716 - 1,614) p = 0,7290 DoR Mediana (mesi) 20,0 13,2 CBR 180 (78,3%) 172 (74,1%) CBR Odds Ratio (IC 95%) e pvalue OR 1,253 (0,815 - 1,932) p = 0,3045 *(31% maturità)- analisi di OS non final

12 **per pazienti con malattia misurabile Figura 1 Kaplan-Meier Plot di Sopravvivenza Libera da Progressione (Investigator Assessment, Intent-To-Treat Population) ─ Studio FALCON Due studi clinici di fase 3 sono stati completati su un totale di 851 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase avanzata che presentavano una recidiva di malattia durante o dopo terapia adiuvante endocrina o progressione dopo terapia endocrina per malattia avanzata. Il settantasette percento (77%) della popolazione in studio era affetta da carcinoma della mammella con recettori per gli estrogeni positivi. Questi studi hanno confrontato la sicurezza e l’efficacia della somministrazione mensile di Faslodex 250 mg con la somministrazione giornaliera di 1 mg di anastrozolo (inibitore dell’aromatasi). Complessivamente Faslodex alla dose mensile di 250 mg è stato efficace almeno quanto anastrozolo in termini di sopravvivenza libera da progressione, risposta obiettiva e tempo al decesso. Per nessuno di questi parametri sono state osservate differenze statisticamente significative tra i due gruppi di trattamento. La sopravvivenza libera da progressione era l’obiettivo primario. L’analisi combinata di entrambi gli studi ha dimostrato che l’83% dei pazienti che avevano ricevuto Faslodex hanno progredito rispetto all’85% dei pazienti che avevano ricevuto anastrozolo. L’analisi combinata di entrambi gli studi ha dimostrato che, per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione, il rapporto di rischio di Faslodex 250 mg rispetto ad anastrozolo è stato 0,95 (IC 95% 0,82 a 1,10). Il tasso di risposta obiettiva per Faslodex 250 mg è stato del 19,2% rispetto al 16,5% per anastrozolo. Il tempo mediano al decesso è stato di 27,4 mesi per pazienti in trattamento con Faslodex e 27,6 mesi per pazienti in trattamento con anastrozolo. Il rapporto di rischio di Faslodex 250 mg rispetto ad anastrozolo, per quanto riguarda il tempo al decesso, è stato 1,01 (IC 95% 0,86 a 1,19). Terapia di associazione con palbociclib Uno studio di Fase 3, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, multicentrico che confronta Faslodex 500 mg in associazione con palbociclib 125 mg versus Faslodex 500 mg in associazione con placebo è stato condotto in donne con carcinoma mammario HR-positivo, HER2negativo localmente avanzato, non operabile o non trattabile con radioterapia con intento curativo, o con carcinoma mammario metastatico indipendentemente dal loro stato di menopausa e la cui malattia era progredita dopo una precedente terapia endocrina nel setting (neo) adiuvante o metastatico. Tempo alla randomizzazione (mesi) Probabilità di PFS Numero di pazienti a rischio FUL500 230 187 171 150 124 110 96 81 63 44 24 11 2 0 ANAS1 232 194 162 139 120 102 84 60 45 31 22 10 0 0 Trattamento ——— Fulvestrant 500 mg (N=230) - - - - - - Anastrozolo 1 mg (N=232)

