FUBELV

1. Denominazione del medicinale

Fubelv 25 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita.

Fubelv 50 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita.

Fubelv 50 mg soluzione iniettabile in penna preriempita.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Fubelv 25 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Ciascuna siringa preriempita contiene 25 mg di etanercept.

Fubelv 50 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Ciascuna siringa preriempita contiene 50 mg di etanercept.

Fubelv 50 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Ciascuna penna preriempita contiene 50 mg di etanercept.

Etanercept è una proteina di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con l'Fc,

ottenuta tramite tecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema mammifero di espressione in

cellule ovariche di criceto cinese (CHO).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniezione).

Soluzione da trasparente a opalescente, da incolore a giallo, formulata a un pH di 6,3 ± 0,2.

L'osmolalità della soluzione è 310 ± 30 mOsm/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Fubelv in associazione a metotrexato è indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide in fase attiva

da moderata a severa negli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia,

metotrexato incluso (a meno che non sia controindicato), è risultata inadeguata.

Fubelv può essere utilizzato in monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato o quando il

trattamento continuato con metotrexato è inappropriato.

Fubelv è indicato anche nel trattamento dell'artrite reumatoide severa, attiva e progressiva, negli adulti

non trattati precedentemente con metotrexato.

Fubelv, da solo o in associazione a metotrexato, ha dimostrato di ridurre il tasso di progressione del

danno alle articolazioni, come misurato radiograficamente, e di migliorare la funzione fisica.

Artrite idiopatica giovanile

Trattamento della poliartrite (positiva o negativa al fattore reumatoide) e dell'oligoartrite estesa in

bambini e adolescenti a partire dai 2 anni di età che hanno mostrato una risposta inadeguata o che sono

risultati intolleranti al metotrexato.

Trattamento dell'artrite psoriasica in adolescenti a partire dai 12 anni di età che hanno mostrato una

risposta inadeguata o che sono risultati intolleranti al metotrexato.

Trattamento dell'artrite correlata ad entesite in adolescenti a partire dai 12 anni di età che hanno

mostrato una risposta inadeguata o che sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale.

Trattamento dell'artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negli adulti, quando la risposta ai farmaci

antireumatici modificanti la malattia è risultata inadeguata. Etanercept ha dimostrato di migliorare la

funzione fisica in pazienti con artrite psoriasica, e di ridurre il tasso di progressione del danno

periferico alle articolazioni come da rilevazioni ai raggi X in pazienti con sottotipi simmetrici

poliarticolari della malattia.

Trattamento della spondilite anchilosante severa in fase attiva negli adulti che hanno avuto una risposta

inadeguata alla terapia convenzionale.

Spondiloartrite assiale non radiologica

Trattamento della spondiloartrite assiale non radiologica severa, con segni obiettivi di infiammazione,

come indicato da valori elevati di proteina C reattiva (PCR) e/o evidenza alla risonanza magnetica

(RM), negli adulti che hanno avuto una risposta inadeguata ai farmaci anti-infiammatori non steroidei

Psoriasi a placche

Trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa negli adulti che non hanno risposto o

presentano una controindicazione o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, inclusi ciclosporina,

metotrexato o psoralene e luce ultravioletta A (PUVA) (vedere paragrafo 5.1).

Psoriasi pediatrica a placche

Trattamento della psoriasi a placche cronica grave nei bambini e adolescenti a partire da 6 anni d'età

che non sono controllati in maniera adeguata da altre terapie sistemiche o fototerapie o che sono

intolleranti ad esse.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Fubelv deve essere iniziato e seguito da un medico specialista con esperienza nella

diagnosi e nel trattamento dell'artrite reumatoide, dell'artrite idiopatica giovanile, dell'artrite psoriasica,

della spondilite anchilosante, della spondiloartrite assiale non radiologica, della psoriasi a placche o

della psoriasi pediatrica a placche. I pazienti trattati con Fubelv devono essere provvisti della Scheda

per il Paziente.

Fubelv è disponibile in dosaggi da 25 e 50 mg.

La dose raccomandata è di 25 mg di etanercept, da somministrare due volte a settimana.

Alternativamente 50 mg somministrati una volta a settimana hanno dimostrato di essere sicuri ed

efficaci (vedere paragrafo 5.1).

Artrite psoriasica, spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiologica

La dose raccomandata è di 25 mg di etanercept somministrati due volte a settimana, o 50 mg

somministrati una volta a settimana.

Per tutte le indicazioni sopra citate, i dati disponibili suggeriscono che di solito si ottiene una risposta

clinica entro 12 settimane dall'inizio del trattamento. In un paziente che non risponde entro questo

periodo di tempo, il proseguimento della terapia deve essere attentamente riconsiderato.

Psoriasi a placche

La dose raccomandata di etanercept è di 25 mg somministrati due volte a settimana o di 50 mg

somministrati una volta a settimana. In alternativa, possono essere utilizzati 50 mg due volte a

settimana per 12 settimane, seguiti, se necessario, da una dose di 25 mg due volte a settimana o di 50

mg una volta a settimana. Il trattamento con Fubelv deve continuare fino al raggiungimento della

remissione, per un massimo di 24 settimane. La terapia continua per un periodo superiore a 24

settimane può essere appropriata per alcuni pazienti adulti (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento deve

essere interrotto nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane. Nel caso in cui sia

nuovamente indicato il trattamento con Fubelv, devono essere seguite le stesse istruzioni sulla durata

del trattamento. La dose deve essere di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg una volta a settimana.

Compromissione renale ed epatica

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. La posologia e il modo di somministrazione sono

uguali a quelli per gli adulti di età compresa tra i 18 ed i 64 anni.

Fubelv è disponibile solo in dosaggi di 25 mg in siringa preriempita, di 50 mg in siringa preriempita e

di 50 mg in penna preriempita.

Quindi Fubelv non può essere somministrato a pazienti pediatrici che richiedano meno di una dose intera

da 25 mg o 50 mg. Ai pazienti pediatrici che richiedono una dose diversa da una dose intera da 25 mg o

50 mg Fubelv non deve essere somministrato. Se è necessaria una dose alternativa, occorre utilizzare

altri prodotti a base di etanercept che offrano questa possibilità.

Il dosaggio di etanercept nei pazienti pediatrici dipende dal peso corporeo. Nei pazienti di peso

inferiore a 62,5 kg il dosaggio va accuratamente calcolato sulla base dei mg/kg, usando le

formulazioni in polvere e solvente per soluzione iniettabile o le formulazioni in polvere per soluzione

iniettabile (vedere di seguito i dosaggi per le singole indicazioni). Nei pazienti di peso uguale o

superiore a 62,5 kg si possono usare sia la siringa preriempita sia la penna preriempita a dosi fisse.

La sicurezza e l’efficacia di etanercept nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Artrite idiopatica giovanile

La dose raccomandata è di 0,4 mg/kg (fino ad un massimo di 25 mg per dose), somministrati due volte

a settimana tramite iniezione sottocutanea con un intervallo di 3-4 giorni tra le dosi, o 0,8 mg/kg (fino

ad un massimo di 50 mg per dose) somministrati una volta a settimana. Nei pazienti che non mostrano

risposta dopo 4 mesi di trattamento si deve considerare l'interruzione del trattamento.

Ai bambini con artrite idiopatica giovanile con un peso inferiore a 25 kg può essere più adeguato

somministrare il flaconcino con il dosaggio da 10 mg.

Non sono stati effettuati studi clinici in bambini di età compresa tra 2 e 3 anni. Tuttavia, i limitati dati

di sicurezza estrapolati da un registro dei pazienti indicano che il profilo di sicurezza nei bambini di 2-

3 anni di età è simile a quello osservato negli adulti e nei bambini a partire dai 4 anni di età, quando si

somministra il prodotto settimanalmente con un dosaggio di 0,8 mg/kg per via sottocutanea (vedere

In linea generale etanercept non è adatto ai bambini di età inferiore ai 2 anni per l'indicazione

dell’artrite idiopatica giovanile.

Psoriasi pediatrica a placche (a partire dai 6 anni di età)

La dose raccomandata è di 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) una volta a settimana fino

a 24 settimane. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12

Nel caso in cui sia nuovamente indicato il trattamento con Fubelv, devono essere seguite le

indicazioni sulla durata del trattamento sopra riportate. La dose deve essere di 0,8 mg/kg (fino ad un

massimo di 50 mg per dose) una volta a settimana.

In linea generale etanercept non è adatto ai bambini età inferiore ai 6 anni per l'indicazione della

psoriasi a placche.

Modo di somministrazione

Fubelv è somministrato per iniezione sottocutanea (vedere paragrafo 6.6).

Istruzioni dettagliate per la somministrazione sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7,

“Istruzioni per l'uso”. Istruzioni dettagliate sulle variazioni non intenzionali del dosaggio o sulla

programmazione, comprese le dosi dimenticate, sono fornite nella sezione 3 del foglio illustrativo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Sepsi o rischio di sepsi.

Il trattamento con Fubelv non deve essere iniziato nei pazienti con infezione attiva, comprese le

infezioni croniche o localizzate.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale

somministrato devono essere chiaramente registrati.

I pazienti devono essere sottoposti a test per le infezioni prima, durante e dopo il trattamento con

Fubelv, considerando che l'emivita media di etanercept è approssimativamente di 70 ore (intervallo tra

7 e 300 ore).

Con l'uso di etanercept sono state segnalate infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni

opportunistiche, incluse infezioni fungine invasive, listeriosi e legionellosi (vedere paragrafo 4.8).

Queste infezioni erano dovute a batteri, micobatteri, funghi, virus e parassiti (compresi protozoi). In

alcuni casi, particolari funghi o altre infezioni opportunistiche non sono stati riconosciuti, causando un

ritardo nel trattamento appropriato e in, alcuni casi, la morte. Nell'esaminare i pazienti per valutare le

infezioni, deve essere considerato il rischio per il paziente di rilevanti infezioni opportunistiche (ad

esempio, esposizione a micosi endemiche).

I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con Fubelv

devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un'infezione grave, la somministrazione

di Fubelv deve essere interrotta. La sicurezza e l'efficacia di etanercept in pazienti con infezioni

croniche non sono state valutate. I medici devono essere cauti quando valutano l'uso di Fubelv in

pazienti con un'anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o con condizioni di base che possono

predisporre i pazienti alle infezioni, così come in caso di diabete avanzato o scarsamente controllato.

In pazienti trattati con etanercept sono stati segnalati casi di tubercolosi attiva, incluse tubercolosi

miliare e tubercolosi con localizzazione extra -polmonare.

Prima di iniziare il trattamento con Fubelv, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad analisi per la

tubercolosi attiva ed inattiva (“latente”). Questa valutazione deve includere una storia clinica

dettagliata comprensiva di storia personale di tubercolosi o possibili precedenti contatti con la

tubercolosi e precedente e/o corrente terapia immunosoppressiva. Test di screening appropriati, per

esempio test cutaneo alla tubercolina e raggi X del torace, devono essere eseguiti su tutti i pazienti

(possono essere applicate raccomandazioni locali). Si raccomanda di riportare questi test nella Scheda

per il Paziente. Si ricorda ai medici il rischio di falso negativo del test cutaneo alla tubercolina,

soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.

Se viene diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con Fubelv non deve essere iniziata. Se viene

diagnosticata una tubercolosi inattiva (“latente”), il trattamento per la tubercolosi latente deve essere

iniziato con terapia anti-tubercolosi prima di iniziare la terapia con Fubelv e secondo le norme locali. In

questa situazione il rapporto rischio/beneficio del trattamento con Fubelv deve essere valutato con

Tutti i pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se durante o dopo il trattamento con

Fubelv compaiono segni/sintomi indicativi della tubercolosi (per esempio tosse persistente,

deperimento/perdita di peso, febbricola).

Riattivazione dell'epatite B

È stata segnalata riattivazione dell'epatite B in pazienti precedentemente affetti da infezione da virus

dell'epatite B (HBV) e che avevano ricevuto in concomitanza anti -TNF come etanercept. Sono

comprese segnalazioni di riattivazione dell'epatite B in pazienti che erano anti- HBc positivi ma

HBsAg negativi. I pazienti devono essere sottoposti a test per l'infezione da HBV prima di cominciare

il trattamento con Fubelv. Per i pazienti che risultano positivi all'infezione da HBV si raccomanda di

consultare un medico esperto nel trattamento dell'epatite B. Particolare cautela deve essere prestata

quando si somministra Fubelv a pazienti precedentemente affetti da infezione da HBV. Questi

pazienti devono essere monitorati per individuare i segni e i sintomi dell'infezione attiva da HBV per

l'intera durata della terapia e per diverse settimane dopo la fine del trattamento. Non sono disponibili

dati adeguati relativi a pazienti con infezione da HBV trattati con terapia antivirale in concomitanza

con terapia anti-TNF. Nei pazienti che sviluppano un’infezione da HBV, Fubelv deve essere

interrotto e deve essere iniziata una terapia antivirale con un trattamento di supporto adeguato.

