FOSAPREPITANT ACCORD

1. Denominazione del medicinale

Fosaprepitant Accord 150 mg polvere per soluzione per infusione.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascun flaconcino contiene fosaprepitant dimeglumina equivalente a 150 mg di fosaprepitant, che corrisponde a 130,5 mg di aprepitant. Dopo ricostituzione e diluizione 1 mL di soluzione contiene 1 mg di fosaprepitant (1 mg/mL) (vedere paragrafo 6.6). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per soluzione per infusione. Liofilizzato solido di colore da bianco a biancastro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione della nausea e del vomito precoci e tardivi, associati alla chemioterapia oncologica altamente emetogena a base di cisplatino negli adulti. Prevenzione della nausea e del vomito associati alla chemioterapia oncologica moderatamente emetogena negli adulti. Fosaprepitant Accord viene somministrato nel contesto di una terapia di associazione (vedere paragrafo 4.2).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata è 150 mg somministrati in una infusione della durata di 20-30 minuti al Giorno 1, che deve essere iniziata approssimativamente 30 minuti prima della chemioterapia (vedere paragrafo 6.6). Fosaprepitant Accord deve essere somministrato in aggiunta ad un corticosteroide e ad un antagonista 5-HT3, come specificato nella tabella sottostante. I seguenti schemi posologici vengono raccomandati per la prevenzione di nausea e vomito associati alla chemioterapia oncologica emetogena: Regime chemioterapico altamente emetogeno Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3 Giorno 4 Fosaprepitant Accord 150 mg endovena no no no Desametasone 12 mg per via orale 8 mg per via orale 8 mg per via orale due volte al giorno 8 mg per via orale due volte al giorno Antagonisti 5-HT3 Dose Standard degli antagonisti 5-HT3 Vedere le informazioni sul prodotto no no n

dell’antagonista 5-HT3 selezionato per informazioni sulla dose appropriata Il desametasone deve essere somministrato 30 minuti prima del trattamento chemioterapico al Giorno 1 ed al mattino nei giorni dal 2 al 4. Il desametasone deve essere somministrato la sera nei Giorni 3 e 4. La dose del desametasone tiene conto delle interazioni farmacologiche. Regime chemioterapico moderatamente emetogeno Giorno 1 Fosaprepitant Accord 150 mg endovena Desametasone 12 mg per via orale Antagonisti 5-HT3 Dose Standard degli antagonisti 5-HT3 Vedere le informazioni sul prodotto dell’antagonista 5-HT3 selezionato per informazioni sulla dose appropriata Il desametasone deve essere somministrato 30 minuti prima del trattamento chemioterapico al Giorno 1. La dose del desametasone tiene conto delle interazioni farmacologiche. I dati di efficacia sull’associazione con altri corticosteroidi ed antagonisti della 5-HT3 sono limitati. Per ulteriori informazioni sulla somministrazione concomitante con i corticosteroidi, vedere paragrafo 4.5. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali antagonisti 5-HT3 cosomministrati. Popolazioni speciali Anziani (≥65 anni) Non è richiesto aggiustamento della dose per gli anziani (vedere paragrafo 5.2). Sesso Non è richiesto aggiustamento della dose in relazione al sesso (vedere paragrafo 5.2). Danno renale Non è necessario l’aggiustamento della dose per i pazienti con danno renale o per i pazienti con patologia renale allo stadio terminale sottoposti ad emodialisi (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è necessario aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve. Vi sono dati limitati nei pazienti con compromissione epatica moderata e non vi è nessun dato nei pazienti con compromissione epatica grave. Fosaprepitant Accord deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Fosaprepitant Accord nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione Fosaprepitant Accord 150 mg deve essere somministrato per via endovenosa e non deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea. La somministrazione endovenosa deve essere effettuata nell’arco di 20-30 minuti utilizzando preferibilmente una infusione endovenosa in corso (vedere paragrafo 6.6). Non somministrare Fosaprepitant Accord in bolo o in soluzione non diluita.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, al polisorbato 80 o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Somministrazione concomitante con pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Pazienti con compromissione epatica da moderata a grave Vi sono dati limitati nei pazienti con compromissione epatica moderata e nessun dato nei pazienti con compromissione epatica grave. Fosaprepitant Accord deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2). Interazioni con l’isoenzima CYP3A4 Fosaprepitant Accord deve essere usato con cautela nei pazienti che ricevono in concomitanza principi attivi che vengono metabolizzati principalmente attraverso l’isoenzima CYP3A4 e con un intervallo terapeutico ristretto, quali ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, alcaloidi derivati dell’ergot, fentanil e chinidina (vedere paragrafo 4.5). Inoltre, la somministrazione concomitante di irinotecan deve essere valutata con particolare cautela, in quanto l’associazione potrebbe causare un aumento della tossicità. Somministrazione concomitante con warfarin (un substrato del CYP2C9) Nei pazienti in terapia cronica con warfarin, il rapporto internazionale normalizzato (International Normalized Ratio, INR) deve essere strettamente monitorato per 14 giorni dopo l’uso di fosaprepitant (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione concomitante con contraccettivi ormonali L’efficacia dei contraccettivi ormonali può risultare ridotta durante la somministrazione di fosaprepitant e nei 28 giorni successivi. Nel corso del trattamento con fosaprepitant e per 2 mesi dopo la somministrazione di fosaprepitant devono essere utilizzati metodi di contraccezione alternativi non ormonali sostitutivi (vedere paragrafo 4.5). Reazioni di ipersensibilità Durante o subito dopo l’infusione di fosaprepitant si sono avute reazioni di ipersensibilità immediata che comprendevano rossore, eritema, dispnea e anafilassi/shock anafilattico. Queste reazioni di ipersensibilità hanno generalmente risposto alla interruzione dell’infusione e alla somministrazione di un’appropriata terapia. Non è raccomandato iniziare nuovamente l’infusione in pazienti che hanno avuto reazioni di ipersensibilità. Reazioni nel sito di somministrazione e infusione Fosaprepitant Accord non deve essere iniettato in bolo, ma deve essere sempre diluito e somministrato in infusione endovenosa lenta (vedere paragrafo 4.2). Fosaprepitant Accord non deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea (vedere paragrafo 5.3). A dosi più elevate è stata osservata lieve trombosi del sito di iniezione. Se si verificano segni o sintomi di irritazione locale, l’iniezione o l’infusione deve essere interrotta e riavviata in un’altra vena.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Quando somministrato per via endovenosa fosaprepitant viene rapidamente convertito in aprepitant. È verosimile che si verifichino interazioni con altri medicinali in seguito alla somministrazione di fosaprepitant per via endovenosa con i principi attivi che interagiscono con aprepitant per via orale. L