Un totale di 521 donne in pre/peri e postmenopausa che erano progredite in corso o entro 12 mesi dalla conclusione della terapia endocrina adiuvante, oppure in corso o entro 1 mese dalla precedente terapia endocrina per malattia avanzata, sono state randomizzate 2:1 a Faslodex più palbociclib o Faslodex più placebo e stratificate per documentata sensibilità alla precedente terapia ormonale, stato menopausale all’ingresso nello studio (pre/peri vs. postmenopausa) e presenza di metastasi viscerali. Le donne in pre/perimenopausa hanno ricevuto l’agonista dell’LHRH goserelin. Le pazienti con malattia avanzata/metastatica, sintomatica, a diffusione viscerale, che erano a rischio di complicazioni pericolose per la vita nel breve termine (che includevano pazienti con versamenti incontrollati e massivi [pleurici, pericardici, peritoneali], con linfangite polmonare e un coinvolgimento epatico maggiore del 50%) non sono state considerate eleggibili a partecipare allo studio. Le pazienti hanno continuato a ricevere il trattamento assegnato fino a progressione obiettiva della malattia, deterioramento sintomatico, tossicità inaccettabile, decesso o ritiro del consenso, a seconda di quale evento si sia verificato prima. Non è stato consentito il crossover tra i bracci di trattamento. Le pazienti sono state ben bilanciate per dati demografici basali e caratteristiche prognostiche tra il braccio Faslodex più palbociclib ed il braccio Faslodex più placebo. L’età mediana delle pazienti arruolate in questo studio era di 57 anni (range 29, 88). In ciascun braccio di trattamento la maggior parte delle pazienti era di razza bianca, aveva una sensibilità documentata alla precedente terapia ormonale ed era in postmenopausa. Circa il 20% delle pazienti era in pre/perimenopausa. Tutte le pazienti avevano ricevuto una precedente terapia sistemica e la maggior parte delle pazienti in ciascun braccio di trattamento aveva ricevuto un precedente regime chemioterapico per la diagnosi primaria. Più della metà (62%) aveva un ECOG PS pari a 0, il 60% aveva metastasi viscerali ed il 60% aveva ricevuto più di 1 linea ormonale precedente per la diagnosi primaria. L’endpoint primario dello studio era la PFS valutata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST 1.1. Sono state eseguite analisi di supporto della PFS sulla base di una Revisione Radiologica Centrale Indipendente. Gli endpoint secondari hanno incluso OR, CBR, sopravvivenza globale (OS), sicurezza ed il tempo al peggioramento (TTD) del sintomo dolore. Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario di prolungamento della PFS valutata dallo sperimentatore all’analisi ad interim condotta sull’82% degli eventi di PFS pianificati; i risultati hanno superato il limite di efficacia pre-specificato secondo il metodo Haybittle-Peto (α = 0,00135), dimostrando un prolungamento statisticamente significativo della PFS ed un effetto del trattamento clinicamente significativo. Un aggiornamento più maturo dei dati di efficacia è riportato in Tabella 5. Dopo un periodo di follow-up mediano di 45 mesi, l’analisi finale di OS è stata eseguita sulla base di 310 eventi (60% di pazienti randomizzati). È stata osservata una differenza di 6,9 mesi nell’OS mediana nel braccio palbociclib più fulvestrant rispetto al braccio placebo più fulvestrant; questo risultato non era statisticamente significativo al livello di significatività prespecificato di 0,0235 (test unilaterale). Nel braccio placebo più fulvestrant, il 15,5% dei pazienti randomizzati ha ricevuto palbocicilib e altri inibitori della CDK come trattamenti post progressione successivi. I risultati di PFS valutati dallo sperimentatore e i dati OS finali dello studio PALOMA3 sono presentati nella Tabella 5. I grafici Kaplan-Meier rilevanti sono mostrati nelle Figure 2 e 3, rispettivamente. Tabella 5 Risultati di efficacia – Studio PALOMA3 (Valutazione dello sperimentatore, popolazione intent-to-treat) Analisi aggiornata (Cut-off 23 Ottobre 2015)

