FRIMAIND

1. Denominazione del medicinale

FRIMAIND 20 mg compresse rivestite con film FRIMAIND 40 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

FRIMAIND 20 mg compresse rivestite con film rivestite Ogni compressa contiene: Principio attivo: citalopram bromidrato mg 24,98 (pari a citalopram 20,00 mg) Eccipienti con effetti noti: lattosio FRIMAIND 40 mg compresse rivestite con film rivestite Ogni compressa contiene: Principio attivo: citalopram bromidrato mg 49,96 (pari a citalopram 40,00 mg). Eccipienti con effetti noti: lattosio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Sindromi depressive endogene e prevenzione delle ricadute e delle ricorrenze. Disturbi d'ansia con crisi di panico con o senza agorafobia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Sintomi da sospensione osservati in seguito ad interruzione del trattamento. Si deve evitare un’interruzione brusca del trattamento. Quando si interrompe il trattamento con FRIMAINDla dose deve essere ridottagradualmente inunperiododi almeno1-2settimane perridurre il rischiodi reazione dasospensione (vedere sezione4.4“Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego” e sezione 4.8 “Effetti indesiderati”). Se si dovesseromanifestare,aseguitodellariduzione della dose o al momento della interruzione del trattamento,sintomi nontollerabili,si puòprendere inconsiderazioneil ripristinodelladose prescritta inprecedenza.Successivamente il medicopuòcontinuare a ridurre la dose, ma in modo più graduale. Depressione Adulti FRIMAIND deve essere somministrato come singola dose orale giornaliera da 20 mg. Sullabase dellarispostaindividuale del paziente,ladose puòessere aumentata fino ad un massimo di 40 mg al giorno. L'effetto antidepressivo si manifesta generalmente in 2-4 settimane dall'inizio della terapia; è opportunoche il paziente vengaseguitodal medicofinoaremissionedello stato depressivo. Poiché il trattamentocon antidepressivi è sintomatico,essodeve essere continuatoperunappropriatoperiodo di tempo, in genere 4-6 mesi nelle malattie maniaco-depressive. In pazienti con depressione unipolare ricorrente può essere necessario continuare la terapia di mantenimento per lungo tempo al fine di prevenire nuovi episodi depressivi. Disturbi di panico Adult

Perla primasettimanadi trattamentoladose raccomandata è di 10 mg,successivamenteladose viene aumentata a 20 mg al giorno. Sulla base della risposta individuale del paziente, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 40mg al giorno. La massima efficacia viene raggiunta dopo circa 3 mesi di trattamento. Nei disturbi concrisi di panicoil trattamentoè a lungotermine.Il mantenimentodellarispostaclinicaè stato dimostrato durante trattamento prolungato (1 anno). In caso di insonnia o di forte irrequietezza si raccomanda un trattamento addizionale con sedativi in fase acuta. Pazienti Anziani (> 65 anni di età) Peri pazienti anziani,la dose deve essere ridotta a metà della dose raccomandata, ad esempio 10-20 mg al giorno. La dose massima raccomandata per gli anziani è pari a 20 mg al giorno. Assunzione da parte dei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni FRIMAINDnondeve essere utilizzatoperil trattamentodi bambinie adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Ridotta funzionalità epatica Per i pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, la dose iniziale raccomandata per le prime due settimane di trattamentoè di 10 mg al giorno.Sullabase dellarispostaindividuale del paziente, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 20mg al giorno. Si consigliacautelae un’attenzione maggiore nella titolazione posologica in pazienti con funzionalità epatica gravemente ridotta (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza renale In questi pazienti è consigliabile attenersi al dosaggio minimo consigliato. Metabolizzatori lenti del CYP2C19 Per i pazienti noti per essere metabolizzatori lenti in merito al CYP2C19 è raccomandata una dose iniziale di 10mg al giorno durante le prime due settimane di trattamento. Sulla base della risposta individuale delpaziente,ladose puòessere aumentatafinoad un massimo di 20 mg al giorno (vedere paragrafo 5.2).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere sezione 6.1). Età inferiore ai 18 anni. Citalopram è controindicato per i pazienti di cui è noto che sono affetti da prolungamento dell’intervallo QT o sindrome congenita del QT lungo. è controindicatalasomministrazione di Citalopramconmedicinali noti percausare un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5). I-MAO La somministrazione contemporanea di inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) e MAOinibitori può causare gravi reazioni avverse, a volte letali. Alcuni casi si presentano con le caratteristiche simili alla sindrome serotoninergica. Citalopram non deve essere somministrato a pazienti in trattamento con Inibitori delle Monoamino ossidasi (I-MAO) inclusa la selegilina in dosi giornaliere superiori a 10 mg/giorno. Citalopram non deve essere somministrato prima di 14 giorni dopo la sospensione di un I-MAO irreversibile o per il tempo specificato dopo l’interruzione di un I-MAO reversibile (RIMA) come indicato nel foglietto illustrativo del RIMA. Gli I-MAO non devono essere somministrati prima di 7 giorni dopo la sospensione del citalopram (vedere sezione 4.5). Citalopramè controindicatoincombinazione con il linezolid a meno che non ci siamo macchinari per l’attenta osservazione e monitoraggio della pressione sanguigna (vedere sezione 4.5). Citalopram non deve essere usato in concomitanza con il pimozide (vedere anche sezione 4.5).

4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d’impiego

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)/inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) possono aumentare il rischio di emorragia postpartum (vedere paragrafi 4.6 e 4.8). Disfunzione sessuale Gli inibitori selettivi dellaricaptazionedellaserotonina(SSRI) e della serotonina-noradrenalina (SNRI) possono causare sintomi di disfunzione sessuale (vedere paragrafo 4.8). Sono stati segnalati casi di disfunzione sessuale a lungo termine con persistenza dei sintomi dopo l’interruzione dell’uso di SSRI/SNRI. Trattamentodi pazienti anziani e di pazienti conridottafunzionalitàrenaleedepatica,vedere sezione 4.2. Popolazione pediatrica Gli antidepressivi non devono essere utilizzati per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e ideazione suicidaria) e ostilità (essenzialmente aggressività, comportamento di opposizione e collera) sono stati osservati con maggior frequenza negli studi clinici effettuati su bambini e adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Qualora, in base ad esigenze mediche, dovesse essere presa la decisione di effettuare il trattamento, il paziente deve essere sorvegliato attentamente per quanto concerne la comparsa di sintomi suicidari. Perdi più,nonsonodisponibili i dati sullasicurezzaalungotermine peri bambini e gli adolescenti per quanto concerne la crescita, la maturazione e lo sviluppo cognitivo e comportamentale. Ansia paradossa Alcuni pazienti condisturbi di panico possono manifestare sintomi di ansia intensificata all’inizio del trattamento con antidepressivi. Queste reazioni paradosse generalmente si attenuano entro le prime due settimane dall’inizio del trattamento.Si consigliauna dose di partenza più bassa per ridurre la probabilità di effetti ansiogeni paradossi (vedere sezione 4.2). Iponatremia L’iponatremia, probabilmente dovuta ad un’inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH) è stata riportatacome rara reazione avversa,conl’usodegli SSRIe generalmente è reversibile dopo l’interruzione della terapia. I pazienti anziani di sessofemminilesembrano essere esposte ad un rischio particolarmente elevato. Suicidio/pensieri suicidari o peggioramento del quadro clinico La depressione è associata ad un aumento del rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (suicidio – eventi correlati). Questo rischio persiste fino a quando non si verifichi una remissione significativa. Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane o più di trattamento, i pazienti devono essere attentamente controllati fino a quando non si verifichi tale miglioramento. Èesperienzaclinicaingenerale che il rischio di suicidio possa aumentare nelle prime fasi precoci di miglioramento. Anche altre patologie psichiatricheperle quali viene prescrittocitaloprampossono essere associatead un aumentodel rischiodi eventicorrelati al suicidio. Inoltre,può esservi co-morbilità di tali patologie con la depressione maggiore. Le stesse precauzioni adottate nella terapia dei pazienti affetti da depressione maggiore devono pertanto essere adottate nella terapia dei pazienti affetti da altre patologie psichiatriche. I pazienti con anamnesi positiva di eventi correlati al suicidio o coloro che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio della terapia sono maggiormente a rischio di pensieri suicidari odi tentativi di suicidio,e devonoessere attentamente controllati durante laterapia. Una meta-analisi degli studi clinicicondotti con farmaci antidepressivi in confronto con placebo nella terapiadei disturbi psichiatrici,hamostratounaumentodel rischiodi comportamentosuicidario nella fascia di età inferiore a 25 anni dei pazienti trattati con antidepressivi rispetto al placebo.

La terapiafarmacologicaconantidepressivi,specialmentenelle fasi inizialidel trattamento e a seguito di variazioni del dosaggio, deve sempre essere associata ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolarmododi quelli adaltorischio. I pazienti (e le persone che si prendono cura di loro) devono essere avvertitidella necessità di monitorare ogni peggioramento clinico, comportamenti o pensieri suicidari e modificheinusuali del comportamento e di rivolgersi immediatamente al medico curante qualora tali sintomi si presentino. Acatisia/agitazione psicomotoria L’utilizzo di SSRI/SNRI è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da irrequietezza soggettivamente spiacevole od angosciante e necessità di muoversi spesso accompagnata da incapacità di sedersi o restare fermi. È più probabile che tali sintomi si presentino entro le prime settimane di trattamento.Neipazienti che sviluppanotali sintomi,l’aumentodel dosaggio può essere dannoso. Mania In pazienti con malattia maniaco-depressiva si può verificare un cambio verso la fase maniacale. Citalopram deve essere interrotto se il paziente entra in una fase maniacale. Attacchi epilettici Gli attacchi epilettici sono un potenziale rischio con l’uso di farmaci antidepressivi. Citalopram deve essere interrotto in tutti i pazienti in cui si manifestano attacchi epilettici. Citalopram deve essere evitato in pazienti con epilessia instabile ed i pazienti con epilessia controllata devono essere attentamente monitorati.Citalopramdeve essere interrottose si verificaun aumento nella frequenza di crisi epilettiche. Diabete In pazienti diabetici il trattamentocon SSRI può alterare il controllo glicemico. Può essere necessario aggiustare il dosaggio dell’insulina o degli ipoglicemizzanti orali. Sindrome serotoninergica Citalopramnondeve essere usatoinassociazione conprodotti medicinali con effetto serotoninergico come sumatriptan o altri triptani, tramadolo, ossitriptano, triptofano e medicinali contenenti buprenorfina. Inrari casi la sindrome serotoninergica, un’affezionepotenzialmente rischiosaperlavita (vedere paragrafo 4.5), è stata riportata in pazienti che assumevano SSRI in concomitanza con medicinali serotoninergici. Una combinazione di sintomicome agitazione,tremore, mioclono, ipertermia, alterazioni dello stato mentale,instabilitàautonomica,anomalie neuromuscolari e/osintomi gastrointestinalipuòindicare lo sviluppo di questa condizione. In questo caso il trattamento con SSRI e medicinali serotoninergici deve essere interrotto immediatamente ed istituito un trattamento sintomatico. Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con medicinali contenenti buprenorfina,si consigliaun’attentaosservazione delpaziente,inparticolare all’iniziodel trattamento e agli incrementi di dose. Emorragia Con gli SSRIsonostati segnalati tempi di coagulazioneprolungati e/oanomalie dellacoagulazione quali ecchimosi, emorragie ginecologiche, sanguinamento gastrointestinale ed altre forme di emorragia cutanea o di sanguinamento delle mucose (vedere sezione 4.8). È consigliata cautela in pazienti che assumonoSSRIparticolarmente incasodi usoconcomitante di sostanze attive che possonoinfluenzare la funzionalitàpiastrinicaoaltre sostanze che possono aumentare il rischio di emorragie, così pure in pazienti con anamnesi di disturbi della coagulazione (vedere sezione 4.5). Terapia elettroconvulsivante (ECT) L’esperienza clinica relativa alla somministrazione contemporanea di ECT e citalopram è limitata, pertanto si raccomanda cautela.