informazioni che seguono sono state ottenute dagli studi condotti con aprepitant per via orale e da quelli condotti con fosaprepitant per via endovenosa somministrato in concomitanza con desametasone, midazolam o diltiazem. Fosaprepitant 150 mg, somministrato in dose singola, è un debole inibitore del CYP3A4. Fosaprepitant non sembra interagire con la glicoproteina-P di trasporto, come dimostrato dalla mancanza di interazione tra aprepitant per via orale e digossina. Ci si aspetta che fosaprepitant possa causare una induzione del CYP2C9, del CYP3A4 e della glucuronidazione inferiore o non superiore a quella causata dalla somministrazione di aprepitant per via orale. Non ci sono dati riguardo agli effetti su CYP2C8 e CYP2C19. Effetti di fosaprepitant sulla farmacocinetica di altri principi attivi Inibizione del CYP3A4 Come inibitore debole del CYP3A4, fosaprepitant 150 mg in dose singola può transitoriamente aumentare le concentrazioni plasmatiche dei principi attivi metabolizzati dal CYP3A4 somministrati in concomitanza. L’esposizione totale dei substrati del CYP3A4 può aumentare fino a 2 volte nei Giorni 1 e 2 dopo somministrazione concomitante con una in dose singola di fosaprepitant 150 mg. Fosaprepitant non deve essere utilizzato in concomitanza con pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride. L’inibizione del CYP3A4 da parte di fosaprepitant potrebbe determinare concentrazioni plasmatiche elevate di questi principi attivi, causando potenziali reazioni gravi o pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.3). Si consiglia cautela nel corso della somministrazione di fosaprepitant in concomitanza con principi attivi metabolizzati principalmente dal CYP3A4 e con un intervallo terapeutico ristretto, quali ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamina, ergotamina, fentanil e chinidina (vedere paragrafo 4.4). Corticosteroidi Desametasone: la dose orale di desametasone nei Giorni 1 e 2 deve essere ridotta di circa il 50 % in caso di somministrazione concomitante con fosaprepitant 150 mg al Giorno 1 per ottenere livelli di esposizione al desametasone simili a quelli ottenuti quando si somministra senza fosaprepitant 150 mg. Fosaprepitant 150 mg somministrato in dose endovenosa singola al Giorno 1 ha aumentato la AUC0-24hr del desametasone, un substrato del CYP3A4, del 100 % al Giorno 1, dell’86 % al Giorno 2 e del 18 % al Giorno 3 quando il desametasone veniva somministrato in concomitanza in dose singola orale da 8 mg nei Giorni 1, 2 e 3. Medicinali chemioterapici Non sono stati effettuati studi di interazione con fosaprepitant 150 mg e medicinali chemioterapici; tuttavia, in base agli studi con aprepitant somministrato per via orale e docetaxel e vinorelbina, non ci si aspetta che Fosaprepitant Accord 150 mg abbia una interazione clinicamente rilevante con docetaxel e vinorelbina somministrati per via endovenosa. Una interazione con i medicinali chemioterapici somministrati per via orale metabolizzati principalmente o in parte dal CYP3A4 (per es. etoposide, vinorelbina) non può essere esclusa. Si consiglia cautela e può essere appropriato un ulteriore monitoraggio nei pazienti ai quali vengono somministrati medicinali metabolizzati principalmente o in parte dal CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4). Eventi post-marketing di neurotossicità, una reazione avversa potenziale dell’ifosfamide, sono stati riportati dopo la somministrazione concomitante di aprepitant e ifosfamide. Immunosoppressori Dopo una dose singola da 150 mg di fosaprepitant, ci si aspetta un transitorio moderato aumento per due giorni possibilmente seguito da una lieve diminuzione dell’esposizione di immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4 (per es., ciclosporina, tacrolimus, everolimus e sirolimus). In considerazione della breve durata dell’aumento dell’esposizione, non è raccomandata una riduzione della dose dell’immunosoppressore basata sul “Therapeutic Dose Monitoring” nel giorno e nel giorno successivo alla somministrazione di Fosaprepitant Accord. Midazolam Fosaprepitant 150 mg somministrato in dose endovenosa singola al Giorno 1 ha aumentato la AUC0-∞ di midazolam del 77 % al Giorno 1 e non ha avuto alcun effetto al Giorno 4 quando midazolam veniva somministrato in concomitanza in dose singola orale di 2 mg nei Giorni 1 e 4. Fosaprepitant 150 mg è un debole inibitore del CYP3A4 in dose singola al Giorno 1 senza che si sia osservata al Giorno 4 alcuna evidenza di inibizione o induzione.