Faslodex più palbociclib (N=347) Faslodex più placebo (N=174) Sopravvivenza libera da progressione Mediana [mesi (IC 95%)] 11,2 (9,512,9) 4,6 (3,55,6) Hazard ratio (IC 95%) e pvalue 0,497 (0,3980,620), p <0,000001 Endpoint secondari OR [%(IC 95%)] 26,2 (21,731,2) 13,8 (9,019,8) OR (malattia misurabile) [%(IC 95%)] 33,7 (28,139,7) 17,4 (11,524,8) CBR [%(IC 95%)] 68,0 (62,872,9) 39,7 (32,347,3) Sopravvivenza globale finale (OS) (cutoff 13 aprile 2018) Numero di eventi (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Mediana [mesi (IC 95%)] 34,9 (28,8-40,0) 28,0 (23,6-34,6) Hazard ratio (IC 95%) e pvalue † 0,814 (0,644-1,029) p=0,0429 † CBR= risposta in termini di beneficio clinico; IC= intervallo di confidenza; N=numero di pazienti; OR= risposta obiettiva; I risultati degli endpoint secondari si basano su riscontri confermati e non confermati in accordo al RECIST 1.1. * Non statisticamente significativo † p-value unilaterale dal test log-rank stratificato dalla presenza di metastasi viscerali e sensibilità alla precedente terapia endocrina per randomizzazione. Figura 2. Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (valutazione dello sperimentatore, popolazione intent-to-treat) – Studio PALOMA-3 (cutoff 23 ottobre 2015) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Time (Month) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 palbociclib+fulvestrant placebo+fulvestrant 347 276 245 215 189 168 137 69 38 12 2 1 PAL+FUL 174 112 83 62 51 43 29 15 11 4 1 PCB+FUL Number of patients at risk Probabilità di Sopravvivenza libera da proressione (%)

FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PCB=placebo. È stata osservata una riduzione del rischio di progressione della malattia o di decesso nel braccio Faslodex più palbociclib in tutti i singoli sottogruppi di pazienti analizzati e definiti in base alla stratificazione e alle caratteristiche basali. Questo è risultato evidente in donne in pre/perimenopausa (HR 0,46 [IC 95%: 0,28-0,75]) ed in donne in postmenopausa (HR 0,52 [IC 95%: 0,40-0,66]) e in pazienti con malattia metastatica in sede viscerale (HR 0,50 [IC 95%: 0,38-0,65]) e non viscerale (HR 0,48 [IC 95%: 0,33-0,71]). È stato osservato un beneficio anche a prescindere dalle linee di terapia precedenti nel setting metastatico, indipendentemente dalla linea: 0 (HR 0,59 [IC 95%: 0,370,93]), 1 (HR 0,46 [IC 95%: 0,32-0,64]), 2 (HR 0,48 [IC 95%: 0,30-0,76]) o ≥ 3 linee (HR 0,59 [IC 95%: 0,28-1,22]). Figura 3. Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale (popolazione intent-to-treat) – Studio PALOMA-3 (cutoff 13 aprile 2018) FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PCB=placebo Altre misure di efficacia (OR e TTR) analizzate nei sottogruppi di pazienti con o senza malattia viscerale sono presentati nella Tabella 6. Tabella 6 Risultati di efficacia nella malattia viscerale e non-viscerale dallo studio PALOMA-3 (populazione intent-to-treat) Malattia Viscerale Malattia Non-viscerale Faslodex più palbociclib (N=206) Faslodex più placebo (N=105) Faslodex più palbociclib (N=141) Faslodex più placebo (N=69) OR [% (IC 95%)] 35,0 13,3 13,5 14,5 Overall Survival Probability (%) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Time (Month) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 palbociclib+fulvestrant placebo+fulvestrant 347 321 286 247 209 165 148 126 17 PAL+FUL 174 155 135 115 86 68 57 43 7 PCB+FUL Number of patients at ris