Inibitori reversibili selettivi MAO-A La combinazione del citalopram con MAO-A inibitori non è generalmente raccomandata a causa del rischio di comparsa della sindrome serotoninergica (vedere sezione 4.5). Per altre informazioni sul trattamento concomitante con MAO inibitori irreversibili non selettivi, vedere sezione 4.5. All’iniziodel trattamento,si possonomanifestareinsonniaedagitazione.Intali casi puòessere d’aiuto un aggiustamento del dosaggio. Erba di S. Giovanni Gli effetti indesiderati possono essere più comuni durante l’uso concomitante di citalopram e preparazioni erboristichecontenentil’Erbadi S.Giovanni (Hypericumperforatum).Pertantocitalopram e le preparazioni contenenti l’Erba di S. Giovanni non devono essere assunte contemporaneamente (vedere sezione 4.5). Sintomi da sospensione osservati in seguito all’interruzione del trattamento di SSRI Allasospensione deltrattamento, inparticolarmodose improvvisa, è comune l’insorgenza di sintomi da sospensione(vederesezione 4.8). In uno studio clinico sulla prevenzione delle ricorrenze, si sono manifestati eventiavversi nel40%dei pazienti dopol’interruzione del trattamento,rispetto al 20% dei pazienti che hanno continuato il trattamento con citalopram. Il rischio di sintomi da sospensione può dipendere da vari fattori, comprese durata e dosaggio della terapia e velocità di riduzione del dosaggio. Le reazioni avverse più comunemente riportate sono: vertigini, disturbi sensoriali (compresa parestesia), disturbi del sonno (compresa insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremori, confusione, sudorazione, cefalea, diarrea, palpitazioni,instabilitàemotiva,irritabilità e disturbi visivi. Generalmente tali sintomi sono da lievi a moderati; tuttavia, in alcuni pazienti essi possono essere di grave intensità. Essi compaiono solitamenteentroi primi giorni dallasospensionedel trattamento;sonostati tuttaviariferiticasi molto rari di sintomi da astinenza in pazienti che avevano inavvertitamente dimenticato di assumere una dose. In generale tali sintomi sonoautolimitantie si risolvonosolitamenteentro2settimane,sebbene inalcuni pazienti essi possano prolungarsi (2-3mesi opiù). Qualorasi debbasospendere il trattamento si consigliapertantodi ridurre gradualmenteil dosaggiodi citalopram inunperiododi varie settimane o mesi, conformemente alle necessità del paziente (vedere "Sintomi da sospensione osservati in seguito ad interruzione del trattamento", sezione 4.2). Psicosi Il trattamento di pazienti psicotici con episodi depressivi può far aumentare i sintomi psicotici. Prolungamento dell’intervallo QT Citalopram è risultato causare un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo QT. Durante l’esperienzapost-marketingsonostati segnalati casi di prolungamento dell’intervallo QT e di aritmie ventricolari, inclusa Torsione di Punta, prevalentemente in pazienti di sesso femminile, con ipopotassiemia o con un preesistente prolungamento dell’intervallo QT o altre patologie cardiache (vedere paragrafi 4.3, 4.5, 4.8, 4.9, 5.1). Si consiglia cautela con i pazienti affetti da significativa bradicardia, in pazienti con recente infarto acuto del miocardio o con insufficienza cardiaca non compensata. Squilibri elettrolitici come ipopotassiemiae ipomagnesemiaaumentano il rischio di aritmie maligne e devono essere corretti prima di iniziare il trattamento con citalopram. Se si trattanopazienti conpatologiacardiacastabile,si deve considerare l’opportunitàdi effettuare un controllo ECG prima di iniziare il trattamento. Se durante il trattamento con citalopram si dovessero presentare segni di aritmia cardiaca, il trattamento deve essere sospeso e deve essere effettuato un ECG. Può essere consigliabile il monitoraggio dell’ECG in caso di sovradosaggio o in condizioni di metabolismo alterato con livelli di picco aumentati, es. disfunzione epatica. Le compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio,dadeficitdi Lapp-lattasi odamalassorbimentodi glucosio-galattosionondevonoassumere questo prodotto medicinale.

Glaucoma ad angolo chiuso Gli SSRI, incluso citalopram, possono avere un effetto sulla dimensione della pupilla inducendo midriasi. Questo effetto midriatico può potenzialmente ridurre l’angolo visivo determinando un aumentodellapressione ocularee glaucoma adangolochiuso,specialmenteinpazienti predisposti. Il citalopramdeve essere perciò utilizzato con cautela in pazienti con glaucoma ad angolo chiuso o con storia di glaucoma. Eccipienti con effetti noti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Questo medicinale contiene lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche A livello farmacodinamico, sono stati riportati casi di sindrome da serotoninergica con citalopram e moclobemide e buspirone. Interazioni controindicate MAOinibitori L’usocontemporaneo di citalopram e MAO-inibitori può provocare gravi effetti indesiderati, incluso sindrome serotoninergica (vedere sezione 4.3 “Controindicazioni”). Sono stati riferiti casi di reazioni gravi, e talvolta fatali, in pazienti sottoposti ad un trattamento con SSRI associato ad un inibitore delle monoammino ossidasi (MAO), compresi la selegilina, un IMAO selettivo,e lalinezolide,unIMAOreversibile (nonselettivo) e moclobemide (selettivo per tipo IA), ed in pazienti che avevano recentemente interrotto il trattamento con un SSRI ed avevano iniziato la terapia con un IMAO. Alcuni casi si presentavanoconcaratteristiche similiaquelle dellasindromeserotoninergica. I sintomi della sindrome serotoninergica includono: ipertermia, rigidità, mioclono, instabilità del sistema nervoso autonomo con possibili e rapide fluttuazioni dei segni vitali, confusione, irritabilità e agitazione. Se tale condizione progredisce senza alcun intervento, può risultare fatale in seguito a rabdomiolisi, ipertermia centrale con insufficienza acuta multiorgano, delirio e coma (vedere il paragrafo 4.3 “Controindicazioni”). Sintomi di un’interazione trafarmacoe MAOIincludono: agitazione, tremore, mioclono e ipertermia. . Pimozide L’uso concomitante di citalopram e pimozide è controindicato (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”). La concomitante somministrazione di una dose singola di 2 mg di pimozide a volontari sani, che sono stati trattati con citalopram 40 mg/die per 11 giorni, ha causato solo un minore aumento nell’AUC e Cmax di pimozide approssimativamente del 10%, non statisticamente significativo.Nonostanteil minore aumentodei livelli di pimozide nel plasma, l’intervallo QTc è stato più prolungato dopo concomitante somministrazione di citalopram e pimozide (in media 10 ms) se comparato alla somministrazione di una dose singola di pimozide da sola (in media 2 ms). Poiché questainterazione era già stata osservata dopo somministrazione di una dose singola di pimozide, il concomitante trattamento con citalopram è controindicato. Prolungamento dell’intervallo QT Nonsonostati condotti studi di farmacocineticae farmacodinamica sull’associazione tra citalopram e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT. Non può essere escluso un effetto additivo di citalopramcontali medicinali.Di conseguenza è controindicata la co-somministrazione di citalopram con medicinali che prolungano l’intervallo QT, quali antiaritmici di classe IA e III, antipsicotici (come derivati fenotiazinici,pimozide,aloperidolo),antidepressivi triciclici,alcuni agenti antimicrobici (come sparfloxacina, moxifloxacina, eritromicina IV, pentamidina, trattamenti antimalarici, in particolare alofantrina), alcuni antistaminici (astemizolo, mizolastina), etc.

Associazioni che richiedono precauzioni d’uso Selegilina (inibitore MAO-B selettivo) Uno studio di interazione farmacocinetica/farmacodinamica con somministrazione concomitante di citalopram(20 mg al giorno) e selegilina(10mg al giorno) (uninibitoreselettivoMAO-B) hadimostrato interazioni nonclinicamente rilevanti.L’usoconcomitante di citaloprame selegilina (a dosi superiori a 10 mg al giorno) non è raccomandato (vedere paragrafo 4.3). Prodotti medicinali serotoninergici Litio e Triptofano Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche tra il litio e il citalopram; tuttavia, è stato segnalato un aumento dell’effetto serotoninergico quando i farmaci SSRI vengono somministrati in associazione al litio o al triptofano. Si consiglia di usare cautela in caso di utilizzo contemporaneo di citalopramconquesti principi attivi.Il monitoraggiodi routinedei livelli di litiodeve essere proseguito come di consuetudine. Sumatriptan L’effettoserotoninergicodel sumatriptanpuòessere potenziato dallacosomministrazione di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e medicinali serotoninergici (es tramadolo, sumatriptan); sino a quando non saranno disponibili informazioni ulteriori, l’uso contemporaneo di citalopram e di agonisti della serotonina (o 5-HT), come il sumatriptan ed altri triptani non è raccomandato (vedere il paragrafo 4.4, Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Medicinali contenenti Buprenorfina FRIMAIND deve essere usato con cautela se somministrato insieme a medicinali contenenti buprenorfinainquantoaumentail rischiodi sindrome serotoninergica, un’affezione potenzialmente rischiosa per la vita (vedere paragrafo 4.4). Erba di San Giovanni Gli effetti indesiderati possono essere più frequenti durante la somministrazione contemporanea di citaloprame preparati erboristici contenentiiperico(Hypericum perforatum) (vedere il paragrafo 4.4, Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Le interazioni farmacocinetiche non sono state investigate. Emorragia È necessaria particolare cautela per quei pazienti che vengono trattati contemporaneamente con anticoagulanti,farmaci che possonoinfluenzare la funzione delle piastrine, quali gli antinfiammatori non steroidei (o FANS), l’acido acetilsalicilico, il dipiridamolo, e la ticlopidina o altri farmaci (per esempioantipsicotici atipici,fenotiazine, antidepressivi triciclici) che possono aumentare il rischio di emorragie (vedere il paragrafo 4.4, Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Terapia Elettroconvulsivante (ECT) Non ci sono studi clinici che stabiliscono il rischio o il beneficio dell’uso combinato della terapia elettroconvulsiva (ECT) e il citalopram (vedere sezione 4.4). Alcool Non sono state dimostrate interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche di citalopram con l’alcool; l’associazione tra citalopram e alcool è, tuttavia, sconsigliata. Prodotti medicinali che inducono prolungamento dell’intervallo QT o ipokalemia o ipomagnesemia Si richiede cautelaperl’usoconcomitante di altri medicinali che prolunganol’intervalloQTodi farmaci che induconoipokalemia/ipomagnesemia,poiché essi,come il citalopram, prolunganopotenzialmente l’intervallo QT. Prodotti medicinali che abbassano la soglia convulsiva Gli SSRI possono abbassare la soglia convulsiva. Si raccomanda cautela quando si usano concomitantemente medicinali capaci di abbassare la soglia convulsiva, ad esempio antidepressiv

(SSRI, triciclici) neurolettici (fenotiazine, tioxanteni e butirrofenoni), meflochina, bupropione e tramadolo. Neurolettici L’utilizzodi citalopramnonhaevidenziatoalcunainterazione clinicamenterilevante con i neurolettici; tuttavia, così come per gli altri SSRI, non può essere esclusa a priori la possibilità di un’interazione farmacodinamica. Interazioni farmacocinetiche La biotrasformazione di citalopram in demetilcitalopram è mediata dagli isoenzimi del sistema citocromo P450, CYP2C19 (circa il 38%), CYP3A4 (circa il 31%) e CYP2D6 (circa il 31%). Il fatto che il citalopram sia metabolizzato da più di un CYP significa che l’inibizione della sua biotrasformazione è meno probabile poiché l’inibizione di un enzima può essere compensato da un altro. Pertantolaco-somministrazionedel citalopramconaltri prodotti medicinali nella pratica clinica ha una probabilità bassa di produrre interazioni farmacocinetiche. Cibo Non sono stati segnalati effetti del cibo sull’assorbimento e sulle altre proprietà farmacocinetiche di citalopram. Effetti di altri prodotti medicinali sulla farmacocinetica di citalopram La co-somministrazioneconketoconazolo(potente inibitore del CYP3A4) noncambia la farmacocinetica del citalopram. Uno studio di interazione farmacocinetica del litio e citalopram non rivela alcuna interazione farmacocinetica (vedere anche sopra). Cimetidina Cimetidina (potente inibitore CYP2D6, 3A4 e 1A2) causa un moderato aumento dei livelli medi plasmatici di citalopramallostatostazionario.Si raccomandacautelaquando si somministra citalopram in combinazione con cimetidina. Possono essere necessari aggiustamenti della dose. La somministrazione contemporanea di escitalopram (l’enantiomero attivo del citalopram) con omeprazolo (un inibitore del CYP2C19) 30 mg una volta al giorno ha prodotto un moderato aumento (circa 50%) nelle concentrazioni plasmatiche di escitalopram. Occorre quindi usare cautelaquandoè utilizzatoinconcomitanzaconinibitoridel CYP2C19(ad esempio, omeprazolo, esomeprazolo, fluconazolo, fluvoxamina, lansoprazolo, ticlopidina) o cimetidina. Una riduzione della dose di citalopram può essere necessaria sulla base del monitoraggio degli effetti collaterali durante il trattamento concomitante (vedere paragrafo 4.4). Metoprololo L’escitalopram(l’enantiomeroattivodel citalopram) è un inibitore dell’enzima CYP2D6. Si raccomanda cautela quando il citalopram è somministrato contemporaneamente a prodotti medicinali che sono metabolizzati principalmente da questo enzima, e che hanno un ristretto indice terapeutico, es. flecainide, propafenone e metoprololo (quando usato nell’insufficienza cardiaca), o alcuni prodotti medicinaliche agisconosul SNCe che sono principalmentemetabolizzati dal CYP2D6, es. antidepressivi come desipramina, clomipramina e nortriptilina o antipsicotici come risperidone, tioridazina ed aloperidolo. Aggiustamenti del dosaggio possono essere necessari. La co-somministrazione con metoprololo comportaunraddoppiamento dei livelli plasmatici di quest’ultimo.Nonsonostati osservati effetti clinicamente significativi sulla pressione sanguigna o sulla frequenza cardiaca. Effetti del citalopram su altri prodotti medicinali Uno studio di interazione farmacocinetica/farmacodinamica con somministrazione concomitante di citaloprame metoprololo(unsubstratoCYP2D6) hamostrato unraddoppiamentodei livelli plasmaticidi metoprololo, ma non sono stati osservati effetti clinicamente significativi del metoprololo sulla pressione sanguigna o sulla frequenza cardiaca nei volontari sani. Citaloprame demetilcitalopramsonoinibitori trascurabili del CYP2C9, CYP2E1 e CYP3A4, e solo inibitori deboli del CYP1A2, CYP2C19 e CYP2D6, in confronto agli altri SSRI noti come inibitori significativi.

Levomepromazina, digossina, carbamazepina Nonsonostati osservati cambiamenti o sono stati osservati solo piccoli cambiamenti privi di rilevanza clinica,quandoil citalopramè statosomministratoconsubstrati CYP1A2 (clozapina e teofillina) CYP2C9 (warfarin) e CYP2C19 (imipramina e mefenitoina), CYP2D6 (sparteina, imipramina, amitriptilina, risperidone) e CYP3A4 (warfarin, carbamazepina (e il suo metabolita carbamazepina epossido) e triazolam). Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra il citalopram e la levopromazina, o la digossina (che indicano che il citalopram né induce né inibisce la glicoproteina P). Desipramina, imipramina In uno studio farmacocinetico non sono stati dimostrati effetti sui livelli di citalopram o imipramina, sebbene il livellodi desipramina, il metabolita primario dell’imipramina, risulti aumentato. Quando la desipramina è combinata con il citalopram è stato osservato un aumento della concentrazione plasmatica della desipramina. Una riduzione della dose di desipramina può essere necessaria.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza Un gran numerodi dati pubblicati relativi a donne in gravidanza (più di 2500 risultati pubblicati), non indicano alcuna tossicità malformativa feto/neonatale. Comunque il citalopram non deve essere utilizzatoingravidanzaamenodi chiara necessitàe solodopoun’attentaconsiderazione del rapporto rischio/beneficio. I neonati devonoessere tenutiinosservazionese l’usodel citalopram nella madre si è protratto nelle ultime fasi della gravidanza, in particolare nel terzo trimestre. Durante la gravidanza deve essere evitata una brusca interruzione. In seguitoall’usodaparte dellamadre di SSRI/SNRIdurante le ultime fasi della gravidanza, il neonato può manifestare i seguenti sintomi: disturbi respiratori, cianosi, apnea, convulsioni, temperatura instabile, difficoltà nella nutrizione, vomito, ipoglicemia, ipertonia, ipotonia, iperriflessia, tremori, nervosismo, irritabilità, letargia, pianto cronico, sonnolenza e difficoltà a dormire. Questi sintomi possonoessere dovuti agli effetti serotonergici oppure ai sintomi dasospensione.Nella maggior parte dei casi le complicazioni iniziano immediatamente dopo il parto o nelle ore immediatamente successive (meno di 24 ore). Dati epidemiologici hanno suggerito che l’uso di SSRI in gravidanza, soprattutto verso la fine della gravidanza, può aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN). Il rischioosservatoè statodi circa 5 casi ogni 1000 gravidanze.In generale si verificano 1-2 casi di PPHN ogni 1000 gravidanze. I dati osservazionaliindividuanounrischioaumentato(inferiore a 2 volte) di emorragia postpartum in seguito a esposizione a SSRI/SNRI nel mese precedente il parto (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Allattamento Citalopramviene escretonel latte materno.Si stimache i neonati che vengonoallattati ricevanocircail 5% relativoalladose giornalieraassunta dalla madre (in mg/kg). Solo eventi di lieve entità sono stati osservati nei neonati.Comunque,le informazioniesistenti sonoinsufficienti per valutare il rischio nei bambini. Si raccomanda cautela. Fertilità maschile I dati sugli animali hanno dimostrato che citalopram può influire sulla qualità dello sperma (vedere sezione 5.3). Nell’uomo,segnalazioniprovenienti da pazienti trattati con SSRI hanno dimostrato che l’effetto sulla qualità dello sperma è reversibile. Finora non è stato osservato impatto sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

FRIMAIND può alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Citalopram ha una minore o moderata influenza sulla capacità di guidare e di usare macchinari.

Gli psicofarmaci possono ridurre la capacità di giudizio e la reattività nelle situazioni di emergenza. Bisogna informare i pazienti di tali effetti e avvertirli che può esserne influenzata la loro capacità di guidare un’automobile o di utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati con il citalopram sono in generale, di lieve entità e di tipo transitorio. Essi si manifestano soprattutto nella prima o seconda settimana di terapia, per poi attenuarsi successivamente. Le reazioniavversesonopresenti nella classificazione MedDRA Per le seguenti reazioni è statariscontratauna correlazione dose-risposta:aumentatasudorazione, bocca secca, insonnia, sonnolenza, diarrea, nausea e affaticamento. La tabella seguente mostra la percentuale di reazioni avverse associate con gli SSRI e/o col citaloprame manifestatesi sianel ≥1% dei pazienti instudi clinici controllati con placebo in doppio cieco sia nell’esperienza post –marketing. Le classi di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a <1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a ≤1/100), raro (da ≥ 1/10000 a ≤1/1000), molto raro (≤1/10,000), non noto (la frequenza non può essere stimata dai dati disponibili). Classificazione perorgani e sistemi (MedDRA) Frequenza Reazione avversa (Preferred Term Level) Patologie del sistema emolinfopoietico Non nota Trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Non nota Ipersensibilità, reazione anafilattica Patologie endocrine Non nota Inappropriata secrezione dell’ormone ADH Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Diminuzione dell’appetito, diminuzione del peso Non comune Aumento dell’appetito, aumentodel peso Raro Iponatremia Non nota Ipokalemia Disturbi psichiatrici Comune Agitazione,libido diminuita,ansia, nervosismo,stato confusionale, orgasmoanormale (donne), disturbi dell’attivitàonirica Non comune Aggressività, depersonalizzazione, allucinazione,mania Non nota Attacchi di panico, bruxismo, irrequietezza, ideazione suicidaria, comportamento suicidario2 Patologie del sistema nervoso Molto Comune Sonnolenza, insonnia,mal di testa Comune Tremore, parestesia, vertigini,disturb

dell’attenzione Non comune Sincope Raro Convulsionigrande male,discinesia, alterazioni del gusto Non nota Convulsioni, sindrome serotoninergica, disturbi extrapiramidali, acatisia,disturbi del movimento Patologie dell’occhio Non comune Midriasi Non nota Disturbi visivi Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune Tinnito Patologie cardiache Non comune Bradicardia, Tachicardia Non nota Aritmie ventricolari, inclusaTorsione di Punta, Prolungamento dell’IntervalloQT1 Patologie vascolari Raro Emorragia Non nota Ipotensione ortostatica Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Sbadiglio Non nota Epistassi Patologie gastrointestinali Molto comune Secchezzadella mucosaorale, nausea Comune Diarrea,vomito, stitichezza Non nota Emorragia gastrointestinale (inclusaemorragia rettale) Patologie epatobiliari Raro Epatite Non nota Testanormali della funzionalitàepatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Sudorazione aumentata. Comune Prurito Non comune Orticaria,alopecia, rash, porpora, reazione di fotosensibilità Non nota Ecchimosi, angioedema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Mialgia,artralgia Patologie renali e urinarie Non comune Ritenzioneurinaria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune Impotenza,disturbi di eiaculazion

mancata eiaculazione Non comune Femmine: menorragia Non nota Femmine: metrorragia, Emorragia postpartum3, Maschi: priapismo, galattorrea Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Affaticamento Non comune Edema Raro Piressia Numero di pazienti: Citalopram/placebo = 1346/545 1 Durante l’esperienzapost-marketingsonostati segnalati casi di prolungamentodell’intervalloQTe di aritmie ventricolari,inclusaTorsione di Punta, prevalentemente in pazienti di sesso femminile, con ipopotassiemia o con un preesistente prolungamento dell’intervallo QT o altre patologie cardiache (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 e 5.1). 2 Casi di ideazione suicidarla e comportamenti suicidari sono stati riportati durante la terapia con citalopram o subito dopo l’interruzione del trattamento (vedere sezione 4.4). 3 L’evento è stato riferito per la classe terapeutica di SSRI/SNRI (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Frattura delle ossa Studi epidemiologici,condotti principalmenteinpazienticonoltre 50 anni di età,hannoevidenziato un aumentodel rischio di fratture nei pazienti trattati con SSRI. Il meccanismo principale è sconosciuto. Prolungamento dell’intervallo QT Casi di prolungamento dell’intervallo QT e aritmia ventricolare, inclusa la torsione di punta, sono stati riscontrati durante il periododi studi post-marketing, in maniera predominante in pazienti di sesso femminile, con ipokalemia, o con prolungamento dell’intervallo QT pre-esistente o altre malattie cardiache (vedere paragrafo 4.3, 4.4, 4.5, 4.9, e 5.1). Sintomi da sospensione osservati in seguito ad interruzione del trattamento L’interruzione del trattamento con citalopram (soprattutto se brusca) porta in genere a sintomi da sospensione. Gli effetti indesideratiriportati piùcomunemente sonostati vertigini, disturbi del sensorio (compresa parestesia), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, confusione, sudorazione, cefalea,diarrea,palpitazioni,instabilitàemotiva,irritabilità e disturbi visivi. Generalmentetali eventi sonodalievi amoderati edauto-limitanti,tuttaviainalcuni pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Si consiglia pertanto che, se non è più richiesto il trattamento con citalopram,siamessainatto un’interruzionegraduale,condottatramite undecrementograduale della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificanodopol’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Agli operatori sanitariè richiestodi segnalare qualsiasireazioneavversasospettatramite il sistemanazionaledi segnalazioneall’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggioè consigliabile unmonitoraggioECGinpazienti affetti da scompenso cardiaco congestizio/bradiaritmia,inpazienti che utilizzanomedicinali concomitanti che prolunganol’intervallo QT o in pazienti con alterazioni del metabolismo, ad esempio insufficienza epatica. Tossicit

I dati clinici comprensivi sul sovradosaggio da citalopram sono limitati e molti casi coinvolgono sovradosaggi concomitanti di altre droghe/alcol. Sono stati riportati casi fatali da sovradosaggio di citalopram da solo; comunque la maggior parte dei casi fatali sono dovuti al sovradosaggio con medicazioni concomitanti. Sintomi Nei casi di sovradosaggio sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: convulsioni, tachicardia, sonnolenza, allungamento dell’intervallo QT, coma, vomito, tremore, ipotensione, arresto cardiaco, nausea,sindrome da serotonina, agitazione, bradicardia, vertigini, blocco della conduzione elettrica nel cuore, prolungamento del QRS, ipertensione, midriasi, torsioni di punta, stupore, sudorazione, cianosi, iperventilazione e aritmia atrioventricolare. La rabdomiolisi è rara. Trattamento Nonsi conosconoantidoti specifici al citalopram.Il trattamentodeve essere sintomaticoe di supporto. Si devono tenere in considerazione il carbone attivo, lassativi osmotici (come il solfato di sodio) e lavanda gastrica. In presenza di compromissione dello stato di coscienza il paziente deve essere intubato. Si devono mantenere sotto controllo ECG e i segni vitali. Il monitoraggio con ECG è consigliato in caso di sovradosaggio in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia/bradiaritmia, in pazienti che fanno uso concomitante di medicinali che prolungano l’intervallo QT, o in pazienti con alterato metabolismo, come l’insufficienza epatica.

5. Proprietà farmacologiche

Categoriafarmacoterapeutica: Antidepressivi, Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), codice ATC: N06AB04.

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antidepressivi; inibitori selettivi della serotonina – ricaptazione Codice ATC: N06AB04 Citalopram è un derivato biciclico ftalenico con effetto antidepressivo. Studi biochimici e comportamentalihannodimostratoche l'effetto farmacodinamico del citalopram è strettamente correlato a una potente inibizione dell'uptake della 5-HT (5idrossitriptamina = serotonina). Citalopram non ha effetto sull'uptake della NA (noradrenalina) ed è quindi l'inibitore più selettivo dell'uptake della serotonina finora descritto, come dimostrato dal rapporto pari a 5000 tra le concentrazioni inibenti l'uptake della NA e della serotonina. Citalopramnonpresentaalcunainfluenzasull'uptake della DA (dopamina) o del GABA (acido gammaaminobutirrico). Inoltre, né citalopram né i suoi metaboliti hanno proprietà antidopaminergiche, antiadrenergiche,antiserotoninergiche,antiistaminergiche oanti-colinergichee noninibisconole MAO (monoaminossidasi). Citalopramnonsi legaai recettori dellebenzodiazepine,del GABA o degli oppioidi. Dopo trattamento prolungato, l'efficacia inibitoria sull'uptake della 5-HT è invariata; inoltre, citalopram non induce variazioni nella densità dei neurorecettori come accade con la maggior parte degli antidepressivi triciclici e con i più recenti antidepressivi atipici. Sono assenti gli effetti sui recettori colinergici muscarinici, sui recettori istaminici e sugli alfaadrenorecettori,conconseguentemancatainsorgenza degli effetti collaterali legati alla inibizione di questi recettori:secchezzadelle fauci,sedazione,ipotensione ortostatica, presenti dopo trattamento con molti farmaci antidepressivi. Citalopramè quindi unicoperlasua estremaselettivitàdi bloccodell'uptake e per l'assenza di attività agonista o antagonista sui recettori. In unostudioindoppiociecosull’ECG,controllatoconplaceboinvolontari sani, la modifica dal basale nel QTc (correzione di Fridericia) è stata di 7,5 msec (90% CI 5,9-9,1) alla dose di 20 mg/die e di 16,7 msec (90% CI 15,0-18,4) alla dose di 60 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 e 4.9).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Citalopram è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale (Tmax media di 2 ore dopo assunzione di gocce e Tmax media di 3 ore dopo assunzione di compresse). La biodisponibilità dell

formulazione in compresse è dell'80%. La biodisponibilità relativa alla formulazione in gocce è approssimativamente il 25% più elevata della formulazione in compresse. Distribuzione Il volume apparente di distribuzione è circa 14 l/kg (range 12-16 l/kg). Il legame alle proteine plasmatiche è inferiore all'80%.Come altri farmaci psicotropi,citalopramsi distribuisce nell’organismo; le concentrazioni piùelevatedi farmacoe di metabolitidemetilati si trovano nei polmoni, nel fegato, nei reni; concentrazioni inferiori si riscontrano nella milza, nel cuore e nel cervello. Il farmaco e i suoi metaboliti passanolabarrieraplacentare e si distribuiscononel fetoinmodo simile a quanto visto nella madre. Una piccolissima quantità di citalopram e dei suoi metaboliti sono secreti nel latte materno. Biotrasformazione Citalopram è metabolizzato a demetilcitalopram, didemetilcitalopram, citalopram N-ossido e, per deaminazione, a un derivato deaminato dell’acido propionico. Mentre il derivatodell’acidopropionicoè inattivo,demetilcitalopram, didemetilcitaloprame citalopram N-ossido,sonopure inibitoriselettivi dell’uptake dellaserotonina,sebbene più deboli del composto di origine. Nei pazienti, il citalopram non metabolizzato è il composto predominante nel plasma. Il rapporto di concentrazione citalopram/demetilcitalopram nel plasma, allo stato stazionario, è mediamente di 3,4 dopo 15 ore e di 2 dopo 24 ore dalla somministrazione. I livelli plasmatici di didemetilcitalopram e citalopram N-ossido sono generalmente molto bassi. Eliminazione L'emivita biologica è di circa un giorno e mezzo. La clearance plasmatica sistemica è pari a circa 0,4 l/min. L’escrezione avviene con le urine e con le feci. Linearità È stata dimostratauna relazione linearetrale concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario e la dose somministrata, e nella maggior parte dei pazienti lo stato stazionario è raggiunto entro la prima settimana di terapia. Nellamaggiorparte dei pazienti i livelli dello stato stazionario sono compresi nel range 100-400 nMper una dose giornaliera pari a 40 mg. Anziani Nei pazienti anziani,in seguito alla riduzione della velocità di metabolizzazione, la emi-vita si allunga (1,5-3,75 giorni) edi valori di clearance si riducono (0,08-0,3 l/min); le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono due volte più elevate che nei pazienti giovani trattati con la medesima dose. Funzionalità epatica ridotta Nei pazienti concompromissionedellafunzionalitàepaticacitalopramviene eliminato più lentamente; la emi-vita biologica raddoppia e le concentrazioni plasmatiche nello stato stazionario sono circa due volte più elevate che nei pazienti con funzionalità epatica normale. Funzionalità renale ridotta Citalopramviene eliminatopiùlentamentenei pazienticoncompromissione dellafunzionalitàrenaleda lieve a moderata, ma il fenomeno non ha alcuna influenza importante sulla farmacocinetica del farmaco. Attualmente nonvi sonoinformazioni sulla farmacocinetica del citalopram nell’insufficienza renale grave (clearance della creatinina  20 ml/min). Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica Non è stata effettuata una valutazione tra concentrazione plasmatica ed effetto; nemmeno gli effetti collaterali sembrano correlati alle concentrazioni plasmatiche del farmaco. Il fattore di conversione da nM a ng/ml (riferito alla base) è 0,32 per il citalopram e 0,31 per il demetilcitalopram.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il farmaco nonha potere teratogenoe noninfluisce sullariproduzione osulle condizioni perinatali,non ha effetto mutageno né carcinogenico. I dati sugli animali hanno dimostrato che citalopram induce una riduzione dell’indice di fertilità e dell’indice di gravidanza, una riduzione nel numero di impianti, spermatozoi anormali a livelli di esposizione ben al di sopra dell’esposizione umana.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Amido di mais, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, polivinilpirrolidone vinilacetato, glicerina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato. Film di rivestimento: titanio diossido, idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole 400.

6.2 Incompatibilità

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Astuccio di cartone contenente in blister PVC/alluminio bianco opaco FRIMAIND 20 mg compresse rivestite con film, 28 compresse FRIMAIND 40 mg compresse rivestite con film, 14 compresse

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

S.F. Group Srl Via Tiburtina 1143 00156 Roma, Italia

8. Numeri delle autorizzazioni all'immissione in commercio

FRIMAIND 20 mg compresse rivestite con film, AIC n.: 036143016 FRIMAIND 40 mg compresse rivestite con film, AIC n.: 036143028

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data di prima autorizzazione: Dicembre 2004 Data di rinnovo: Agosto 2010

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

FRIMAIND 40 mg/ml gocce orali, soluzione 2. Composizione qualitativa e quantitativa Gocce orali 40 mg/ml, soluzione Un ml (= 20 gocce) di soluzione contiene: Principio attivo: citalopram cloridrato 44,48 mg pari a citalopram 40 mg. Eccipienti: metile paraidrossibenzoato, propile paraidrossibenzoato, etanolo 96 per cento. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Gocce orali, soluzione

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Sindromi depressive endogene e prevenzione delle ricadute e delle ricorrenze. Disturbi d’ansia con crisi di panico, con o senza agorafobia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Sintomi da sospensione osservati in seguito ad interruzione del trattamento. Si deve evitare un’interruzione brusca del trattamento. Quando si interrompe il trattamento con FRIMAINDla dose deve essere ridottagradualmente inunperiododi almeno1-2settimane perridurre il rischiodi reazione dasospensione (vedere sezione4.4“Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego” e sezione 4.8 “effetti indesiderati”). Se si dovesseromanifestare,aseguitodellariduzione della dose o al momento della interruzione del trattamento,sintomi nontollerabili,si puòprendere inconsiderazioneil ripristinodelladose prescritta inprecedenza.Successivamente il medicopuòcontinuare a ridurre la dose, ma in modo più graduale. Depressione Adulti FRIMAIND deve essere somministrato come singola dose orale giornaliera da 16 mg (8 gocce) al giorno. Sulla base4 della risposta individuale del paziente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 32 mg (16 gocce) al giorno. L’effetto antidepressivo si manifesta in genere entro 2-4 settimane dall’inizio della terapia; è opportuno che il paziente venga seguito dal medico fino a remissione dello stato depressivo. Poiché il trattamento con antidepressivo è sintomatico, deve essere continuato per un appropriato periodo di tempo, in genere 4-6 mesi nelle malattie maniaco-depressive. In pazienti con depressione unipolare ricorrente può essere necessario continuare la terapia di mantenimento per lungo termine al fine di prevenire nuovi episodi depressivi. Disturbi di panico Adulti Per la prima settimana di trattamento la dose raccomandata è di 8 mg (4 gocce), successivamente la dose viene aumentataa16 mg (8 gocce) al giorno.Sullabase dellarispostaindividualedel paziente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 32mg (16 gocce) al giorno. Nei disturbi concrisi di panicoil trattamentoè a lungotermine.Il mantenimentodellarispostaclinicaè stato dimostrato durante il trattamento prolungato (1 anno). In caso di insonnia o di forte irrequietezza si raccomanda un trattamento addizionale con sedativi in fase acuta.

Pazienti anziani (> 65 anni di età) Peri pazienti anziani,ladose deve essere ridottaametàdelladose raccomandata,ad esempio 8 mg (4 gocce) finoa 16 mg (8 gocce) al giorno.La dose massimaraccomandata pergli anziani è pari a 16 mg (8 gocce) al giorno. Assunzione da parte di bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni Citalopramnondeve essere utilizzatoperil trattamentodi bambinie adolescenti al di sottodei 18 anni di età. Ridotta funzionalità epatica Per i pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, la dose iniziale raccomandata per le prime due settimane di trattamento è di 8 mg (4 gocce) al giorno. Sulla base della risposta individuale del paziente, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 16 mg (8 gocce) al giorno. Si consigliacautelae un’attenzione maggiore nella titolazione posologica in pazienti con funzionalità epatica gravemente ridotta (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza renale In questi pazienti è consigliabile attenersi al dosaggio minimo consigliato. Metabolizzatori lenti del CYP2C19 Per i pazienti noti per essere metabolizzatori lenti in merito al CYP2C19 è raccomandata una dose iniziale di 8 mg (4 gocce) al giorno durante le prime due settimane di trattamento. Sulla base della rispostaindividualedel paziente,ladose puòessere aumentatafinoad un massimo di 16 mg (8 gocce) al giorno (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Le gocce possono essere miscelate con acqua, succo d’arancia o succo di mela. Citalopram gocce orali, soluzione ha una biodisponibilità più alta rispetto alle compresse approssimativamente del 25%.Di conseguenza,le corrispondenze trale dosi dellecompresse e quelle delle gocce sono le seguenti: Compresse Soluzione 10 mg 8 mg (4 gocce) 20 mg 16 mg (8 gocce) 30 mg 24 mg (12 gocce) 40 mg 32 mg (16 gocce)

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere sezione 6.1). Età inferiore ai 18 anni. Citalopram è controindicato per i pazienti di cui è noto che sono affetti da prolungamento dell’intervallo QT o sindrome congenita del QT lungo. è controindicatalasomministrazione di Citalopramconmedicinali noti percausare un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5). I-MAO La somministrazione contemporanea di Inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI)e MAOinibitori può causare gravi reazioni avverse, a volte letali. Alcuni casi si presentano con le caratteristiche simili alla sindrome serotoninergica. Citalopram non deve essere somministrato a pazienti in trattamento con Inibitori delle monoamino ossidasi (I-MAO) inclusa la selegilina in dosi giornaliere superiori a 10 mg/giorno. Citalopram non deve essere somministrato prima di 14 giorni dopo la sospensione di un I-MAO irreversibile o per il tempo specificato dopo l’interruzione di un I-MAO reversibile (RIMA) come indicato nel foglietto illustrativo del RIMA.

Gli I-MAO non devono essere somministrati prima di 7 giorni dopo la sospensione del citalopram (vedere sezione 4.5). Citalopramè controindicatoincombinazione con il linezolid a meno che non ci siamo macchinari per l’attenta osservazione e monitoraggio della pressione sanguigna (vedere sezione 4.5). Citalopram non deve essere usato in concomitanza con il pimozide (vedere anche sezione 4.5).

4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d’impiego

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)/inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) possono aumentare il rischio di emorragia postpartum (vedere paragrafi 4.6 e 4.8). Disfunzione sessuale Gli inibitori selettivi dellaricaptazionedellaserotonina(SSRI) e della serotonina-noradrenalina (SNRI) possono causare sintomi di disfunzione sessuale (vedere paragrafo 4.8). Sono stati segnalati casi di disfunzione sessuale a lungo termine con persistenza dei sintomi dopo l’interruzione dell’uso di SSRI/SNRI. Trattamentodi pazienti anziani e di pazienti conridottafunzionalitàrenaleedepatica,vedere sezione 4.2. Popolazione pediatrica Gli antidepressivi non devono essere utilizzati per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e ideazione suicidaria) e ostilità (essenzialmente aggressività, comportamento di opposizione e collera) sono stati osservati con maggior frequenza negli studi clinici effettuati su bambini e adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Qualora, in base ad esigenze mediche, dovesse essere presa la decisione di effettuare il trattamento, il paziente deve essere sorvegliato attentamente per quanto concerne la comparsa di sintomi suicidari. Perdi più,nonsonodisponibili i dati sullasicurezzaalungotermine peri bambini e gli adolescenti per quanto concerne la crescita, la maturazione e lo sviluppo cognitivo e comportamentale. Ansia paradossa Alcuni pazienti condisturbi di panico possono manifestare sintomi di ansia intensificata all’inizio del trattamento con antidepressivi. Queste reazioni paradosse generalmente si attenuano entro le prime due settimane dall’inizio del trattamento.Si consigliauna dose di partenza più bassa per ridurre la probabilità di effetti ansiogeni paradossi (vedere sezione 4.2). Iponatremia L’iponatremia, probabilmente dovuta ad un’inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH) è stata riportatacome rara reazione avversa,conl’usodegli SSRIe generalmente è reversibile dopo l’interruzione della terapia. I pazienti anziani di sessofemminilesembrano essere esposte ad un rischio particolarmente elevato. Suicidio/pensieri suicidari o peggioramento del quadro clinico La depressione è associata ad un aumento del rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (suicidio – eventi correlati). Questo rischio persiste fino a quando non si verifichi una remissione significativa. Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane o più di trattamento, i pazienti devono essere attentamente controllati fino a quando non si verifichi tale miglioramento.Èesperienzaclinicaingenerale che il rischio di suicidio possa aumentare nelle prime fasi precoci di miglioramento. Anche altre patologie psichiatricheperle quali viene prescrittocitaloprampossonoessere associatead un aumentodel rischiodi eventicorrelati al suicidio.Inoltre,può esservi co-morbilità di tali patologie con la depressione maggiore. Le stesse precauzioni adottate nella terapia dei pazienti affetti d

depressione maggiore devono pertanto essere adottate nella terapia dei pazienti affetti da altre patologie psichiatriche. I pazienti con anamnesi positiva di eventi correlati al suicidio o coloro che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio della terapia sono maggiormente a rischio di pensieri suicidari odi tentativi di suicidio,e devonoessere attentamente controllati durante laterapia. Una meta-analisi degli studi clinicicondotti con farmaci antidepressivi in confronto con placebo nella terapiadei disturbi psichiatrici,hamostratounaumentodel rischiodi comportamentosuicidario nella fascia di età inferiore a 25 anni dei pazienti trattati con antidepressivi rispetto al placebo. La terapiafarmacologicaconantidepressivi,specialmentenelle fasi inizialidel trattamento e a seguito di variazioni del dosaggio, deve sempre essere associata ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolarmododi quelli adaltorischio. I pazienti (e le persone che si prendono cura di loro) devono essere avvertitidella necessità di monitorare ogni peggioramento clinico, comportamenti o pensieri suicidari e modificheinusuali del comportamento e di rivolgersi immediatamente al medico curante qualora tali sintomi si presentino. Acatisia/agitazione psicomotoria L’utilizzo di SSRI/SNRI è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da irrequietezza soggettivamente spiacevole od angosciante e necessità di muoversi spesso accompagnata da incapacità di sedersi o restare fermi. È più probabile che tali sintomi si presentino entro le prime settimane di trattamento.Neipazienti che sviluppanotali sintomi,l’aumentodel dosaggio può essere dannoso. Mania In pazienti con malattia maniaco-depressiva si può verificare un cambio verso la fase maniacale. Citalopram deve essere interrotto se il paziente entra in una fase maniacale. Attacchi epilettici Gli attacchi epilettici sono un potenziale rischio con l’uso di farmaci antidepressivi. Citalopram deve essere interrotto in tutti i pazienti in cui si manifestano attacchi epilettici. Citalopram deve essere evitato in pazienti con epilessia instabile ed i pazienti con epilessia controllata devono essere attentamente monitorati.Citalopramdeve essere interrottose si verificaun aumento nella frequenza di crisi epilettiche. Diabete In pazienti diabetici il trattamentocon SSRI può alterare il controllo glicemico. Può essere necessario aggiustare il dosaggio dell’insulina o degli ipoglicemizzanti orali. Sindrome serotoninergica Citalopramnondeve essere usatoinassociazione conprodotti medicinali con effetto serotoninergico come sumatriptan o altri triptani, tramadolo, ossitriptano, triptofano e medicinali contenenti buprenorfina. In rari casi la sindrome serotoninergica, un’affezione potenzialmente rischiosa per la vita (vedere paragrafo 4.5), è stata riportata in pazienti che assumevano SSRI in concomitanza con medicinali serotoninergici. Una combinazione di sintomicome agitazione,tremore, mioclono, ipertermia, alterazioni dello stato mentale,instabilitàautonomica,anomalie neuromuscolari e/osintomi gastrointestinalipuòindicare lo sviluppo di questa condizione. In questo caso il trattamento con SSRI e medicinali serotoninergici deve essere interrotto immediatamente ed istituito un trattamento sintomatico. Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con medicinali contenenti buprenorfina,si consigliaun’attentaosservazione delpaziente,inparticolare all’iniziodel trattamento e agli incrementi di dose. Emorragi

Con gli SSRIsonostati segnalati tempi di coagulazioneprolungati e/oanomalie dellacoagulazione quali ecchimosi, emorragie ginecologiche, sanguinamento gastrointestinale ed altre forme di emorragia cutanea o di sanguinamento delle mucose (vedere sezione 4.8). È consigliata cautela in pazienti che assumonoSSRIparticolarmente incasodi usoconcomitante di sostanze attive che possonoinfluenzare la funzionalitàpiastrinicaoaltre sostanze che possono aumentare il rischio di emorragie, così pure in pazienti con anamnesi di disturbi della coagulazione (vedere sezione 4.5). Terapia elettroconvulsivante (ECT). L’esperienza clinica relativa alla somministrazione contemporanea di ECT e citalopram è limitata, pertanto si raccomanda cautela. Inibitori reversibili selettivi MAO-A La combinazione del citalopram con MAO-A inibitori non è generalmente raccomandata a causa del rischio di comparsa della sindrome serotoninergica (vedere sezione 4.5). Per altre informazioni sul trattamento concomitante con MAO inibitori irreversibili non selettivi, vedere sezione 4.5. All’iniziodel trattamento,si possonomanifestareinsonniaedagitazione.Intali casi puòessere d’aiuto un aggiustamento del dosaggio. Erba di S. Giovanni. Gli effetti indesiderati possono essere più comuni durante l’uso concomitante di citalopram e preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Pertanto citalopram e le preparazioni contenenti l’Erba di S. Giovanni non devono essere assunte contemporaneamente (vedere sezione 4.5). Sintomi da sospensione osservati in seguito all’interruzione del trattamento di SSRI Allasospensione deltrattamentoinparticolar modo se improvvisa, è comune l’insorgenza di sintomi da sospensione(vederesezione 4.8). In uno studio clinico sulla prevenzione delle ricorrenze, si sono manifestati eventiavversi nel40%dei pazienti dopol’interruzione del trattamento,rispetto al 20% dei pazienti che hanno continuato il trattamento con citalopram. Il rischio di sintomi da sospensione può dipendere da vari fattori, comprese durata e dosaggio della terapia e velocità di riduzione del dosaggio. Le reazioni avverse più comunemente riportate sono: vertigini, disturbi sensoriali (compresa parestesia), disturbi del sonno (compresa insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremori, confusione, sudorazione, cefalea, diarrea, palpitazioni,instabilitàemotiva,irritabilità e disturbi visivi. Generalmente tali sintomi sono da lievi a moderati; tuttavia, in alcuni pazienti essi possono essere di grave intensità. Essi compaiono solitamenteentroi primi giorni dallasospensionedel trattamento;sonostati tuttaviariferiticasi molto rari di sintomi da astinenza in pazienti che avevano inavvertitamente dimenticato di assumere una dose. In generale tali sintomi sonoautolimitantie si risolvonosolitamenteentro2 settimane,sebbene inalcuni pazienti essi possanoprolungarsi (2-3mesi opiù).Qualorasi debbasospendere il trattamento si consigliapertantodi ridurre gradualmenteil dosaggiodi citalopraminunperiododi varie settimane o mesi, conformemente alle necessità del paziente (vedere "Sintomi da sospensione osservati in seguito ad interruzione del trattamento", sezione 4.2). Psicosi Il trattamento di pazienti psicotici con episodi depressivi può far aumentare i sintomi psicotici. Prolungamento dell’intervallo QT Citalopram è risultato causare un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo QT. Durante l’esperienzapost-marketingsonostati segnalati casi di prolungamento dell’intervallo QT e di aritmie ventricolari, inclusa Torsione di Punta, prevalentemente in pazienti di sesso femminile, con ipopotassiemia o con un preesistente prolungamento dell’intervallo QT o altre patologie cardiache (vedere paragrafi 4.3, 4.5, 4.8, 4.9, 5.1). Si consiglia cautela con i pazienti affetti da significativa bradicardia, in pazienti con recente infarto acuto del miocardio o con insufficienza cardiaca non compensata. Squilibri elettrolitici come ipopotassiemiae ipomagnesemiaaumentano il rischio di aritmie maligne e devono essere corretti prima di iniziare il trattamento con citalopram.

Se si trattanopazienti conpatologiacardiacastabile,si deve considerare l’opportunitàdi effettuare un controllo ECG prima di iniziare il trattamento. Se durante il trattamento con citalopram si dovessero presentare segni di aritmia cardiaca, il trattamento deve essere sospeso e deve essere effettuato un ECG. Può essere consigliabile il monitoraggio dell’ECG in caso di sovradosaggio o in condizioni di metabolismo alterato con livelli di picco aumentati, es. disfunzione epatica. Glaucoma ad angolo chiuso Gli SSRI, incluso citalopram, possono avere un effetto sulla dimensione della pupilla inducendo midriasi. Questo effetto midriatico può potenzialmente ridurre l’angolo visivo determinando un aumentodellapressione ocularee glaucomaad angolochiuso,specialmenteinpazienti predisposti. Il citalopramdeve essere perciò utilizzato con cautela in pazienti con glaucoma ad angolo chiuso o con storia di glaucoma. Informazioni importanti su alcuni eccipienti FRIMAIND gocce orali, soluzione contiene etanolo (alcol etilico) e paraidrossibenzoati - Questomedicinale contiene 74 mg di alcol (etanolo) in ogni ml che è equivalente a 74 mg/ml (7,4% w/v).La quantità in 1 ml di questo medicinale è equivalente a meno di 2 ml di birra o 1 ml di vino. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti. - Questo medicinale contiene metil-paraidrossibenzoato e propil-paraidrossibenzoato: può causare reazioni allergiche (anche ritardate).

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche A livello farmacodinamico, sono stati riportati casi di sindrome da serotonina con citalopram e moclobemide e buspirone. Interazioni controindicate MAOinibitori L’usocontemporaneodi citaloprame MAO-inibitoripuòprovocare gravi effetti indesiderati, incluso la sindrome serotoninergica (vedere sezione 4.3). Sono stati riferiti casi di reazioni gravi, e talvolta fatali, in pazienti sottoposti ad un trattamento con SSRI associato ad un inibitore delle monoammino ossidasi (MAO), compresi la selegilina, un IMAO selettivo,e lalinezolide,unIMAOreversibile (nonselettivo) e moclobemide (selettivo per tipo IA) , ed in pazienti che avevano recentemente interrotto il trattamento con un SSRI ed avevano iniziato la terapia con un IMAO. Alcuni casi si presentavanoconcaratteristiche similiaquelle dellasindromeserotoninergica. I sintomi della sindrome serotoninergica includono: ipertermia, rigidità, mioclono, instabilità del sistema nervoso autonomo con possibili e rapide fluttuazioni dei segni vitali, confusione, irritabilità e agitazione. Se tale condizione progredisce senza alcun intervento, può risultare fatale in seguito a rabdomiolisi, ipertermia centrale con insufficienza acuta multi-organo, delirio e coma (vedere il paragrafo 4.3 Controindicazioni). Sintomi di un’interazione tra farmaco e MAOI includono: agitazione, tremore, mioclono e ipertermia Pimozide L’usoconcomitante di citaloprame pimozide è controindicato(vedereparagrafo4.3).La concomitante somministrazione di una dose singola di 2 mg di pimozide a volontari sani, che sono stati trattati con citalopram40 mg/die per11 giorni,ha causatosoloun minore aumento nell’AUC e Cmax di pimozide approssimativamente del 10%, non statisticamente significativo. Nonostante il minore aumento dei livelli di pimozide nel plasma, l’intervallo QTc è stato più prolungato dopo concomitante somministrazione di citalopram e pimozide (in media 10 ms) se comparato alla somministrazione di una dose singoladi pimozidedasola(inmedia2ms).Poiché questainterazione eragià stata osservata doposomministrazione di unadose singoladi pimozide,il concomitante trattamento con citalopram è controindicato. Prolungamento dell’intervallo Q

Nonsonostati condotti studi di farmacocineticae farmacodinamica sull’associazione tra citalopram e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT. Non può essere escluso un effetto additivo di citalopramcontali medicinali.Di conseguenza è controindicata la co-somministrazione di citalopram con medicinali che prolungano l’intervallo QT, quali antiaritmici di classe IA e III, antipsicotici (come derivati fenotiazinici,pimozide,aloperidolo),antidepressivi triciclici,alcuni agenti antimicrobici (come sparfloxacina, moxifloxacina, eritromicina IV, pentamidina, trattamenti antimalarici, in particolare alofantrina), alcuni antistaminici (astemizolo, mizolastina), etc. Interazioni che richiedono precauzioni d’uso. Selegilina (inibitore MAO-B selettivo) Uno studio di interazione farmacocinetica/farmacodinamica con somministrazione concomitante di citalopram(20 mg al giorno) e selegilina(10mg al giorno) (uninibitoreselettivoMAO-B) hadimostrato interazioni nonclinicamente rilevanti.L’usoconcomitante di citalopram e selegilina (a dosi superiori a 10 mg al giorno) non è raccomandato (vedere paragrafo 4.3). Prodotti medicinali serotoninergici Litio e Triptofano Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche tra il litio e il citalopram; tuttavia, è stato segnalato un aumento dell’effetto serotoninergico quando i farmaci SSRI vengono somministrati in associazione al litio o al triptofano. Si consiglia di usare cautela in caso di utilizzo contemporaneo di citalopramconquesti principi attivi.Il monitoraggiodi routinedei livelli di litiodeve essere proseguito come di consuetudine. Sumatriptan L’effettoserotoninergicodel sumatriptanpuòessere potenziatodallacosomministrazione di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e medicinali serotoninergici (es tramadolo, sumatriptan); sino a quando non saranno disponibili informazioni ulteriori, l’uso contemporaneo di citalopram e di agonisti della serotonina (o 5-HT), come il sumatriptan ed altri triptani non è raccomandato (vedere il paragrafo 4.4, Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Medicinali contenenti Buprenorfina FRIMAIND deve essere usato con cautela se somministrato insieme a medicinali contenenti buprenorfinainquantoaumentail rischiodi sindrome serotoninergica, un’affezione potenzialmente rischiosa per la vita (vedere paragrafo 4.4). Erba di San Giovanni Gli effetti indesiderati possono essere più frequenti durante la somministrazione contemporanea di citaloprame preparati erboristici contenentiiperico(Hypericum perforatum) (vedere il paragrafo 4.4, Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Le interazioni farmacocinetiche non sono state investigate. Emorragia È necessaria particolare cautela per quei pazienti che vengono trattati contemporaneamente con anticoagulanti,farmaci che possonoinfluenzare la funzione delle piastrine, quali gli antinfiammatori non steroidei (o FANS), l’acido acetilsalicilico, il dipiridamolo, e la ticlopidina o altri farmaci (per esempioantipsicotici atipici,fenotiazine, antidepressivi triciclici) che possono aumentare il rischio di emorragie (vedere il paragrafo 4.4, Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Terapia Elettroconvulsivante (ECT) Non ci sono studi clinici che stabiliscono il rischio o il beneficio dell’uso combinato della terapia elettroconvulsiva (ECT) e il citalopram (vedere sezione 4.4). Alcool Non sono state dimostrate interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche di citalopram con l’alcool; l’associazione tra citalopram e alcool è, tuttavia, sconsigliata. Prodotti medicinali che inducono prolungamento dell’intervallo QT o ipokalemia o ipomagnesemi

Si richiede cautelaperl’usoconcomitante di altri medicinali che prolunganol’intervalloQTodi farmaci che induconoipokalemia/ipomagnesemia,poiché essi,come il citalopram, prolunganopotenzialmente l’intervallo QT. Prodotti medicinali che abbassano la soglia convulsiva Gli SSRI possono abbassare la soglia convulsiva. Si raccomanda cautela quando si usano concomitantemente medicinalicapaci di abbassare la soglia convulsiva antidepressivi (SSRI, triciclici) neurolettici (fenotiazine, tioxanteni e butirrofenoni), meflochina, bupropione e tramadolo). Neurolettici L’utilizzodi citalopramnonhaevidenziatoalcunainterazione clinicamenterilevante con i neurolettici; tuttavia, così come per gli altri SSRI, non può essere esclusa a priori la possibilità di un’interazione farmacodinamica. Interazioni farmacocinetiche La biotrasformazione di citalopram in demetilcitalopram è mediata dagli isoenzimi del sistema citocromo P450, CYP2C19 (circa il 38%), CYP3A4 (circa il 31%) e CYP2D6 (circa il 31%). Il fatto che il citalopram sia metabolizzato da più di un CYP significa che l’inibizione della sua biotrasformazione è meno probabile poiché l’inibizione di un enzima può essere compensato da un altro. Pertantolaco-somministrazionedel citalopramconaltri prodotti medicinali nella pratica clinica ha una probabilità bassa di produrre interazioni farmacocinetiche. Cibo Non sono stati segnalati effetti del cibo sull’assorbimento e sulle altre proprietà farmacocinetiche di citalopram. Effetti di altri prodotti medicinali sulla farmacocinetica di citalopram La co-somministrazioneconketoconazolo(potente inibitore del CYP3A4) noncambia la farmacocinetica del citalopram. Uno studio di interazione farmacocinetica del litio e citalopram non rivela alcuna interazione farmacocinetica (vedere anche sopra). Cimetidina Cimetidina (potente inibitore CYP2D6, 3A4 e 1A2) causa un moderato aumento dei livelli medi plasmatici di citalopramallostatostazionario.Si raccomandacautelaquando si somministra citalopram in combinazione con cimetidina. Possono essere necessari aggiustamenti della dose. La somministrazione contemporanea di escitalopram (l’enantiomero attivo del citalopram) con omeprazolo (un inibitore del CYP2C19) 30 mg una volta al giorno ha prodotto un moderato aumento (circa 50%) nelle concentrazioni plasmatiche di escitalopram. Occorre quindi usare cautelaquandoè utilizzatoinconcomitanzaconinibitoridel CYP2C19 (ad esempio, omeprazolo, esomeprazolo, fluconazolo, fluvoxamina, lansoprazolo, ticlopidina) o cimetidina. Una riduzione della dose di citalopram può essere necessaria sulla base del monitoraggio degli effetti collaterali durante il trattamento concomitante (vedere paragrafo 4.4). Metoprololo L’escitalopram(l’enantiomeroattivodel citalopram) è un inibitore dell’enzima CYP2D6. Si raccomanda cautela quando il citalopram è somministrato contemporaneamente a prodotti medicinali che sono metabolizzati principalmente da questo enzima, e che hanno un ristretto indice terapeutico, es. flecainide, propafenone e metoprololo (quando usato nell’insufficienza cardiaca), o alcuni prodotti medicinaliche agisconosul SNCe che sono principalmentemetabolizzati dal CYP2D6, es. antidepressivi come desipramina, clomipramina e nortriptilina o antipsicotici come risperidone, tioridazina ed aloperidolo. Aggiustamenti del dosaggio possono essere necessari. La co-somministrazione con metoprololocomportaunraddoppiamentodei livelli plasmatici di quest’ultimo)Nonsonostati osservati effetti clinicamente significativi sulla pressione sanguigna o sulla frequenza cardiaca. Effetti del citalopram su altri prodotti medicinal

Uno studio di interazione farmacocinetica/farmacodinamica con somministrazione concomitante di citaloprame metoprololo(unsubstratoCYP2D6) hamostrato unraddoppiamentodei livelli plasmaticidi metoprololo, ma non sono stati osservati effetti clinicamente significativi del metoprololo sulla pressione sanguigna o sulla frequenza cardiaca nei volontari sani. Citaloprame demetilcitalopramsonoinibitori trascurabili del CYP2C9, CYP2E1 e CYP3A4, e solo inibitori deboli del CYP1A2, CYP2C19 e CYP2D6, in confronto agli altri SSRI noti come inibitori significativi. Levomepromazina, digossina, carbamazepina Nonsonostati osservati cambiamenti o sono stati osservati solo piccoli cambiamenti privi di rilevanza clinica,quandoil citalopramè statosomministratoconsubstrati CYP1A2 (clozapina e teofillina) CYP2C9 (warfarin) e CYP2C19 (imipramina e mefenitoina), CYP2D6 (sparteina, imipramina, amitriptilina, risperidone) e CYP3A4 (warfarin, carbamazepina (e il suo metabolita carbamazepina epossido) e triazolam). Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra il citalopram e la levopromazina, o la digossina (che indicano che il citalopram né induce né inibisce la glicoproteina P). Desipramina, imipramina In uno studio farmacocinetico non sono stati dimostrati effetti sui livelli di citalopram o imipramina, sebbene il livellodi desipramina, il metabolita primario dell’imipramina, risulti aumentato. Quando la desipramina è combinata con il citalopram è stato osservato un aumento della concentrazione plasmatica della desipramina. Una riduzione della dose di desipramina può essere necessaria.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza Un gran numerodi dati pubblicati relativi a donne in gravidanza (più di 2500 risultati pubblicati), non indicanotossicitàmalformativafeto/neonatale. Comunqueil citalopramnondeve essere utilizzato in gravidanza a meno di chiara necessità e solo dopo un’attenta considerazione del rapporto rischio/beneficio. Ineonati devonoessere tenutiinosservazionese l’usodel citalopram nella madre si è protrattonelle ultimefasi dellagravidanza,in particolare nel terzo trimestre. Durante la gravidanza deve essere evitata una brusca interruzione. In seguitoall’usodaparte dellamadre di SSRI/SNRIdurante le ultime fasi della gravidanza, il neonato può manifestare i seguenti sintomi: disturbi respiratori, cianosi, apnea, convulsioni, temperatura instabile, difficoltà nella nutrizione, vomito, ipoglicemia, ipertonia, ipotonia, iperriflessia, tremori, nervosismo, irritabilità, letargia, pianto cronico, sonnolenza e difficoltà a dormire. Questi sintomi possonoessere dovuti agli effetti serotonergici oppure ai sintomi dasospensione.Nella maggior parte dei casi le complicazioni iniziano immediatamente dopo il parto o nelle ore immediatamente successive (meno di 24 ore). Dati epidemiologici hanno suggerito che l’uso di SSRI in gravidanza, soprattutto verso la fine della gravidanza, può aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN). Il rischioosservatoè statodi circa 5 casi ogni 1000 gravidanze.In generale si verificano 1-2 casi di PPHN ogni 1000 gravidanze. I dati osservazionaliindividuanounrischioaumentato(inferiore a 2 volte) di emorragia postpartum in seguito a esposizione a SSRI/SNRI nel mese precedente il parto (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Allattamento. Citalopramviene escretonel latte materno.Si stimache i neonati che vengonoallattati ricevanocircail 5% relativoalladose giornalieraassunta dalla madre (in mg/kg). Solo eventi di lieve entità sono stati osservati nei neonati.Comunque,le informazioniesistenti sonoinsufficienti per valutare il rischio nei bambini. Si raccomanda cautela. Fertilità maschile I dati sugli animali hanno dimostrato che citalopram può influire sulla qualità dello sperma (vedere sezione 5.3). Nell’uomo,segnalazioniprovenienti da pazienti trattati con SSRI hanno dimostrato che l’effetto sulla qualità dello sperma è reversibile.

Finora non è stato osservato impatto sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

FRIMAIND può alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Citalopram ha una minore o moderata influenza sulla capacità di guidare e di usare macchinari. Gli psicofarmaci possono ridurre la capacità di giudizio e la reattività nelle situazioni di emergenza. Bisogna informare i pazienti di tali effetti e avvertirli che può esserne influenzata la loro capacità di guidare un’automobile o di utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati con il citalopram sono in generale, di lieve entità e di tipo transitorio. Essi si manifestano soprattutto nella prima o seconda settimana di terapia, per poi attenuarsi successivamente. Le reazioni avverse sono presenti nella classificazione MedDRA. Perle seguenti reazioniè statariscontratauna correlazione dose-risposta:aumentatasudorazione, bocca secca, insonnia, sonnolenza, diarrea, nausea e affaticamento. La tabella seguente mostra la percentuale di reazioni avverse associate con gli SSRI e/o col citaloprame manifestatesi sianel ≥1%dei pazienti instudi clinici controllati con placebo in doppio cieco sia nell’esperienza post –marketing. Le classi di frequenzasonodefinite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥ 1/1000, ≤1/100), raro (≥ 1/10000, ≤1/1000), molto raro (≤1/10,000), non noto (la frequenza non può essere stimata dai dati disponibili). Classificazione perorgani e sistemi (MedDRA) Frequenza Reazione avversa (Preferred Term Level) Patologie del sistema emolinfopoietico Non nota Trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Non nota Ipersensibilità, reazione anafilattica Patologie endocrine Non nota Inappropriata secrezione dell’ormone ADH Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Diminuzione dell’appetito, diminuzione del peso Non comune Aumento dell’appetito, aumentodel peso Raro Iponatremia Non nota Ipokalemia Disturbi psichiatrici Comune Agitazione,libido diminuita,ansia, nervosismo,stato confusionale, orgasmoanormale (donne),disturbi dell’attivitàonirica Non comune Aggressività, depersonalizzazione, allucinazione,mania Non nota Attacchi di panico, bruxismo, irrequietezza, ideazione suicidaria, comportament

suicidario2 Patologie del sistema nervoso Molto Comune Sonnolenza, insonnia,mal di testa Comune Tremore,parestesia, vertigini,disturbi dell’attenzione Non comune Sincope Raro Convulsioni,grande male,discinesia, alterazioni del gusto Non nota Convulsioni, sindrome serotoninergica, disturbi extrapiramidali, acatisia,disturbi del movimento Patologie dell’occhio Non comune Midriasi Non nota Disturbi visivi Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune Tinnito Patologie cardiache Non comune Bradicardia, Tachicardia Non nota Aritmie ventricolari, inclusaTorsione di Punta, Prolungamento dell’IntervalloQT1 Patologie vascolari Raro Emorragia Non nota Ipotensione ortostatica Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Sbadiglio Non nota Epistassi Patologie gastrointestinali Molto comune Secchezzadella mucosaorale, nausea Comune Diarrea,vomito, stitichezza Non nota Emorragia gastrointestinale (inclusaemorragia rettale) Patologie epatobiliari Raro Epatite Non nota Testanormali della funzionalitàepatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Sudorazione aumentata. Comune Prurito Non comune Orticaria,alopecia, rash, porpora, reazione di fotosensibilità Non nota Ecchimosi, angioedem

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Mialgia,artralgia Patologie renali e urinarie Non comune Ritenzioneurinaria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune Impotenza,disturbi di eiaculazione mancata eiaculazione Non comune Femmine: menorragia Non nota Femmine: metrorragia Emorragia postpartum3 Maschi: priapismo, galattorrea Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Affaticamento Non comune Edema Raro Piressia Numero di pazienti: Citalopram/placebo = 1346/545 1 Durante l’esperienzapost-marketingsonostati segnalati casi di prolungamentodell’intervalloQTe di aritmie ventricolari,inclusaTorsione di Punta, prevalentemente in pazienti di sesso femminile, con ipopotassiemia o con un preesistente prolungamento dell’intervallo QT o altre patologi e cardiache (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 e 5.1). 2 Casi di ideazione suicidarla e comportamenti suicidari sono stati riportati durante la terapia con citalopram o subito dopo l’interruzione del trattamento (vedere sezione 4.4). 3 L’evento è stato riferito per la classe terapeutica di SSRI/SNRI (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Fratture delle ossa Studi epidemiologici,condotti principalmenteinpazienticonoltre 50 anni di età,hannoevidenziatoun aumentodel rischio di fratture nei pazienti trattati con SSRI. Il meccanismo principale è sconosciuto. Prolungamento dell’intervallo QT Casi di prolungamento dell’intervallo QT e aritmia ventricolare, inclusa la torsione di punta, sono stati riscontrati durante il periododi studi post-marketing, in maniera predominante in pazienti di sesso femminile, con ipokalemia, o con prolungamento dell’intervallo QT pre-esistente o altre malattie cardiache (vedere paragrafo 4.3, 4.4, 4.5, 4.9, e 5.1). Sintomi da sospensione osservati in seguito ad interruzione del trattamento: L’interruzione del trattamento con citalopram (soprattutto se brusca) porta in genere a sintomi da sospensione. Gli effetti indesideratiriportati piùcomunemente sonostati vertigini, disturbi del sensorio (compresa parestesia), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, cefalea. Generalmentetali eventi sonodalievi amoderati edauto-limitanti,tuttaviainalcuni pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Si consiglia pertanto che, se non è più richiesto il trattamento con citalopram,siamessainatto un’interruzionegraduale,condottatramite undecrementograduale della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificanodopol’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermette unmonitoraggiocontinuodel rapportobeneficio/rischiodel medicinale. Agli operatori sanitari è richiestodi segnalare qualsiasireazione avversa sospettatramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggioè consigliabile unmonitoraggioECGinpazienti affetti da scompenso cardiaco congestizio/bradiaritmia,inpazienti che utilizzanomedicinali concomitanti che prolunganol’intervallo QT o in pazienti con alterazioni del metabolismo, ad esempio insufficienza epatica. Tossicità I dati clinici comprensivi sul sovradosaggio da Citalopram sono limitati e molti casi coinvolgono sovradosaggi concomitanti di altre droghe/alcol. Sono stati riportati casi fatali da sovradosaggio di citalopram da solo; comunque la maggior parte dei casi fatali sono dovuti al sovradosaggio con medicazioni concomitanti. Sintomi Nei casi di sovradosaggio sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: convulsioni, tachicardia, sonnolenza, allungamento dell’intervallo QT, coma, vomito, tremore, ipotensione, arresto cardiaco, nausea,sindrome da serotonina, agitazione, bradicardia, vertigini, blocco della conduzione elettrica nel cuore, prolungamento del QRS, ipertensione, midriasi, torsioni di punta, stupore, sudorazione, cianosi, iperventilazione e aritmia atrioventricolare. La rabdomiolisi è rara. Trattamento Nonsi conosconoantidoti specifici al citalopram.Il trattamentodeve essere sintomaticoe di supporto. Si devono tenere in considerazione il carbone attivo, lassativi osmotici (come il solfato di sodio) e lavanda gastrica. In presenza di compromissione dello stato di coscienza il paziente deve essere intubato. Si devono mantenere sotto controllo ECG e i segni vitali. Il monitoraggio con ECG è consigliato in caso di sovradosaggio in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia/bradiaritmia, in pazienti che fanno uso concomitante di medicinali che prolungano l’intervallo QT, o in pazienti con alterato metabolismo, come l’insufficienza epatica.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antidepressivi; inibitori selettivi della serotonina -ricaptazione Codice ATC: N06AB04 Citalopram è un nuovo derivato biciclico ftalenico con effetto antidepressivo. Studi biochimici e comportamentalihannodimostratoche l’effettofarmacodinamico del citalopram è strettamente correlato ad una potente inibizione dell’uptake della 5-HT (5-idrossitriptamina = serotonina). Citalopram non ha effetto sull’uptake della NA (noradrenalina) ed è quindi l’inibitore più selettivo dell’uptake della serotonina finora descritto, come dimostrato dal rapporto pari a 5000 tra le concentrazioni inibenti l’uptake della NA e della serotonina. Citalopramnonpresentaalcunainfluenzasull’uptakedella DA (dopamina) o del GABA (acido gammaaminobutirrico). Inoltre, né citalopram, né i suoi metaboliti hanno proprietà antidopaminergiche, antiadrenergiche,antiserotoninergiche,antiistaminergiche oanticolinergiche e noninibiscono le MAO (monoaminossidasi). Citalopram non si lega ai recettori delle benzodiazepine, del GABA o degli oppioidi. Dopo un trattamento prolungato, l’efficacia inibitoria sull’uptake della 5-HT è invariata; inoltre citalopram non induce variazioni nella densità dei neurorecettori come accade nella maggior parte degli antidepressivi triciclici e con i più recenti antidepressivi atipici. Sono assenti gli effetti sui recettori colinergici muscarinici, sui recettori istaminici e sugli alfa adrenorecettori,conconseguentemancatainsorgenza degli effetti collaterali legati alla inibizione di questi recettori:secchezzadelle fauci,sedazione,ipotensione ortostatica, presenti dopo trattamento con molti farmaci antidepressivi. Citalopram è unico per la sua estrema selettività di blocco dell’uptake e per l’assenza di attività agonista o antagonista sui recettori.

In unostudioindoppiociecosull’ECG,controllatoconplaceboinvolontari sani, la modifica dal basale nel QTc (correzione di Fridericia) è stata di 7,5 msec (90% CI 5,9-9,1) alla dose di 20 mg/die e di 16,7 msec (90% CI 15,0-18,4) alla dose di 60 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 e 4.9).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Citalopram è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale (Tmax media di 2 ore dopo assunzione di gocce e Tmax media di 3 ore dopo assunzione di compresse). La biodisponibilità della formulazione in compresse è dell’80%. La biodisponibilità relativa alla formulazione in gocce è approssimativamente il 25% più elevata della formulazione in compresse. Distribuzione Il volume apparente di distribuzione è circa 14 l/Kg (range 12-16 l/Kg). Il legame alle proteine plasmatiche è inferiore all’80%. Come altri farmaci psicotropi,citalopramsi distribuiscenell’organismo;le concentrazionipiùelevatedi farmaco e di metabolitidemetilati si trovanonei polmoni,nel fegato,nei reni,concentrazioni inferiori nella milza, nel cuore e nel cervello. Il farmaco e i suoi metaboliti passanolabarrieraplacentare e si distribuiscononel fetoinmodosimilea quanto visto nella madre. Una piccolissima quantità di citalopram e dei suoi metaboliti sono secreti nel latte materno. Biotrasformazione Citalopram è metabolizzato a demetilcitalopram, didemetilcitalopram, citalopram N-ossido e, per deaminazione,aunderivatodeaminatodell’acidopropionico.Mentre il derivatodell’acidopropionico è inattivo,demetilcitalopram,didemetilcitaloprame citalopramN-ossido, sono pure inibitori selettivi dell’uptake della serotonina, sebbene più deboli del composto di origine. Nei pazienti, il citalopram non metabolizzato è il composto predominante nel plasma. Il rapporto di concentrazione citalopram/demetilcitalopram nel plasma, allo stato stazionario, è mediamente di 3,4 dopo 15 ore e di 2 dopo 24 ore dalla somministrazione. I livelli plasmatici di didemetilcitalopram e citalopram N-ossido sono generalmente molto bassi. Eliminazione L’emivita biologica è di circa un giorno e mezzo. La clearance plasmatica sistemica è pari a circa 0,4 l/min. L’escrezione avviene con le urine e con le feci. Linearità È stata dimostrata una relazione lineare tra le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario e la dose somministrata, e nella maggior parte di pazienti lo stato stazionario è raggiunto entro la prima settimana di terapia. Nellamaggiorparte dei pazienti il livello dello stato stazionario sono compresi nel range 100-400 nM per una dose giornaliera pari a 40 mg. Anziani (>65 anni) Nei pazienti anziani,inseguito alla riduzione della velocità di metabolizzazione, la emivita si allunga (1,5-3,75 giorni) edi valori di clearance si riducono(0,08-0,3 l/min);le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono due volte più elevate che nei pazienti giovani trattati con la medesima dose. Funzionalità epatica ridotta Nei pazienti concompromissionedellafunzionalitàepaticacitalopramviene eliminatopiùlentamente; la emi-vitabiologicaraddoppiae le concentrazioni plasmatiche nello stato stazionario sono circa due volte più elevate che nei pazienti con funzionalità epatica normale. Funzionalità renale ridotta Citalopramviene eliminatopiùlentamentenei pazienticoncompromissione della funzionalità renale da lieve a moderata, ma il fenomeno non ha alcuna influenza importante sulla farmacocinetica de

farmaco. Attualmentenonvi sonoinformazioni sullafarmacocineticadel citalopramnellainsufficienza renale grave (clearance della creatinina  20 ml/min). Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica Nonè stata effettuataunavalutazione traconcentrazioneplasmatica ed effetto; nemmeno gli effetti collaterali sembrano correlati alle concentrazioni plasmatiche del farmaco. Il fattore di conversione da nM a ng/ml (riferito alla base) è 0,32 per il citalopram e 0,31 per il demetilcitalopram.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il farmaco nonha potere teratogenoe noninfluisce sullariproduzione osulle condizioni perinatali,non ha effetto mutageno né carcinogenetico. I dati sugli animali hanno dimostrato che citalopram induce una riduzione dell’indice di fertilità e dell’indice di gravidanza, una riduzione nel numero di impianti, spermatozoi anormali a livelli di esposizione ben al di sopra dell’esposizione umana.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Metile paraidrossibenzoato,propileparaidrossibenzoato, etanolo 96 per cento, metilcellulosa, acqua depurata.

6.2 Incompatibilità

Le gocce devono essere miscelate solo con acqua, succo d’arancia o succo di mela.

6.3 Periodo di validità

2 anni. Il periododi validitàdopoprimaaperturadel flacone è di 4 mesi edil prodottoeccedente deve essere eliminato.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare il medicinale a temperatura inferiore ai 25°C e nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Astuccio di cartone contenente un flacone in vetro scuro da 15 ml munito di tappo contagocce.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

S.F. Group Srl Via Tiburtina 1143 00156 Roma, Italia

8. Numeri delle autorizzazioni all'immissione in commercio

FRIMAIND 40 mg/ml gocce orali, soluzione – flacone 15 ml: AIC n.: 036143055

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data di prima autorizzazione: Dicembre 2004 Data di rinnovo: Agosto 2010

10. Data di revisione del testo