Gli effetti potenziali dell’aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam o di altre benzodiazepine metabolizzate attraverso il CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devono essere presi in considerazione in caso di somministrazione concomitante di questi medicinali con Fosaprepitant Accord. Diltiazem Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con fosaprepitant 150 mg e diltiazem; tuttavia, quando si usa Fosaprepitant Accord 150 mg con diltiazem deve essere tenuto in considerazione il seguente studio con 100 mg di fosaprepitant. Nei pazienti con ipertensione da lieve a moderata, l’infusione di 100 mg di fosaprepitant nell’arco di 15 minuti insieme alla somministrazione di diltiazem 120 mg 3 volte al giorno ha determinato un aumento dell’AUC di diltiazem di 1,4 volte ed una lieve ma clinicamente significativa riduzione della pressione arteriosa, ma non ha comportato una variazione clinicamente significativa della frequenza cardiaca o dell’intervallo PR. Induzione Fosaprepitant 150 mg in dose singola non ha provocato induzione del CYP3A4 nei Giorni 1 e 4 nello studio di interazione con midazolam. Ci si aspetta che Fosaprepitant Accord possa causare una induzione del CYP2C9, del CYP3A4, e della glucuronidazione minore o non superiore rispetto a quella causata dalla somministrazione di un trattamento orale di 3 giorni con aprepitant, per il quale è stata osservata una induzione transitoria che raggiunge il suo massimo effetto 6-8 giorni dopo la somministrazione della prima dose di aprepitant. Il trattamento orale di 3 giorni con aprepitant ha dato luogo ad una riduzione di circa il 30-35 % dell’AUC dei substrati del CYP2C9 e fino al 64 % di diminuzione delle concentrazioni di valle dell’etinilestradiolo. Mancano dati riguardanti gli effetti sul CYP2C8 ed il CYP2C19. Si consiglia cautela in caso di somministrazione con Fosaprepitant Accord di warfarin, acenocumarolo, tolbutamide, fenitoina o altri principi attivi noti per essere metabolizzati dal CYP2C9. Warfarin Nei pazienti in terapia cronica con warfarin, il tempo di protrombina (INR) deve essere strettamente monitorato durante il trattamento e per i 14 giorni successivi all’uso di Fosaprepitant Accord per la prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia (vedere paragrafo 4.4). Contraccettivi ormonali L’efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta nel corso della somministrazione di fosaprepitant e nei 28 giorni successivi. Nel corso del trattamento con fosaprepitant e per 2 mesi dopo l’uso di fosaprepitant, devono essere utilizzati metodi di contraccezione alternativi non ormonali sostitutivi. Antagonisti 5-HT3 Non sono stati effettuati studi di interazione con fosaprepitant 150 mg e antagonisti 5-HT3; tuttavia in studi clinici di interazione, aprepitant per via orale non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di ondansetron, granisetron, o idrodolasetron (il metabolita attivo di dolasetron). Pertanto non c’è alcuna evidenza di interazione con l’uso di Fosaprepitant Accord 150 mg e antagonisti 5-HT3. Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di aprepitant derivante dalla somministrazione di fosaprepitant 150 mg La somministrazione concomitante di fosaprepitant con principi attivi che inibiscono l’attività del CYP3A4 (ad es., ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone ed inibitori della proteasi) deve essere affrontata con cautela, poiché ci si aspetta che l’associazione dia luogo ad un aumento di diverse volte delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant (vedere paragrafo 4.4). Il ketoconazolo ha aumentato l’emivita terminale di aprepitant per via orale di circa 3 volte. La somministrazione concomitante di fosaprepitant con principi attivi forti induttori dell’attività del CYP3A4 (ad es., rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital) deve essere evitata poiché l’associazione dà luogo a riduzioni delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant ed una possibile conseguente riduzione di efficacia. La somministrazione concomitante di fosaprepitant con preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericumperforatum) non è raccomandata. La rifampicina ha diminuito l’emivita terminale media di aprepitant per via orale del 68 %.