Peggioramento dell'epatite C

È stato segnalato un peggioramento dell'epatite C nei pazienti trattati con etanercept. Fubelv deve

essere usato con cautela in pazienti con storia di epatite C.

Trattamento concomitante con anakinra

La co-somministrazione di etanercept ed anakinra è stata associata ad un aumentato rischio di

infezioni gravi e di neutropenia rispetto all'uso del solo etanercept. Questa associazione non ha

dimostrato un aumento dei benefici clinici. Pertanto, l'uso combinato di Fubelv ed anakinra non è

raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Trattamento concomitante con abatacept

Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed etanercept ha portato ad un'aumentata

incidenza di eventi avversi gravi. Questa associazione non ha dimostrato un aumento dei benefici

clinici; pertanto, l'uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni allergiche associate alla somministrazione di etanercept sono state comunemente segnalate.

Le reazioni allergiche hanno incluso angioedema e orticaria; si sono verificate reazioni gravi. Se si

verifica una qualsiasi reazione allergica o anafilattica grave, la terapia con Fubelv deve essere

interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata.

Esiste la possibilità che gli antagonisti TNF, incluso etanercept, pregiudichino le difese dell'ospite

contro le infezioni ed i tumori maligni, poiché il TNF media l'infiammazione e modula le risposte

immunitarie cellulari. In uno studio su 49 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati con

etanercept, non vi è stata evidenza di depressione della ipersensibilità di tipo ritardato, diminuzione dei

livelli di immunoglobuline o modifica del numero delle popolazioni delle cellule effettrici.

Due pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile hanno sviluppato infezione da varicella e segni e

sintomi di meningite asettica, che si sono risolti senza postumi. I pazienti con un'esposizione

significativa al virus della varicella devono interrompere temporaneamente la terapia con Fubelv e deve

essere preso in considerazione un trattamento profilattico con immunoglobuline anti Varicella Zoster.

La sicurezza e l'efficacia di etanercept in pazienti con immunosoppressione non sono state valutate.

Tumori maligni e disturbi linfoproliferativi

Tumori maligni solidi ed ematopoietici (esclusi i tumori della pelle)

Nel periodo post marketing è stata segnalata l'insorgenza di tumori maligni (compresi carcinoma

mammario e del polmone e linfoma) (vedere paragrafo 4.8).

Negli studi clinici con farmaci anti- TNF con gruppo di controllo sono stati osservati più casi di

linfoma nei pazienti riceventi un anti-TNF rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, i casi sono stati

rari ed il periodo di osservazione dei pazienti trattati con placebo è stato più breve rispetto ai pazienti

trattati con farmaci anti-TNF. Successivamente all'avvio della commercializzazione, sono stati

segnalati casi di leucemia in pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Esiste un maggior rischio di base di

linfoma e leucemia nei pazienti affetti da artrite reumatoide con malattia infiammatoria di lunga

durata e gravemente attiva, che complica la stima del rischio.

Sulla base delle attuali conoscenze, non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi, leucemie o altri

tumori maligni solidi o ematopoietici in pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Deve essere usata

cautela quando si prende in considerazione la terapia con farmaci anti-TNF in pazienti con storia di

tumori maligni o la prosecuzione della terapia in pazienti che sviluppano un tumore maligno.

Dopo l'avvio della commercializzazione, sono stati segnalati tumori maligni, talora fatali, in bambini,

adolescenti e giovani adulti (fino a 22 anni di età) trattati con farmaci anti-TNF (inizio della terapia

<18 anni), compreso etanercept. Nella metà circa dei casi, si è trattato di linfomi. Gli altri casi erano

rappresentati da una varietà di diversi tumori maligni, compresi tumori maligni rari tipicamente

associati ad immunosoppressione. In bambini ed adolescenti trattati con farmaci anti-TNF non può

essere escluso il rischio di sviluppare un tumore maligno.

Melanomi e tumori cutanei non melanomici (NMSC) sono stati segnalati in pazienti trattati con

antagonisti del TNF, incluso etanercept. Casi di carcinoma a cellule di Merkel in pazienti trattati con

etanercept sono stati segnalati molto raramente nell'esperienza post marketing. Esami cutanei periodici

sono raccomandati per tutti i pazienti, in particolare per quelli che presentano fattori di rischio per lo

sviluppo di tumori cutanei.

Combinando i risultati di studi clinici controllati, sono stati osservati più casi di NMSC nei pazienti

trattati con etanercept rispetto ai pazienti del gruppo di controllo, in particolare nei pazienti affetti da

I vaccini vivi non devono essere co-somministrati con Fubelv. Non sono disponibili dati sulla

trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che ricevono etanercept. In uno studio

clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti adulti con artrite psoriasica,

184 pazienti hanno anche ricevuto un vaccino multivalente polisaccaridico pneumococcico alla

settimana 4. In questo studio, la maggior parte dei pazienti con artrite psoriasica che ricevevano

etanercept era in grado di produrre una risposta immunitaria efficace delle cellule B al vaccino

polisaccaridico pneumococcico, ma il titolo nell'aggregato era moderatamente più basso e pochi

pazienti mostravano un aumento doppio nel titolo rispetto ai pazienti che non ricevevano etanercept. Il

significato clinico di ciò è sconosciuto.

Formazione di autoanticorpi

Il trattamento con Fubelv può causare la formazione di anticorpi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8).

Rari casi di pancitopenia e rarissimi casi di anemia aplastica, alcuni dei quali con esito fatale, sono

stati segnalati in pazienti trattati con etanercept. Deve essere prestata attenzione nei pazienti in

trattamento con Fubelv che hanno un'anamnesi di discrasie ematiche. Tutti i pazienti e

genitori/personale sanitario devono essere avvertiti che qualora il paziente sviluppi segni e sintomi

indicativi di discrasie ematiche o infezioni (ad esempio, febbre persistente, mal di gola, ecchimosi,

sanguinamento, pallore) mentre sta assumendo Fubelv, devono richiedere un immediato intervento

medico. Tali pazienti devono essere visitati immediatamente, includendo una conta ematica completa;

se le discrasie ematiche vengono confermate, il trattamento con Fubelv deve essere interrotto.

Esistono rare segnalazioni di malattie demielinizzanti del SNC nei pazienti trattati con etanercept

(vedere paragrafo 4.8). Inoltre, sono state riportate raramente segnalazioni di polineuropatie

demielinizzanti periferiche (incluse la sindrome di Guillain-Barré, la polineuropatia demielinizzante

infiammatoria cronica, la polineuropatia demielinizzante e la neuropatia motoria multifocale). Sebbene

non siano stati realizzati studi clinici finalizzati a valutare la terapia con etanercept in pazienti con

sclerosi multipla, studi clinici in pazienti con sclerosi multipla trattati con altri antagonisti del TNF

hanno mostrato un aumento dell'attività della malattia. È raccomandata un'attenta valutazione del

rapporto rischio/beneficio, incluso un accertamento neurologico, quando si prescrive Fubelv a

pazienti con malattia demielinizzante, pre-esistente o di recente insorgenza, o a quei pazienti che sono

considerati ad alto rischio di sviluppare malattie demielinizzanti.

Terapia di associazione

In uno studio clinico controllato della durata di due anni in pazienti con artrite reumatoide,

l'associazione di etanercept e metotrexato non ha dato risultati relativi alla sicurezza inattesi e il profilo

di sicurezza di etanercept, quando somministrato in associazione a metotrexato, è risultato simile al

profilo negli studi di etanercept e metotrexato somministrati in monoterapia. Sono in corso studi a

lungo termine finalizzati a valutare la sicurezza dell’associazione. Non è stata stabilita la sicurezza a

lungo termine di etanercept in associazione ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia

Nel trattamento della psoriasi, l'uso di etanercept in associazione ad altre terapie sistemiche o con la

fototerapia non è stato studiato.

Compromissione renale ed epatica

Sulla base dei dati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2) non è richiesta una modifica della dose in

pazienti con compromissione renale o epatica; i dati clinici su tali pazienti sono limitati.

Insufficienza cardiaca congestizia

I medici devono essere cauti nell'impiego di Fubelv in pazienti che presentino insufficienza cardiaca

congestizia (Congestive Heart Failure, CHF). Esistono segnalazioni post-marketing di peggioramento

della CHF, con e senza fattori precipitanti identificabili, nei pazienti trattati con etanercept. Sono stati

segnalati anche rari casi (<0,1%) di nuova insorgenza della CHF, inclusa CHF in pazienti senza

malattia cardiovascolare preesistente nota. Alcuni di questi pazienti avevano meno di 50 anni di età.

Due studi clinici estesi che valutavano l'uso di etanercept nel trattamento della CHF sono stati

interrotti in anticipo per mancanza di efficacia. Sebbene non conclusivi, alcuni dati di uno di questi

studi suggeriscono una possibile tendenza al peggioramento della CHF in quei pazienti assegnati al

trattamento con etanercept.

In uno studio di fase II randomizzato controllato con placebo, condotto su 48 pazienti ospedalizzati

trattati con etanercept o placebo per epatite alcolica da moderata a severa, etanercept non è risultato

efficace e, dopo 6 mesi, il tasso di mortalità nei pazienti trattati con etanercept era significativamente

più elevato. Di conseguenza, Fubelv non deve essere utilizzato nei pazienti per il trattamento

dell'epatite alcolica. I medici devono essere cauti nell'impiego di Fubelv in pazienti con epatite

alcolica da moderata a severa.

Granulomatosi di Wegener

In uno studio controllato con placebo, nel quale 89 pazienti adulti sono stati trattati con etanercept in

aggiunta alla terapia standard (che comprendeva ciclofosfamide o metotrexato e glucocorticoidi) per

una durata media di 25 mesi, etanercept non è risultato essere un trattamento efficace per la

granulomatosi di Wegener. L'incidenza di neoplasie non cutanee di vario tipo era significativamente

più alta nei pazienti trattati con etanercept rispetto al gruppo di controllo. Fubelv non è raccomandato

nel trattamento della granulomatosi di Wegener.

Ipoglicemia in pazienti in trattamento per il diabete

Dopo l'inizio della terapia con etanercept in pazienti che ricevevano medicinali per il diabete, vi sono

state segnalazioni di ipoglicemia che hanno richiesto, in alcuni di questi pazienti, la riduzione del

Negli studi di fase 3 su artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondilite anchilosante, nel complesso

non sono state riscontrate differenze nel verificarsi di eventi avversi, eventi avversi gravi e infezioni

gravi tra i pazienti di età pari o superiore ai 65 anni e i pazienti più giovani. Comunque, i pazienti

anziani devono essere trattati con cautela e deve essere prestata particolare attenzione al verificarsi di

Si raccomanda che i pazienti pediatrici, prima di iniziare la terapia con etanercept abbiano, se possibile,

completato tutte le immunizzazioni in accordo con le vigenti linee guida sull'immunizzazione (vedere

Fubelv contiene sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

Trattamento concomitante con anakinra

Nei pazienti adulti trattati con etanercept ed anakinra si è osservata una maggiore incidenza di

infezioni gravi rispetto ai pazienti trattati separatamente con etanercept o con anakinra (dati storici).

Inoltre, in uno studio clinico in doppio cieco placebo-controllato effettuato su pazienti adulti già in

trattamento con metotrexato, i pazienti trattati con etanercept ed anakinra mostravano una maggiore

incidenza di infezioni gravi (7%) e di neutropenia rispetto ai pazienti trattati con etanercept (vedere

paragrafi 4.4 e 4.8). La associazione di etanercept ed anakinra non ha dimostrato un aumentato

beneficio clinico e pertanto non è raccomandata.

Trattamento concomitante con abatacept

Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed etanercept ha portato ad un'aumentata

incidenza di eventi avversi gravi. Questa associazione non ha dimostrato un aumento dei benefici

clinici; pertanto l'uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento concomitante con sulfasalazina

In uno studio clinico su pazienti adulti che ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui è stato

aggiunto etanercept, i pazienti nel gruppo in associazione hanno riscontrato una diminuzione

statisticamente significativa nella conta media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo con

etanercept o solo con sulfasalazina. Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto. I medici

devono essere cauti quando valutano la terapia combinata con sulfasalazina.

Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando etanercept è stato somministrato

con glucocorticoidi, salicilati (ad eccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non

steroidei (FANS), analgesici o metotrexato. Vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze sulle vaccinazioni.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco significative in studi con

metotrexato, digossina o warfarin.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono prendere in considerazione l'uso di misure contraccettive appropriate per

evitare l'instaurarsi di una gravidanza durante e fino a tre settimane dopo l'interruzione del

trattamento con Fubelv.

Studi di tossicità dello sviluppo su ratti e conigli non hanno rivelato alcuna prova di danno dovuto ad

etanercept sul feto o sul ratto neonato. Gli effetti di etanercept sugli esiti della gravidanza sono stati

indagati in due studi di coorte osservazionali. In uno studio osservazionale è stato rilevato un tasso più

elevato di difetti importanti alla nascita nelle gravidanze esposte a etanercept (n=370) durante il primo

trimestre, rispetto alle gravidanze non esposte a etanercept o ad altri antagonisti del TNF (n=164)

(odds ratio corretto 2,4, IC al 95%: 1,0-5,5). La tipologia dei difetti importanti alla nascita è risultata

conforme a quella segnalata con maggiore frequenza nella popolazione generale e non sono stati

identificati particolari modelli di anomalie. Non è stato rilevato un cambiamento nel tasso di aborto

spontaneo, natimortalità, o malformazioni minori. In un altro studio osservazionale di registro multi-

paese che ha confrontato il rischio di esiti avversi della gravidanza in donne esposte a etanercept

durante i primi 90 giorni di gravidanza (n=425) e donne esposte a farmaci non biologici (n=3497), non

è stato osservato alcun aumento del rischio di difetti importanti alla nascita (odds ratio [OR] grezzo =

1,22, IC al 95%: 0,79-1,90; OR corretto = 0,96, IC al 95%: 0,58-1,60 dopo correzione per il Paese, le

malattie della madre, la parità, l'età della madre e il fumo all'inizio della gravidanza). Inoltre, questo

studio non ha mostrato alcun aumento dei rischi di difetti alla nascita minori, parto prematuro,

natimortalità o infezioni nel primo anno di vita nei bambini nati da donne esposte a etanercept durante

la gravidanza. Fubelv deve essere usato in gravidanza solo se chiaramente necessario.

Etanercept attraversa la placenta ed è stato rilevato nel siero dei neonati nati da pazienti trattate con

etanercept durante la gravidanza. L'impatto clinico di questo meccanismo non è noto, tuttavia i neonati

possono essere a maggior rischio di infezione. La somministrazione di vaccini vivi a neonati nel

periodo di 16 settimane successivo all'ultima dose di Fubelv nella madre non è generalmente

Nei ratti che allattavano, dopo somministrazione sottocutanea, etanercept era escreto nel latte e

ritrovato nel siero dei cuccioli. Informazioni limitate nella letteratura pubblicata indicano che

etanercept è stato rilevato a bassi livelli nel latte materno. L’uso di etanercept potrebbe essere preso in

considerazione durante l’allattamento al seno tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il

bambino e di quello della terapia per la donna.

Si prevede che l’esposizione sistemica in un bambino allattato al seno sia bassa perché etanercept è

ampiamente degradato nel tratto gastrointestinale, sebbene siano disponibili dati limitati riguardanti

l’esposizione sistemica in un bambino allattato al seno. Pertanto, la somministrazione di vaccini vivi

(ad es., BCG) a un bambino allattato al seno mentre la madre sta assumendo etanercept può essere

presa in considerazione 16 settimane dopo l’interruzione dell’allattamento al seno (o in un momento

precedente se i livelli sierici di etanercept nel bambino non sono rilevabili).

Non sono disponibili dati preclinici sulla tossicità peri- e post-natale di etanercept e relativi agli effetti

di etanercept sulla fertilità e sulla performance riproduttiva generale.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Fubelv non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono le reazioni nel sito di iniezione (quali dolore,

gonfiore, prurito, arrossamento e sanguinamento a livello del sito di iniezione), infezioni (quali

infezioni alle vie respiratorie superiori, bronchite, infezioni della vescica ed infezioni della cute),

cefalea, reazioni allergiche, sviluppo di autoanticorpi, prurito e febbre.

Con etanercept sono state segnalate anche reazioni avverse gravi. Gli antagonisti del TNF, come

etanercept, influenzano il sistema immunitario e il loro uso può influenzare le difese dell'organismo

contro infezioni e cancro. Infezioni gravi sono state riscontrate in meno di 1 paziente su 100 trattati con

etanercept. Le segnalazioni includevano anche casi di sepsi e di infezioni con esito fatale o che

ponessero in grave pericolo la vita del paziente. Sono stati segnalati vari tumori maligni associati

all'uso di etanercept, inclusi casi di cancro al seno, al polmone, alla pelle e alle ghiandole linfatiche

Sono state segnalate anche gravi reazioni ematologiche, neurologiche e di tipo autoimmune. Queste

reazioni includono segnalazioni rare di casi di pancitopenia e segnalazioni molto rare di casi di anemia

aplastica. Eventi di demielinizzazione a livello centrale e periferico sono stati notati, rispettivamente,

raramente e molto raramente con l'uso di etanercept. Vi sono state rare segnalazioni di lupus,

condizioni correlate al lupus e vasculiti.

Elenco delle reazioni avverse

Il seguente elenco di reazioni avverse si basa sull’esperienza derivata dagli studi clinici negli adulti e

sulle esperienze post- marketing.

All'interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate secondo classi di

frequenza (numero presunto di pazienti con quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto

comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000,

<1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati

Classificazione Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota (la

per sistemi e ≥1/10 ≥1/100, <1/10 ≥1/1.000, ≥1/10.000, <1/10.000 frequenza non

organi <1/100 <1/1.000 può essere

base dei dati

Infezioni ed Infezioni Infezioni gravi Tubercolosi, Riattivazione

infestazioni (incluse (incluse infezione dell'epatite B,

infezione delle infezione

vie respiratorie cellulite, artrite (incluse infezioni

superiori, batterica, sepsi fungine invasive,

bronchite, ed infezione protozoarie,

cistite, infezione parassitaria)* batteriche,

della cute)* micobatteriche

atipiche, virali e

Tumori benigni, Tumori cutanei Melanoma Carcinoma a

maligni e non non maligno (vedere cellule di Merkel,

specificati (cisti e melanomici* paragrafo 4.4), sarcoma di

polipi compresi) (vedere linfoma, leucemia Kaposi (vedere

paragrafo 4.4) paragrafo 4.4)

Patologie del Trombocitopenia Pancitopenia* Anemia Istiocitosi

sistema , anemia, aplastica* ematofagica

emolinfopoietico leucopenia, (sindrome da

neutropenia attivazione dei

Disturbi del sistema

della cute e del

Classificazione Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota (la

per sistemi e ≥1/10 ≥1/100, <1/10 ≥1/1.000, ≥1/10.000, <1/10.000 frequenza non

organi <1/100 <1/1.000 può essere

base dei dati

Patologie del sistema

Cefalea Episodi di

SNC indicativi di

sclerosi multipla oppure

di situazioni localizzate

quali neurite ottica e

(vedere paragrafo 4.4),

incluse la sindrome di

infiammatoria cronica e

la neuropatia motoria

paragrafo 4.4), crisi

Patologie dell'occhio Uveite, sclerite

Patologie cardiache Peggioramento di

Nuova insorgenza di

polmonite e fibrosi

Classificazione Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota (la

per sistemi e ≥1/10 ≥1/100, <1/10 ≥1/1.000, ≥1/10.000, <1/10.000 frequenza non

organi <1/100 <1/1.000 può essere

base dei dati

Patologie epatobiliari Enzimi epatici

Patologie della cute e

nuova insorgenza o

Sindrome di Stevens-

Patologie del sistema

muscoloscheletri co e

del tessuto connettivo

Patologie renali e

Patologie generali e

alla sede di

Reazioni in sede di

*vedere “Descrizione delle reazioni avverse selezionate”, in basso.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Tumori maligni e disturbi linfoproliferativi

Durante gli studi clinici condotti con etanercept per una durata di circa 6 anni su 4.114 pazienti affetti

da artrite reumatoide, inclusi 231 pazienti trattati con etanercept in associazione a metotrexato in uno

studio con controllo attivo di 2 anni, sono stati osservati centoventinove (129) nuovi tumori maligni di

vario tipo. La frequenza e l'incidenza osservate in questi studi clinici sono state simili a quelle attese

per la popolazione studiata. In totale sono stati segnalati 2 tumori maligni in studi clinici della durata

di circa 2 anni che hanno coinvolto 240 pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con etanercept. In

studi clinici condotti per più di due anni su 351 pazienti affetti da spondilite anchilosante, sono stati

segnalati 6 tumori maligni in pazienti trattati con etanercept. In un gruppo di 2.711 pazienti con

psoriasi a placche trattati con etanercept in studi in doppio cieco e in aperto della durata fino a 2,5 anni

sono stati segnalati 30 tumori maligni e 43 tumori cutanei non melanomici.

In un gruppo di 7.416 pazienti trattati con etanercept in studi clinici nell'artrite reumatoide, artrite

psoriasica, spondilite anchilosante e psoriasi sono stati segnalati 18 linfomi.

Segnalazioni di vari tumori maligni (incluso carcinoma della mammella e del polmone, e linfoma)

sono state ricevute anche nel periodo post -marketing (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni in sede di iniezione

Rispetto al placebo, i pazienti con malattie reumatiche trattati con etanercept hanno mostrato

un'incidenza significativamente più alta di reazioni in sede di iniezione (36% contro 9%). Le reazioni

in sede di iniezione si sono di solito verificate durante il primo mese. La durata media variava

approssimativamente da 3 a 5 giorni.

La maggior parte delle reazioni in sede di iniezione verificatesi nei gruppi che hanno ricevuto

etanercept non sono state trattate mentre la maggior parte dei pazienti, che sono stati sottoposti a

terapia, ha ricevuto preparazioni topiche come corticosteroidi o antistaminici orali. Inoltre, alcuni

pazienti hanno sviluppato reazioni di richiamo in sede di iniezione caratterizzate da una reazione

cutanea nel punto di iniezione più recente, insieme ad una comparsa simultanea di reazioni in sede di

iniezione nei precedenti punti di iniezione. Di solito, queste reazioni sono state transitorie e non si

sono ripresentate durante il trattamento.

Durante le prime 12 settimane di trattamento negli studi clinici controllati in pazienti con psoriasi a

placche, circa il 13,6% dei pazienti trattati con etanercept ha sviluppato reazioni in sede di iniezione

rispetto al 3,4% dei pazienti trattati con placebo.

In studi placebo-controllati non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza delle infezioni gravi

(letali, pericolose per la vita o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa). Infezioni

gravi si sono verificate nel 6,3% dei pazienti affetti da artrite reumatoide trattati con etanercept fino a

48 mesi. Queste includono ascesso (in vari siti), batteriemia, bronchite, borsite, cellulite, colecistite,

diarrea, diverticolite, endocardite (sospetta), gastroenterite, epatite B, herpes zoster, ulcera della

gamba, infezione della bocca, osteomielite, otite, peritonite, polmonite, pielonefrite, sepsi, artrite

settica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea, infezione del tratto urinario, vasculite ed infezione

della ferita. Nello studio clinico con controllo attivo di due anni in cui i pazienti sono stati trattati con

etanercept da solo o con metotrexato da solo o con etanercept in associazione a metotrexato, il tasso di

infezioni gravi è risultato essere simile tra i gruppi trattati. Comunque, non può essere escluso che la

associazione di etanercept con metotrexato possa essere associata ad un aumento del tasso di infezioni.

Non vi sono state differenze nell'incidenza delle infezioni tra i pazienti trattati con etanercept e quelli

trattati con placebo per la psoriasi a placche negli studi clinici placebo controllati della durata fino a

24 settimane. Sono state riscontrate infezioni gravi, comprese cellulite, gastroenteriti, polmoniti,

colecistiti, osteomieliti, gastriti, appendiciti, fasciti streptococciche, miositi, shock settico, diverticolite

e ascessi, nei pazienti trattati con etanercept. Negli studi sull'artrite psoriasica in doppio cieco e in

aperto, 1 paziente ha riportato un'infezione grave (polmonite).

Durante l'uso di etanercept sono state segnalate infezioni gravi e fatali; i patogeni riscontrati includono

batteri, micobatteri (incluso quello tubercolare), virus e funghi. Alcune si sono verificate entro poche

settimane dall'inizio del trattamento con etanercept in pazienti che avevano condizioni predisponenti di

base (ad esempio, diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di infezioni in atto o croniche)

in aggiunta all’artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Fubelv può far aumentare

la mortalità in pazienti con sepsi diagnosticata.

Sono state segnalate infezioni opportunistiche in associazione a etanercept, incluse infezioni fungine

invasive, parassitarie (comprese le protozoarie), virali (compreso herpes zoster), batteriche (incluse

Listeria e Legionella) e micobatteriche atipiche. In un insieme di dati raccolti in studi clinici,

l'incidenza complessiva di infezioni opportunistiche è stata dello 0,09% per 15.402 soggetti che

avevano ricevuto etanercept. Il tasso regolato in base all'esposizione è stato di 0,06 eventi per 100

pazienti-anno. Nell'esperienza post-marketing, circa la metà di tutti i casi di infezioni opportunistiche

globali sono state infezioni fungine invasive. Le infezioni fungine invasive più comunemente

segnalate comprendevano Candida, Pneumocystis, Aspergillus e Histoplasma. Le infezioni fungine

invasive costituiscono più della metà degli eventi fatali tra i pazienti che hanno sviluppato infezioni

opportunistiche. La maggior parte dei casi con esito fatale è stata segnalata nei pazienti con polmonite

da Pneumocystis, infezioni fungine sistemiche aspecifiche e aspergillosi (vedere paragrafo 4.4).

Campioni di siero dei pazienti adulti sono stati testati per gli autoanticorpi in diversi momenti. Tra i

pazienti affetti da artrite reumatoide sottoposti al test per gli anticorpi antinucleo (ANA), la

percentuale dei pazienti che ha sviluppato una nuova positività agli ANA (≥1:40) è risultata più alta tra

i pazienti trattati con etanercept (11%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (5%). La percentuale dei

pazienti che hanno sviluppato una nuova positività agli anticorpi anti DNA- doppia elica è risultata

ancora più elevata mediante il test radioimmunologico (15% dei pazienti trattati con etanercept contro

il 4% dei pazienti trattati con placebo) e mediante il test Crithidia luciliae (3% dei pazienti trattati con

etanercept rispetto a zero pazienti trattati con placebo). La percentuale dei pazienti trattati con

etanercept che ha sviluppato anticorpi anticardiolipina ha subito un incremento simile a

quelloosservato in pazienti trattati con placebo. L'impatto del trattamento a lungo termine con

etanercept sullo sviluppo di malattie autoimmuni è sconosciuto.

Raramente è stato segnalato nei pazienti, inclusi quelli con fattore reumatoide positivo, lo sviluppo di

altri autoanticorpi in associazione a una sindrome simil-lupoide o eruzioni cutanee compatibili, da un

punto di vista clinico e bioptico, con un lupus cutaneo subacuto o con un lupus discoide.

Pancitopenia e anemia aplastica

Vi sono state segnalazioni post-marketing di pancitopenia e anemia aplastica, alcune delle quali ad

esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Patologie polmonari interstiziali

In studi clinici controllati di etanercept per tutte le indicazioni terapeutiche, la frequenza (incidenza

percentuale) di patologie polmonari interstiziali in pazienti che assumevano etanercept senza

metotrexato concomitante è stata pari allo 0,06% (frequenza rara). In studi clinici controllati che

consentivano il trattamento concomitante con etanercept e metotrexato, la frequenza (incidenza

percentuale) di patologie polmonari interstiziali è stata pari allo 0,47% (frequenza non comune). Vi

sono state segnalazioni post-marketing di patologie interstiziali polmonari (incluse polmonite e fibrosi

polmonare), alcune delle quali hanno avuto esiti fatali.

Trattamento concomitante con anakinra

In studi in cui i pazienti adulti sono stati trattati contemporaneamente con etanercept più anakinra, è

stata osservata un'incidenza maggiore di infezioni gravi rispetto ad etanercept da solo e il 2% dei

pazienti (3/139) ha sviluppato neutropenia (conta assoluta dei neutrofili <1.000/mm³). Un paziente

neutropenico ha sviluppato cellulite che si è risolta dopo l’ospedalizzazione (vedere paragrafi 4.4 e

Enzimi epatici elevati

Nei periodi in doppio cieco di studi clinici controllati di etanercept per tutte le indicazioni

terapeutiche, la frequenza (incidenza percentuale) di eventi avversi di enzimi epatici elevati in pazienti

che assumevano etanercept senza metotrexato concomitante è stata pari allo 0,54% (frequenza non

comune). Nei periodi in doppio cieco di studi clinici controllati che consentivano il trattamento

concomitante con etanercept e metotrexato, la frequenza (incidenza percentuale) di eventi avversi di

enzimi epatici elevati è stata pari al 4,18% (frequenza comune).

In studi clinici controllati di etanercept per tutte le indicazioni terapeutiche, la frequenza (incidenza

percentuale) di epatite autoimmune in pazienti che assumevano etanercept senza metotrexato

concomitante è stata pari allo 0,02% (frequenza rara). In studi clinici controllati che consentivano il

trattamento concomitante con etanercept e metotrexato, la frequenza (incidenza percentuale) di epatite

autoimmune è stata pari allo 0,24% (frequenza non comune).

Effetti indesiderati in pazienti pediatrici affetti da artrite idiopatica giovanile

Generalmente, gli eventi avversi in pazienti pediatrici affetti da artrite idiopatica giovanile sono stati

simili per frequenza e tipologia a quelli osservati nei pazienti adulti. Le differenze rispetto agli adulti ed

altre considerazioni particolari sono discusse nei paragrafi successivi.

I tipi di infezioni osservate durante gli studi clinici in pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile di

età compresa fra i 2 e i 18 anni erano generalmente da lievi a moderati e simili a quelli comunemente

osservate in una popolazione pediatrica ambulatoriale. Gli eventi avversi severi segnalati

comprendevano varicella con segni e sintomi di meningite asettica risoltasi senza postumi (vedere

anche paragrafo 4.4), appendicite, gastroenterite, depressione/alterazioni della personalità, ulcera

cutanea, esofagite/gastrite, shock settico da streptococco di gruppo A, diabete mellito di tipo I,

infezione del tessuto molle ed infezioni di ferite chirurgiche.

In uno studio su bambini affetti da artrite idiopatica giovanile di età compresa tra 4 e 17 anni, 43

bambini su 69 (62%) hanno sviluppato un’infezione mentre ricevevano etanercept durante i 3 mesi

dello studio (parte 1 in aperto) e la frequenza e la gravità delle infezioni è stata simile in 58 pazienti

che hanno completato la terapia nell’estensione in aperto di 12 mesi. La tipologia e la proporzione di

eventi avversi in pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile sono state simili a quelle osservate negli

studi con etanercept su pazienti adulti affetti da artrite reumatoide e sono state per la maggior parte

lievi. Vari eventi avversi sono stati segnalati più comunemente nei 69 pazienti affetti da artrite

idiopatica giovanile che assumevano etanercept per 3 mesi rispetto ai 349 adulti affetti da artrite

reumatoide. Questi comprendevano cefalea (19% dei pazienti, 1,7 eventi per paziente/anno), nausea

(9%, 1,0 evento per paziente/anno), dolore addominale (19%, 0,74 eventi per paziente/anno) e vomito

(13%, 0,74 eventi per paziente/anno).

Sono stati segnalati 4 casi di sindrome da attivazione dei macrofagi negli studi clinici sull’artrite

Effetti indesiderati in pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche

In uno studio della durata di 48 settimane condotto su 211 bambini di età compresa tra 4 e 17 anni affetti

da psoriasi pediatrica a placche, gli eventi avversi segnalati sono stati simili a quelli visti in studi

precedenti negli adulti affetti da psoriasi a placche.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’ allegato V.

Durante gli studi clinici su pazienti affetti da artrite reumatoide non sono state osservate tossicità dose-

limitanti. La più alta dose valutata è stata una dose di carico endovenosa di 32 mg/m² seguita da una

dose sottocutanea di 16 mg/m² somministrata due volte a settimana. Un paziente affetto da artrite

reumatoide si è erroneamente auto-somministrato 62 mg di etanercept per via sottocutanea due volte a

settimana per 3 settimane, senza sperimentare effetti indesiderati. Non si conosce l'antidoto per

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori del fattore di necrosi tumorale α (TNF-α)

codice ATC: L04AB01

Fubelv è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web della

Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu .

Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una citochina predominante nel processo infiammatorio

dell'artrite reumatoide. Elevati livelli di TNF sono stati anche rilevati nella sinovia e nelle placche

psoriasiche di pazienti con artrite psoriasica e nel siero e nel tessuto sinoviale di pazienti con

spondilite anchilosante. Nella psoriasi a placche, l'infiltrazione di cellule infiammatorie, comprese le

cellule T, porta ad un aumento dei livelli di TNF nelle lesioni psoriasiche rispetto ai livelli presenti

nella cute non affetta. Etanercept è un inibitore competitivo del legame del TNF ai propri recettori

cellulari superficiali e perciò inibisce l'attività biologica del TNF. Il TNF e la linfotossina sono

citochine pro-infiammatorie che si legano a due distinti recettori cellulari superficiali: i recettori del

fattore di necrosi tumorale (TNFR) da 55 kilodalton (p55) e da 75 kilodalton (p75). Entrambi i TNFR

esistono naturalmente nelle forme legate alla membrana e solubile. Si pensa che i TNFR nella forma

solubile regolino l'attività biologica del TNF.

Il TNF e la linfotossina esistono prevalentemente come omotrimeri e la loro attività biologica dipende

dal legame crociato ai TNFR superficiali cellulari. I recettori solubili dimerici, come l'etanercept,

possiedono una affinità di legame per il TNF più alta di quella dei recettori monomerici e sono

inibitori competitivi notevolmente più potenti del legame del TNF con i propri recettori cellulari.

Inoltre, l'utilizzo di una regione Fc immunoglobulinica come elemento di fusione nella costruzione di

un recettore dimerico conferisce una emivita plasmatica più lunga.

La maggior parte della patologia articolare nell'artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante e

della patologia cutanea nella psoriasi a placche è mediata da molecole pro -infiammatorie che sono

collegate in un network controllato dal TNF. Si pensa che il meccanismo d'azione dell'etanercept

consista in una inibizione competitiva del legame del TNF ai recettori superficiali TNFR, che previene

le risposte cellulari mediate dal TNF rendendo il TNF biologicamente inattivo. L'etanercept può anche

modulare le risposte biologiche controllate da molecole addizionali a cascata (ad esempio, citochine,

molecole di adesione o proteinasi) che sono indotte o regolate dal TNF.

Efficacia e sicurezza clinica

In questo paragrafo sono presentati dati provenienti da quattro studi clinici randomizzati controllati in

adulti con artrite reumatoide, da uno studio negli adulti con artrite psoriasica, da uno studio negli

adulti con spondilite anchilosante, da due studi negli adulti con spondiloartrite assiale non radiologica,

da quattro studi negli adulti con psoriasi a placche, da tre studi sull'artrite idiopatica giovanile e da uno

studio nei pazienti pediatrici con psoriasi a placche.

Pazienti adulti con artrite reumatoide

L'efficacia di etanercept è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio- cieco, placebo-

controllato. Lo studio ha valutato 234 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide in fase attiva, che non

avevano risposto alla terapia con almeno uno ma non più di quattro farmaci antireumatici modificanti

la malattia (DMARD). Dosi di 10 mg o 25 mg di etanercept o placebo sono state somministrate per via

sottocutanea due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. I risultati di questo studio clinico controllato

sono stati espressi in percentuale di miglioramento dell'artrite reumatoide utilizzando il criterio di

risposta dell'American College of Rheumatology (ACR).

Le risposte ACR 20 e 50 sono state maggiori nei pazienti trattati con etanercept a 3 e a 6 mesi, rispetto

ai pazienti trattati con placebo (ACR 20: etanercept 62% e 59%, placebo 23% e 11% rispettivamente a

3 e 6 mesi; ACR 50: etanercept 41% e 40%, placebo 8% e 5% rispettivamente a 3 e a 6 mesi; p<0,01

etanercept versus placebo a tutti gli intervalli di tempo sia per le risposte ACR 20 che ACR 50).

Circa il 15% dei pazienti che hanno ricevuto etanercept ha raggiunto una risposta ACR 70 al 3° mese e

al 6° mese, rispetto a meno del 5% dei soggetti del braccio placebo. Tra i pazienti che hanno ricevuto

etanercept, le risposte cliniche sono state generalmente osservate tra 1 e 2 settimane successive

all'inizio della terapia e quasi tutte si sono verificate entro 3 mesi. È stata osservata una dose risposta: i

risultati ottenuti con 10 mg sono stati intermedi tra il placebo e 25 mg. Etanercept è risultato

significativamente migliore del placebo in tutti i parametri dei criteri ACR, così come nelle altre

valutazioni dell'attività della malattia dell'artrite reumatoide non comprese nei criteri di risposta ACR

come, per esempio, la rigidità mattutina. Durante lo studio è stato somministrato, ogni 3 mesi, un

“Health Assessment Questionnaire” (HAQ), che comprendeva disabilità, vitalità, salute mentale,

condizioni di salute generali e sotto-domini riguardanti le condizioni di salute artrite-correlate. Tutti i

sotto-domini del HAQ migliorarono nei pazienti trattati con etanercept, confrontati con i controlli a 3 e

a 6 mesi.

Dopo l'interruzione di etanercept i sintomi dell'artrite generalmente ritornano entro un mese. Il

ripristino del trattamento con etanercept dopo una interruzione fino a 24 mesi porta alla medesima

entità di risposte dei pazienti che hanno ricevuto etanercept senza interruzione della terapi, sulla base

dei risultati degli studi in aperto. Sono state osservate risposte durature mantenute fino a 10 anni

nell'estensione della terapia negli studi clinici in aperto nel caso in cui i pazienti abbiano ricevuto

etanercept senza interruzione.

L'efficacia di etanercept è stata confrontata con il metotrexato in uno studio randomizzato, con

controllo attivo, avente come obiettivo primario la valutazione radiografica in cieco, su 632 pazienti

adulti con artrite reumatoide in fase attiva (presente da <3 anni) che non avevano mai ricevuto il

trattamento con metotrexato. Dosi di 10 mg o 25 mg di etanercept sono state somministrate per via

sottocutanea (SC) due volte a settimana fino a 24 mesi. Le dosi di metotrexato sono state aumentate da

7,5 mg/settimana fino ad un massimo di 20 mg/settimana nel corso delle prime 8 settimane dello

studio e proseguite fino a 24 mesi. Il miglioramento clinico con etanercept 25 mg, compreso l'inizio

dell'effetto entro 2 settimane, è stato simile a quello osservato negli studi precedenti, ed è stato

mantenuto fino a 24 mesi. Al basale i pazienti avevano un moderato grado di disabilità, con un

punteggio medio di HAQ compreso tra 1,4 e 1,5. Il trattamento con etanercept 25 mg ha determinato

un sostanziale miglioramento a 12 mesi, con il 44% circa dei pazienti che ha raggiunto un punteggio

HAQ normale (inferiore a 0,5). Tale miglioramento è stato mantenuto durante il 2° anno di questo

In questo studio, il danno strutturale dell'articolazione è stato valutato con metodo radiografico ed

espresso come cambiamento nel Total Sharp Score (TSS), che comprende il tasso di erosione ed il

tasso di riduzione dello spazio articolare (JSN). Le radiografie di mani/polsi e piedi sono state lette

all'inizio dello studio e a 6, 12 e 24 mesi. La dose di 10 mg di etanercept ha avuto un effetto

sistematicamente minore sul danno strutturale rispetto alla dose da 25 mg. La dose di 25 mg di

etanercept ha avuto un effetto significativamente superiore sul tasso di erosione sia a 12 che a 24 mesi

rispetto al metotrexato. Le differenze nel TSS e nel JSN non sono risultate statisticamente significative

tra metotrexato ed etanercept 25 mg. I risultati sono mostrati nella seguente figura:

Progressione radiografica: confronto di etanercept vs metotrexato in pazienti con artrite

reumatoide della durata <3 anni

In un ulteriore studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo, l'efficacia clinica, la

sicurezza e la progressione radiografica in pazienti con artrite reumatoide trattati con il solo etanercept

(25 mg due volte a settimana), con il solo metotrexato (da 7,5 a 20 mg a settimana, dose media di 20

mg) e con la associazione di etanercept e metotrexato, iniziati contemporaneamente, sono state

raffrontate su 682 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva da un periodo compreso tra i 6

mesi e i 20 anni (media 5 anni) che avevano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un farmaco

antireumatico modificante la malattia (DMARD) diverso da metotrexato.

I pazienti nel gruppo terapeutico di etanercept in associazione a metotrexato hanno avuto una risposta

ACR 20, ACR 50, ACR 0 e un miglioramento dei punteggi DAS e HAQ sia a 24 che a 52 settimane

significativamente più elevati rispetto ai pazienti di entrambi i gruppi trattati in monoterapia (i risultati

sono mostrati nella tavola sotto riportata).

Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per etanercept in associazione a

metotrexato rispetto ad etanercept in monoterapia e metotrexato in monoterapia.

Risultati sull'efficacia clinica a 12 mesi: confronto etanercept vs metotrexato vs etanercept in

associazione a metotrexato in pazienti affetti da artrite reumatoide da un periodo compreso tra 6

mesi e 20 anni

a: I pazienti che non hanno completato i 12 mesi di studio sono stati considerati non responder.

b: I valori per Disease Activity Score (DAS) sono le medie.

c: La remissione è definita come DAS

Valori di p nei confronti a coppie: † = p<0,05 per il confronto di etanercept + metotrexato vs

metotrexato e φ = p<0,05 per il confronto di etanercept + metotrexato vs etanercept

La progressione radiografica a 12 mesi è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con

etanercept rispetto al gruppo trattato con metotrexato, mentre l’associazione dei due è risultata

significativamente migliore di entrambe le monoterapie nel rallentare la progressione radiografica

(vedere figura sotto riportata).

Progressione radiografica: confronto etanercept vs metotrexato vs etanercept in associazione a

metotrexato in pazienti affetti da artrite reumatoide da un periodo compreso tra 6 mesi e 20

anni (risultati a 12 mesi)

Valori di p nei confronti a coppie: * = p<0,05 per il confronto di etanercept vs metotrexato, † =

p<0,05, per il confronto di etanercept + metotrexato vs metotrexato e φ = p<0,05 per il confronto di

etanercept + metotrexato vs etanercept.

Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per etanercept in associazione a

metotrexato rispetto ad etanercept in monoterapia e metotrexato in monoterapia. Analogamente,

vantaggi significativi per etanercept in monoterapia rispetto a metotrexato in monoterapia sono stati

osservati dopo 24 mesi.

In un'analisi nella quale tutti i pazienti che hanno abbandonato lo studio per qualunque motivo sono

stati considerati come se avessero avuto una progressione radiologica, la percentuale di pazienti senza

progressione (cambiamento di TSS ≤0,5) a 24 mesi è stata maggiore nel gruppo trattato con etanercept

in associazione a metotrexato rispetto al gruppo trattato con solo etanercept e con solo metotrexato

(rispettivamente 62%, 50% e 36%; p<0,05). La differenza fra il gruppo trattato con solo etanercept e il

gruppo trattato con solo metotrexato era anche significativa (p<0,05). Fra i pazienti che hanno

completato i 24 mesi interi di terapia nello studio, i tassi di non progressione sono stati rispettivamente

del 78%, 70% e 61%.

La sicurezza e l'efficacia di 50 mg di etanercept (due iniezioni SC da 25 mg) somministrate una volta a

settimana sono state valutate in uno studio controllato in doppio cieco di 420 pazienti con artrite

reumatoide attiva. In questo studio, 53 pazienti hanno ricevuto placebo, 214 pazienti hanno ricevuto

50 mg di etanercept una volta a settimana e 153 pazienti hanno ricevuto 25 mg di etanercept due volte

a settimana. Il profilo di sicurezza e l'efficacia dei due regimi di trattamento con etanercept sono

risultati comparabili all’8ª settimana per i loro effetti sui segni e sintomi dell'artrite reumatoide; i dati

alla 16ª settimana non hanno mostrato comparabilità (non- inferiorità) tra i due regimi.

Pazienti adulti con artrite psoriasica

L'efficacia di etanercept è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio- cieco, placebo-

controllato su 205 pazienti affetti da artrite psoriasica. I pazienti avevano un'età compresa tra i 18 e i

70 anni e presentavano artrite psoriasica in forma attiva (≥3 articolazioni tumefatte e ≥3 articolazioni

dolenti) in almeno una delle seguenti forme: (1) coinvolgimento delle interfalangee distali (DIP); (2)

artrite poliarticolare (assenza di noduli reumatoidi e presenza di psoriasi); (3) artrite mutilante; (4)

artrite psoriasica asimmetrica; o (5) anchilosi spondilitico-simile. I pazienti presentavano anche psoriasi

a placche con un indice di lesione ≥2 cm di diametro.

I pazienti erano stati precedentemente trattati con FANS (86%), DMARD (80%) e corticosteroidi

(24%). I pazienti in terapia con metotrexato (stabile per ≥2 mesi) potevano continuare ad una dose

stabile di metotrexato ≤25 mg/settimana. Dosi di 25 mg di etanercept (basate sugli studi per

determinare la dose nei pazienti affetti da artrite reumatoide) o di placebo sono state somministrate SC

due volte a settimana per 6 mesi. Alla fine dello studio in doppio cieco, i pazienti potevano partecipare

a uno studio di estensione in aperto a lungo termine della durata totale fino a 2 anni.

Le risposte cliniche sono state espresse come percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta

ACR 20, 50 e 70 e come percentuale di miglioramento secondo i criteri di risposta per l'artrite

psoriasica (Psoriatic Arthritis Response Criteria , PsARC). I risultati sono elencati nella tabella

Risposte dei pazienti affetti da artrite psoriasica in uno studio placebo-controllato

Risposta ad artrite psoriasica Percentuale di pazienti

Placebo n=104 Etanercepta n=101

ACR 20 3° mese 15 59b

6° mese 13 50b

ACR 50 3° mese 4 38b

6° mese 4 37b

ACR 70 3° mese 0 11b

6° mese 1 9c

PsARC 3° mese 31 72b

6° mese 23 70b

a 25 mg di etanercept SC due volte a settimana

b p<0,001, etanercept vs placebo

c p<0,01, etanercept vs placebo

Nei pazienti affetti da artrite psoriasica che hanno ricevuto etanercept, le risposte cliniche sono state

evidenti alla prima visita (4 settimane) e si sono mantenute stabili durante i 6 mesi di terapia.

Etanercept è stato significativamente migliore rispetto al placebo per tutti gli indici di attività della

malattia (p<0,001), e le risposte sono state simili con o senza una terapia concomitante con

metotrexato. La qualità della vita nei pazienti affetti da artrite psoriasica è stata valutata ad ogni visita

usando l'indice di disabilità HAQ. Il punteggio dell'indice di disabilità era significativamente

migliorato a tutte le visite nei pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con etanercept, rispetto a

quelli trattati con placebo (p<0,001).

Le variazioni radiografiche sono state valutate nello studio sull'artrite psoriasica. Le radiografie delle

mani e dei polsi sono state ottenute al basale e ai mesi 6, 12 e 24. Il TSS modificato al mese 12 è

presentato nella tabella sotto riportata. In un'analisi nella quale tutti i pazienti che hanno abbandonato

lo studio per qualsiasi ragione sono stati considerati come se avessero avuto una progressione

radiologica, la percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento al TSS ≤0,5) al mese 12 era

più elevata nel gruppo trattato con etanercept in confronto al gruppo trattato con il placebo

(rispettivamente 73% vs. 47%; p≤0,001). L'effetto di etanercept sulla progressione radiografica è stato

stabile nei pazienti che hanno continuato il trattamento durante il secondo anno. Il rallentamento del

danno alle articolazioni periferiche era osservato nei pazienti con coinvolgimento poliarticolare

simmetrico delle articolazioni.