16 (28,541,9) (7,521,4) (8,320,2) (7,225,0) TTR*, Mediana [mesi (range)] 3,8 (3,516,7) 5,4 (3,516,7) 3,7 (1,913,7) 3,6 (3,43,7) * Risultati di risposta basati sulle risposte confermate. N=numero di pazienti; IC= intervallo di confidenza; OR=risposta obiettiva; TTR=tempo alla risposta del primo tumore. I sintomi riferiti dalle pazienti sono stati valutati utilizzando il questionario sulla qualità della vita della European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (QLQ)-C30 ed il relativo Breast Cancer Module (EORTC QLQ-BR23). Un totale di 335 pazienti nel braccio Faslodex più palbociclib e 166 pazienti nel braccio Faslodex più placebo hanno completato il questionario al basale e almeno in una visita post-basale. Il tempo al peggioramento è stato pre-specificato come l’intervallo di tempo tra il basale e la prima occorrenza di un aumento ≥ 10 punti rispetto al basale dei punteggi del sintomo dolore. L’aggiunta di palbociclib a Faslodex ha comportato un beneficio sintomatologico ritardando significativamente il tempo al peggioramento del sintomo dolore rispetto a Faslodex più placebo (mediana 8,0 mesi versus 2,8 mesi; HR =0,64 [IC 95%: 0,490,85]; p<0,001). Effetti sull’endometrio in postmenopausa I dati preclinici non suggeriscono un effetto stimolatore di fulvestrant sull’endometrio postmenopausale (vedere paragrafo 5.3). Uno studio di due settimane su volontarie sane in postmenopausa trattate con 20 μg al giorno di etinil estradiolo ha mostrato che il pre-trattamento con Faslodex 250 mg risulta in una stimolazione significativamente ridotta dell’endometrio postmenopausale, confrontato con il pretrattamento con il placebo, valutata attraverso lo spessore endometriale misurato ecograficamente. Nei pazienti con carcinoma della mammella trattati con Faslodex 500 mg o con Faslodex 250 mg il trattamento neoadiuvante protratto fino a 16 settimane non ha portato a modificazioni clinicamente significative dello spessore dell’endometrio, indicando una mancanza di effetto agonista. Nelle pazienti studiate con carcinoma della mammella non vi è evidenza di effetti avversi sull’endometrio. Nessun dato è disponibile sulla morfologia endometriale. Nei due studi a breve termine (1 e 12 settimane) in pazienti in premenopausa con malattia ginecologica benigna, non sono state osservate differenze significative nello spessore endometriale attraverso misurazione ecografica tra i gruppi fulvestrant e placebo. Effetti sul tessuto osseo Non ci sono dati a lungo termine sull’effetto di fulvestrant sul tessuto osseo. Nei pazienti con carcinoma della mammella trattati con Faslodex 500 mg o con Faslodex 250 mg il trattamento neoadiuvante protratto fino a 16 settimane non ha portato a modificazioni clinicamente significative dei marcatori sierici del turnover osseo. Popolazione pediatrica Faslodex non è indicato per l’utilizzo nei bambini. L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Falsodex in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma della mammella (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Uno studio di Fase 2 in aperto ha investigato la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di fulvestrant in 30 bambine di età compresa tra 1 e 8 anni con Pubertà Precoce Progressiva associata con la sindrome di McCune Albright (MAS). Le pazienti pediatriche hanno ricevuto una dose mensile intramuscolare d

17 fulvestrant di 4 mg/kg. Questo studio di 12 mesi ha investigato una serie di endpoints per la sindrome di McCune Albright ed ha mostrato una riduzione nella frequenza di sanguinamento vaginale ed una riduzione nel tasso di progressione dell’età ossea. Le concentrazioni minime allo stato stazionario di fulvestrant nelle bambine in questo studio sono state coerenti con quelle negli adulti (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono state nuove evidenze sulla sicurezza emerse da questo piccolo studio, ma i dati a 5 anni non sono ancora disponibili.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione di Faslodex tramite un’iniezione intramuscolare a lunga durata d’azione, fulvestrant viene assorbito lentamente e le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) sono raggiunte dopo circa 5 giorni. La somministrazione della dose di Faslodex 500 mg raggiunge livelli di esposizione uguali o prossimi allo stato stazionario entro il primo mese di somministrazione (media [CV]: AUC 475 [33,4%] ng.giorni/ml, rispettivamente Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml). Le concentrazioni plasmatiche di fulvestrant allo stato stazionario si mantengono entro un intervallo relativamente stretto fino ad una differenza di circa 3 volte tra la concentrazione massima e minima. Dopo somministrazione intramuscolare, l’esposizione è approssimativamente proporzionale alla dose nell’intervallo di dose tra 50 e 500 mg. Distribuzione Fulvestrant è soggetto a distribuzione estesa e rapida. L’ampio volume apparente di distribuzione allo stato stazionario (Vdss), approssimativamente da 3 a 5 l/kg, suggerisce che la distribuzione sia per la maggior parte extravascolare. Fulvestrant è altamente legato alle proteine plasmatiche (99%). Le frazioni di lipoproteine a bassissima densità (VLDL), a bassa densità (LDL) e ad alta densità (HDL) sono i principali componenti leganti. Non sono stati effettuati studi di interazione sul legame competitivo con le proteine. Il ruolo della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) non è stato determinato. Biotrasformazione Il metabolismo di fulvestrant non è stato completamente valutato, ma coinvolge un insieme di numerose possibili vie di biotrasformazione analoghe a quelle degli steroidi endogeni. I metaboliti identificati (inclusi i metaboliti 17-chetone, solfone, 3-solfato, 3 e 17 glucuronidi) sono meno attivi o hanno un’attività simile a fulvestrant nei modelli antiestrogeni. Gli studi che utilizzano preparati di fegato umano ed enzimi umani ricombinanti indicano che il CYP3A4 è l’unico isoenzima P450 coinvolto nell’ossidazione di fulvestrant; comunque, in vivo le vie non P450 appaiono essere predominanti. I dati in vitro suggeriscono che fulvestrant non inibisce gli isoenzimi CYP450. Eliminazione Fulvestrant viene eliminato principalmente nella forma metabolizzata. La principale via di escrezione è tramite le feci con meno dell’1% escreto nelle urine. Fulvestrant ha una clearance elevata, 11±1,7 ml/min/kg, che suggerisce un rapporto elevato di estrazione epatica. Dopo somministrazione intramuscolare, l’emivita terminale (t1/2) è regolamentata dalla velocità di assorbimento ed è stata stimata essere 50 giorni. Popolazioni speciali In una analisi farmacocinetica di popolazione dei dati derivanti dagli studi di Fase 3 non è stata rilevata alcuna differenza nel profilo farmacocinetico di fulvestrant rispetto all’età (intervallo tra 33 e 89 anni), al peso (40-127 kg) o alla razza. Compromissione renale La farmacocinetica di fulvestrant non è influenzata in modo clinicamente rilevante in caso di compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata.

Compromissione epatica La farmacocinetica di fulvestrant è stata valutata in uno studio clinico a singola dose eseguito in donne con compromissione epatica da lieve a moderata (Child-Pugh classe A e B). Nello studio è stata utilizzata una dose elevata di una formulazione per iniezione intramuscolare a più breve durata. Nelle donne con compromissione epatica vi è stato un incremento fino a circa 2,5 volte del valore di AUC rispetto ai soggetti sani. Nei pazienti trattati con Faslodex, un incremento dell’esposizione di questa entità è considerato essere ben tollerato. Le donne con grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C) non sono state valutate. Popolazione Pediatrica La farmacocinetica di fulvestrant è stata valutata in uno studio clinico condotto in 30 bambine con Pubertà Precoce Progressiva associata con la sindrome di McCune Albright (MAS) (vedere paragrafo 5.1). Le pazienti pediatriche avevano un’età tra 1 e 8 anni ed hanno ricevuto una dose mensile intramuscolare di fulvestrant di 4 mg/kg. La media geometrica (deviazione standard) della concentrazione minima allo stato stazionario (Cmin,ss) e l’AUCss sono state rispettivamente di 4,2 (0,9) ng/mL e 3.680 (1.020) ng*hr/mL. Sebbene i dati raccolti fossero limitati, le concentrazioni minime allo stato stazionario di fulvestrant nelle bambine sembrano essere coerenti con quelle degli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità acuta di fulvestrant è bassa. Faslodex e altre formulazioni di fulvestrant sono state ben tollerate nelle specie animali negli studi a dose ripetuta. Reazioni locali, inclusa miosite e granuloma al sito di iniezione sono state attribuite al veicolo, ma la gravità della miosite nel coniglio aumentava con fulvestrant, rispetto al controllo con soluzione salina. Negli studi di tossicità condotti nei ratti e nei cani con dosi multiple intramuscolari di fulvestrant, l’attività antiestrogenica di fulvestrant è stata responsabile della maggior parte degli effetti osservati, particolarmente sul sistema riproduttivo femminile ma anche su altri organi sensibili agli ormoni in entrambi i sessi. Arteriti, che coinvolgono diversi tipi di tessuti, sono state osservate in alcuni cani dopo trattamento cronico (12 mesi). Negli studi nel cane dopo somministrazione orale ed endovenosa sono stati osservati effetti sul sistema cardiovascolare (lievi sopralivellamenti del segmento S-T dell’ECG [orale] e arresto sinusale in 1 cane [endovena]). Questi si sono verificati a livelli di esposizione più alti che nei pazienti (Cmax > 15 volte) e sono probabilmente di limitato significato per la sicurezza nell’uomo alla dose clinica. Fulvestrant non ha dimostrato potenziale genotossico. Fulvestrant ha mostrato effetti sulla riproduzione e sullo sviluppo embrio/fetale compatibili con la sua attività antiestrogenica a dosi simili alla dose clinica. Nei ratti sono state osservate una riduzione reversibile della fertilità nella femmina e della sopravvivenza dell’embrione, distocia e un’aumentata incidenza di anormalità del feto incluso flessione tarsale. I conigli trattati con fulvestrant non sono riusciti a proseguire la gravidanza. Sono stati osservati aumenti del peso della placenta e perdita dei feti dopo l’impianto. E’ stata osservata un’aumentata incidenza di variazioni fetali nei conigli (spostamento all’indietro della cintura pelvica e della 27a vertebra pre-sacrale). Uno studio a due anni di oncogenesi nei ratti (con somministrazione intramuscolare di Faslodex) ha mostrato un’aumentata incidenza di tumori ovarici benigni delle cellule della granulosa nelle femmine di ratto alle alti dosi, 10 mg/ratto/15 giorni, e un’aumentata incidenza di tumori testicolari delle cellule di Leydig nei maschi. In uno studio a due anni di oncogenesi nel topo (con somministrazione orale giornaliera) è stato osservato un incremento dell’incidenza dei tumori stromali del cordone sessuale ovarico (sia benigno che maligno) alle dosi di 150 e 500 mg/kg/die. Per quanto riguarda l’assenza di effetti per questi risultati, i livelli di esposizione sistemica (AUC) erano, nei ratti, approssimativamente 1,5

19 volte i livelli di esposizione previsti nelle donne e 0,8 volte negli uomini, e nei topi, approssimativamente 0,8 volte il livello di esposizione previsto nell’uomo sia nei maschi che nelle femmine. L’induzione di tali tumori è compatibile con le alterazioni del feedback endocrino correlate alla farmacologia nei livelli di gonadotropina causate da antiestrogeni negli animali fertili. Pertanto, questi risultati non sono considerati rilevanti per l’uso di fulvestrant in donne in postmenopausa affette da carcinoma della mammella in fase avanzata. Valutazione del rischio ambientale (Environmental Risk Assessment, ERA) Gli studi di valutazione del rischio ambientale hanno mostrato che fulvestrant può avere potenziali effetti avversi per l’ambiente acquatico (vedere paragrafo 6.6).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Etanolo (96 per cento) Alcool benzilico Benzil benzoato Olio di ricino raffinato

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

4 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare e trasportare in frigorifero (2°C - 8°C). Devono essere limitate le escursioni di temperatura al di fuori dei 2° C - 8°C. Questo include l’evitare la conservazione a temperature superiori a 30°C, e il non superare un periodo di 28 giorni ad una temperatura media di conservazione del prodotto inferiore a 25°C (ma superiore ai 2-8°C). Dopo le escursioni termiche, il prodotto deve essere riportato immediatamente alle condizioni di conservazione raccomandate (conservare e trasportare in frigorifero 2°C - 8°C). Le escursioni termiche hanno un effetto cumulativo sulla qualità del prodotto e il periodo di tempo di 28 giorni non deve essere superato nella durata dei 4 anni del periodo di validità di Faslodex (vedere paragrafo 6.3). L'esposizione a temperature inferiori a 2 °C non danneggia il prodotto purché non venga conservato a temperature inferiori a - 20°C. Conservare la siringa preriempita nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

La confezione in siringa preriempita è composta da: Una siringa preriempita di vetro chiaro tipo 1 con pistone in polistirene, assemblata con una chiusura di garanzia, contenente 5 ml di Faslodex soluzione per iniezione. E’ fornito anche un ago di sicurezza provvisto di dispositivo (BD SafetyGlide) per la connessione al corpo della siringa. Oppur

20 due siringhe preriempite di vetro chiaro tipo 1 con pistone in polistirene, assemblate con una chiusura di garanzia, contenenti ciascuna 5 ml di Faslodex soluzione per iniezione. Sono forniti anche aghi di sicurezza provvisti di dispositivo (BD SafetyGlide) per la connessione a ciascun corpo della siringa. E’ possible che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per la somministrazione Iniettare in accordo alle linee guida locali per l'esecuzione di iniezioni intramuscolari di grande volume. NOTA: A causa della vicinanza al nervo sciatico sottostante, si deve esercitare cautela durante la somministrazione di Faslodex al sito di iniezione dorsogluteale (vedere paragrafo 4.4). Avvertenze - Non sterilizzare in autoclave l’ago con il dispositivo di protezione (Ago Ipodermico con protezione BD SafetyGlide) prima dell’uso. Le mani devono rimanere dietro l’ago per tutto il tempo dell’uso e dello smaltimento. Per ciascuna delle due siringhe: • Rimuovere il corpo della siringa di vetro dal vassoio e verificare che non sia danneggiato. • Togliere l’ago di sicurezza (SafetyGlide) dal confezionamento esterno. • Prima della somministrazione le soluzioni parenterali devono essere ispezionate visivamente per la contaminazione particellare e per lo scolorimento. • Tenere la siringa in posizione verticale sulla parte zigrinata (C). Con l'altra mano, afferrare il tappo (A) e con attenzione inclinare avanti e indietro fino a quando il tappo si stacca e può essere rimosso, non ruotare (vedere Figura 1) Figura 1 • Rimuovere il tappo (A) tirandolo dritto verso l’alto. Per assicurare la sterilità non toccare la punta della siringa (B) (vedere Figura 2). Figura 2

21 • Attaccare l’ago di sicurezza al Luer-Lok e ruotare per bloccare saldamente (vedere Figura 3). • Controllare che l’ago sia fissato sul connettore Luer prima di rimuoverlo al di fuori del piano verticale • Togliere la protezione dell’ago rapidamente per evitare danni alla punta dell’ago. • Portare la siringa riempita al sito di somministrazione. • Rimuovere la guaina dell’ago. • Espellere l’eccesso di gas dalla siringa. Figura 3 • Somministrare lentamente (1 o 2 minuti/iniezione) per via intramuscolare nel gluteo (area glutea). Per comodità dell’utilizzatore la punta dell’ago “smussata” è allineata al braccio della leva (vedere Figura 4). Figura 4 • Dopo l’iniezione applicare immediatamente la forza di un singolo dito sul braccio della leva con attivazione assistita per attivare il meccanismo di protezione (vedere Figura 5). NOTA: attivarlo lontano da sé e dagli altri. Udire il click e confermare visivamente che la punta dell’ago sia completamente coperta. Figure 5

Smaltimento Le siringhe preriempite sono solo per uso singolo. Questo medicinale può rappresentare un rischio per l’ambiente. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente (vedere paragrafo 5.3).

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Svezia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/03/269/001 1 Siringa EU/1/03/269/002 2 Siringhe

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 10 Marzo 2004 Data del rinnovo più recente: 16 Dicembre 2008

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, http://www.ema.europa.e

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome ed indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti AstraZeneca AB Karlebyhusentrén Astraallén SE-152 57 Södertälje Svezia B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).