Diltiazem Non sono stati effettuati studi di interazione con fosaprepitant 150 mg e diltiazem; tuttavia, quando si usa Fosaprepitant Accord 150 mg con diltiazem deve essere tenuto in considerazione il seguente studio con 100 mg di fosaprepitant. L’infusione di 100 mg di fosaprepitant nell’arco di 15 minuti insieme alla somministrazione di diltiazem 120 mg 3 volte al giorno ha determinato un aumento dell’AUC di aprepitant di 1,5 volte. Questo effetto non è stato considerato clinicamente importante.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione in maschi e femmine L’efficacia dei contraccettivi ormonali può risultare ridotta durante e per 28 giorni dopo la somministrazione di fosaprepitant. Nel corso del trattamento con fosaprepitant e per 2 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose di fosaprepitant devono essere utilizzati metodi di contraccezione alternativi non ormonali sostitutivi (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Gravidanza Per fosaprepitant e aprepitant non sono disponibili dati clinici sulla esposizione durante la gravidanza. Il potenziale per la tossicità riproduttiva di fosaprepitant e aprepitant non è stato completamente caratterizzato, in quanto negli studi sugli animali non potevano essere raggiunti livelli di esposizione superiori a quelli terapeutici nell’uomo. Questi studi non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti in relazione a gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Gli effetti potenziali sulla riproduzione delle alterazioni della regolazione delle neurochinine non sono noti. Fosaprepitant Accord non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Allattamento Aprepitant viene escreto nel latte dei ratti durante l’allattamento sia dopo somministrazione endovenosa di fosaprepitant che dopo somministrazione orale di aprepitant. Non è noto se aprepitant viene escreto nel latte umano. Pertanto, l’allattamento al seno non è raccomandato durante la terapia con Fosaprepitant Accord. Fertilità Il potenziale per gli effetti di fosaprepitant e di aprepitant sulla fertilità non è stato completamente caratterizzato in quanto negli studi sugli animali non potevano essere raggiunti livelli di esposizione superiori a quelli terapeutici nell’uomo. Questi studi sulla fertilità non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti in relazione a performance di accoppiamento, fertilità, sviluppo embrionale/fetale o conta e motilità degli spermatozoi (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Fosaprepitant Accord può avere una influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Capogiro e affaticamento possono insorgere dopo la somministrazione di Fosaprepitant Accord (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi clinici, sono state somministrate varie formulazioni di fosaprepitant a un totale di 2.687 adulti, compresi 371 soggetti sani e 2.084 pazienti con nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV). Poiché fosaprepitant viene convertito in aprepitant, si prevede che con fosaprepitant si verifichino le reazioni avverse associate all’uso di aprepitant. Il profilo di sicurezza di aprepitant è stato valutato in circa 6.500 individui. Aprepitant per via orale Le reazioni avverse più comuni riportate con un’incidenza maggiore negli adulti trattati con aprepitant rispetto a quelli trattati con la terapia standard in corso di chemioterapia altamente emetogena (HEC) sono state: singhiozzo (4,6 % versus 2,9 %), aumento della alanina aminotransferasi (ALT) (2,8 % versus 1,1 %),

dispepsia (2,6 % versus 2,0 %), stipsi (2,4 % versus 2,0 %), cefalea (2,0 % versus 1,8 %) e diminuzione dell’appetito (2,0 % versus 0,5 %). La reazione avversa più comune riportata con incidenza superiore in pazienti trattati con aprepitant rispetto a quelli trattati con la terapia standard in corso di chemioterapia moderatamente emetogena (MEC) è stata l’affaticamento (1,4 % versus 0,9 %). Elenco delle reazioni avverse - aprepitant Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in un’analisi globale proveniente dagli studi con HEC e con MEC negli adulti con incidenza superiore con aprepitant per via orale rispetto a quella riportata con terapia standard o nell’uso post-marketing: Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per Sistemi e Organi Reazione avversa Frequenza Infezioni ed infestazioni candidiasi, infezioni da stafilococco raro Patologie del sistema emolinfopoietico neutropenia febbrile, anemia non comune Disturbi del sistema immunitario reazioni di ipersensibilità incluse reazioni anafilattiche non nota Disturbi del metabolismo e della nutrizione diminuzione dell’appetito comune polidipsia raro Disturbi psichiatrici ansia non comune disorientamento, umore euforico raro Patologie del sistema nervoso cefalea comune capogiro, sonnolenza non comune disturbi cognitivi, letargia, disgeusia raro Patologie dell’occhio congiuntivite raro Patologie dell’orecchio e del labirinto tinnito raro Patologie cardiache palpitazioni non comune bradicardia, disordine cardiovascolare raro Patologie vascolari vampata di calore non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche singhiozzo comune dolore orofaringeo, starnuto, tosse, perdita retronasale,irritazione alla gola raro Patologie gastrointestinali stipsi, dispepsia comune eruttazione, nausea*,vomito*, malattia da reflusso gastroesofageo,dolore addominale, bocca secca,flatulenza non comune perforazione dell’ulcera duodenale, stomatite, distensione addominale, feci dure, colite neutropenica raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione cutanea,acne non comune reazione di fotosensibilità, iperidrosi, seborrea,lesione cutanea,rash pruriginoso, sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica raro prurito, orticaria non not