Variazione media (ES) annualizzata dal basale nel total sharp score

Tempo Placebo (n=104) Etanercept (n=101)

Mese 12 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a

ES = errore standard

Il trattamento con etanercept ha portato a un miglioramento nella funzione fisica durante il periodo in

doppio cieco, e questo beneficio si è mantenuto stabile durante l'esposizione a lungo termine fino a un

massimo di 2 anni.

Vi è insufficiente evidenza dell'efficacia di etanercept in pazienti con artropatie simil spondilite

anchilosante e artrite psoriasica mutilante a causa del basso numero di pazienti studiati.

Non sono stati effettuati studi in pazienti con artrite psoriasica al dosaggio di 50 mg una volta a

settimana. L’evidenza dell'efficacia del dosaggio di una volta a settimana in questa popolazione di

pazienti si è basata sui dati degli studi in pazienti con spondilite anchilosante.

Pazienti adulti con spondilite anchilosante

L'efficacia di etanercept nella spondilite anchilosante è stata valutata in 3 studi randomizzati, in

doppio-cieco, che hanno confrontato la somministrazione di etanercept 25 mg due volte a settimana

con il placebo. Sono stati arruolati in totale 401 pazienti, di cui 203 trattati con etanercept. Il più ampio

di questi studi (n=277) ha arruolato pazienti che avevano un'età compresa tra i 18 e i 70 anni e

presentavano spondilite anchilosante in forma attiva, definita come un punteggio ≥30 su scala

analogico-visiva (VAS) per la media della durata e intensità della rigidità mattutina più un punteggio

VAS ≥30 per almeno 2 dei seguenti 3 parametri: valutazione globale del paziente; media dei valori

VAS per il dolore lombosacrale notturno e complessivo; media di 10 domande del “Bath Ankylosing

Spondylits Functional Index” (BASFI). I pazienti che ricevevano DMARD, FANS o corticosteroidi

potevano continuare ad assumerli a dosi stabili. Nello studio non erano inclusi pazienti con anchilosi

completa della spina dorsale. Dosi di 25 mg di etanercept (basate su studi per determinare la dose in

pazienti con artrite reumatoide) o placebo sono state somministrate per via sottocutanea due volte a

settimana per 6 mesi in 138 pazienti.

La misura primaria di efficacia (ASAS 20) è risultata essere un miglioramento ≥20% in almeno 3 dei 4

domini del’ “Assessment in Ankylosing Spondylitis” (ASAS) (valutazione globale del paziente, dolore

lombosacrale, BASFI e infiammazione) ed assenza di peggioramento nel dominio rimanente. Le

risposte ASAS 50 e ASAS 70 sono state basate sugli stessi criteri, rispettivamente con un 50% o un

70% di miglioramento.

Rispetto al placebo, il trattamento con etanercept ha comportato miglioramenti significativi in ASAS

20, ASAS 50 e ASAS 70 già a partire da 2 settimane dopo l'inizio della terapia.

Risposte in pazienti con spondilite anchilosante in uno studio placebo-controllato

Percentuale di pazienti

Risposta spondilite anchilosante Placebo

2 settimane 22 46a

3 mesi 27 60a

6 mesi 23 58a

2 settimane 7 24a

3 mesi 13 45a

6 mesi 10 42a

2 settimane 2 12b

3 mesi 7 29b

6 mesi 5 28b

a p<0,001, etanercept vs. placebo

b p=0,002, etanercept vs placebo

Tra i pazienti con spondilite anchilosante che hanno ricevuto etanercept, le risposte cliniche erano

evidenti già dalla prima visita (2 settimane) e si sono mantenute stabili nei 6 mesi di terapia. Le

risposte erano simili nei pazienti che stavano o non stavano assumendo terapie concomitanti al basale.

Risultati simili sono stati ottenuti in due studi sulla spondilite anchilosante di minori dimensioni.

In un quarto studio, in doppio-cieco, placebo-controllato su 356 pazienti con spondilite anchilosante

attiva, sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di etanercept 50 mg (due iniezioni sottocutanee da

25 mg) somministrato una volta a settimana, confrontato con etanercept 25 mg somministrato due

volte a settimana. I profili di sicurezza e di efficacia di 50 mg una volta a settimana e 25 mg due volte a

settimana erano simili.

Pazienti adulti con spondiloartrite assiale non radiologica

L'efficacia di etanercept nei pazienti con spondiloartrite assiale non radiologica (nr-AxSpA) è stata

valutata in uno studio randomizzato, con una fase in doppio cieco di 12 settimane, controllato con

placebo. Lo studio ha valutato 215 pazienti adulti (popolazione intent-to-treat modificata) affetti da

spondiloartrite assiale non radiologica attiva (da 18 a 49 anni di età), definiti come pazienti che

soddisfacevano i criteri classificativi ASAS di spondiloartrite assiale ma non i criteri New York

modificati per SA. I pazienti dovevano anche avere dimostrato una risposta inadeguata o

un'intolleranza a due o più farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS). Nel periodo in doppio

cieco, i pazienti hanno ricevuto dosi di 50 mg alla settimana di etanercept o di placebo per 12

settimane. La principale misura di efficacia (ASAS 40) è stata rappresentata da un miglioramento del

40% in almeno tre dei quattro domini ASAS e l'assenza di deterioramento nel quarto dominio. Al

periodo in doppio cieco ha fatto seguito un periodo in aperto durante il quale tutti i pazienti hanno

ricevuto una dose di 50 mg di etanercept alla settimana per le successive 92 settimane. È stata eseguita

una RM delle articolazioni sacro iliache e della colonna per determinare il grado di infiammazione al

basale e a 12 e 104 settimane.

Rispetto al placebo, il trattamento con etanercept ha dimostrato un miglioramento statisticamente

significativo come risposta ASAS 40, ASAS 20 e ASAS 5/6. Si è anche rilevato un miglioramento

significativo nella risposta ai criteri ASAS di remissione parziale e nei punteggi BASDAI 50. I

risultati ottenuti alla settimana 12 sono illustrati nella tabella sottostante.

Risposta di efficacia di uno studio di spondiloartrite assiale non radiologica, controllato con

placebo: percentuale di pazienti che hanno raggiunto gli endpoint

Risposte cliniche, in doppio

cieco, alla settimana 12

N= da 106 a 109*

N= da 103 a 105*

ASAS** 40 15,7 32,4b

ASAS 20 36.1 52,4c

ASAS 5/6 10,4 33,0a

Remissione parziale ASAS 11,9 24,8c

BASDAI***50 23,9 43,8b

*Alcuni pazienti non hanno fornito dati completi per ciascun endpoint

**ASAS=Assessments in Spondyloarthritis International Society

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

a: p<0,001, b: <0,01 e c: <0,05, tra rispettivamente etanercept e placebo

Alla settimana 12 si è osservato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio

SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) assegnato all'articolazione sacro-iliaca

(SIJ) in base alla RM eseguita sui pazienti che ricevevano etanercept. La variazione media corretta

rispetto al basale è risultata pari a 3,8 nei pazienti trattati con etanercept (n=95) rispetto a 0,8 nei

pazienti trattati con placebo (n=105) (p<0,001). Alla settimana 104 il cambiamento medio rispetto al

basale nel punteggio SPARCC in base alla RM eseguita sui pazienti che ricevevano etanercept era di

4,64 per la SJI (n=153) e di 1,40 per la colonna (n=154)

Alla settimana 12, etanercept ha dimostrato, da un punto di vista statistico, un miglioramento

significativamente superiore al basale rispetto al placebo, nella maggior parte delle valutazioni sulla

qualità della vita e funzione fisica correlate alla salute, tra cui BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis

Functional Index), EuroQol 5D Overall Health State Score e SF-36 Physical Component Score .

Le risposte cliniche nei pazienti con spondiloartrite assiale non radiologica che ricevevano etanercept

sono risultate evidenti alla prima visita (2 settimane) e si sono mantenute tali nei 2 anni di terapia.

Anche i miglioramenti nella qualità della vita e nella funzione fisica correlati alla salute si sono

mantenuti stabili nei 2 anni di terapia. Dai dati relativi ai 2 anni non sono emersi nuovi problemi di

sicurezza. Alla settimana 104, 8 soggetti hanno avuto una progressione allo score di grado 2 bilaterale

sull'RX spinale secondo il New York Radiological Grade modificato, indicativo di spondiloartropatia

Questo studio di fase 4 multicentrico, in aperto, in 3 parti ha valutato l’interruzione e il ritrattamento

con etanercept in pazienti con spondiloartrite assiale non radiografica (nr -AxSpa) attiva che hanno

raggiunto una risposta adeguata (malattia inattiva definita come punteggio ASDAS (Ankylosing

Spondylitis Disease Activity Score) basato sui livelli di CRP (proteina C-reattiva) inferiore a 1,3) dopo

24 settimane di trattamento.

209 pazienti adulti con nr-AxSpa attiva (di età compresa tra 18 e 49 anni), definiti come pazienti che

soddisfacevano i criteri classificativi ASAS (Assessment of SpondyloArthritis International Society)

di spondiloartrite assiale (ma non i criteri di New York modificati per SA) con positività alla risonanza

magnetica (infiammazione attiva alla RM fortemente indicativa di sacroileite associata a SpA) e/o

positività alla proteina C -reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP) (definita come hs-CRP > 3 mg/l) e

sintomi attivi definiti da un valore ASDAS-CRP pari o superiore a 2,1 alla visita di screening, hanno

ricevuto in aperto 50 mg di etanercept a settimana più terapia stabile di background con FANS al

dosaggio antinfiammatorio tollerato in modo ottimale per 24 settimane nella parte 1. I pazienti

dovevano anche avere dimostrato una risposta inadeguata o un’intolleranza a due o più farmaci anti-

infiammatori non steroidei (FANS). Alla settimana 24, 119 pazienti (57%) hanno raggiunto l’inattività

della malattia e sono entrati nella parte 2, fase di interruzione di 40 settimane, in cui i soggetti hanno

sospeso etanercept e mantenuto la terapia di background con FANS. La misura primaria di efficacia

era la riacutizzazione (definita come un punteggio ASDAS basato sui livelli di ESR (velocità di

eritrosedimentazione) pari o superiore a 2,1) entro 40 settimane dall’interruzione di etanercept. I

pazienti che hanno manifestato riacutizzazione sono stati sottoposti a ritrattamento con 50 mg di

etanercept a settimana per 12 settimane (parte 3).

Nella parte 2, la percentuale di pazienti che avevano manifestato ≥ 1 riacutizzazione è salita dal 22%

(25 su 112) alla settimana 4 al 67% (77 su 115) alla settimana 40. Complessivamente, il 75% dei

pazienti (86 su 115) ha manifestato una riacutizzazione in un dato momento entro 40 settimane

dall’interruzione di etanercept.

L’obiettivo secondario principale dello studio 2 era stimare il tempo alla riacutizzazione dopo

l’interruzione di etanercept e successivamente confrontare il tempo alla riacutizzazione con i pazienti

dello Studio 1 che avevano soddisfatto i requisiti di accesso alla fase di interruzione dello Studio 2 e

proseguito la terapia con etanercept.

Il tempo mediano alla riacutizzazione dopo l’interruzione di etanercept è stato di 16 settimane (IC al

95%: 13-24 settimane). Meno del 25% dei pazienti nello Studio 1 per i quali non si era proceduto

all’interruzione del trattamento ha manifestato una riacutizzazione nel corso delle 40 settimane

equivalenti alla parte 2 dello Studio 2. Il tempo alla riacutizzazione è risultato significativamente

inferiore a livello statistico nei soggetti che hanno interrotto il trattamento con etanercept (Studio 2)

rispetto ai soggetti che hanno ricevuto un trattamento continuo con etanercept (Studio 1), p < 0,0001.

Degli 87 pazienti che sono entrati nella parte 3 e che sono stati sottoposti a ritrattamento con 50 mg di

etanercept a settimana per 12 settimane, il 62% (54 su 87) ha nuovamente raggiunto l’inattività della

malattia, di cui il 50% entro 5 settimane (IC al 95%: 4- 8 settimane).

Pazienti adulti con psoriasi a placche

L'uso di etanercept nei pazienti è raccomandato secondo quanto descritto nel paragrafo 4.1. Nella

popolazione studiata, i pazienti che “non hanno risposto a” erano definiti da una risposta insufficiente

(PASI <50 o PGA inferiore a buono), o da un peggioramento della malattia durante il trattamento e

che erano stati adeguatamente trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo da valutare la

risposta ad almeno una delle tre principali terapie sistemiche secondo la disponibilità.

L'efficacia di etanercept nei confronti di altre terapie sistemiche in pazienti con psoriasi da moderata a

severa (responsiva ad altre terapie sistemiche) non è stata valutata in studi di confronto diretto tra

etanercept ed altre terapie sistemiche. Invece, la sicurezza e l'efficacia di etanercept sono state valutate

in quattro studi randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati. L'endpoint primario di efficacia in

tutti e quattro gli studi è stata la percentuale di pazienti che in ciascun gruppo di trattamento ha

raggiunto alla 12° settimana il PASI 75 (cioè un miglioramento di almeno il 75% rispetto al basale nel

punteggio dello Psoriasis Area and Severity Index [PASI]).

Lo studio 1 è stato uno studio di fase 2 in pazienti di età ≥18 anni con psoriasi a placche attiva ma

clinicamente stabile che interessava un'area di superficie corporea ≥10%. Centododici pazienti (112)

sono stati randomizzati a ricevere una dose di 25 mg di etanercept (n=57) o di placebo (n=55) due

volte a settimana per 24 settimane.

Lo studio 2 ha valutato 652 pazienti con psoriasi a placche cronica usando gli stessi criteri di

inclusione dello studio 1 con l'aggiunta di uno Psoriasis Area and Severity Index (PASI) di almeno 10

Etanercept è stato somministrato al dosaggio di 25 mg una volta a settimana, 25 mg due volte a

settimana o 50 mg due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. Durante le prime 12 settimane del

periodo di trattamento in doppio cieco, i pazienti hanno ricevuto placebo o uno dei tre dosaggi di

etanercept sopra menzionati. Dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti del gruppo trattato con

placebo hanno iniziato il trattamento con etanercept in cieco (25 mg due volte a settimana); i pazienti

dei gruppi in trattamento attivo hanno continuato fino alla settimana 24 con il dosaggio al quale erano

stati originariamente randomizzati.

Lo studio 3 ha valutato 583 pazienti e ha avuto gli stessi criteri di inclusione dello studio 2. I pazienti

in questo studio hanno ricevuto una dose di 25 mg o 50 mg di etanercept o placebo due volte a

settimana per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 25 mg di etanercept in aperto due

volte a settimana per ulteriori 24 settimane.

Lo studio 4 ha valutato 142 pazienti e ha avuto criteri di inclusione simili a quelli dello studio 2 e 3. I

pazienti di questo studio hanno ricevuto una dose di 50 mg di etanercept o placebo una volta a

settimana per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 50 mg di etanercept in aperto una

volta a settimana per ulteriori 12 settimane.

Nello studio 1, il gruppo trattato con etanercept ha avuto una percentuale significativamente maggiore

di pazienti con una risposta PASI 75 alla settimana 12 (30%) rispetto al gruppo trattato con placebo

(2%) (p<0,0001). A 24 settimane, il 56% dei pazienti del gruppo trattato con etanercept ha raggiunto il

PASI 75 rispetto al 5% dei pazienti trattati con placebo. I risultati principali degli studi 2, 3 e 4 sono

mostrati di seguito.

Risposte dei pazienti con psoriasi negli studi 2, 3 e 4

Studio 2 Studio 3 Studio 4

25 mg Bisett. 50 mg Bisett. 25 mg

n=166 n=162 n=162 n=164 n=164 n=193 n=196 n=196 n=46 n=96 n=90

Sett. 12 Sett. 12 Sett. 24a Sett. 12 Sett. 24a Sett. 12 Sett. 12 Sett. 12 Sett. 12 Sett. 12 Sett. 24a

PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83

PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71

* p≤0,0001 rispetto al placebo

a Non è stata effettuata alcuna comparazione statistica verso il placebo alla settimana 24 negli studi 2 e

4 poiché il gruppo originale trattato con placebo ha iniziato a ricevere etanercept 25 mg

bisettimanalmente o 50 mg una volta a settimana, dalla settimana 13 alla settimana 24.

b Dermatologist Static Global Assessment. “Clear” o “Almost Clear” definito come 0 o 1 su una scala

da 0 a 5.

Tra i pazienti con psoriasi a placche che hanno ricevuto etanercept, risposte significative rispetto al

placebo si sono evidenziate al momento della prima visita (2 settimane) e si sono mantenute stabili nei

24 mesi di terapia.

Lo studio 2 prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante il quale i pazienti che

raggiungevano un miglioramento PASI di almeno il 50% alla settimana 24 interrompevano il

trattamento. Durante il periodo di sospensione, i pazienti sono stati tenuti sotto osservazione per

verificare l’eventuale insorgenza di eventi “rebound” (PASI ≥150% del basale) e il tempo di ricaduta

(definito come una perdita di almeno metà del miglioramento ottenuto tra il basale e la settimana 24).

Durante il periodo di sospensione, i sintomi della psoriasi si sono gradualmente ripresentati, con un

tempo mediano alla ricaduta di malattia di 3 mesi. Non sono state osservate ricadute caratterizzate da

“rebound” e nessun evento avverso grave correlato alla psoriasi. Vi sono state alcune evidenze a

supporto del vantaggio di un nuovo trattamento con etanercept nei pazienti che erano inizialmente

responsivi al trattamento.

Nello studio 3 la maggior parte dei pazienti (77%) che all'inizio erano stati randomizzati a ricevere 50

mg due volte a settimana e che hanno ricevuto alla settimana 12 una dose ridotta a 25 mg di

etanercept due volte alla settimana, hanno mantenuto una risposta PASI 75 fino alla settimana 36. Per i

pazienti che hanno ricevuto 25 mg 2 volte a settimana durante tutto lo studio, la risposta PASI 75 ha

continuato a migliorare tra le settimane 12 e 36.

Nello studio 4, il gruppo trattato con etanercept ha avuto una più alta proporzione di pazienti con PASI

75 alla settimana 12 (38%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p<0,0001). Per i pazienti che

hanno ricevuto 50 mg una volta a settimana durante tutto lo studio, la risposta di efficacia ha

continuato a migliorare e il 71% dei pazienti ha raggiunto un PASI 75 alla settimana 24.

In uno studio a lungo termine (fino a 34 mesi) in aperto nel quale etanercept era somministrato senza

interruzione, la risposta clinica si è mantenuta stabile e la sicurezza è stata comparabile a quella negli

studi a breve termine.

Un'analisi dei dati degli studi clinici non ha rivelato al basale alcuna caratteristica della malattia che

possa aiutare il clinico a selezionare l'opzione di dosaggio più appropriata (intermittente o continuo).

Di conseguenza, la scelta della terapia continua o intermittente deve basarsi sul giudizio del medico e

sui bisogni individuali del paziente.

Anticorpi anti etanercept

Anticorpi anti etanercept sono stati rilevati nel siero di alcuni soggetti trattati con etanercept. Questi

anticorpi sono stati generalmente non-neutralizzanti e transitori. Non sembra esistere una correlazione

tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.

Pazienti pediatrici affetti da artrite idiopatica giovanile

La sicurezza e l'efficacia di etanercept sono state valutate in uno studio in due parti condotto su 69

bambini affetti da artrite idiopatica giovanile a decorso poliarticolare che avevano avuto diversi tipi di

esordio dell'artrite idiopatica giovanile (poliartrite, pauciartrite, esordio sistemico). Sono stati arruolati

pazienti di età compresa tra i 4 e i 17 anni affetti da artrite idiopatica giovanile a decorso poliarticolare

in fase attiva da moderata a severa, refrattari o intolleranti al metotrexato; i pazienti sono rimasti sotto

una dose stabile di un singolo farmaco anti -infiammatorio non- steroideo e/o prednisone (<0,2

mg/kg/giorno o massimo 10 mg). Durante la parte 1, tutti i pazienti hanno ricevuto 0,4 mg/kg

(massimo 25 mg per dose) di etanercept per via sottocutanea, due volte a settimana. Durante la parte 2,

i pazienti che mostravano una risposta clinica al giorno 90, sono stati randomizzati per continuare

etanercept o per ricevere il placebo per quattro mesi, e sono stati valutati per verificare la

riacutizzazione della malattia. Le risposte sono state valutate utilizzando l'ACR Pedi 30, definito come

miglioramento ≥30% in almeno tre di sei criteri fondamentali JRA e un peggioramento ≥30% in non

più di uno di sei criteri fondamentali JRA, inclusi conta delle articolazioni attive, limitazione del

movimento, valutazioni globali di medico e paziente/genitore, valutazione funzionale e velocità di

eritrosedimentazione (VES). La riacutizzazione della malattia è stata definita come peggioramento

≥30% in tre di sei criteri fondamentali JRA, un miglioramento ≥30% in non più di uno di sei criteri

fondamentali JRA ed un minimo di due articolazioni attive.

Nella parte 1 dello studio, 51 pazienti su 69 (74%) hanno manifestato una risposta clinica e sono

entrati nella parte 2. Nella parte 2, 6 pazienti su 25 (24%) che continuavano con etanercept

manifestavano la riacutizzazione della malattia, rispetto ai 20 pazienti dei 26 (77%) che ricevevano il

placebo (p=0,007). Dall'inizio della parte 2, il tempo medio alla riacutizzazione è stato ≥116 giorni per

i pazienti che ricevevano etanercept e 28 giorni per i pazienti che ricevevano il placebo. Dei pazienti

che hanno mostrato una risposta clinica al giorno 90 e che sono entrati nella parte 2 dello studio, alcuni

di quelli rimasti con etanercept hanno continuato a migliorare dal 3° fino al 7° mese, mentre quelli che

ricevevano il placebo non sono migliorati.

In uno studio di estensione sulla sicurezza, in aperto, 58 pazienti pediatrici provenienti dal precedente

studio (dall'età di 4 anni al tempo dell'arruolamento) hanno continuato a ricevere etanercept per un

periodo di tempo sino a 10 anni. Le percentuali di eventi avversi gravi ed infezioni gravi non sono

aumentate con l'esposizione a lungo termine.

La sicurezza a lungo termine di etanercept in monoterapia (n=103), di etanercept con metotrexato

(n=294) o di metotrexato in monoterapia (n=197) è stata valutata fino a 3 anni in un registro di 594

bambini di età compresa tra i 2 e i 18 anni con artrite idiopatica giovanile, 39 dei quali avevano un'età

compresa tra i 2 e i 3 anni. Complessivamente le infezioni sono state segnalate più comunemente nei

pazienti trattati con etanercept rispetto a quelli trattati con metotrexato in monoterapia (3,8 versus 2%),

e le infezioni associate all'utilizzo di etanercept sono state di maggiore gravità.

In un altro studio a singolo braccio, in aperto (n=127), 60 pazienti con oligoartrite estesa (OE)

pazienti dell'età di 2‑4 anni, 23 pazienti da 5 a 11 anni e 22 pazienti da 12 a 17 anni), 38 pazienti con

artrite correlata ad entesite (12‑17 anni di età) e 29 pazienti con artrite psoriasica (12‑17 anni di età)

sono stati trattati con etanercept alla dose di 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose),

somministrati settimanalmente per 12 settimane. In ciascuno dei sottotipi JIA, la maggior parte dei

pazienti rispondeva ai criteri ACR Pedi 30 ed aveva dimostrato un miglioramento clinico negli

endpoint secondari, quali numero di articolazioni dolenti e valutazione complessiva del medico. Il

profilo di sicurezza è stato coerente con quello osservato in altri studi JIA.

Dei 127 pazienti nello studio principale, 109 hanno partecipato allo studio di estensione in aperto e

sono stati seguiti per per altri 8 anni, per un totale di massimo 10 anni. Al termine dello studio di

estensione, 84/109 (77%) pazienti avevano completato lo studio; 27 (25%) stavano assumendo

attivamente etanercept, 7 (6%) si erano ritirati dal trattamento a causa di attività malattia

bassa/inattiva; 5 (5%) avevano ripreso il trattamento con etanercept dopo una precedente interruzione e

45 (41%) avevano interrotto etanercept (ma erano rimasti sotto osservazione); 25/109 (23%) pazienti

avevano interrotto definitivamente la partecipazione allo studio. I miglioramenti dello stato clinico

raggiunti nello studio principale sono stati generalmente mantenuti per tutti gli endpoint di efficacia

durante l’intero periodo di follow-up. I pazienti che assumevano attivamente etanercept potevano

accedere, durante lo studio di estensione, una sola volta, in base alla risposta clinica giudicata dallo

sperimentatore, all’opzione di interrompere e riprendere il trattamento. 30 pazienti hanno interrotto la

terapia. 17 pazienti hanno riportato una riacutizzazione (definita come un peggioramento ≥ 30% in

almeno 3 dei 6 componenti ACR Pedi con un miglioramento ≥ 30% in non più di 1 dei restanti 6

componenti e un minimo di 2 articolazioni attive); il tempo mediano alla riacutizzazione dopo

l’interruzione di etanercept è stato di 190 giorni. 13 pazienti sono stati ritrattati e il tempo mediano al

ritrattamento dall’interruzione è stato stimato in 274 giorni. A causa del numero ridotto dei dati

puntuali, questi risultati devono essere interpretati con cautela.

Il profilo di sicurezza è stato coerente con quello osservato nello studio principale.

Non sono stati condotti studi in pazienti con artrite idiopatica giovanile per valutare gli effetti della

terapia continua con etanercept in pazienti che non rispondevano entro tre mesi dall'inizio della

terapia. Analogamente, non sono stati condotti studi per valutare la riduzione della dose raccomandata

di etanercept, dopo il suo impiego a lungo termine in pazienti con JIA.

Pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche

L'efficacia di etanercept è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio- cieco, placebo-

controllato su 211 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 17 anni con psoriasi a placche da

moderata a severa (definita da un punteggio sPGA ≥3, con interessamento del 10% o più del BSA, e

PASI ≥12). I pazienti eleggibili avevano una storia di trattamento con fototerapia o terapia sistemica o

non erano adeguatamente controllati da una terapia topica.

I pazienti hanno ricevuto etanercept 0,8 mg/kg (fino a 50 mg) o placebo una volta a settimana per 12

settimane. Alla dodicesima settimana, un maggior numero di pazienti ha avuto risposte di efficacia

positiva (cioè PASI 75) nel gruppo randomizzato con etanercept rispetto al gruppo randomizzato con

Risultati a 12 settimane nella psoriasi a placche

Etanercept 0,8 mg/kg 1 volta a

PASI 75, n (%) 60 (57%)a 12 (11%)

PASI 50, n (%) 79 (75%)a 24 (23%)

sPGA “clear” or “minimal”, n (%) 56 (53%)a 14 (13%)

Abbreviazioni: sPGA- static Physician Global Assessment.

a. p<0,0001 rispetto al placebo

Dopo il periodo di trattamento di 12 settimane in doppio cieco, tutti i pazienti hanno ricevuto

di etanercept (fino a 50 mg) una volta a settimana per ulteriori 24 settimane. Le risposte osservate

durante il periodo in aperto sono state simili a quelle osservate nel periodo in doppio cieco.

Durante un periodo di sospensione randomizzato, il numero di pazienti che hanno avuto una recidiva

della malattia (perdita di risposta PASI 75) è stato significativamente maggiore nel gruppo di pazienti

ri-randomizzati con placebo rispetto a quello del gruppo di pazienti ri-randomizzati con etanercept.

Con la terapia continua, le risposte sono state mantenute fino a 48 settimane.

La sicurezza e l'efficacia a lungo termine di etanercept 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg) una

volta a settimana sono state valutate in uno studio di estensione in aperto che coinvolgeva 181 pazienti

pediatrici con psoriasi a placche, somministrando il prodotto fino a 2 anni oltre le 48 settimane

indicate sopra. L'esperienza a lungo termine con etanercept è stata in genere comparabile a quella

riscontrata nello studio originale di 48 settimane e non sono emersi nuovi problemi di sicurezza.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

I valori sierici di etanercept sono stati valutati con il metodo Enzyme-Linked Immunosorbent Assay

(ELISA), che può rilevare sia i prodotti di degradazione che reagiscono con ELISA, sia il composto

Etanercept viene lentamente assorbito dal sito di iniezione sottocutaneo, raggiungendo la massima

concentrazione approssimativamente 48 ore dopo una singola dose. La biodisponibilità assoluta è del

76%. Con due dosi settimanali si prevede che le concentrazioni allo stato stazionario siano

approssimativamente due volte maggiori rispetto a quelle osservate dopo dosi singole. Dopo una

singola dose sottocutanea di 25 mg di etanercept, la concentrazione sierica massima media osservata in

volontari sani è stata di 1,65 ±0,66 µg/mL e l'area sotto la curva è stata di 235 ±96,6 µg x h/mL. Nei

pazienti con artrite reumatoide trattati, i profili della concentrazione media sierica allo stato stazionario

sono stati Cmax 2,4 mg/L vs 2,6 mg/L, Cmin 1,2 mg/L vs 1,4 mg/L, e AUC parziale 297 mg×/L vs

316 mgh/L, rispettivamente per 50 mg di etanercept 1 volta a settimana (n=21) vs 25 mg di etanercept

due volte a settimana (n=16). In uno studio in aperto, a dose singola, a due trattamenti, in cross-over su

volontari sani, etanercept somministrato come iniezione in dose singola da 50 mg/mL è risultato

bioequivalente a due iniezioni simultanee da 25 mg/mL.

In un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con spondilite anchilosante, le AUC allo stato

stazionario di etanercept sono state 466 µg×h/mL e 474 µg×h/mL, rispettivamente per etanercept 50

mg una volta a settimana (N=154) e 25 mg due volte a settimana (N=148).

Per descrivere la curva concentrazione -tempo di etanercept è richiesta una curva biesponenziale. Il

volume di distribuzione centrale di etanercept è di 7,6 litri, mentre il volume di distribuzione allo stato

stazionario è di 10,4 litri.

Etanercept viene eliminato lentamente dall'organismo. Ha una lunga emivita pari a circa 70 ore. La

clearance è approssimativamente di 0,066 litri/h in pazienti affetti da artrite reumatoide, un po’ più

bassa del valore di 0,11 litri/h osservato in volontari sani. Inoltre, la farmacocinetica di etanercept in

pazienti affetti da artrite reumatoide, spondilite anchilosante e psoriasi a placche è simile.

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche apparenti tra maschi e femmine.

La proporzionalità della dose non è stata formalmente valutata, tuttavia non è stata osservata alcuna

apparente saturazione della clearance nell' intervallo di dosaggio.

Sebbene vi sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanercept

radiomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazioni di

etanercept in pazienti con insufficienza renale acuta. La presenza di compromissione renale non deve

richiedere alcuna modifica del dosaggio.

Non sono state osservate concentrazioni di etanercept aumentate in pazienti con insufficienza epatica

acuta. La presenza di compromissione epatica non deve richiedere modifica del dosaggio.

L'influenza dell'età avanzata è stata studiata tramite un'analisi farmacocinetica delle concentrazioni

plasmatiche di etanercept nell'ambito di questa popolazione. La clearance e il volume valutati in

pazienti di età compresa tra 65 e 87 anni sono risultati simili a quelli stimati in pazienti con meno di 65

Pazienti pediatrici affetti da artrite idiopatica giovanile

In uno studio con etanercept sull'artrite idiopatica giovanile a decorso poliarticolare, 69 pazienti (età

compresa tra i 4 e i 17 anni) hanno ricevuto 0,4 mg/kg di etanercept, due volte a settimana per tre

mesi. L'andamento delle concentrazioni sieriche è stato simile a quello osservato in pazienti adulti

affetti da artrite reumatoide. I bambini più piccoli (4 anni di età) presentavano una clearance ridotta

(clearance aumentata quando normalizzata per il peso) rispetto ai bambini più grandi (12 anni di età) e

agli adulti. Una simulazione di dosaggio suggerisce che mentre i bambini più grandi (10 -17 anni di

età) avrebbero livelli sierici vicini a quelli osservati negli adulti, i bambini più piccoli avrebbero livelli

apprezzabilmente più bassi.

Pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche

Pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche (età compresa tra i 4 ed i 17 anni) hanno ricevuto 0,8

mg/kg di etanercept (fino ad una dose massima di 50 mg a settimana) una volta a settimana per 48

settimane. Le concentrazioni sieriche medie allo stato stazionario variavano da 1,6 a 2,1 mcg/mL alle

settimane 12, 24 e 48. Queste concentrazioni medie sieriche nei pazienti con psoriasi pediatrica a

placche sono simili a quelle osservate nei pazienti con artrite idiopatica giovanile (trattati con 0,4

mg/kg di etanercept, due volte a settimana, fino ad una dose massima di 50 mg a settimana). Queste

concentrazioni medie sono simili a quelle osservate nei pazienti adulti con psoriasi a placche trattati

con 25 mg di etanercept due volte a settimana.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi tossicologici condotti con etanercept, non si è manifestata una tossicità dose-limitante od

organo bersaglio. Etanercept è risultato essere non-genotossico in una serie di studi in vitro ed in vivo.

A causa della comparsa di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati condotti con etanercept

studi di carcinogenicità e di valutazione standard della fertilità e della tossicità postnatale.

Etanercept non ha causato mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguito di una singola

dose sottocutanea di 2000 mg/kg o di una singola dose endovenosa di 1000 mg/kg. Etanercept non ha

provocato una tossicità dose-limitante od organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di una

somministrazione sottocutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una dose

(15 mg/kg) risultante in concentrazioni sieriche del farmaco basate sull'AUC che erano più di 27 volte

maggiori rispetto a quelle ottenute negli uomini alla dose raccomandata di 25 mg.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio diidrogeno fosfato diidrato

Acqua per preparazioni iniettabili

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Tenere le siringhe o le penne preriempite nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla

Fubelv può essere conservato ad una temperatura massima di 25°C fino a 4 settimane, per una sola

volta; dopo tale periodo non può essere riposto nuovamente in frigo. Se non utilizzato nelle 4

settimane fuori dal frigo, Fubelv deve essere eliminato.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Fubelv 25 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

La siringa è costituita da vetro trasparente di tipo 1 con ago in acciaio inossidabile da 27 gauge,

protezione dell'ago rigida e tappo in gomma bromobutilica rivestita di FluoroTec contenente 0,5 mL di

Fubelv è disponibile in confezioni contenenti 4 siringhe preriempite, confezioni contenenti 12 siringhe

preriempite, confezioni multiple contenenti 8 siringhe preriempite (2 confezioni da 4 siringhe

preriempite) e confezioni multiple contenenti 24 siringhe preriempite (2 confezioni da 12 siringhe

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Fubelv 50 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

La siringa è costituita da vetro trasparente di tipo 1 con ago in acciaio inossidabile da 27 gauge,

protezione dell'ago rigida e tappo in gomma bromobutilica rivestita di FluoroTec contenente 1 mL di

Fubelv è disponibile in confezioni contenenti 4 siringhe preriempite e confezioni contenenti 12 siringhe

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Fubelv 50 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Penna preriempita contenente una siringa preriempita di Fubelv. La siringa all'interno della penna è

costituita da vetro trasparente di tipo 1 con ago in acciaio inossidabile da 27 gauge con protezione

dell'ago rigida e tappo in gomma bromobutilica rivestita di FluroTec contenente 1 mL di soluzione.

Fubelv è disponibile in confezioni contenenti 4 penne preriempite e confezioni contenenti 12 penne

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

25 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita e 50 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Prima dell'iniezione bisogna attendere che la siringa preriempita monouso di Fubelv raggiunga la

temperatura ambiente (approssimativamente 30 minuti). La soluzione non deve essere riscaldata in

alcun altro modo. È quindi raccomandato l'uso immediato.

La copertura dell'ago non deve essere rimossa mentre si attende che la siringa preriempita raggiunga la

La soluzione deve essere da limpida a opalescente, da incolore a giallo e può contenere piccole

particelle proteiche traslucide o bianche.

Istruzioni dettagliate per la somministrazione sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7,

“Istruzioni per l'uso”.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità

alla normativa locale vigente.

50 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Prima dell'iniezione bisogna attendere che le penne preriempite monouso di Fubelv raggiungano la

temperatura ambiente (approssimativamente 30 minuti). La copertura dell'ago non deve essere rimossa

mentre si attende che la siringa preriempita raggiunga la temperatura ambiente. Guardando attraverso

la finestra di ispezione, la soluzione deve apparire da limpida a opalescente, da incolore a giallo e può

contenere piccole particelle proteiche traslucide o bianche.

Istruzioni dettagliate per la somministrazione sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7,

“Istruzioni per l'uso”.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità

alla normativa locale vigente.

TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Biocon Biologics Ireland Limited

Millbank Business Park,

NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

Data del rinnovo più recente:

DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia europea dei