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo debolezza muscolare, spasmi muscolari raro Patologie renali e urinarie disuria non comune pollachiuria raro Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione affaticamento comune astenia, malessere non comune edema, dolore toracico, disturbo della deambulazione raro Esami diagnostici aumento della ALT comune aumento della AST, aumento della fosfatasi alcalina ematica non comune presenza di emazie nelle urine, diminuzione del sodio ematico, calo ponderale, diminuzione del numero dei neutrofili, presenza di glucosio nelle urine, diuresi aumentata raro *Nausea e vomito erano parametri di efficacia nei primi 5 giorni successivi al trattamento chemioterapico e sono stati riportati come eventi avversi solo successivamente. Descrizione di reazioni avverse selezionate Il profilo delle reazioni avverse nell’estensione a ciclo multiplo di studi con HEC e MEC negli adulti fino a 6 cicli addizionali di chemioterapia è stato generalmente simile a quello osservato nel ciclo 1. In un ulteriore studio clinico con controllo attivo effettuato in 1.169 pazienti adulti che ricevevano aprepitant e HEC, il profilo delle reazioni avverse è stato generalmente simile a quello visto in altri studi sulla HEC effettuati con aprepitant. Ulteriori reazioni avverse sono state osservate nei pazienti adulti trattati con aprepitant per la nausea ed il vomito postoperatori (PONV) ad un’incidenza superiore a quella riportata con ondansetron: dolore addominale superiore, anormalità del reperto auscultatorio dell’addome, stipsi*, disartria, dispnea, ipoestesia, insonnia, miosi, nausea, disturbi del sensorio, fastidio gastrico, subocclusione*, riduzione dell’acutezza visiva, sibilo respiratorio. *Riportate in pazienti che assumevano una dose più alta di aprepitant. Fosaprepitant In uno studio clinico con controllo attivo effettuato in pazienti adulti che ricevevano HEC, il profilo di sicurezza è stato valutato in 1.143 pazienti che ricevevano il regime di 1 giorno di fosaprepitant 150 mg in confronto con 1.169 pazienti che ricevevano il regime di 3 giorni di aprepitant. Inoltre, in uno studio clinico controllato con placebo effettuato in pazienti adulti che ricevevano MEC, il profilo di sicurezza è stato valutato in 504 pazienti che ricevevano una dose singola di fosaprepitant 150 mg in confronto a 497 pazienti che ricevevano il regime di controllo. Il profilo di sicurezza è stato generalmente simile a quello visto nella tabella relativa ad aprepitant sopra riportata. Elenco delle reazioni avverse - fosaprepitant Di seguito sono riportate le reazioni avverse segnalate in pazienti adulti in terapia con fosaprepitant negli studi clinici o nell’esperienza post-marketing che non sono state segnalate con aprepitant come sopra descritto: Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per Sistemi e Organi Reazione avversa Frequenza Patologie vascolari vampate, tromboflebite (prevalentemente tromboflebite nella sede di infusione) non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eritema non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione eritema nella sede di infusione, dolore nella sede di infusione, prurito nella sede di infusione non comune indurimento nella sede di infusione raro reazioni di ipersensibilità immediata comprese vampate, eritema, dispnea, reazioni anafilattiche/shock anafilattico non nota Esami diagnostici aumento della pressione arteriosa non comune Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazioneavversa.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, il trattamento con fosaprepitant deve essere sospeso e devono essere adottate misure di supporto generale e monitoraggio. A causa degli effetti antiemetici di aprepitant, l’emesi indotta da un medicinale può non risultare efficace. Aprepitant non può essere rimosso con l’emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antiemetici ed antinausea, codice ATC: A04AD12. Fosaprepitant è il profarmaco di aprepitant e quando somministrato per via endovenosa è rapidamente convertito in aprepitant (vedere paragrafo 5.2). Il contributo di fosaprepitant agli effetti antiemetici globali non è stato ben definito, ma non può essere escluso un contributo transitorio durante la fase iniziale. Aprepitant è un antagonista selettivo ad alta affinità per i recettori NK1 (neurochinina 1) della sostanza P umana. L’effetto farmacologico di fosaprepitant viene attribuito ad aprepitant. Chemioterapia altamente emetogena (HEC) In uno studio clinico randomizzato, a gruppi paralleli, in doppio cieco, con controllo attivo, il trattamento con fosaprepitant 150 mg (N=1.147) è stato confrontato con un trattamento di 3 giorni con aprepitant (N=1.175) in pazienti adulti trattati con una HEC che includeva cisplatino (≥70 mg/m2 ). Il trattamento con fosaprepitant era costituito da fosaprepitant 150 mg al Giorno 1 in combinazione con ondansetron 32 mg EV al Giorno 1 e desametasone 12 mg al Giorno 1, 8 mg al Giorno 2, e 8 mg due volte al giorno ai Giorni 3 e 4. Il trattamento con aprepitant era costituito da aprepitant 125 mg al Giorno 1 e 80 mg/die ai Giorni 2 e 3 in associazione con ondansetron 32 mg EV al Giorno 1 e desametasone 12 mg al Giorno 1 e 8 mg al giorno nei Giorni da 2 a 4. Per mantenere lo studio in cieco sono stati utilizzati fosaprepitant placebo, aprepitant placebo, e desametasone placebo (la sera ai Giorni 3 e 4) (vedere paragrafo 4.2). Sebbene negli studi clinic

sia stata usata una dose endovenosa da 32 mg di ondansetron, questa non è più la dose raccomandata. Vedere le informazioni sul prodotto per il 5-HT3 antagonista selezionato per informazioni sulla dose appropriata. L’efficacia è stata basata sulla valutazione delle seguenti misure composite: risposta completa sia nella fase totale che in quella ritardata e assenza di vomito nella fase totale. Fosaprepitant 150 mg è risultato noninferiore al trattamento di 3 giorni con aprepitant. Un riepilogo degli endpoint primari e secondari dello studio è mostrato nella Tabella 1. Tabella 1 Percentuale di pazienti adulti che ricevevano chemioterapia altamente emetogena che hanno risposto per gruppo di trattamento e per fase — Ciclo 1 ENDPOINT* Regime fosaprepitant (N =1.106) ** % Regime aprepitant (N =1.134) ** % Differenza† (95 % CI) Risposta Completa‡ Totale§ 71,9 72,3 -0,4 (-4,1, 3,3) Fase ritardata§§ 74,3 74,2 0,1 (-3,5, 3,7) Assenza di vomito Totale§ 72,9 74,6 -1,7 (-5,3, 2,0) *L’endpoint primario è scritto in neretto. **N: Numero di pazienti inclusi nell’analisi primaria della risposta completa. †Differenza e intervallo di confidenza (IC) sono stati calcolati usando il metodo proposto da Miettinen e Nurminen e sono stati aggiustati per sesso. ‡Risposta Completa = assenza di vomito e nessun uso di terapia di salvataggio. §Totale = da 0 a120 ore dopo l’inizio della chemioterapia con cisplatino. §§Fase ritardata = da 25 a 120 ore dopo l’inizio della chemioterapia con cisplatino. Chemioterapia moderatamente emetogena (MEC) In uno studio clinico randomizzato, a gruppi paralleli, in doppio cieco, controllato con placebo, fosaprepitant 150 mg (N=502) in associazione con ondansetron e desametasone è stato confrontato con ondansetron e desametasone (regime di controllo) (N=498) in pazienti adulti che ricevevano un regime chemioterapico moderatamente emetogeno. Il regime di trattamento con fosaprepitant era costituito da fosaprepitant 150 mg al Giorno 1 in associazione con ondansetron 8 mg per via orale per 2 dosi e desametasone 12 mg per via orale. Nei giorni 2 e 3, i pazienti nel gruppo fosaprepitant ricevevano placebo per ondansetron ogni 12 ore. Il regime di controllo era costituito da fosaprepitant placebo 150 mg EV al Giorno 1 in associazione con ondansetron 8 mg per via orale per 2 dosi e desametasone 20 mg per via orale. Nei giorni 2 e 3, i pazienti nel gruppo di controllo ricevevano 8 mg di ondansetron per via orale ogni 12 ore. Fosaprepitant placebo e desametasone placebo (al Giorno 1) sono stati usati per mantenere lo studio in cieco. L’efficacia di fosaprepitant è stata valutata in base agli endpoint primari e secondari elencati nella Tabella 2 ed è stato dimostrato che il regime contenente fosaprepitant è superiore al regime di controllo per quanto riguarda la risposta completa nella fase ritardata e totale. Tabella 2 Percentuale di pazienti adulti che ricevevano chemioterapia moderatamente emetogena che hanno risposto per gruppo di trattamento e per fase ENDPOINT* Regime fosaprepitant (N =502) ** % Regime di controllo (N =498) ** % Valore P Risposta Completa† Fase ritardata‡ 78,9 68,5 <0,001 Risposta completa† Totale§ 77,1 66,9 <0,001 Fase acuta§§ 93,2 91 0,184

* L’endpoint primario è scritto in neretto. ** N: Numero di pazienti adulti inclusi nella popolazione intention to treat. † Risposta Completa = assenza di vomito e nessun uso di terapia di salvataggio. ‡ Fase ritardata = da 25 a 120 ore dopo l’inizio della chemioterapia. § Totale = da 0 a 120 ore dopo l’inizio della chemioterapia. §§ Fase acuta = da 0 a 24 ore dopo l’inizio della chemioterapia. Il tempo stimato per il primo episodio di emesi è illustrato dalla curva di Kaplan-Meier nella Figura 1. Percentuale di pazienti adulti in trattamento chemioterapico moderatamente emetogeno senza emesi nell’intervallo di tempo considerato Popolazione pediatrica La farmacocinetica, la sicurezza e la tollerabilità, e l’efficacia esplorativa di fosaprepitant per via endovenosa somministrato in concomitanza con ondansetron, con o senza desametasone, sono state valutate in uno studio clinico di Fase I (N=34) in pazienti pediatrici con cancro trattati con chemioterapia moderatamente o altamente emetogena. Tuttavia, i dati di efficaciae sicurezza ottenuti da questo piccolo studio non forniscono elementi conclusivi per la definizione del regime posologico ottimale. Sono in corso ulteriori studi per valutare l’uso di fosaprepitant in pazienti pediatrici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Fosaprepitant, un profarmaco di aprepitant, quando somministrato per via endovenosa viene rapidamente convertito in aprepitant. Le concentrazioni plasmatiche di fosaprepitant sono al di sotto dei livelli rilevabili entro 30 minuti dal completamento dell’infusione. Aprepitant dopo somministrazione di fosaprepitant In seguito ad una dose singola di fosaprepitant 150 mg somministrata in infusione endovenosa nell’arco di 20 minuti a volontari adulti sani, l’AUC0-∞ media di aprepitant è stata 35,0 μg•hr/mL e la concentrazione massima media di aprepitant è stata 4,01 μg/mL. Distribuzione Aprepitant è legato in larga misura con le proteine, con una media del 97 %. Il volume geometrico medio di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) di aprepitant stimato da una dose singola di fosaprepitant 150 mg somministrata in infusione endovenosa è di circa 82 L nell’uomo. Biotrasformazione Fosaprepitant veniva rapidamente convertito in aprepitant in incubazioni in vitro di preparazioni di tessuto epatico umano. Inoltre, fosaprepitant è stato rapidamente e quasi completamente convertito in aprepitant in preparazioni S9 di altri tessuti umani che includono rene, polmone ed ileo. Apparentemente, quindi, l

conversione di fosaprepitant ad aprepitant può verificarsi in diversi tessuti. Nell’uomo, fosaprepitant somministrato per via endovenosa è stato rapidamente convertito in aprepitant entro 30 minuti dalla fine dell’infusione. Aprepitant viene ampiamente metabolizzato. In giovani adulti sani, è ascrivibile ad aprepitant circa il 19 % della radioattività presente nel plasma nel corso di 72 ore dopo una singola somministrazione endovenosa di una dose da 100 mg di [14C]-fosaprepitant, un profarmaco per aprepitant, indicando una sostanziale presenza di metaboliti nel plasma. Nel plasma umano sono stati identificati dodici metaboliti di aprepitant. Il metabolismo di aprepitant avviene in larga misura attraverso l’ossidazione a livello dell’anello morfolinico e delle sue catene laterali ed i metaboliti risultanti hanno offerto solo una debole evidenza di attività. Studi in vitro con microsomi epatici umani indicano che aprepitant viene metabolizzato principalmente attraverso il CYP3A4 con potenziali contributi minori da parte del CYP1A2 e del CYP2C19. Tutti i metaboliti rilevati in urine, feci e plasma in seguito ad una dose per via endovenosa da 100 mg di [14C]-fosaprepitant sono stati anche rilevati in seguito ad una dose orale di [14C]-aprepitant. Con la conversione di 245,3 mg di fosaprepitant dimeglumina (equivalente a 150 mg di fosaprepitant) in aprepitant, vengono liberati 23,9 mg di acido fosforico e 95,3 mg di meglumina. Eliminazione Aprepitant non viene escreto immodificato nelle urine. I metaboliti sono escreti nelle urine e, attraverso l’escrezione biliare, nelle feci. Dopo una dose singola endovenosa da 100 mg di [14C]- fosaprepitant a soggetti sani, il 57 % della radioattività è stata rinvenuta nelle urine ed il 45 % nelle feci. Nell’ambito del range della dose terapeutica, aprepitant presenta una farmacocinetica non lineare. L’emivita terminale di aprepitant dopo una dose per via endovenosa da 150 mg di fosaprepitant è risultata di circa 11 ore. La media geometrica della clearance plasmatica di aprepitant dopo ad una dose per via endovenosa da 150 mg di fosaprepitant è risultata di circa 73 mL/min. Farmacocinetica in popolazioni speciali Compromissione epatica: Fosaprepitant viene metabolizzato in diversi tessuti extraepatici; non si prevede, pertanto, che una compromissione epatica alteri la conversione di fosaprepitant in aprepitant. La compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) non influenza la farmacocinetica di aprepitant in misura clinicamente rilevante. Per i pazienti con compromissione epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento della dose. Sulla base dei dati attualmente disponibili non è possibile trarre conclusioni sull’effetto della compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B) sulla farmacocinetica di aprepitant. Non vi sono dati clinici o di farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh classe C). Danno renale: è stata somministrata per via orale una dose singola di aprepitant da 240 mg a pazienti con danno renale grave (CrCl<30 mL/min) ed ai pazienti con patologia renale allo stadio terminale (ESRD) che richiedeva un trattamento emodialitico. In pazienti con danno renale grave, l’AUC0-∞ di aprepitant totale (legato e non alle proteine) è diminuita del 21 % e la Cmax è diminuita del 32 % rispetto a soggetti sani. Nei pazienti con ESRD sottoposti ad emodialisi, l’AUC0-∞ di aprepitant totale è diminuita del 42 % e la Cmax è diminuita del 32 %. A causa delle diminuzioni modeste nel legame proteico di aprepitant nei pazienti con patologia renale, l’AUC dell’aprepitant non legato farmacologicamente attivo non è stata significativamente modificata nei pazienti con compromissione della funzione renale rispetto alle persone sane. Il trattamento emodialitico condotto 4 o 48 ore dopo la somministrazione non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di aprepitant; meno dello 0,2 % della dose è stato rinvenuto nel dializzato. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con danno renale o per i pazienti con ESRD sottoposti ad emodialisi. Popolazione pediatrica: in seguito alla somministrazione di una dose singola di fosaprepitant 150 mg EV in pazienti adolescenti (età compresa tra i 12 e i 17 anni), i valori medi di Cmax e AUC0-∞ di aprepitant son

stati approssimativamente di 5,9 μg/mL and 43,6 μg•hr/mL, rispettivamente. In seguito alla somministrazione di una dose singola di fosaprepitant 3 mg/kg EV in pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 mesi e 12 anni, i valori medi di Cmax e AUC0-∞ di aprepitant sono stati approssimativamente di 2,4 μg/mL e 20,8 μg•hr/mL, rispettivamente. Relazione fra concentrazione ed effetto Studi con la tomografia ad emissione di positroni (PET), condotti utilizzando traccianti altamente specifici per i recettori NK1, in uomini sani giovani ai quali veniva somministrata una dose singola per via endovenosa da 150 mg di fosaprepitant (N=8) hanno dimostrato un’occupazione dei recettori NK1 cerebrali ≥100 % al Tmax, e a 24 ore, ≥97 % a 48 ore, e tra 41 % e 75 % a 120 ore, dopo la dose. L’occupazione dei recettori NK1 cerebrali, in questo studio, si correla bene con le concentrazioni plasmatiche di aprepitant.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici ottenuti con la somministrazione endovenosa di fosaprepitant e con la somministrazione orale di aprepitant rivelano assenza di rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi singole e ripetute, genotossicità (inclusi test in vitro) e tossicità riproduttiva e dello sviluppo. Il potenziale carcinogeno nei roditori è stato studiato solo con aprepitant somministrato per via orale. Si deve, tuttavia, notare che il valore degli studi di tossicità eseguiti su roditori, conigli e scimmie compresi gli studi di tossicità riproduttiva, sono limitati poiché le esposizioni sistemiche a fosaprepitant ed aprepitant sono state solo simili o addirittura più basse rispetto alla esposizione terapeutica nell’uomo. Negli studi di sicurezza farmacologica e di tossicità con dosi ripetute fatti sui cani, il valore della Cmax di fosaprepitant e il valore di AUC di aprepitant sono stati fino a 3 e fino a 40 volte, rispettivamente, maggiori rispetto ai valori clinici. In uno studio di tossicità condotto su giovani cani trattati con fosaprepitant dal giorno 14 post-natale al giorno 42 è stata osservata una riduzione del peso dei testicoli e delle dimensioni delle cellule di Leydig negli esemplari di sesso maschile alla dose di 6 mg/kg/die e sono stati osservati aumento del peso dell’utero, ipertrofia dell’utero e della cervice ed edema dei tessuti vaginali negli esemplari di sesso femminile a partire da 4 mg/kg/die. In uno studio di tossicità giovanile condotto su ratti trattati con aprepitant dal giorno 10 postnatale al giorno 63, sono stati osservati un’apertura vaginale precoce negli esemplari di sesso femminile a partire da 250 mg/kg b.i.d. e una separazione ritardata del prepuzio negli esemplari di sesso maschile a partire da 10 mg/kg b.i.d. Non sono stati evidenziati effetti correlati al trattamento sull’accoppiamento, sulla fertilità o sulla sopravvivenza embrio-fetale, né sono state riscontrate alterazioni patologiche negli organi riproduttivi. Non ci sono stati margini per un’esposizione clinicamente rilevante di aprepitant. Per il trattamento a breve termine, si ritiene improbabile che questi dati abbiano rilevanza clinica. Negli animali da laboratorio, fosaprepitant in formulazioni non commerciali ha causato tossicità vascolare ed emolisi a concentrazioni inferiori a 1 mg/mL ed oltre, a seconda della formulazione. In cellule umane del sangue lavate si è avuta evidenza di emolisi con le formulazioni non commerciali a concentrazioni di fosaprepitant di 2,3 mg/mL ed oltre, sebbene gli esami nel sangue umano intero fossero negativi. Non c’è stata evidenza di emolisi con la formulazione commerciale fino ad una concentrazione di fosaprepitant di 1 mg/mL nel sangue intero umano e negli eritrociti umani lavati. Nei conigli, fosaprepitant ha causato una iniziale transitoria infiammazione locale acuta dopo somministrazione paravenosa, sottocutanea e intramuscolare. Alla fine del periodo di follow-up (giorno 8 post-dose), dopo somministrazione paravenosa e intramuscolare è stata notata una lieve infiammazione locale subacuta e inoltre una moderata degenerazione/necrosi muscolare focale con rigenerazione muscolare dopo somministrazione intramuscolare.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Disodio edetato (E386) Polisorbato 80 (E433) Lattosio anidro Sodio idrossido (E524) (per aggiustamento del pH) e/o Acido cloridrico concentrato (E507) (per aggiustamento del pH)

6.2 Incompatibilità

Fosaprepitant Accord è incompatibile con qualsiasi soluzione contenente cationi bivalenti (ad es. Ca2+ , Mg2+ ) incluse le soluzioni di Hartman e Ringer lattato. Questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

2 anni. Dopo ricostituzione e diluizione la stabilità fisico-chimica durante l’uso è stata dimostrata per 48 ore a 2025°C. Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’operatore e non dovrebbero di norma durare più di 36 ore a 2-8°C.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino da 10 mL in vetro trasparente Tipo I, con un tappo di gomma bromobutilica e sigillo di alluminio con capsula piana di chiusura a strappo arancione. Confezione: 1 flaconcino. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Fosaprepitant Accord deve essere ricostituito e successivamente diluito prima della somministrazione. Preparazione di Fosaprepitant Accord 150 mg per somministrazione endovenosa: 1. Iniettare 5 mL di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %) nel flaconcino. Assicurarsi che la soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %) sia aggiunta nel flaconcino lungo la parete del flaconcino allo scopo di prevenire la formazione di schiuma. Roteare il flaconcino delicatamente. Evitare di scuotere e di spruzzare la soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %) nel flaconcino. 2. Preparare una sacca di infusione riempita con 145 mL di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %) [per esempio rimuovendo 105 mL di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %) da una sacca per infusione da 250 mL di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %)] 3. Aspirare l’intero volume dal flaconcino e trasferirlo in una sacca per infusione contenente 145 mL di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %) per ottenere un volume totale di 150 mL. Capovolgere delicatamente la sacca 2–3 volte.

Il medicinale non deve essere ricostituito o mescolato con soluzioni per le quali la compatibilità fisica o chimica non sia stata stabilita (vedere paragrafo 6.2). L'aspetto della soluzione ricostituita è lo stesso di quello del diluente. Il medicinale ricostituito e diluito deve essere ispezionato visivamente per escludere la presenza di particelle e alterazione del colore prima della somministrazione. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcellona, Spagna

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

046542015 - "150 Mg Polvere Per Soluzione Per Infusione" 1 Flaconcino In Vetro

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo