GAUTI e prodotto da LANOVA FARMACEUTICI S.R.L..

GAUTI

Le comp resse di Gauti contengono il p rincip io attivo febuxostat e sono usate p er trattare la gotta, una malattia associata ad un eccesso di acido urico (urato) nell'organismo. In alcune p ersone, la quantità di acido urico che si accumula nel sangue p uò diventare trop po elevata p er restare in soluzione. In questo caso, si p ossono formare dei cristalli di urato dentro e intorno alle articolazioni e ai reni. Questi cristalli p ossono p rovocare un dolore intenso ed imp rovviso, arrossamento, sensazione di calore e gonfiore a carico di un'articolazione (attacco di gotta).

Usato per: gotta

Principio attivo: FEBUXOSTAT · ATC M04AA03 · LANOVA FARMACEUTICI S.R.L.

💊 Vedi alternative con lo stesso principio attivo

Prezzo e rimborsabilità

Fascia A — rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale

La tua situazione:

Confezione	Fascia	Prezzo al pubblico	Rimborsato SSN	A tuo carico
"120 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL	A	16,97 €	16,97 €	0,00 € + ticket*
"80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL	A	16,97 €	16,97 €	0,00 € + ticket*

Il SSN rimborsa i medicinali di fascia A fino al prezzo di riferimento: l'eventuale differenza, se scegli un medicinale più costoso, resta a tuo carico insieme al ticket regionale (*variabile per Regione). I medicinali di fascia C sono a totale carico; quelli di fascia H sono forniti dall'ospedale. Stima indicativa — fonte AIFA, Liste di Trasparenza; fa fede il listino in farmacia.

Principio attivo: FEBUXOSTAT

Forma farmaceutica: Compressa rivestita con film

Confezioni e dosaggi disponibili:

80 mg COMPRESSA RIVESTITA CON FILM
120 mg COMPRESSA RIVESTITA CON FILM

Via di somministrazione: ORALE

Titolare AIC: LANOVA FARMACEUTICI S.R.L.

Codice ATC: M04AA03

Regime di fornitura: Soggetto a Prescrizione Medica

Foglietto ufficiale AIFA: Consulta sulla Banca Dati Farmaci AIFA

Medicinali equivalenti con lo stesso principio attivo

Questi medicinali contengono lo stesso principio attivo e possono essere usati come alternative, dopo il consiglio del farmacista:

· FEBUXOSTAT TECNIGEN - TECNIGEN S.R.L.

· FEBUXOSTAT KRKA - KRKA D.D. NOVO MESTO

· FEBUXOSTAT EG - EG S.P.A.

· TICAGRELOR EG - EG S.P.A.

· FEBUXOSTAT DOC GENERICI - DOC GENERICI SRL

· FEBUXOSTAT AUROBINDO - AUROBINDO PHARMA (ITALIA) S.R.L.

· FEBUXOSTAT VIATRIS - VIATRIS LIMITED

· FEBUXOSTAT SANDOZ - SANDOZ S.P.A.

· FEBUXOSTAT PENSA - TOWA PHARMACEUTICAL S.P.A.

· ALPHABUX - SO.SE.PHARM S.R.L. SOCIETA' DI SERVIZIO PER L'INDUSTRIA FARMACEUTICA ED AFFINI

· FEBUXOSTAT TEVA - TEVA B.V.

· FEBUXOSTAT ZENTIVA ITALIA - ZENTIVA ITALIA S.R.L.

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Rimborsabilita: Rimborsabile SSN - fascia A - A TOTALE CARICO DEL SSN.

A cosa serve questo medicinale?

Le comp resse di Gauti contengono il p rincip io attivo febuxostat e sono usate p er trattare la gotta, una malattia associata ad un eccesso di acido urico (urato) nell'organismo. In alcune

p ersone, la quantità di acido urico che si accumula nel sangue p uò diventare trop po elevata p er restare in soluzione. In questo caso, si p ossono formare dei cristalli di urato dentro e intorno alle articolazioni e ai reni. Questi cristalli p ossono p rovocare un dolore intenso ed imp rovviso, arrossamento, sensazione di calore e gonfiore a carico di un'articolazione (attacco di gotta). Se non trattati, si possono formare dep ositi p iù grandi, chiamati tofi, dentro e intorno alle

articolazioni. I tofi p ossono danneggiare le articolazioni e le ossa.

Gauti agisce riducendo i livelli di acido urico. Il mantenimento di bassi livelli di acido urico mediante l’assunzione di Gauti una volta al giorno imp edisce l'accumulo dei cristalli, e nel temp o fa diminuire i sintomi. Se si tengono bassi i livelli di acido urico p er un temp o sufficientemente lungo, i tofi si p ossono anche riassorbire.

Gauti 120 mg comp resse viene usato anche p er il trattamento e la p revenzione di elevati livelli ematici di acido urico che p ossono comp arire in caso di chemioterap ia p er tumori del sangue. In corso di trattamento chemioterap ico le cellule cancerose vengono distrutte ed i livelli di acido urico nel sangue aumentano, a meno che non si riesca a p revenire la formazione di tale acido.

Gauti è p er gli adulti.

Cosa deve sapere prima di usarlo

Non usi Gauti

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 Se è allergico a febuxostat o ad uno qualsiasi degli altri comp onenti di questo medicinale (elencati al p aragrafo 6).

Avvertenze e precauzioni

Si rivolga al medico p rima di usare Gauti:  Se soffre o ha mai sofferto di insufficienza cardiaca, di p roblemi al cuore o infarto  Se ha o ha mai avuto una malattie renali e/o gravi reazioni allergiche all’allop urinolo (un medicinale usato p er il trattamento della gotta)  Se ha o ha mai avuto una malattia del fegato o anomalie dei test di funzionalità del fegato

 Se ha elevati livelli di acido urico a causa della sindrome di Lesch-Ny han (una rara condizione ereditaria nella quale vi è trop po acido urico nel sangue)  Se ha qualche p roblema alla tiroide

Qualora dovessero verificarsi reazioni allergiche a Gauti, interromp a il trattamento con questo medicinale (vedere anche p aragrafo 4). Possibili sintomi di reazioni allergiche p ossono essere:

p ruriginosa, eruzione cutanea esfoliativa), p rurito  gonfiore degli arti o del viso  difficoltà nella resp irazione  febbre con ingrossamento dei linfonodi  eruzione cutanea comp rese le forme gravi (ad esemp io vescicole, noduli, eruzione

 ma anche gravi condizioni allergiche p ericolose p er la vita con arresto cardiaco e circolatorio. Il medico p otrebbe decidere di interromp ere definitivamente il trattamento con Gauti.

Con l'uso di febuxostat sono state rip ortate rare eruzioni cutanee (sindrome di StevensJohnson) che hanno messo in p ericolo di vita il p aziente, che sono comp arse sul tronco inizialmente come macchie rossastre o macchie circolari sp esso con vescicole centrali.

Possono anche includere ulcere nella bocca, nella gola, nel naso, nei genitali e congiuntivite (occhi rossi e gonfi). L'eruzione p uò p rogredire a vescicole diffuse o desquamazione della p elle. Se con l’uso di febuxostat ha svilup p ato la sindrome di Stevens-Johnson, il trattamento con febuxostat non deve essere p iù rip reso. Se svilup p a una eruzione o questi sintomi cutanei,

consulti immediatamente il medico e lo informi che è in terap ia con questo medicinale.

Se attualmente p resenta un attacco di gotta (esordio imp rovviso di dolore intenso, dolorabilità, arrossamento, calore e tumefazione a carico di un'articolazione), attenda la fine dell'attacco di gotta p rima di iniziare la terap ia con Gauti.

In alcune p ersone, gli attacchi di gotta p ossono riacutizzarsi all'inizio di certe terap ie utilizzate

p er controllare i livelli dell'acido urico. Non tutte le p ersone p resentano riacutizzazioni, ma lei p otrebbe manifestare una riacutizzazione anche assumendo Gauti, sp ecialmente durante le p rime settimane o mesi di terap ia. E' imp ortante che lei continui a p rendere Gauti anche in p resenza di una riacutizzazione, p oiché Gauti continua ad agire p er abbassare il livello del suo acido urico. Se continua a p rendere Gauti tutti i giorni, con il p assare del temp o, le riacutizzazioni si verificheranno meno frequentemente e saranno semp re meno dolorose.

Sp esso il medico le p rescriverà altri medicinali, se necessario, p er aiutare a p revenire o a trattare i sintomi delle riacutizzazioni (quali il dolore e il gonfiore a carico di un'articolazione).

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Nei p azienti con livelli di urati molto alti (ad esemp io p azienti in chemioterap ia), il trattamento con farmaci che abbassano i livelli di acido urico p otrebbe causare l'accumulo di xantina nelle vie urinarie con p ossibile formazione di calcoli, anche se questo non è stato osservato in p azienti trattati con febuxostat p er Sindrome da Lisi Tumorale.

Il medico le p uò p rescrivere degli esami del sangue p er controllare che il suo fegato funzioni in maniera normale.

Bambini e adolescenti

Non dia questo medicinale a bambini al di sotto dei 18 anni p oiché la sicurezza e l’efficacia

non sono state stabilite.

Altri medicinali e Gauti

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o p otrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

medico p otrebbe volere p rendere in considerazione le op p ortune misure:  M ercap topurina (usata p er trattare il cancro)  Azatiop rina (usata p er ridurre la risp osta immunitaria) E' molto imp ortante che informi il medico o il farmacista se sta assumendo un medicinale che contiene qualcuna delle seguenti sostanze, p oiché queste p ossono interagire con Gauti ed il

 Teofillina (usata p er trattare l'asma) Gravidanza e allattamento

Non è noto se Gauti p ossa danneggiare il feto. Gauti non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Non è noto se febuxostat p assi nel latte materno. Non deve p rendere Gauti se sta allattando al seno o se ha intenzione di farlo.

Se è in corso una gravidanza, se sosp etta o sta p ianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista p rima di p rendere questo medicinale.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Si assicuri di non manifestare cap ogiri, sonnolenza, visione offuscata, intorp idimento o formicolii durante il trattamento non deve guidare o usare macchinari in p resenza di questi sintomi.

Gauti contiene lattosio

Gauti contiene lattosio (un tip o di zucchero). Se il medico le ha detto che ha una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti p rima di p rendere questo medicinale.

Gauti contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio p er comp ressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Come usarlo

Usi semp re questo medicinale seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

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 La dose abituale è una comp ressa al giorno.  Le comp resse devono essere p rese p er bocca e p ossono essere assunte al momento o lontano dai p asti.

Gotta

Gauti è disp onibile in comp resse da 80 mg o 120 mg. Il medico le p rescriverà il dosaggio p iù adatto a lei.

Continui a p rendere Gauti ogni giorno anche se non manifesta attacchi di gotta o riacutizzazioni della gotta.

Prevenzione e trattamento di alti livelli di acido urico in pazienti in trattamento chemioterapico Gauti è disp onibile in comp resse da 120 mg. Inizi a p rendere Gauti 2 giorni p rima della chemioterap ia e continui ad usarlo secondo il consiglio del medico. Generalmente il trattamento ha una breve durata.

S e prende più Gauti di quanto deve

In caso di sovradosaggio accidentale, chieda al medico cosa fare o contatti il p ronto soccorso p iù vicino.

S e dimentica di usare Gauti

Se dimentica una dose di Gauti la p renda non ap p ena se ne ricorda a meno che non sia già il momento di assumere la dose successiva. In tal caso salti la dose mancata e p renda quella successiva come di consueto. Non p renda una dose dop p ia p er comp ensare la dimenticanza della dose.

S e interrompe il trattamento con Gauti

Non interromp a il trattamento con Gauti senza averne p arlato p rima con il medico anche se si sente meglio. Se interromp e il trattamento con Gauti i livelli di acido urico p ossono iniziare ad aumentare e i suoi sintomi p ossono p eggiorare a causa della formazione di nuovi cristalli di urato all’interno e intorno alle articolazioni e ai reni.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale p uò causare effetti indesiderati sebbene non tutte le p ersone li manifestino.

Interromp a il trattamento con il medicinale e contatti immediatamente il medico o vada al p ronto soccorso p iù vicino se si p resentano i seguenti effetti indesiderati rari (p ossono interessare fino a 1 p ersona su 1000), p erché p otrebbe seguire una grave reazione allergica:

 reazioni anafilattiche, ip ersensibilità al farmaco (vedere anche p aragrafo 2 "Avvertenze e

Precauzioni")  eruzioni cutanee che p ossono mettere in p ericolo la vita caratterizzati dalla formazione di vescicole e desquamazione della p elle e delle sup erfici interne della cavità del corp o, ad es. bocca e genitali, ulcere dolorose nella bocca e/o zone genitali, accomp agnati da febbre, mal di gola e affaticamento (sindrome di Stevens-Johnson/ necrolisi ep idermica

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tossica), o ingrossamento dei linfonodi, ingrossamento del fegato, ep atite (fino ad insufficienza del fegato), aumento della conta dei globuli bianchi nel sangue (reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici – DRESS) (vedere p aragrafo 2).  eruzione cutanea generalizzata

Effetti indesiderati comuni (possono interessare fino a 1 p ersona su 10) sono:  anomalie nei risultati dei test di funzionalità del fegato  diarrea  mal di testa  eruzione cutanea (tra cui vari tip i di eruzioni cutanee, vedere sotto nei p aragrafi "non comuni" e "rare")

 nausea  aumento dei sintomi della gotta  gonfiore localizzato dovuto a ritenzione di liquidi nei tessuti (edema)  cap ogiri  fiato corto  p rurito  dolore a un arto, dolori muscolari o a carico delle articolazioni  stanchezza Altri effetti indesiderati che non sono menzionati sop ra sono elencati di seguito.

Effetti indesiderati non comuni (possono interessare fino a 1 p ersona su 100) sono:  diminuzione dell'ap p etito, alterazioni dei livelli della glicemia (diabete), un sintomo del quale p uò essere una sete eccessiva, aumento dei livelli dei grassi nel sangue, aumento di p eso  p erdita della libido (desiderio sessuale)  difficoltà a dormire, sonnolenza  intorp idimento, formicolio, ridotta o alterata sensazione tattile (ip oestesia, emip aresi o p arestesia), alterazione del gusto, diminuito senso dell’olfatto (ip osmia)

 anomalie nei tracciati di ECG, battito irregolare o rap ido, p ercezione del battito cardiaco (p alp itazioni)  vamp ate di calore o arrossamento (ad esemp io arrossamento del volto o del collo), aumento della p ressione arteriosa, sanguinamento (emorragia, osservata solo in p azienti sottop osti a chemioterap ia p er p atologie ematiche)

 tosse, dolore al p etto, infiammazione del p assaggio nasale e/o della gola (infezione del tratto resp iratorio), bronchite, infezione delle basse vie resp iratorie  secchezza della bocca, dolore o fastidio addominale, eccesso di gas intestinale, dolore addominale sup eriore, bruciore gastrico/indigestione, stitichezza, defecazione p iù frequente, vomito, fastidio gastrico  eruzione cutanea p ruriginosa, orticaria, infiammazione della p elle, alterazione del colore

della p elle, p iccole macchie rosse o viola sulla p elle, p iccole macchie p iatte rosse sulla p elle, area rossa sulla p elle cop erta di p iccoli rigonfiamenti confluenti, eruzioni cutanee, aree di arrossamenti e macchie sulla p elle, aumento della sudorazione, sudorazione notturna, alop ecia, arrossamento della p elle (eritema), p soriasi, eczema, altri disturbi della p elle  cramp i muscolari, debolezza muscolare, borsite o artrite (infiammazione delle

articolazioni solitamente accomp agnata da dolore, gonfiore e/o rigidità), mal di schiena, sp asmi muscolari, rigidità muscolare e/o articolare  sangue nelle urine, aumentata frequenza della minzione, anomalie nei risultati dei test delle urine (aumentati livelli di p roteine nelle urine), diminuzione della cap acità dei reni di funzionare correttamente, infezioni del tratto urinario  dolore toracico, fastidio toracico

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 calcoli della cistifellea o del dotto biliare (colelitiasi)  aumento dei livelli nel sangue dell'ormone stimolante la tiroide (TSH)  alterazioni nei valori dei test biochimici sul sangue o della conta dei globuli rossi o delle p iastrine (alterazione dei risultati delle analisi del sangue)  calcoli renali

 difficoltà a raggiungere l’erezione  ridotta attività della ghiandola tiroidea  visione offuscata, cambiamento nella visione  ronzio nelle orecchie  naso che cola

ulcerazione buccale  infiammazione del p ancreas: sintomi comuni sono dolore addominale, nausea e vomito  urgenza di urinare  dolore  malessere  aumento dell’INR (indice della coagulabilità del sangue)  contusioni  gonfiore delle labbra Effetti indesiderati rari (p ossono interessare fino a 1 p ersona su 1000) sono:  danno muscolare, una condizione che in rare occasioni p uò essere grave. Possono svilup p arsi problemi muscolari e in p articolare, se contemp oraneamente non si sente bene o ha febbre alta, ciò p otrebbe essere conseguenza di una rottura anomala delle cellule muscolari. Contatti immediatamente il suo medico se si manifesta dolore muscolare, indolenzimento o debolezza  marcato gonfiore degli strati p iù p rofondi della p elle, sp ecialmente intorno alle labbra, occhi, genitali, mani, p iedi o della lingua, con p ossibile imp rovvisa difficoltà a resp irare  febbre alta associata a eruzione cutanea simil morbillo, ingrossamento dei linfonodi, ingrossamento del fegato, ep atite (fino a insufficienza del fegato), aumento della conta dei

globuli bianchi (leucocitosi, associata o meno ad eosinofilia)  eruzione cutanea in vari tip i (ad esemp io con macchie bianche, con vescicole, con vescicole contenenti p us, con desquamazione della p elle, eruzione cutanea tip o morbillo), eritema diffuso, necrosi e distacco bolloso dell’ep idermide e delle membrane mucose, con conseguente esfoliazione e p ossibile sep si (sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi

ep idermica tossica)  nervosismo  sete  diminuzione del p eso, aumento dell’ap p etito, perdita incontrollata dell’ap p etito (anoressia)  livello delle cellule del sangue (globuli bianchi o globuli rossi o p iastrine) anormalmente basso

 modifiche o diminuzione della quantità delle urine a causa dell'infiammazione nei reni (nefrite tubulo-interstiziale)  infiammazione del fegato (ep atite)  ingiallimento della p elle (ittero)  infezione della vescica  danno al fegato

 aumento del livello di creatina fosfochinasi nel sangue (un indicatore di danno muscolare)  morte cardiaca imp rovvisa  basso numero dei glubuli rossi (anemia)  dep ressione  disturbi del sonno

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 p erdita del gusto  sensazione di bruciore  vertigini  insufficienza circolatoria  ulcere della bocca, infiammazione della bocca

 p erforazione gastrointestinale  sindrome della cuffia dei rotatori  p olimialgia reumatica  sensazione di calore  imp rovvisa p erdita della vista a causa del blocco di un’arteria nell’occhio

S egnalazione degli effetti indesiderati Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, comp resi quelli non elencati in questo foglio si rivolga al medico o al farmacista o all’infermiere. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http s://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Segnalando gli effetti

Come conservare Gauti indesiderati p uò contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla p ortata dei bambini.  Non usi questo medicinale dop o la data di scadenza che è rip ortata sulla scatola e sul blister dop o Scad. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.  Questo medicinale non richiede alcuna condizione p articolare di conservazione.

Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza p iù. Questo aiuterà a p roteggere l’ambiente.

6. Contenuto della confezione e altre informazioni

Cosa contiene Gauti

 Il p rincip io attivo è febuxostat. Gauti 80 mg: ogni comp ressa contiene 80 mg di febuxostat. Gauti 120 mg: ogni comp ressa contiene 120 mg di febuxostat.

 Gli altri comp onenti sono: Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, idrossip rop ilcellulosa, croscarmellosa sodica, lattosio anidro, silice colloidale

anidra, sodio laurilsolfato. Rivestimento della comp ressa: alcol p olivinilico (E1203), titanio diossido (E171), macrogol 3350 (E1521), talco (E553b), ferro ossido giallo (E172).

Descrizione dell’aspetto di Gauti e contenuto della confezione

Gauti 80 mg: comp resse rivestite con film di colore da giallo a p allido-giallo, biconvesse, con inciso “80” su un lato e p iatte sull’altro lato. Gauti 120 mg: comp resse rivestite con film di colore da giallo a p allido-giallo, biconvesse, con inciso “120” su un lato e p iatte sull’altro lato.

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Gauti 80 mg e 120 mg sono confezionati in blister in PVC/PCTFE/Alluminio o in PVC/PE/PVDC/Alluminio.

Gauti 80 mg e 120 mg sono disp onibili in confezioni da 28 comp resse rivestite con film.

È p ossibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio LANOVA FARMACEUTICI S.r.l. F or mattato: Italiano (Italia)

Via Conca D’oro, 212 00141 Roma FARM A GROUP S.r.l. Via Farfisa, 18 60021 Camerano (AN)

Produttore Genep harm S.A. 18th Km M arathonos Avenue, 15351 Pallini Grecia del Questo medicinale è autorizzato negli Stati Membri dello S pazio Economico Europeo con le seguenti denominazioni: Italia: Gauti Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il Ottobre 2022 en zia

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Domande frequenti su GAUTI

Come si usa GAUTI?

GAUTI si presenta in forma di Compressa rivestita con film e si somministra per via orale. Rispetti la posologia indicata dal medico o dal farmacista e legga attentamente il foglietto illustrativo.

GAUTI è disponibile senza ricetta?

No, GAUTI è soggetto a prescrizione medica.

Qual è il principio attivo di GAUTI?

Il principio attivo di GAUTI è FEBUXOSTAT.

Quali sono gli equivalenti di GAUTI?

Tra i medicinali con lo stesso principio attivo: FEBUXOSTAT TECNIGEN, FEBUXOSTAT KRKA, FEBUXOSTAT EG, TICAGRELOR EG. Il farmacista può proporle un equivalente.

Chi produce GAUTI?

GAUTI è prodotto da LANOVA FARMACEUTICI S.R.L..

Da quando GAUTI è autorizzato in Italia?

GAUTI ha ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio (AIC) il 2020-04-09.

📄 Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) — scheda tecnica

1. Denominazionedel medicinale

Gauti 80 mg compresse rivestite confilm

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni compressacontiene 80mg di febuxostat. Eccipiente(i) coneffetti noti: Ogni compressacontiene 76,5mg di lattosio(come monoidrato). Perl’elencocompletodeglieccipienti,vedereparagrafo6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressarivestitaconfilm(compressa). Compresse rivestiteconfilmdi colore dagialloapallido-giallo,biconvesse,coninciso“80” su un latoe piatte sull’altrolato.

4. Informazionicliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamentodell’iperuricemiacronicanelle condizioni incui si è già verificatodepositodi urato(compresa un’anamnesi,olapresenza,di tofi e/o di artrite gottosa). Gauti è indicatonegli adulti.

4.2 Posologiae modo di somministrazione

Posologia La dose orale raccomandatadi Gauti è 80 mg unavoltaal giornoindipendentementedai pasti.Convalori sierici di acidourico> 6 mg/dL (357 μmol/L) dopo2-4 settimane,puòessere presainconsiderazione l’assunzionedi Gauti 120 mg una voltaal giorno. Gauti agisce abbastanzarapidamente daconsentire unanuovadeterminazionedell’acidouricosiericodopo 2 settimane.L’obiettivoterapeuticoè ridurre e mantenere il livellod’acidouricosiericoavalori inferiori a6 mg/dL(357 μmol/L). Perla profilassi delleriacutizzazioni dellagottaè raccomandatoun periododi trattamentodi almeno6mesi (vedere paragrafo4.4). Anzian

Nonè necessarioalcun aggiustamentodelladose negli anziani(vedereparagrafo5.2). Danno renale L’efficaciae lasicurezzadel medicinalenonsonostate determinate inmanieracompletanei pazienti con dannorenale di grado severo(clearance dellacreatinina<30mL/min,vedere paragrafo5.2). Nonè necessarioalcunaggiustamentodelladose nei pazienti condannorenale di gradolieve omoderato. Compromissioneepatica L’efficaciae lasicurezzadi febuxostatnonsonostate studiate nei pazienti concompromissioneepaticadi grado severo(classe Cdi ChildPugh). La dose raccomandataper i pazienti concompromissione epaticadi gradolieve è di 80 mg. Sonodisponibili informazionilimitate relativamente all’usodelmedicinale inpazienti concompromissione epaticadi grado moderato. Popolazionepediatrica La sicurezzae l’efficaciadi febuxostatnei bambini di etàinferioreai 18 anni non sonostate stabilite.Non sonodisponibili dati. Modo di somministrazione Uso orale. Gauti va assuntoperbocca e puòessere presoindipendentemente dai pasti.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilitàal principioattivooaduno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo6.1 (vedere paragrafo4.8).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Disturbi cardio vascolari Durante lo sviluppo del prodottodi riferimentoedinunostudiopostregistrativo(CARES) è stataosservata, inpazienti conpreesistenti malattie cardiovascolarimaggiori (adesempioinfartomiocardico,ictusoangina instabile),unamaggiore incidenzadi eventi fatali cardiovascolari confebuxostatrispettoall’allopurinolo. Tuttavia,inun successivostudiopostregistrativo(FAST),febuxostatè risultatononinferioreadallopurinolo nell’incidenzadi eventi cardiovascolari fatali e nonfatali. Il trattamentodeve essere impiegatoconcautelainquestogruppodi pazienti e devonoessere regolarmente monitorati. Perulteriori informazioni sullasicurezzacardiovascolare di febuxostatvedere paragrafo4.8e 5.1. Allergia/ipersensibilitàal farmaco Nel periodopost-marketingsonostate raccolte rare segnalazioni di gravi reazioni allergiche/ipersensibilità, inclusalasindrome di Stevens-Johnsonconesitopotenzialmente letale,necrolisiepidermicatossicae reazioni anafilatticheacute/shock.Nellamaggiorparte dei casi,queste reazionisi sonoverificate durante il primomese di terapiaconfebuxostat.Alcuni di questi pazienti,manontutti,hannoriportat

compromissionerenalee/oprecedenteipersensibilitàall’allopurinolo.Inalcuni casi,reazioni di ipersensibilitàgrave,inclusareazione dafarmacoconeosinofiliae sintomi sistemici (DRESS) sonostate associate a febbre,coinvolgimentoematologico,renaleoepatico. I pazienti devonoessereinformatidei segnie dei sintomie monitorati attentamente persintomidi reazioni allergiche/ipersensibilità(vedere paragrafo4.8).Il trattamentoconfebuxostatdeve essere immediatamente interrottose insorgonogravi reazioni allergiche/ipersensibilità,inclusalasindrome di Stevens-Johnson,inquantol’interruzione preventivadel trattamentoè associataauna prognosi migliore. Se il paziente hasviluppatoreazione allergica/ipersensibilità,inclusalasindrome di StevensJohnsone la reazione anafilatticaacuta/shock,febuxostatnondeve essere piùsomministratoal paziente. Attacchiacuti di gotta (riacutizzazione) Il trattamentocon febuxostatnondeve essere iniziatofinoaquandol’attaccoacuto di gotta nonsi sia completamenterisolto.All’iniziodellaterapiaè possibile che si verifichinodelleriacutizzazioni dellagotta dovute aduna variazione dei livellidi acidouricosierico,che si determinainseguitoadunamobilitazione degli urati dai depositi tessutali(vedere paragrafi 4.8e 5.1). All’iniziodeltrattamentoconfebuxostatsi raccomanda una profilassi controle riacutizzazioni dellagottaperalmeno6mesi facendousodi un FANS oppure dellacolchicina(vedere paragrafo4.2). Qualorasi verifichiunariacutizzazione dellagottadurante il trattamentoconGauti,l’assunzione di quest’ultimononvasospesa.Lariacutizzazione deve essere trattatasimultaneamente,secondole esigenze del singolopaziente.Il trattamentocontinuatoconfebuxostatriduce lafrequenzae l’intensitàdelle riacutizzazioni dellagotta. Deposito della xantina Nei pazienti nei quali risultaaumentatalavelocitaconlaquale gli urati si formano(adesempionelle neoplasie malignee durante il lorotrattamento,sindrome di Lesch-Nyhan),laconcentrazione assolutadi xantinanelle urinepotrebbe,inrari casi,aumentare inmisuratale daconsentirne il depositonelle vie urinarie.Poiché nonesiste esperienzaconfebuxostat,il suousoinquesti pazienti nonè raccomandato. Mercaptopurina/azatioprina L’usodi febuxostatnonè raccomandatonei pazienti trattati contemporaneamente con mercaptopurina/azatioprina inquantol’inibizionedellaxantinaossidasi adoperadi febuxostatpuò determinare unaumentodellaconcentrazioneplasmaticadi mercaptopurina/azatioprinache puòprovocare grave tossicità.Quandol’utilizzoconcomitante nonpuòessereevitatoè raccomandataunariduzione della dose di mercaptopurina/azatioprinapari al 20% o menodelladose precedentemente prescritta,perevitare possibilieffettiematologici(vedere paragrafi 4.5e 5.3). I pazienti devonoessereattentamente monitoratie ladose di mercaptopurina/azatioprinadeveessere conseguentemente aggiustata,inbase allavalutazione dellarispostaterapeuticae all’insorgenzadi eventuali effetti tossici. Soggettiche hanno subito un trapianto d’organ

Poiché nonc’è esperienzasull'usodi febuxostatinsoggetti che hannosubitountrapiantod’organo,l’usodi febuxostatnonè raccomandatoinquesti pazienti (vedere paragrafo5.1). Teofillina La somministrazione concomitante di febuxostat80 mg e teofillina400 mg indose singolainsoggetti sani ha dimostratol’assenzadi interazione farmacocinetica(vedere paragrafo4.5).Gauti 80 mg può essere utilizzato inpazienti trattati contemporaneamente conteofillinasenzail rischiodi unaumentodei livelli plasmaticidi teofillina.Nonci sonodati disponibili perfebuxostat120 mg. Epatopatie Durante gli studi clinici combinati di fase 3,nei pazienti trattati confebuxostatsonostate osservate delle lievi anomalie nei valori dei testdi funzionalitàepatica(5,0%).Si raccomandalosvolgimentodi testdi funzionalitàepaticaprimadell’iniziodellaterapiaconfebuxostate successivamenteadintervalli periodici secondoil giudiziodelmedico(vedere paragrafo5.1). Malattie della tiroide Negli studi di estensione inapertoalungotermine sonostati osservati aumentati valoridel TSH(>5,5 μUI/mL) inpazienti trattati perlungotempoconfebuxostat(5,5%).Si deve usare cautelaconfebuxostatnei pazienti conalteratafunzione tiroidea(vedere paragrafo5.1). Gauti contiene lattosio.Ipazienti affettidarari problemi ereditari di intolleranzaal galattosio,dadeficit totale di lattasi o da malassorbimentodi glucosio-galattosio,nondevonoassumere questomedicinale. Gauti contiene sodio.Questo medicinalecontiene menodi 1mmol (23 mg) di sodiopercompressa,cioè essenzialmente ‘senzasodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali edaltre forme di interazione

farmacologicasuvolontari sani,che ricevevanoazatioprina100 mg da sola e una dose ridottadi azatioprina (25 mg) inassociazione afebuxostat(40o 120 mg). Nonsonostati eseguiti studid’interazionetrafebuxostate chemioterapiacitotossica. Nonsonodisponibili studi riguardanti lasicurezzadell’usodi febuxostatusatocontemporaneamente durante la terapiacitotossica. Rosiglitazone/substratiCYP2C8 Febuxostathadimostratodi essere undeboleinibitore del CYP2C8 in vitro.In unostudiosusoggetti sani la somministrazioneconcomitantedi febuxostat120mg una voltaal giornocon una dose singolaorale di 4 mg di rosiglitazone nonhadeterminatoalcuneffettosullafarmacocineticadel rosiglitazone e del suometabolita N-desmetil rosiglitazone,indicandoche febuxostatnonè uninibitore enzimaticodel CYP2C8 in vivo.Di conseguenza,nonsi prevedeche lasomministrazione concomitante di febuxostate rosiglitazone oaltri substrati del CYP2C8 richiedaalcunaggiustamentodelladose perquesti composti. Teofillina E’ stato condottounostudiod’interazione confebuxostatinsoggettisani pervalutare se l’inibizione dellaXO potesse determinare unaumentodei livelli di teofillinaincircolo,come riportatoperaltri inibitori dellaXO.I risultati dellostudiomostranoche lasomministrazione concomitante di febuxostat,80mg una voltaal giorno,e teofillina,400mg in dose singola,nonhaalcuneffettosullafarmacocineticae sullasicurezzadella teofillina. Di conseguenza,nonè richiestaparticolare cautelaquandofebuxostat80mg e teofillinasonosomministrati contemporaneamente.Nonci sonodati disponibiliperfebuxostat120 mg. Naproxeneed altri inibitori della glucuronidazione Il metabolismodi febuxostatdipende daglienzimi uridina-glucuronosil-transferasi (UGT).Ifarmaci che inibisconolaglucuronidazione,quali i FANSedil probenecid,sonoingrado,teoricamente,di influire sull’eliminazione di febuxostat.Insoggetti sani,l’usocontemporaneodi febuxostate naproxene250 mg due volte al giornoera associatoad unaumentodell’esposizione afebuxostat(Cmax 28%, AUC 41% e t1/2 26%). Negli studi clinici,l’usodi naproxeneodi altri FANS/inibitori dellaCox-2nonè risultatocorrelatoadalcun aumentoclinicamente significativodegli effetti indesiderati. Febuxostatpuòessere somministratocontemporaneamenteanaproxene,senzaalcunanecessitàdi aggiustamentodelladose di febuxostatodi naproxene. Induttoridella glucuronidazione I potenti induttori degli enzimiUGT possonodeterminare unaumentodel metabolismoedunadiminuzione dell’efficaciadi febuxostat.Si raccomandapertantouncontrollodell’acidouricosierico1-2settimane dopo l’iniziodellaterapiaconunpotente induttore dellaglucuronidazione.Viceversa,l’interruzione de

trattamentocon uninduttore dellaglucuronidazione puòdeterminare unaumentodei livelliplasmatici di febuxostat. Colchicina/indometacina/idroclorotiazide/warfarin Febuxostatpuòessere somministratocontemporaneamenteacolchicinaoa indometacinasenzanecessità di aggiustare ladose di febuxostatodell’altro principioattivosomministratocontemporaneamente. Nonè necessarioalcunaggiustamentodelladose di febuxostatquandosomministrato contemporaneamenteaidroclorotiazide. Nonè necessarioalcunaggiustamentodelladose di warfarinquandosomministrato contemporaneamentea febuxostat.Lasomministrazione di febuxostat(80mg o 120 mg unavoltaal giorno) conwarfarinnon ha avutoeffetti sullafarmacocineticadi warfarinnei pazienti sani.Inoltre l’INRedil Fattore VIIattivatonon sonoinfluenzatidallasomministrazione di febuxostat. Desipramina/substratiCYP2D6 Febuxostathadimostratodi essere undeboleinibitore del CYP2D6 in vitro.In unostudioinsoggetti sani, 120 mg di febuxostatunavoltaal giornohannodeterminatounaumentomediopari al 22% dell’AUCdi desipramina,unsubstratodel CYP2D6,indicandounapossibile azione inibitoriadeboledaparte di febuxostatsull’enzimaCYP2D6in vivo. In caso di contemporaneasomministrazione di febuxostate di altri substrati del CYP2D6,non è pertanto ipotizzabile lanecessitàdi alcunaggiustamentodelladose pernessunodi questi composti. Antiacidi E’ stato dimostratoche lacontemporaneaassunzione di unantiacidocontenente idrossidodi magnesioed idrossidodi alluminioritardal’assorbimento di febuxostat(di circa1 ora) e provoca unadiminuzionedel 32% dellaCmax, mentre nonè stata osservataalcunavariazione significativarelativamente all’AUC.E’pertanto possibileassumerefebuxostatsenzatenercontodell’usodi farmaci antiacidi.

4.6 Fertilità,gravidanza e allattamento

Nonè notose febuxostatsiaescretonel lattematerno.Studi condottisull’animale hannodimostrato un’escrezione di tale principioattivonel lattematernoaccompagnatadaun deficitdellosvilupponei nuovi nati durante l’allattamento.Nonsi puòescludereunrischioperil neonatoallattato al seno. Febuxostatnonvautilizzatodurante l’allattamentoal seno. Fertilità In studi di riproduzione suanimali,dosi finoa48 mg/kg/die nonhannoevidenziatoeffetti avversidose - dipendente sullafertilità(vedere paragrafo5.3).L’effettodi febuxostatsullafertilitàumananonè noto.

4.7 Effetti sullacapacità di guidare veicoli e sull’usodi macchinari

Sonnolenza,capogiri,parestesie e visione offuscatasonostati riportati conl’usodi febuxostat.Ipazienti devonousare moltaprudenzaprima di guidare veicoli,usare macchinari osvolgereattivitàpericolose finoa quandoessi nonsianoragionevolmente certi che l’usodi febuxostatnoncompromette le loroprestazioni.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto delprofilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalatepiùcomunemente negli studi clinici (4.072soggetti trattati almenoconuna dose da 10 mg a 300 mg),negli studi di sicurezzapostautorizzativi (studioFAST:3001 pazienti trattati almenoconuna dose da 80 mg a 120 mg) e nell’esperienzapost-marketing,sonoattacchi acuti di gotta, alterazioni dellafunzionalitàepatica,diarrea,nausea,cefalea,capogiri,dispnea,eruzionicutanee,prurito, artralgia,mialgia,dolore aunarto, edemae stanchezza.Queste reazioni avverse sonostate perlopiùdi lieve omoderatagravità.Rare reazioni gravi di ipersensibilitàafebuxostat,alcune delle quali sonostate associate a sintomi sistemici,e eventirari di morte cardiaca improvvisa,si sonoverificate nell’esperienza post-marketing. Elenco tabellare delle reazioni avverse Le reazioni avverse comuni(≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1.000, <1/100) e rare (≥1/10.000, <1/1.000) osservate nei pazienti trattati confebuxostatsonoriportate di seguito. All’internodi ciascunaclasse di frequenza,le reazioni avverse sonoriportate inordinedecrescentedi gravità. Tabella 1: Reazioniavversesegnalateneglistudi combinatidi faseIIIa lungo termine,negli studidi sicurezza postautorizzativie nell’esperienza post-marketing Classificazione persistemi e Frequenza Reazioni avvers

organi Patologie del sistema emolinfopoietico Raro Pancitopenia,trombocitopenia,agranulocitosi*, anemia# Disturbi del sistema immunitario Raro Reazione anafilattica*,ipersensibilitàal farmaco* Patologie endocrine Noncomune Incrementodei livelli ematici dell’ormone stimolante latiroide (TSH),ipotiroidismo# Patologie dell’occhio Noncomune Visione offuscata Raro Occlusione dell’arteriaretinica# Disturbi del metabolismoe dellanutrizione Comune*** Attacchi di gotta Noncomune Diabete mellito,iperlipidemia,diminuzione dell’appetito,aumentodi peso Raro Diminuzionedel peso,aumentodell’appetito, anoressia Disturbi psichiatrici Noncomune Calodellalibido,insonnia Raro Nervosismo,umoredepresso# ,disturbidel sonno# Patologie del sistemanervoso Comune Cefalea,capogiri Noncomune Parestesie,emiparesi,sonnolenza,letargia# , alterazioni del gusto,ipoestesie,iposmia Raro Ageusia# ,sensazione di bruciore# Patologie dell’orecchioe del labirinto Noncomune Tinnito Raro Vertigini# Patologie cardiache Noncomune Fibrillazioneatriale,palpitazioni,ECGanormale, aritmia# Raro Morte cardiaca improvvisa* Patologie vascolari Noncomune Ipertensione,arrossamentodelvolto,vampate di calore Raro Collassocardiocircolatorio# Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Dispnea, Noncomune Bronchite,infezione del trattorespiratorio superiore,infezionedelle bassevie respiratorie# , tosse,rinorrea# Raro Polmonite#

Patologie gastrointestinale Comune Diarrea**, nausea Noncomune Dolore addominale,dolore addominale superiore# ,distensione addominale,malattiada reflussogastro-esofageo,vomito,boccasecca, dispepsia,stitichezza,defecazione frequente, flatulenza,fastidiogastrointestinale,ulcerazione buccale,tumefazione dellelabbra# ,pancreatite Raro Perforazione gastrointestinale # ,stomatite# Patologie epatobiliari Comune Anomalie nei valori dei testdi funzionalità epatica** Noncomune Colelitiasi Raro Epatite,ittero*,dannoepatico*,colecistite# Patologie dellacute e del tessutosottocutaneo Comune Eruzione cutanea(tracui vari tipi di eruzioni cutanee riportate confrequenze piùbasse, vedere sotto),prurito Noncomune Dermatite,orticaria,alterazione delcolore della pelle,lesioni cutanee,petecchie,eruzione cutaneamaculare,eruzione cutanea maculopapulare,eruzione cutaneapapulare, iperidrosi,alopecia, eczema# ,eritema, sudorazioni notturne# ,psoriasi# ,eruzione cutaneapruriginosa# Raro Necrolisi epidermicatossica*,Sindrome di Stevens-Johnson*,angioedema*,reazione da farmaco con eosinofiliae sintomi sistemici*, eruzione cutaneageneralizzata(grave)*, eruzione cutaneaesfoliativa,eruzione cutanea follicolare,eruzionecutaneavescicolare, eruzione cutaneapustolosa,eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutaneamorbilliforme Patologie del sistema muscoloscheletricoe del tessutoconnettivo Comune Artralgia,mialgia,doloreaunarto# Noncomune Artrite,dolore muscoloscheletrico,debolezza muscolare,spasmi muscolari,tensione muscolare,borsite,gonfiorearticolare# ,dolore allaschiena# ,rigiditàmuscoloscheletrica# , rigiditàarticolare Raro Rabdomiolisi,sindrome dellacuffiadei rotatori# , polimialgiareumatica# Patologie renalie urinarie Noncomune Insufficienzarenale,nefrolitiasi,ematuria, pollachiuria,proteinuria,minzione urgente,

infezione del trattourinario# Raro Nefrite tubulointerstiziale*, Patologie dell’apparato riproduttivoe della mammella Noncomune Disfunzioneerettile Patologie sistemiche e condizioni relativeallasede di somministrazione Comune Edema,stanchezza Noncomune Dolore toracico,fastidiotoracico,dolore# , malessere# Raro Sete, sensazione di calore# Esami diagnostici Noncomune Aumentodell’amilasinel sangue,diminuzione dellacontapiastrinica,diminuzionedel numero di leucociti,diminuzionedellacontadei linfociti, aumentodellacreatinanel sangue,aumento dellacreatininanel sangue,diminuzione dell’emoglobina,aumentodell’urea,aumento dei trigliceridi nel sangue,aumentodel colesterolonel sangue,diminuzione dell’ematocrito,aumentodellalattato deidrogenasinel sangue,aumentodel potassio nel sangue, aumentodell’INR# Raro Aumentodel glucosionelsangue,tempodi tromboplastinaparzialeattivatoprolungato, diminuzione dellacontacellulare dei globuli rossi,aumentodellafosfatasi alcalinanel sangue,aumentodellacreatinafosfochinasi nel sangue* Traumatismo,avvelenamento e complicazionidaprocedura Noncomuni Contusioni# * Reazioni avverseraccolte nell’esperienzapost-marketing ** Il trattamentoemergente di diarreanon-infettiva,e alterazionedei testdi funzionalitàepaticanegli studi combinati di fase 3 sonopiùfrequenti nei pazienti trattati contemporaneamente concolchicina. *** Vedere paragrafo5.1 perl’incidenzadegli attacchi di gottanei singoli studi di fase 3randomizzati e controllati. # Reazioni avverseraccolte dastudi di sicurezzapostautorizzativi Descrizione delle reazioni avverseselezionate Rari casi di gravi reazioni di ipersensibilitàafebuxostat,inclusalasindrome di Stevens-Johnson,necrolisi epidermicatossicae reazioni anafilattiche/shock,si sonoverificatinell’esperienzapost-marketing.

La sindrome di Stevens-Johnsone lanecrolisiepidermicatossicasonocaratterizzate daeruzionicutanee progressive associateavescicole olesioni dellamucosae irritazioneagli occhi. Reazioni di ipersensibilitàafebuxostatpossonoessere associate ai seguenti sintomi:reazioni cutanee caratterizzate daeruzione maculopapulare infiltrata,eruzionicutanee generalizzate oesfoliative,maanche lesioni cutanee,edemafacciale,febbre,alterazioni ematologiche quali trombocitopeniaedeosinofilia,e coinvolgimentosingoloomultiplodi organi (fegatoe reni,inclusanefrite tubulo-interstiziale)(vedere paragrafo4.4). Attacchi acuti di gotta sonostati comunemente osservati subitodopol'iniziodel trattamentoe durante i primi mesi. Successivamente,lafrequenzadi riacutizzazione dellagottadiminuisce inmododipendente dal tempo.E’ raccomandata laprofilassi degliattacchi acuti di gotta (vedere paragrafi 4.2e 4.4). Segnalazionedelle reazioniavversesospette La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificanodopol’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermette unmonitoraggiocontinuodel rapportobeneficio/rischiodel medicinale. Agli operatori sanitari è richiestodi segnalare qualsiasireazione avversasospettatramite il sistemanazionale di segnalazione all’indirizzohttps://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggioi pazienti devonoessere trattati concure sintomatiche e di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoriafarmacoterapeutica:Preparati antigotta,preparatiinibenti laproduzione di acidourico.Codice ATC: M04AA03 Meccanismod’azione L’acidourico è il prodottofinale del metabolismodelle purine e nellaspecieumanaviene prodotto seguendolasequenzaipoxantina →xantina→acidourico.Entrambi i passaggi dellareazionedi cui sopra sonocatalizzati dallaxantinaossidasi(XO).Febuxostatè underivato2-ariltiazolicoche possiede come effettoterapeuticoquellodi ridurre l’acidouricosiericoattraversol’inibizioneselettivadellaXO. Febuxostatè unpotente inibitore selettivo,nonpurinico,dellaXO(NP-SIXO) conunvalore Ki (costante d’ inibizione) in vitro inferiore ad1 nanomolare.Febuxostathadimostratodi essere ingradodi inibire con grande efficacialaXO,sianellaformaossidata,siainquellaridotta.Alleconcentrazioni terapeutiche, febuxostatnoninibisce gli altri enzimicoinvolti nelmetabolismodellepurine odellepirimidine,ovverol

guaninadeaminasi,l’ipoxantina-guaninafosforibosiltransferasi,l’orotatofosforibosiltransferasi,l’orotidina monofosfatodecarbossilasi olapurinanucleoside fosforilasi. Efficaciae sicurezzaclinica L’efficaciadi febuxostatè statadimostrataattraversotre studi registrativi di fase 3(i due studi principali APEXe FACT,e lostudioaddizionale CONFIRMSdescritti di seguito) che sonostati condotti su4.101 pazienti affetti daiperuricemiae gotta.Inciascunodegli studi registratividi fase 3,febuxostathadimostratouna capacità maggiore rispettoall’allopurinolonel ridurree mantenere i livellidell’acidouricosierico.L’endpoint primariodi efficacianegli studiAPEXe FACTerala percentuale di pazienti nei qualii livelli di acidourico siericonegli ultimi 3mesi risultava<6,0 mg/dL(357 μmol/L).Nellafase addizionale dellostudioCONFIRMS di fase 3, peril quale i risultati sonostati resi disponibili dopoche l’autorizzazioneall’immissione in commerciodi febuxostatè statarilasciatalaprimavolta,l’endpointprimariodi efficaciaeralapercentualedi pazienti incui il livellosiericodi uratoera<6,0 mg/dL allavisitafinale.Inquestistudi nonè stato incluso alcunpaziente che avevasubitountrapiantod’organo(vedereparagrafo4.2). StudioAPEX:APEX(AllopurinolandPlacebo-ControlledEfficacyStudyof Febuxostat –Studiosull’efficaciadi febuxostatcontrollatoversoallopurinoloe placebo) erauno studiodi fase 3,randomizzato,indoppiocieco, multicentrico,delladuratadi 28 settimane.Sonostati randomizzati1.072 pazienti che hannoricevuto: placebo(n=134), febuxostat80mg una voltaal giorno(n=267), febuxostat120 mg una voltaal giorno (n=269), febuxostat240 mg una voltaal giorno(n=134) o allopurinolo(alladose di 300 mg unavoltaal giorno[n=258] peri pazienti concreatininasiericabasale ≤1,5mg/dLoppure alladose di 100 mg una voltaal giorno[n=10] per i pazienti concreatininasiericabasale >1,5mg/dLe ≤2,0 mg/dL).Perla valutazione della sicurezzaè stata utilizzataladose di 240 mg di febuxostat(pari al doppiodelladose massima raccomandata). Lo studioAPEXha dimostratounasuperioritàstatisticamente significativadei gruppi trattati siacon febuxostat80mg una voltaal giornosiacon febuxostat120 mg una voltaal giornonell’abbassarel’acido uricosiericoa livelli inferiori a6 mg/dL (357 μmol/L) rispettoai gruppi trattati conle dosi convenzionali di allopurinolodi 300 mg (n=258) /100 mg (n=10) (vedere Tabella2e Figura1). StudioFACT:FACT(FebuxostatAllopurinolControlledTrialStudiosufebuxostatcontrollatoverso allopurinolo) eraunostudiodi fase 3,randomizzato,indoppiocieco,multicentrico,delladuratadi 52 settimane.Sonostati randomizzati 760 pazienti che hannoricevuto:febuxostat80 mg unavoltaal giorno (n=256), febuxostat120 mg una voltaal giorno(n=251), o allopurinolo300 mguna voltaal giorno(n=253). Lo studioFACTha dimostrato unasuperioritàstatisticamentesignificativadei gruppi trattati siacon febuxostat80mg sia con febuxostat120 mg unavoltaal giornonell’abbassare e mantenere l’acidourico siericoalivelli inferioria6 mg/dL(357 μmol/L) rispettoal gruppotrattato con ladose convenzionale di allopurinolodi 300 mg. La tabella2riassume i risultati dell'endpointprimariod’efficacia: Tabella 2: Percentuale di pazienti con livelli di acido urico sierico <6,0 mg/dL (357 μmol/L)

Ultime tre visite mensili Studio Febuxostat 80 mg 1 voltaal giorno Febuxostat 120 mg 1 volta al giorno Allopurinolo 300/ 100 mg 1 volta al giorno1 APEX (28 settimane) 48% * (n=262) 65% *, # (n=269) 22% (n=268) FACT (52 settimane) 53%* (n=255) 62%* (n=250) 21% (n=251) Risultati combinati 51%* (n=517) 63%*, # (n=519) 22% (n=519) 1 i risultati ottenutidasoggetti trattati con100 mg unavoltaal dì (n=10: pazienti concreatinina sierica>1,5 e ≤2,0 mg/dL) o con 300 mg una voltaal dì (n=509) sono stati raccolti insieme perle analisi. * p < 0,001 vs allopurinolo # p < 0,001 vs 80 mg La capacitàdi febuxostatdi abbassare i livelli dell’acidouricosiericoè statarapidae persistente.Lariduzione del livellodell’acidouricosiericoavalori <6,0 mg/dL(357 μmol/L) è stata riscontratagià allasecondavisita settimanale e tale effettoè statomantenutopertuttaladurata del trattamento.Ilivelli medidell’acidourico siericonel tempoperciascungruppodi trattamentodei due studi principalidi fase IIIsonoriportati in Figura 1. Figura 1 Livelli medi dell’acidouricosiericonegli studi combinati principali di fase II

BL=basale SEM=errore standard sulla media Nota:509 pazienti hannoricevutoallopurinolo300 mg una voltaal di; 10 pazienti concreatininasierica >1,5 e <2,0 mg/dLsono stati trattati con 100 mg una voltaal di (10 pazienti su268 dellostudioAPEX). Pervalutare lasicurezzadi febuxostate statoutilizzatounadose di febuxostatdi 240 mg, pari ad una dose doppiadi quellamassimaraccomandata. StudioCONFIRMS:lostudioCONFIRMSerauno studiodi fase 3, randomizzato,controllato,di 26 settimane pervalutare la sicurezzae l’efficaciadi febuxostat40mg e 80 mg, inconfrontoad allopurinolo 300 mgo 200 mg, inpazienti congottae iperuricemia.Sonostati randomizzati2.269 pazienti:febuxostat40mg una volta al di (n = 757), febuxostat80mg una voltaal di (n = 756) o allopurinolo300/200 mg una voltaal di (n = 756). Almenoil 65%dei pazienti avevalieve-moderatacompromissione renale(conclearance dellacreatininadi 30-89 mL/min).Laprofilassi controgli attacchi di gottaera obbligatoriaoltre il periododi 26 settimane. La proporzione di pazienti conlivelli sierici di uratodi <6,0 mg/dL (357 μmol/L) allavisitafinale,è statadel 45% per40 mg di febuxostat,67%per80 mg di febuxostate del 42% per allopurinolo300/200 mg, rispettivamente. Endpointprimario nel sottogruppo dipazienticon compromissionerenale Lo studioAPEXha valutatol’efficaciadel medicinalein40 pazienti concompromissione renale (creatinina siericaal basale >1,5 mg/dLe ≤ 2,0 mg/dL).Peri pazienti conalterazione dellafunzionalitàrenaleche erano stati randomizzati aricevere allopurinolo,ladose di quest’ultimoè statalimitataa100 mg una voltaal dì. Febuxostatharaggiuntol’endpointprimariol’efficaciarispettivamentenel 44% (80 mg una voltaal di),45% (120 mg una voltaal di),e 60% (240 mg una voltaal dì) dei pazienti rispettoallo0% riscontratonei gruppi trattati conallopurinolo100mg una voltaal dì e placebo. Media (± SEM) Livello Acido Urico Sierico mg/d

Nonsonostate osservate differenzeclinicamente significative nellapercentuale di riduzionedelle concentrazioni di acidouricosiericonei soggettisani indipendentemente dallostatodellalorofunzionalità renale (58%nel gruppocon funzionalitàrenale normalee 55% nel gruppocon compromissione renale grave). Un’analisi inpazienti congottae compromissionerenaleè statadefinitaprospetticamentenellostudio CONFIRMS,e ha dimostratoche febuxostaterasignificativamente piùefficace nel ridurre i livelli sierici di urato di <6 mg/dL rispettoal allopurinolo300 mg/200 mg in pazienti che avevanogottaconcompromissione renale lieveomoderata(65%dei pazienti studiati). Endpointprimario nel sottogruppo dipazienticon un livello di acido urico sierico ≥10 mg/dL Circa il 40% dei pazienti (APEXe FACTconsiderati nell'insieme)presentavaunvalore di acidouricosiericoal basale ≥10 mg/dL.In questosottogruppo febuxostatharaggiuntol’endpointprimariod’efficacia(livellodi acidourico < 6.0 mg/dL alle ultime 3visite) nel41% (80 mg unavoltaal dì), nel 48% (120 mg una voltaal dì), e nel 66% (240 mg una voltaal dì) dei pazienti rispettoal 9% osservatonel gruppotrattatocon allopurinolo 300 mg/100 mg unavoltaal dì ed allo0% riscontratonel gruppotrattatocon placebo. NellostudioCONFIRMS,laproporzione di pazienti che hannoraggiuntol’endpointprimariodi efficacia (livellodi acidourico<6,0 mg / dL alla visitafinale) peri pazienti conunlivellosiericobasaledi urato ≥ 10 mg/dLè stata del 27% (66/249) nei pazienti trattati confebuxostat40 mg unavoltaal dì, del 49% (125/254) nei pazienti trattati confebuxostat80mg una voltaal dì e del 31% (72/230) nei pazienti trattati con allopurinolo300 mg/200 mg una voltaal dì. Risultati clinici: percentualedei pazientiche hanno richiesto trattamento perun attacco di gotta StudioAPEX:Durante le 8 settimane del periododi profilassi,unapercentualemaggiore (36%) di pazienti trattati confebuxostat120 mg necessitavadi untrattamentoperunattacco di gotta rispettoa febuxostat80 mg (28%),l’allopurinolo300 mg (23%) e placebo(20%).Gli attacchi aumentavanoinseguitoal periododi profilassi e diminuivanogradualmente nel tempo.Trail 46% e il 55% dei soggetti hannoricevutoun trattamentoperattacchi acuti di gotta dallasettimana8allasettimana28. Gli attacchi di gottadurante le ultime 4settimane dellostudio(settimane 24-28) sonostati osservati nel 15% (febuxostat80,120 mg),14% (allopurinolo300mg) e 20% (placebo) dei pazienti. StudioFACT:Durante le 8 settimane del periododi profilassi,unapercentuale maggiore (36%) di pazienti trattati confebuxostat120 mg necessitavadi untrattamentoperlariacutizzazione dellagottarispettoa entrambi i trattamenti confebuxostat80mg (22%) e allopurinolo300 mg(21%). Dopoil periododi profilassi di 8 settimane,l’incidenzadegli attacchi acuti aumentavae diminuivagradualmente nel corsodel tempo(il 64% e il 70% dei soggetti hannoricevutountrattamentoperattacchi acuti di gotta dallasettimana8alla settimana52).Gli attacchi di gotta durante le ultime 4settimane dellostudio(settimane49-52) sonostati osservati nel 6-8%(febuxostat80 mg,120 mg) e 11% (allopurinolo300 mg) dei pazienti. La percentualedei pazienti che harichiestountrattamentoperunariacutizzazionedellagotta(Studi APEXe FACT) è risultatanumericamenteinferiore nei gruppi che avevanoottenutounlivellomedio dell’uratosiericopost-basale<6,0 mg/dL,<5,0 mg/dL,o <4,0 mg/dL rispettoal gruppoche avevaottenuto un livellomediodell'uratosiericopost-basale≥6,0mg/dLdurante le ultime 32 settimane del periododi trattamento(intervalli dallasettimana20-24 alla49-52).

Durante lo studioCONFIRMS,le percentuali di pazienti che hannorichiestoil trattamentoperattacchi di gotta (dal 1° giornofinoal 6° Mese) sonostati il 31% e 25% peri gruppi trattati con febuxostat80mg e allopurinolo,rispettivamente. Nonè stata osservataalcunadifferenzanellapercentualedi pazientiche necessitanodi trattamentoper attacchi di gotta tra i gruppi trattati con febuxostat80 mg e 40 mg. Studidi estensionein aperto a lungo termine StudioEXCEL (C02-021): EXCEL erauno studiodi tre anni di fase 3, in aperto,multicentrico,randomizzato, controllatoconallopurinolo,studiodi estensione di sicurezzaperi pazienti che avevanocompletatogli studi principali di fase 3(APEXo FACT).Un totale di 1.086 pazienti sonostati arruolati:febuxostat80 mg una volta al dì (n = 649), febuxostat120 mg unavoltaal dì (n= 292) e allopurinolo300/100 mg una voltaal dì (n = 145). Circa il 69% dei pazienti nonharichiestoalcunamodificadi trattamentoperottenereunrispostafinale stabile.Ipazienti che avevanopertre volte consecutivelivellidi uricemia>6,0 mg/dL sonostati ritirati. I livelli sierici di uratosonostati mantenuti nel tempo(adesempio91% e 93% dei pazienti intrattamento iniziale confebuxostat80mg e 120 mg, rispettivamente,avevanol’uricemia<6mg/dL al mese 36). Dati relativi atre anni hannodimostratounariduzione dell’incidenzadelle riacutizzazioni dellagottacon menodel 4% dei pazienti che harichiestotrattamentoperunariacutizzazione (ovverooltre il 96% dei pazienti nonharichiestotrattamentoperunariacutizzazione) dopo16-24mesi e 30-36 mesi. Il 46% e 38% dei pazienti intrattamentofinalestabile confebuxostat80mg o 120 mg una voltaal dì, rispettivamente,hannoavutounacompletarisoluzione del tofoprimariopalpabiledal valore basale alla visitafinale. StudioFOCUS(TMX-01-005): FOCUS erauno studiodi 5 anni di fase 2, in aperto,multicentrico,studiodi estensionedi sicurezzaperi pazienti che avevanocompletatole 4settimane di dosaggiodi febuxostatnello studioindoppiociecoTMX-00-004. 116 pazienti sonostati arruolati edhannoricevutoinizialmente febuxostat80mg una voltaal dì. Il 62% dei pazienti nonharichiestoalcunadeguamentodelladose per mantenere l’uricemia<6 mg / dL edil 38% dei pazienti harichiestounadeguamentodelladose perottenere una dose finale stabile. La proporzione di pazienti conlivelli sierici di urato<6,0 mg/dL(357 μmol / L) allavisitafinale è stata superiore all’80%(81-100%) perciascuna dose di febuxostat. Durante gli studi clinici di fase 3,nei pazienti trattati confebuxostatsonostate osservate delle lievi alterazioni nei valoridei testdi funzionalitàepatica(5,0%).Tali valori eranosimilia quelli riportatiper l’allopurinolo(4,2%) (vedere paragrafo4.4).Negli studi di estensioneinapertoalungotermine sonostati osservati aumentati valoridel TSH(>5,5 μUI/mL) inpazienti trattati perlungotempoconfebuxostat(5,5%) edin pazienti trattati conallopurinolo(5,8%) (vedereparagrafo4.4). StudiPostMarketing a lungo termine Lo studioCARESera unostudiomulticentrico,randomizzato,indoppiocieco,di noninferioritàche ha confrontatogli esiti cardiovascolari (CV) di febuxostatversoallopurinoloinpazienticongottae unastoria di patologie cardiovascolari maggiori,inclusoinfartomiocardico(IM),ospedalizzazioneperanginainstabile, procedure di rivascolarizzazionecoronaricaocerebrale,ictus,attaccoischemicotransitorio ospedalizzato, vasculopatiaperiferica,odiabetemellitoconevidenzadi malattiamicrovascolare omacrovascolare.Pe

ottenere unaconcentrazione siericadi acidourico(sUA) inferiore a6 mg/dL,il dosaggiodi febuxostatè stato titolatoda40 mgfino a 80 mg (indipendentemente dallafunzionalitàrenale) e il dosaggiodi allopurinoloè stato titolatoconincrementi di 100 mg, da 300 a 600 mg in pazienti confunzionalitàrenale normale e compromissionerenalelieve e da200 a 400 mg inpazienti concompromissione renalemoderata. L'endpointprimarionellostudioCARESerail tempointercorsofinoallaprimainsorgenzadi eventi avversi cardiovascolari maggiori,unendpointcompositodi infartomiocardiconon-fatale,ictusnonfatale,morte cardiovascolare e anginainstabiletrattataconrivascolarizzazione coronaricaurgente. Gli endpoints(primari e secondari) sonostati analizzatisecondol'analisiintentiontotreat(ITT) comprensiva di tutti i soggetti che eranostati randomizzati e che avevanoricevuto indoppiociecoalmenounadose del farmaco instudio. Complessivamenteil 56.6%dei pazienti hainterrottoprematuramente il trattamentoinstudioe il 45% dei pazienti nonhacompletatotutte le visite dellostudio. In totale,6,190 pazienti sonostati seguitiperunamedianadi 32 mesi e la durata medianadi esposizioneè stata 728 giorni peri pazienti nel gruppodi trattamentoconfebuxostat(n3098) e 719 giorni nel gruppodi trattamentocon allopurinolo(n3092). L’endpointprimario,tempodi prima insorgenzadi eventiavversi cardiovascolari maggiori,è stato riscontratocon frequenzasimile nelgruppodi trattamentoconfebuxostatedinquelloconallupurinolo (10.8% vs. 10.4% dei pazienti,rispettivamente;hazardratio[HR] 1.03; intervallodi confidenza[CI] al 95% ripetutobilaterale 0.89-1.21). Nell’analisi dei singolicomponenti deiMACE,l’incidenzadi morte cardiovascolare (CV)erapiùaltacon febuxostatrispettoadallopurinolo(4.3%vs.3.2% dei pazienti;HR1.34; 95% CI 1.03-1.73). L’incidenzadeglialtri MACEè risultatasimile nel gruppointrattamentoconfebuxostatedinquelloin trattamentocon allopurinolo,ovveroinfartomiocardiconon-fatale(3.6% vs.3.8% dei pazienti;HR0.93; 95% CI 0.72-1.21), ictusnon-fatale (2.3%vs. 2.3% dei pazienti;HR1.01; 95% CI 0.73-1.41) e rivascolarizzazione urgente dovutaadanginainstabile (1.6%vs.1.8% dei pazienti;HR0.86; 95% CI 0.59-1.26). Anche l’incidenza di mortalitàpertutte le cause è stata maggiore con febuxostatrispettoadallopurinolo(7.8% vs.6.4% dei pazienti;HR1.22; 95% CI 1.01-1.47), principalmentedovutaallamaggiore incidenzadi mortalità cardiovascolare intale gruppo(vedereparagrafo4.4). L’incidenzadi ospedalizzazione perinsufficienzacardiaca,ricoveri ospedalieriperle aritmie nonassociata all’ischemia,eventitromboembolici venosi e ospedalizzazione pergli attacchi ischemici transitori sono risultate paragonabili confebuxostate allopurinolo. Lo studioFASTera unostudioprospettico,randomizzato,in aperto,convalutazione dell’endpointincieco, che ha confrontatoil profilodi sicurezzacardiovascolare(CV) di febuxostatversoallopurinoloinpazienticon iperuricemiacronica(incondizioniincui eragià avvenutoil depositodi urati) e fattori di rischio cardiovascolari (ovveropazienti di etàpari o superiore a60 anni e con almenounaltro fattore di rischio cardiovascolare).Ipazientiidonei hannoricevutountrattamentoconallopurinoloprimadella randomizzazione,e sonostati necessari aggiustamenti delladose,inbase al giudizioclinico,alle raccomandazioni EULARe allaposologiaapprovata.Al termine dellafase inizialedi allopurinolo,i pazienti con un livellodi sUA <0,36 mmol/L(<6 mg/dL) o che ricevevanoladose massimatollerataoladose massima autorizzatadi allopurinolosonostati randomizzati inunrapporto1:1 per ricevere il trattamentocon febuxostatoconallopurinolo.

L’endpointprimariodellostudioFASTerail tempodi primainsorgenzadi qualsiasieventoincluso nell'endpointcompositodell'AntiplateletTrialists'Collaborative(APTC),che includeva:i) l'ospedalizzazione perinfartomiocardicononfatale/sindrome coronaricaacutabiomarkerpositivo(SCA);ii) ictusnonfatale;iii) morte per eventoCV.L'analisi primaria si è basata sull'approccioontreatment(OT). Complessivamente,sonostati randomizzati6.128 pazienti,3.063 con febuxostate 3.065 conallopurinolo. Nell'analisi primariaOT,febuxostateranoninferiore adallopurinolonell'incidenzadell'endpointprimario, che si è verificatoin172 pazienti (1,72/100 anni paziente) sufebuxostatrispettoa241 pazienti (2,05/100 anni paziente) suallopurinolo,conunHR aggiustato0,85 (IC95%: 0,70; 1,03), p<0,001. L'analisi OTper l'endpointprimarionelsottogruppo di pazienticonunastoriadi infartomiocardico,ictusoSCA non ha mostratodifferenze significative trai gruppi di trattamento:65 (9,5%) pazienti coneventi nel gruppo febuxostate 83 (11,8%) pazienti coneventi nelgruppoallopurinolo;HRaggiustato 1,02 (IC95%: 0,74-1,42); p=0.202. Il trattamentocon febuxostatnonè statoassociatoad un aumentodei decessiCV odi decessi pertutte le cause,ingenerale onel sottogruppodi pazienti conunastoriabasale di infartomiocardico,ictusoSCA. Complessivamente,ci sonostati menodecessi nel gruppofebuxostat(62decessi perCV e 108 decessi per tutte le cause),rispettoal gruppoallopurinolo(82decessi perCV e 174 decessi pertutte le cause). C’è stata una maggiore riduzionedei livelli di acidouricodurante il trattamentoconfebuxostatrispettoal trattamentocon allopurinolo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Nei soggetti sani,laconcentrazioneplasmaticamassima(Cmax) e l’areasottola curva (AUC) di febuxostat sonoaumentate proporzionalmente alladose dopolasomministrazione di dose singolae dosi ripetuteda10 mg a 120 mg. Perle dosi di febuxostatcompresetra120 mge 300 mg,si osservaunaumentodell’AUC maggiore rispettoaquelloproporzionalealladose.Nonè evidentealcunapprezzabile accumulodopola somministrazionedi dosi da10 mg a 240 mg ogni 24 ore.Febuxostatpossiede un’emivitadi eliminazione terminale apparente(t1/2) di circa 5-8 ore. Sonostate condotte analisi di farmacocinetica/farmacodinamicadi popolazione su211 pazienti con iperuricemiae gotta,i quali eranostati trattati con febuxostatalladose di 40-240 mg una voltaal dì. In generale,i parametri farmacocinetici di febuxostat,stimati mediantequesteanalisi,sonocoerenticonquelli osservati nei soggetti sani,adindicazioneche i soggetti sani sonorappresentativiai fini di unavalutazione farmacocinetica/farmacodinamicanellapopolazionedi pazientiaffetti dagotta. Assorbimento Febuxostatè assorbitoinmodorapido(tmax pari a 1,0-1,5 h) e quasi completo(almeno84%).Dopola somministrazionedi unadose orale singolaodi dosi orali multipleda80 e 120 mg una voltaal giorno,la Cmax risultadi circa 2,8-3,2 μg/mL, e di 5,0-5,3 μg/mL, rispettivamente.Labiodisponibilitàassolutadella formulazionedi febuxostatincompressenonè statastudiata. Dopo lasomministrazione di dosi multiple orali da80 mg una voltaal giornoo di unadose singolada120 mg insieme adunpastoad elevatocontenutolipidico,è stataosservataunariduzione nellaCmax rispettivamente del 49% e del 38% e una diminuzione nell’AUCrispettivamentedel 18% e del 16%.

Tuttavia,nonè stata osservataalcunavariazione clinicamente significativanellapercentuale di riduzione dellaconcentrazionesiericadell’acidouricoladdove questaè statavalutata(dosi ripetute da80 mg). Pertanto,Gauti puòessere assuntoindifferentemente siavicinosialontanodai pasti. Distribuzione Il volume di distribuzioneapparente allo steady state(Vss/F) di febuxostatvariatra29 e 75 l dopo somministrazionedi dosi orali da10-300 mg.Il legame conle proteine plasmatichedaparte di febuxostatè di circa il 99,2%, (principalmentealbumina),e rimane costante nell’arcodelle concentrazioni ottenute conle dosi da 80 a 120 mg. Il legame conle proteine plasmatiche dei metabolitiattivi è compresotral’82% ed il 91% circa. Biotrasformazione Febuxostatè ampiamentemetabolizzatoperconiugazioneattraversoil sistemaenzimaticodell’uridin difosfatoglucuronosiltransferasi (UDPGT) e perossidazioneattraversoil sistemadel citocromoP450 (CYP).Sonostati identificati quattrometabolitiidrossilici farmacologicamente attivi,tre dei quali si possono osservare nel plasmaumano.Studi in vitro con microsomi epatici umani hannomostratoche questi metaboliti ossidativi eranoformati principalmentedaCYP1A1,CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9 e febuxostat glucuronide principalmente daUGT 1A1, 1A8, e 1A9. Eliminazione Febuxostatè eliminatosiaperviaepaticasiaperviarenale.Doposomministrazione orale di unadose di 80 mg di febuxostatmarcatocon 14 C,circa il 49% delladose è statorecuperatonelle urine sottoformadi febuxostatimmodificato(3%),di acilglucoronidedel principioattivo(30%),di suoi metaboliti ossidativi noti insieme ai loro coniugati (13%),e di altri metabolitinonnoti (3%).Oltre all’eliminazione attraversole urine, circa il 45% delladose è statorecuperatonelle feci sottoformadi febuxostatimmodificato(12%),di acilglucuronidedel principioattivo(1%),di suoi metaboliti ossidativi noti insieme ai loroconiugati (25%),e di altri metaboliti nonnoti (7%). Danno renale Dopo lasomministrazione di dosi ripetute di 80mg di febuxostatinpazienti condannorenale di gradolieve, moderatoo grave,laCmax di febuxostatnonè risultatadiversarispettoaquelladi soggetti confunzionalità renale normale.L’AUCmediacomplessivadi febuxostatè aumentatadi circa1,8 volte passandoda7,5 μg⋅h/mL nel gruppocon funzionalitàrenalenormale a13,2 μg⋅h/mL nel gruppocon dannorenale grave.La Cmax e l’AUCdei metabolitiattivi sonoaumentate finoa2 e 4 volte,rispettivamente.Tuttavia,nonè necessarioalcunaggiustamentodelladose nei soggetti condannorenale di gradolieve omoderato. Compromissioneepatica Dopo somministrazioni ripetute di 80mg di febuxostatinpazienti concompromissione epaticalieve (Classe A di Child-Pugh) omoderata(Classe Bdi Child-Pugh),laCmax e l’AUCdi febuxostate dei suoi metaboliti nonsonovariate inmisurasignificativarispettoai soggetti confunzionalitàepaticanormale.Non sonostati condotti studi inpazienti concompromissione epaticagrave (Classe Cdi Child-Pugh).

Età Nonsonostate osservate variazioni significative nell’AUCdi febuxostatodei suoi metaboliti dopo somministrazioniripetute di dosi orali di febuxostatinsoggettianziani rispettoai soggetti sani piùgiovani. Genere Dopo somministrazione di dosi orali ripetute di febuxostat,laCmax e AUC sonorisultate piùelevate rispettivamentedel 24%e del 12% nelle femmine che nei maschi.TuttavialaCmax e l’AUCcorrette peril peso sonorisultate similiperi due sessi.Nonè necessarioalcunaggiustamentodelladose inbase al sesso.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli effetti che si sonomanifestatinel corso di studi non-clinici sonostati osservati,generalmente,con esposizioni al medicinale ineccessorispettoallamassimaesposizione umana. La modellizzazione farmacocineticae lasimulazionedei dati sui ratti suggerisconoche,incasodi cosomministrazioneconfebuxostat,ladose clinicadi mercaptopurina/azatioprinadeveessere ridottaal 20%o menodelladose precedentemente prescrittaperevitare possibili effetti ematologici (vedereparagrafi 4.4e 4.5). Carcinogenesi,mutagenesi,compromissionedella fertilità Nei ratti maschi è statoosservatounaumentostatisticamentesignificativodei tumori dellavescica (papillomaacellule transizionali e carcinoma) soltantoinpresenzadi calcoli di xantinanel gruppotrattato con la dose piùelevata, corrispondente adosi di circa 11 volte maggiori rispettoall’esposizione umana.Non né stato osservatounaumentosignificativodi nessunodegli altri tipi di tumore,né nei topi oratti maschi,né nei topi o ratti femmina.Tali osservazioni sonoconsiderateunaconseguenzadel metabolismospeciespecificodelle purine e dellacomposizionedelle urine e nonè di alcuna rilevanzaai fini dell’usoclinicodel medicinale. Una batteriastandarddi testdi genotossicitànonharivelatoalcuneffettogenotossico rilevante di febuxostat. Febuxostatadosi orali finoa 48 mg/kg/die nonhamanifestatoalcuneffettosullafertilitàe sulle prestazioni riproduttive dei ratti,siamaschi che femmine. Nonè emersaalcunaevidenzadi compromissione dellafertilità,di effetti teratogeni odi conseguenze dannose peril fetodovute all'azione di febuxostat.Nei ratti,adosaggi elevatie conun’esposizione di circa 4,3 volte quellaumana,è stataosservataunatossicitàperlamadre accompagnataad una riduzione dell'indice di svezzamentoe daun ritardodellosviluppodellaprole.Studi teratologici condotti suratte e coniglie instatodi gravidanzaconesposizionerispettivamente di circa4,3 e 13 volte quellaperlaspecie umana nonhannorivelatoalcuneffettoteratogenodi febuxostat.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elencodegli eccipienti

Nucleodellacompressa Lattosiomonoidrato Cellulosamicrocristallina Magnesiostearato Idrossipropilcellulosa Croscarmellosasodica Lattosioanidro Silice colloidaleanidra Sodiolaurilsolfato Rivestimentodellacompressa Polivinilalcol (E1203) Titaniodiossido(E171) Macrogol 3350 (E1521) Talco (E553b) Ferroossidogiallo(E172)

6.2 Incompatibilità

6.3 Periododi validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questomedicinale nonrichiede alcunacondizioneparticolaredi conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

BlisterinPVC/PE/PVDC/AlluminiooPVC/PCTFE/Alluminio. Gauti 80 mg è disponibile inconfezioni contenenti 28compresse rivestite confilm. E’ possibile che nontutte le confezionisianocommercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per losmaltimentoe la manipolazione

Nessunaistruzione particolare. 7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONEIN COMMERCIO LANOVA FARMACEUTICIS.r.l. ViaConca D’oro,212 00141 Roma FARMA GROUP S.r.l. ViaFarfisa,18 60021 Camerano(AN)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissionein commercio

046770018 - "80 MG COMPRESSE RIVESTITECON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/AL 046770020 - "80 MG COMPRESSE RIVESTITECON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovodell’ autorizzazione

Data dellaprimaautorizzazione:26 Marzo 2020

10. Data di revisione del testo

Ottobre 2022

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazionedel medicinale

Gauti 120 mg compresse rivestite con film

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 120 mg di febuxostat. Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni compressa contiene 114,75 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Compresse rivestite con film di colore da giallo a pallido-giallo, biconvesse, con inciso “120” su un lato e piatte sull’altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Gauti è indicato nel trattamento dell’iperuricemia cronica nelle condizioni in cui si è già verificato deposito di urato (compresa un’anamnesi, o la presenza, di tofi e/o di artrite gottosa). Gauti è indicato nella prevenzione e nel trattamento dell’iperuricemia nei pazienti adulti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne con rischio di Sindrome da Lisi Tumorale (TLS) da intermedio ad alto. Gauti è indicato negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Gotta: La dose orale raccomandata di Gauti è 80 mg una volta al giorno indipendentemente dai pasti. Con valori sierici di acido urico > 6 mg/dL (357 μmol/L) dopo 2-4 settimane, può essere presa in considerazione l’assunzione di Gauti 120 mg una volta al giorno.

Gauti agisce abbastanza rapidamente da consentire una nuova determinazione dell’acido urico sierico dopo 2 settimane. L’obiettivo terapeutico è ridurre e mantenere il livello d’acido urico sierico a valori inferiori a 6 mg/dL (357 μmol/L). Per la profilassi delle riacutizzazioni della gotta è raccomandato un periodo di trattamento di almeno 6 mesi (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da Lisi Tumorale:la dose orale raccomandata di Gauti è 120 mg una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il trattamento con Gauti deve essere iniziato due giorni prima dell’inizio della terapia citotossica e continuato per almeno sette giorni; tuttavia il trattamento può essere prolungato, a giudizio del medico, fino a nove giorni a seconda della durata della chemioterapia. Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose negli anziani (vedere paragrafo 5.2). Danno renale L’efficacia e la sicurezza del medicinale non sono state determinate in maniera completa nei pazienti con danno renale di grado severo (clearance della creatinina <30 mL/min, vedere paragrafo 5.2). Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con danno renale di grado lieve o moderato. Compromissione epatica L’efficacia e la sicurezza di febuxostat non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica di grado severo (classe C di Child Pugh). Gotta: La dose raccomandata per i pazienti con compromissione epatica di grado lieve è di 80 mg. Sono disponibili informazioni limitate relativamente all’uso del medicinale in pazienti con compromissione epatica di grado moderato. Sindrome da Lisi Tumorale: nello studio registrativo di fase 3 (FLORENCE) sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio solo i soggetti con compromissione epatica grave. Non è stato necessario alcun adeguamento della dose per i pazienti arruolati sulla base della funzionalità epatica. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di febuxostat nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati. Modo di somministrazione Uso orale. Gauti va assunto per bocca e può essere preso indipendentemente dai pasti.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.8).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Disturbi cardio vascolari Trattamento dell’iperuricemia cronica Durante lo sviluppo del prodotto di riferimento ed in uno studio post registrativo (CARES) è stata osservata, in pazienti con preesistenti malattie cardiovascolari maggiori (ad esempio infarto miocardico, ictus o angina instabile), una maggiore incidenza di eventi fatali cardiovascolari con febuxostat rispetto all’allopurinolo.

Tuttavia, in un successivo studio post registrativo (FAST), febuxostat è risultato non inferiore ad allopurinolo nell’incidenza di eventi cardiovascolari fatali e non fatali. Il trattamento deve essere impiegato con cautela in questo gruppo di pazienti e devono essere regolarmente monitorati. Per ulteriori informazioni sulla sicurezza cardiovascolare di febuxostat vedere paragrafo 4.8 e 5.1. Prevenzione e trattamento dell’iperuricemia nei pazienti a rischio di Sindrome da Lisi Tumorale I pazienti trattati con febuxostat sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne, con rischio di Sindrome da Lisi Tumorale (TLS) da intermedio ad alto, devono essere sottoposti a monitoraggio cardiaco in modo clinicamente appropriato. Allergia/ipersensibilità al farmaco Nel periodo post-marketing sono state raccolte rare segnalazioni di gravi reazioni allergiche/ipersensibilità, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson con esito potenzialmente letale, necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche acute/shock. Nella maggior parte dei casi, queste reazioni si sono verificate durante il primo mese di terapia con febuxostat. Alcuni di questi pazienti, ma non tutti, hanno riportato compromissione renale e/o precedente ipersensibilità all’allopurinolo. In alcuni casi, reazioni di ipersensibilità grave, inclusa reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) sono state associate a febbre,coinvolgimento ematologico, renale o epatico. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e monitorati attentamente per sintomi di reazioni allergiche/ipersensibilità (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con febuxostat deve essere immediatamente interrotto se insorgono gravi reazioni allergiche/ipersensibilità, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, in quanto l’interruzione preventiva del trattamento è associata a una prognosi migliore. Se il paziente ha sviluppato reazione allergica/ipersensibilità, inclusa la sindrome di StevensJohnson e la reazione anafilattica acuta/shock, febuxostat non deve essere più somministrato al paziente. Attacchi acuti di gotta (riacutizzazione) Il trattamento con febuxostat non deve essere iniziato fino a quando l’attacco acuto di gotta non si sia completamente risolto. All’inizio della terapia è possibile che si verifichino delle riacutizzazioni della gotta dovute ad una variazione dei livelli di acido urico sierico, che si determina in seguito ad una mobilitazione degli urati dai depositi tessutali (vedere paragrafi4.8 e 5.1). All’inizio del trattamento con febuxostat si raccomanda una profilassi contro le riacutizzazioni della gotta per almeno 6 mesi facendo uso di un FANS oppure della colchicina (vedere paragrafo 4.2). Qualora si verifichi una riacutizzazione della gotta durante il trattamento con febuxostat, l’assunzione di quest’ultimo non va sospesa. La riacutizzazione deve essere trattata simultaneamente, secondo le esigenze del singolo paziente. Il trattamento continuato con febuxostat riduce la frequenza e l’intensità delle riacutizzazioni della gotta. Deposito della xantina Nei pazienti nei quali risulta aumentata la velocita con la quale gli urati si formano (ad esempio nelle neoplasie maligne e durante il loro trattamento, sindrome di Lesch-Nyhan),la concentrazione assoluta di xantina nelle urine potrebbe, in rari casi, aumentare in misura tale da consentirne il deposito nelle vie urinarie. Questo non è stato osservato nello studio clinico pivotal con febuxostat nella sindrome della Lisi Tumorale. Poiché non esiste esperienza con febuxostat, il suo uso nei pazienti con sindrome di Lesch-Nyhan non è raccomandato. Mercaptopurina/azatioprina L’uso di febuxostat non è raccomandato nei pazienti trattati contemporaneamente con mercaptopurina/azatioprina in quanto l’inibizione della xantina ossidasi ad opera di febuxostat può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di mercaptopurina/azatioprina che può provocare grave tossicità. Quando l’utilizzo concomitante non può essere evitato è raccomandata una riduzione della dose di mercaptopurina/azatioprina pari al 20% o meno della dose precedentemente prescritta,per evitare possibili effetti ematologici (vedere paragrafi4.5 e 5.3).

I pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di mercaptopurina/azatioprina deve essere successivamente aggiustata, in base alla valutazione della risposta terapeutica e all’insorgenza di eventuali effetti tossici. Soggetti che hanno subito un trapianto d’organo Poiché non c’è esperienza sull'uso di febuxostat in soggetti che hanno subito un trapianto d’organo, l’uso di febuxostat non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 5.1). Teofillina La somministrazione concomitante di febuxostat 80 mg e teofillina 400 mg in dose singola in soggetti sani ha dimostrato l’assenza di interazione farmacocinetica (vedere paragrafo 4.5). Gauti 80 mg può essere utilizzato in pazienti trattati contemporaneamente con teofillina senza il rischio di un aumento dei livelli plasmatici di teofillina. Non ci sono dati disponibili per febuxostat 120 mg. Epatopatie Durante gli studi clinici combinati di fase 3, nei pazienti trattati con febuxostat sono state osservate delle lievi anomalie nei valori dei test di funzionalità epatica (5,0%). Si raccomanda lo svolgimento di test di funzionalità epatica prima dell’inizio della terapia con febuxostat e successivamente ad intervalli periodici secondo il giudizio del medico (vedere paragrafo 5.1). Malattie della tiroide Negli studi di estensione in aperto a lungo termine sono stati osservati aumentati valori del TSH (>5,5 μUI/mL) in pazienti trattati per lungo tempo con febuxostat (5,5%). Si deve usare cautela con febuxostat nei pazienti con alterata funzione tiroidea (vedere paragrafo 5.1). Gauti contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di totale di lattasi o da sindrome di malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Gauti contiene sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa,cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Mercaptopurina/azatioprina Sulla base del meccanismo d’azione di febuxostat sull’inibizione della xantina ossidasi (XO), non si raccomanda l’uso contemporaneo di febuxostat con mercaptopurina/azatioprina. L’inibizione della XO ad opera di febuxostat può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci, che porta a mielotossicità. In caso di somministrazione concomitante con febuxostat, la dose di mercaptopurina/azatioprina deve essere ridotta al 20% o meno della dose precedentemente prescritta (vedere paragrafi4.4 e 5.3). L'adeguatezza dell'aggiustamento della dose proposto, che si basava su un'analisi di modellizzazione e simulazione di dati preclinici nei ratti, è stata confermata dai risultati di uno studio clinico di interazione farmacologica su volontari sani, che ricevevano azatioprina 100 mg da sola e una dose ridotta di azatioprina (25 mg) in associazione a febuxostat (40 o 120 mg). Non sono stati eseguiti studi d’interazione tra febuxostat e chemioterapia citotossica. Nello studio principale sulla Sindrome da Lisi Tumorale è stato somministrato febuxostat 120 mg al giorno a pazienti sottoposti a vari regimi chemioterapici, inclusi gli anticorpi monoclonali. Tuttavia, poiché in questo studio non sono state studiate interazioni farmaco-farmaco e farmaco-malattia,non si possono escludere interazioni con la somministrazione concomitante di farmaci citotossici. Rosiglitazone/substrati CYP2C8 Febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2C8 in vitro. In uno studio su soggetti sani la somministrazione concomitante di febuxostat 120 mg una volta al giorno con una dose singola orale di 4 mg di rosiglitazone non ha determinato alcun effetto sulla farmacocinetica del rosiglitazone e del suo metabolit

N-desmetil rosiglitazone, indicando che febuxostat non è un inibitore enzimatico del CYP2C8 in vivo. Di conseguenza, non si prevede che la somministrazione concomitante di febuxostat e rosiglitazone o altri substrati del CYP2C8 richieda alcun aggiustamento della dose per questi composti. Teofillina E’ stato condotto uno studio d’interazione con febuxostat in soggetti sani per valutare se l’inibizione della XO potesse determinare un aumento dei livelli di teofillina in circolo, come riportato per altri inibitori della XO. I risultati dello studio mostrano che la somministrazione concomitante di febuxostat, 80 mg una volta al giorno, e teofillina, 400 mg in dose singola, non ha alcun effetto sulla farmacocinetica e sulla sicurezza della teofillina. Di conseguenza, non è richiesta particolare cautela quando febuxostat 80 mg e teofillina sono somministrati contemporaneamente. Non ci sono dati disponibili per febuxostat 120 mg. Naproxene ed altri inibitori della glucuronidazione Il metabolismo di febuxostat dipende dagli enzimi uridina-glucuronosil-transferasi (UGT). I farmaciche inibiscono la glucuronidazione, quali i FANS ed il probenecid, sono in grado, teoricamente, di influire sull’eliminazione di febuxostat. In soggetti sani, l’uso contemporaneo di febuxostat e naproxene 250 mg due volte al giorno era associato ad un aumento dell’esposizione a febuxostat (Cmax 28%, AUC 41% e t1/2 26%). Negli studi clinici, l’uso di naproxene o di altri FANS/inibitori della Cox-2 non è risultato correlato ad alcun aumento clinicamente significativo degli effetti indesiderati. Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente a naproxene, senza alcuna necessità di aggiustamento della dose di febuxostat o di naproxene. Induttori della glucuronidazione I potenti induttori degli enzimi UGT possono determinare un aumento del metabolismo ed una diminuzione dell’efficacia di febuxostat. Si raccomanda pertanto un controllo dell’acido urico sierico 1 -2 settimane dopo l’inizio della terapia con un potente induttore della glucuronidazione. Viceversa,l’interruzione del trattamento con un induttore della glucuronidazione può determinare un aumento dei livelli plasmatici di febuxostat. Colchicina/indometacina/idroclorotiazide/warfarin Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente a colchicina o a indometacina senza necessità di aggiustare la dose di febuxostat o dell’altro principio attivo somministrato contemporaneamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di febuxostat quando somministrato contemporaneamente a idroclorotiazide. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di warfarin quando somministrato contemporaneamente a febuxostat. La somministrazione di febuxostat (80 mg o 120 mg una volta al giorno) con warfarin non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di warfarin nei pazienti sani. Inoltre l’INR ed il Fattore VII attivato non sono influenzati dalla somministrazione di febuxostat. Desipramina/substrati CYP2D6 Febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2D6 in vitro. In uno studio in soggetti sani, 120 mg di febuxostat una volta al giorno hanno determinato un aumento medio pari al 22% dell’AUC di desipramina, un substrato del CYP2D6,indicando una possibile azione inibitoria debole da parte di febuxostat sull’enzima CYP2D6 in vivo. In caso di contemporanea somministrazione di febuxostat e di altri substrati del CYP2D6, non è pertanto ipotizzabile la necessità di alcun aggiustamento della dose per nessuno di questi composti. Antiacidi E’ stato dimostrato che la contemporanea assunzione di un antiacido contenente idrossido di magnesio ed idrossido di alluminio ritarda l’assorbimento di febuxostat (di circa 1 ora) e provoca una diminuzione del 32% della Cmax, mentre non è stata osservata alcuna variazione significativa relativamente all’AUC. E’ pertanto possibile assumere febuxostat senza tener conto dell’uso di farmaci antiacidi.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati su un numero molto limitato di gravidanze esposte non indicano effetti indesiderati di febuxostat sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale o parto (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Febuxostat non deve essere usato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se febuxostat sia escreto nellatte materno. Studi condotti sull’animale hanno dimostrato un’escrezione di tale principio attivo nel latte materno accompagnata da un deficit dello sviluppo nei nuovi nati durante l’allattamento. Non si può escludere un rischio per il neonato allattato al seno. Febuxostat non va utilizzato durante l’allattamento al seno. Fertilità In studi di riproduzione su animali, dosi fino a 48 mg/kg/die non hanno evidenziato effettiavversi dosedipendente sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). L’effetto di febuxostat sulla fertilità umana non è noto.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sonnolenza, capogiri, parestesie e visione offuscata sono stati riportati con l’uso di febuxostat. I pazienti devono usare molta prudenza prima di guidare veicoli, usare macchinari o svolgere attività pericolose fino a quando essi non siano ragionevolmente certi che l’uso di febuxostat compromette le loro prestazioni.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate più comunemente negli studi clinici (4.072 soggetti trattati almeno con una dose da 10 mg a 300 mg), negli studi di sicurezza post autorizzativi (studio FAST: 3001 pazienti trattati almeno con una dose da 80 mg a 120 mg) e nell’esperienza post-marketing in pazienti affetti da gotta sono attacchi acuti di gotta, alterazioni della funzionalità epatica, diarrea, nausea, cefalea,capogiri, dispnea, eruzioni cutanee,prurito, artralgia, mialgia, dolore a un arto, edema e stanchezza. Queste reazioni avverse sono state per lo più di lieve o moderata gravità. Rare reazioni gravi di ipersensibilità a febuxostat, alcune delle quali sono state associate a sintomi sistemici, e eventi rari di morte cardiaca improvvisa, si sono verificate nell’esperienza postmarketing. Elenco tabellare delle reazioni avverse Le reazioni avverse comuni (≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1.000, <1/100) e rare (≥1/10.000, <1/1.000) osservate nei pazienti trattati con febuxostat sono riportate di seguito. Le frequenze si basano sugli studi e sull’esperienza post-marketing nei pazienti con gotta. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente digravità. Tabella 1: Reazioni avverse segnalate negli studi combinati di fase III a lungo termine, negli studi di sicurezza post autorizzativi e nell’esperienza post-marketing nei pazienti con gotta. Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Patologie del sistema emolinfopoietico Raro Pancitopenia, trombocitopenia, agranulocitosi*, anemia# Disturbi del sistema immunitario Raro Reazione anafilattica*, ipersensibilità al farmaco*

Patologie endocrine Non comune Incremento dei livelli ematici dell’ormone stimolante la tiroide (TSH), ipotiroidismo# Patologie dell’occhio Non comune Visione offuscata Raro Occlusione dell’arteria retinica# Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune*** Attacchidi gotta Non comune Diabete mellito, iperlipidemia, diminuzione dell’appetito, aumento di peso Raro Diminuzione del peso, aumento dell’appetito, anoressia Disturbi psichiatrici Non comune Calo della libido, insonnia Raro Nervosismo, umore depresso# , disturbi del sonno# Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea,capogiri Non comune Parestesie,emiparesi, sonnolenza, letargia# , alterazioni del gusto, ipoestesie, iposmia Raro Ageusia# , sensazione di bruciore# Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Tinnito Raro Vertigini# Patologie cardiache Non comune Fibrillazione atriale, palpitazioni, ECG anormale, blocco di branca sinistra (vedere paragrafo “Sindrome da Lisi Tumorale”), tachicardia sinusale (vedere paragrafo “Sindrome da Lisi Tumorale”), aritmia# Raro Morte cardiaca improvvisa* Patologie vascolari Non comune Ipertensione, arrossamento del volto, vampate di calore, emorragia (vedere paragrafo “Sindrome da Lisi Tumorale”). Raro Collasso cardiocircolatorio# Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Dispnea Non comune Bronchite, infezione del tratto respiratorio superiore, infezione delle basse vie respiratorie# , tosse, rinorrea# Raro Polmonite# Patologie gastrointestinale Comune Diarrea**, nausea Non comune Dolore addominale, dolore addominale superiore# , distensione addominale, malattia da reflusso gastro-esofageo,vomito, bocca secca, dispepsia, stitichezza, defecazione frequente, flatulenza, fastidio gastrointestinale, ulcerazione buccale, tumefazione delle labbra, pancreatite Raro , Perforazione gastrointestinale# , stomatite# Patologie epatobiliari Comune Anomalie nei valori dei test di funzionalità epatica** Non comune Colelitiasi Raro Epatite, ittero*, danno epatico*, colecistite# Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea (tra cui vari tipi di eruzioni riportate con frequenze più basse,vedere sotto), prurito Non comune Dermatite, orticaria, alterazione del colore della pelle, lesioni cutanee,petecchie, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea papulare, iperidrosi, alopecia, eczema# ,eritema, sudorazioni notturne# , psoriasi# , ras

pruriginoso# Raro Necrolisi epidermica tossica*, Sindrome di Stevens-Johnson*, angioedema*, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici*, eruzione cutanea generalizzata (grave)*,eruzione cutanea esfoliativa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea vescicolare, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea morbilliforme Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Artralgia, mialgia, dolore a un arto# Non comune Artrite, dolore muscoloscheletrico, debolezza muscolare, spasmi muscolari, tensione muscolare, borsite, gonfiore articolare# , dolore alla schiena# , rigidità muscoloscheletrica# , rigidità articolare Raro Rabdomiolisi, sindrome della cuffia dei rotatori# , polimialgia reumatica# Patologie renali e urinarie Non comune Insufficienza renale, nefrolitiasi, ematuria, pollachiuria, proteinuria, urgenza della minzione, infezione del tratto urinario# Raro Nefrite tubulointerstiziale * Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune Disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Edema, stanchezza Non comune Dolore toracico, fastidio toracico, dolore# , malessere# Raro Sete, sensazione di calore# Esami diagnostici Non comune Aumento dell’amilasi nel sangue, diminuzione della conta piastrinica, diminuzione del numero di leucociti, diminuzione della conta dei linfociti, aumento della creatina nel sangue, aumento della creatinina nel sangue, diminuzione dell’emoglobina, aumento dell’urea, aumento dei trigliceridi nel sangue, aumento del colesterolo nel sangue, diminuzione dell’ematocrito, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue, aumento del potassio nel sangue, aumento dell’INR# Raro Aumento del glucosio nel sangue, tempo di tromboplastina parziale attivato prolungato, diminuzione della conta cellulare dei globuli rossi, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento della creatina fosfochinasi nel sangue* Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Non comune Contusioni# * Reazioni avverse raccolte nell’esperienza post-marketing ** Il trattamento emergente di diarrea non-infettiva, e alterazione dei test di funzionalità epatica negli studi combinati di fase 3 sono più frequenti nei pazienti trattati contemporaneamente con colchicina. *** Vedere paragrafo 5.1 per l’incidenza degli attacchidi gotta nei singoli studi di fase 3 randomizzati e controllati. # Reazioni avverse raccolte da studi di sicurezza post autorizzativi Descrizione delle reazioni avverse selezionat

Rari casidi gravi reazioni di ipersensibilità a febuxostat, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche/shock, si sono verificati nell’esperienza post-marketing. La sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica sono caratterizzate da eruzioni cutanee progressive associate a vescicole o lesioni della mucosa e irritazione agli occhi. Reazioni di ipersensibilità a febuxostat possono essere associate aiseguenti sintomi: reazioni cutanee caratterizzate da eruzione maculopapulare infiltrata, eruzioni cutanee generalizzate o esfoliative, ma anche lesioni cutanee,edema facciale, febbre, alterazioni ematologiche quali trombocitopenia ed eosinofilia, e coinvolgimento singolo o multiplo di organi (fegato e reni, inclusa nefrite tubulo-interstiziale) (vedere paragrafo 4.4). Attacchiacuti di gotta sono stati comunemente osservati subito dopo l'inizio del trattamento e durante i primi mesi. Successivamente, la frequenza di riacutizzazione della gotta diminuisce in modo dipendente dal tempo. E’ raccomandata la profilassi degli attacchiacuti di gotta (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Sindrome da Lisi Tumorale Riassunto del profilo di sicurezza Nello studio registrativo randomizzato, in doppio cieco, di fase 3 FLORENCE (FLO-01), che ha confrontato il febuxostat con l’allopurinolo (346 pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne a rischio di TLS da intermedio ad elevato), solo 22 pazienti (6,4%) complessivamente hanno sperimentato reazioni avverse,cioè 11 pazienti (6,4%) in ciascun gruppo di trattamento. La maggior parte delle reazioni avverse sono state lievi o moderate. Nel complesso lo studio FLORENCE non ha evidenziato alcuna preoccupazione particolare per la sicurezza in aggiunta a quella derivante dall'esperienza precedente con febuxostat nel trattamento dell’iperuricemia cronica con deposito di urato, fatta eccezione per le tre seguenti reazioni avverse (elencate sopra in tabella 1). Patologie cardiache Non comune: blocco di branca sinistra, tachicardia sinusale Patologie vascolari Non comuni: emorragia Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere trattaticon cure sintomatiche e di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:Preparati antigotta, preparati inibenti la produzione di acido urico, codice ATC: M04AA03 Meccanismo d’azion

L’acido urico è il prodotto finale del metabolismo delle purine e nella specie umana viene prodotto seguendo la sequenza ipoxantina → xantina → acido urico. Entrambi i passaggi della reazione di cui sopra sono catalizzati dalla xantina ossidasi (XO). Febuxostat è un derivato 2-ariltiazolico che possiede come effetto terapeutico quello di ridurre l’acido urico sierico attraverso l’inibizione selettiva della XO. Febuxostat è un potente inibitore selettivo, non purinico, della XO (NP-SIXO) con un valore Ki (costante d’inibizione) in vitro inferiore ad 1 nanomolare. Febuxostat ha dimostrato di essere in grado di inibire con grande efficacia la XO, sia nella forma ossidata, sia in quella ridotta. Alle concentrazioni terapeutiche, febuxostat non inibisce gli altri enzimi coinvolti nel metabolismo delle purine o delle pirimidine, ovvero la guanina deaminasi, l’ipoxantinaguanina fosforibosiltransferasi, l’orotato fosforibosiltransferasi, l’orotidina monofosfato decarbossilasi o la purina nucleoside fosforilasi. Efficacia e sicurezza clinica Iperuricemia cronica con deposito di urato L’efficacia di febuxostat è stata dimostrata attraverso tre studi registrativi di fase 3 (i due studi principali APEXe FACT, e lo studio addizionale CONFIRMS descritti di seguito) che sono stati condotti su 4.101 pazienti affetti da iperuricemia e gotta. In ciascuno degli studi registrativi di fase 3, febuxostat ha dimostrato una capacità maggiore rispetto all’allopurinolo nel ridurre e mantenere i livelli dell’acido urico sierico. L’endpoint primario di efficacia negli studi APEXe FACT era la percentuale di pazienti nei quali i livelli di acido urico sierico negli ultimi 3 mesi risultava < 6,0 mg/dL (357 μmol/L). Nella fase addizionale dello studio CONFIRMS di fase 3, per il quale i risultati sono stati resi disponibili dopo che l’autorizzazione all’immissione in commercio di febuxostat è stata rilasciata la prima volta, l’endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti in cui il livello sierico di urato era <6,0 mg/dL alla visita finale. In questi studi non è stato incluso alcun paziente che aveva subito un trapianto d’organo (vedere paragrafo 4.2). Studio APEX: APEX(Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat –Studio sull’efficacia di febuxostat controllato verso allopurinolo e placebo) era uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, della durata di 28 settimane. Sono stati randomizzati 1.072 pazienti che hanno ricevuto: placebo (n=134), febuxostat 80 mg una volta al giorno (n=267), febuxostat 120 mg una volta al giorno (n=269), febuxostat 240 mg una volta al giorno (n=134) o allopurinolo (alla dose di 300 mg una volta al giorno [n=258] per i pazienti con creatinina sierica basale ≤1,5 mg/dL oppure alla dose di 100 mg una volta al giorno [n=10] per i pazienti con creatinina sierica basale >1,5 mg/dL e ≤2,0 mg/dL). Per la valutazione della sicurezza è stata utilizzata la dose di 240 mg di febuxostat (pari al doppio della dose massima raccomandata). Lo studio APEXha dimostrato una superiorità statisticamente significativa dei gruppi trattati sia con febuxostat 80 mg una volta al giorno sia con febuxostat 120 mg una volta al giorno nell’abbassare l’acido urico sierico a livelli inferiori a 6 mg/dL (357 μmol/L) rispetto ai gruppi trattati con le dosi convenzionali di allopurinolo di 300 mg (n=258) /100 mg (n=10) (vedere Tabella 2 e Figura 1). Studio FACT: FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled TrialStudio su febuxostat controllato verso allopurinolo) era uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, della durata di 52 settimane. Sono stati randomizzati 760 pazienti che hanno ricevuto: febuxostat 80 mg una volta al giorno (n=256), febuxostat 120 mg una volta al giorno (n=251), o allopurinolo 300 mg una volta al giorno (n=253). Lo studio FACT ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa dei gruppi trattati sia con febuxostat 80 mg sia con febuxostat 120 mg una volta al giorno nell’abbassare e mantenere l’acido urico sierico a livelli inferiori a 6 mg/dL (357 μmol/L) rispetto al gruppo trattato con la dose convenzionale di allopurinolo di 300 mg. La tabella 2 riassume i risultati dell' endpoint primario d’efficacia: Tabella 2: Percentuale di pazienti con livelli di acido urico sierico <6,0 mg/dL (357 μmol/L) Ultime tre visite mensil

Studio Febuxostat 80 mg 1 volta al giorno Febuxostat 120 mg 1 volta al giorno Allopurinolo 300/ 100 mg 1 volta al giorno1 APEX (28 settimane) 48% * (n=262) 65% *, # (n=269) 22% (n=268) FACT (52 settimane) 53%* (n=255) 62%* (n=250) 21% (n=251) Risultati combinati 51%* (n=517) 63%*, # (n=519) 22% (n=519) 1 i risultati ottenuti da soggetti trattati con 100 mg una volta al dì (n=10: pazienti con creatinina sierica >1,5 e ≤2,0 mg/dL) o con 300 mg una volta al dì (n=509) sono stati raccolti insieme per le analisi. * p < 0,001 vs allopurinolo # p < 0,001 vs 80 mg La capacità di febuxostat di abbassare ilivelli dell’acido urico sierico è stata rapida e persistente. La riduzione del livello dell’acido urico sierico a valori <6,0 mg/dL (357 μmol/L) è stata riscontrata già alla seconda visita settimanale e tale effetto è stato mantenuto per tutta la durata del trattamento. I livelli medi dell’acido urico sierico nel tempo per ciascun gruppo di trattamento dei due studi principali di fase III sono riportati in Figura 1. Figura 1 Livelli medi dell’acido urico sierico negli studi combinati principali di fase III BL=basale SEM=errore standardsulla media Nota: 509 pazienti hanno ricevuto allopurinolo 300 mg una volta al di; 10 pazienti con creatinina sierica >1,5 e <2,0 mg/dL sono stati trattati con 100 mg una volta al di (10 pazienti su 268 dello studio APEX). Media (± SEM) Livello Acido Urico Sierico mg/d

Per valutare la sicurezza di febuxostat e stato utilizzato una dose di febuxostat di 240 mg, pari ad una dose doppia di quella massima raccomandata. Studio CONFIRMS: lo studio CONFIRMS era uno studio di fase 3, randomizzato, controllato, di 26 settimane per valutare la sicurezza e l’efficacia di febuxostat 40 mg e 80 mg, in confronto ad allopurinolo 300 mg o 200 mg, in pazienti con gotta e iperuricemia. Sono stati randomizzati 2.269 pazienti: febuxostat 40 mg una volta al di (n = 757), febuxostat 80 mg una volta al di (n = 756) o allopurinolo 300/200 mg una volta al di (n = 756). Almeno il 65% dei pazienti aveva lieve-moderata compromissione renale (con clearance della creatinina di 30-89 mL/min). La profilassi contro gli attacchidi gotta era obbligatoria oltre il periodo di 26 settimane. La proporzione di pazienti con livelli sierici di urato di <6,0 mg/dL (357 μmol/L) alla visita finale, è stata del 45% per 40 mg di febuxostat, 67% per 80 mg di febuxostat e del 42% per allopurinolo 300/200 mg, rispettivamente. Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con compromissione renale Lo studio APEXha valutato l’efficacia del medicinale in 40 pazienti con compromissione renale (creatinina sierica al basale >1,5 mg/dL e ≤ 2,0 mg/dL). Per ipazienti con alterazione della funzionalità renale che erano stati randomizzati a ricevere allopurinolo, la dose di quest’ultimo è stata limitata a 100 mg una volta al dì. Febuxostat ha raggiunto l’endpoint primario l’efficacia rispettivamente nel 44% (80 mg una volta al di), 45% (120 mg una volta al di), e 60% (240 mg una volta al dì) dei pazienti rispetto allo 0% riscontrato nei gruppi trattati con allopurinolo 100 mg una volta al dì e placebo. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella percentuale di riduzione delle concentrazioni di acido urico sierico nei soggetti sani indipendentemente dallo stato della loro funzionalità renale (58% nel gruppo con funzionalità renale normale e 55% nel gruppo con compromissione renale grave). Un’analisi in pazienti con gotta e compromissione renale è stata definita prospetticamente nello studio CONFIRMS,e ha dimostrato che febuxostat era significativamente più efficace nel ridurre i livelli sierici di urato di <6 mg/dL rispetto al allopurinolo 300 mg/200 mg in pazienti che avevano gotta con compromissione renale lieve o moderata (65% dei pazienti studiati). Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con un livello di acido urico sierico ≥10 mg/dL Circa il 40% dei pazienti (APEXe FACT considerati nell'insieme) presentava un valore di acido urico sierico al basale ≥10 mg/dL. In questo sottogruppo febuxostat ha raggiunto l’endpoint primario d’efficacia (livello di acido urico < 6.0 mg/dL alle ultime 3 visite) nel 41% (80 mg una volta al dì), nel 48% (120 mg una volta al dì), e nel 66% (240 mg una volta al dì) dei pazienti rispetto al 9% osservato nel gruppo trattato con allopurinolo 300 mg/100 mg una volta al dì ed allo 0% riscontrato nel gruppo trattato con placebo. Nello studio CONFIRMS,la proporzione di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint primario di efficacia (livello di acido urico <6,0 mg / dL alla visita finale) per i pazienti con un livello sierico basale di urato ≥ 10 mg/dL è stata del 27% (66/249) nei pazienti trattati con febuxostat 40 mg una volta al dì, del 49% (125/254) nei pazienti trattati con febuxostat 80 mg una volta al dì e del 31% (72/230) nei pazienti trattati con allopurinolo 300 mg/200 mg una volta al dì. Risultati clinici: percentuale dei pazienti che hanno richiesto trattamento perun attacco di gotta Studio APEX: Durante le 8 settimane del periodo di profilassi, una percentuale maggiore (36%) di pazienti trattati con febuxostat 120 mg necessitava di un trattamento per un attacco di gotta rispetto a febuxostat 80 mg (28%), l’allopurinolo 300 mg (23%) e placebo (20%). Gli attacchiaumentavano in seguito al periodo di profilassi e diminuivano gradualmente nel tempo. Tra il 46% e il 55% dei soggetti hanno ricevuto un trattamento per attacchiacuti di gotta dalla settimana 8 alla settimana 28. Gli attacchidi gotta durante le ultime 4 settimane dello studio (settimane 24-28) sono stati osservati nel 15% (febuxostat 80, 120 mg), 14% (allopurinolo 300 mg) e 20% (placebo) dei pazienti.

Studio FACT: Durante le 8 settimane del periodo di profilassi, una percentuale maggiore (36%) di pazienti trattati con febuxostat 120 mg necessitava di un trattamento per la riacutizzazione della gotta rispetto a entrambi i trattamenti con febuxostat 80 mg (22%) e allopurinolo 300 mg (21%). Dopo il periodo di profilassi di 8 settimane, l’incidenza degli attacchiacuti aumentava e diminuiva gradualmente nel corso del tempo (il 64% e il 70% dei soggetti hanno ricevuto un trattamento per attacchi acuti di gotta dalla settimana 8 alla settimana 52). Gli attacchi di gotta durante le ultime 4 settimane dello studio (settimane 49-52) sono stati osservati nel 6-8% (febuxostat 80 mg, 120 mg) e 11% (allopurinolo 300 mg) dei pazienti. La percentuale dei pazienti che ha richiesto un trattamento per una riacutizzazione della gotta (Studi APEXe FACT) è risultata numericamente inferiore nei gruppi che avevano ottenuto un livello medio dell’urato sierico post-basale <6,0 mg/dL, <5,0 mg/dL, o <4,0 mg/dL rispetto al gruppo che aveva ottenuto un livello medio dell'urato sierico post-basale ≥6,0 mg/dL durante le ultime 32 settimane del periodo di trattamento (intervalli dalla settimana 20-24 alla 49-52). Durante lo studio CONFIRMS,le percentuali di pazienti che hanno richiesto il trattamento per attacchidi gotta (dal 1° giorno fino al 6° Mese) sono stati il 31% e 25% per i gruppi trattati con febuxostat 80 mg e allopurinolo, rispettivamente. Non è stata osservata alcuna differenza nella percentuale di pazienti che necessitano di trattamento per attacchidi gotta tra i gruppi trattati con febuxostat 80 mg e 40 mg. Studi di estensione in aperto a lungo termine Studio EXCEL (C02-021): EXCEL era uno studio di tre anni di fase 3, in aperto, multicentrico, randomizzato, controllato con allopurinolo, studio di estensione di sicurezza per i pazienti che avevano completato gli studi principali di fase 3 (APEXo FACT). Un totale di 1.086 pazienti sono stati arruolati: febuxostat 80 mg una volta al dì (n = 649), febuxostat 120 mg una volta al dì (n = 292) e allopurinolo 300/100 mg una volta al dì (n = 145). Circa il 69% dei pazienti non ha richiesto alcuna modifica di trattamento per ottenere un risposta finale stabile. I pazienti che avevano per tre volte consecutive livelli di uricemia > 6,0 mg/dL sono stati ritirati. I livelli sierici di urato sono stati mantenuti nel tempo (ad esempio 91% e 93% dei pazienti in trattamento iniziale con febuxostat 80 mg e 120 mg, rispettivamente, avevano l’uricemia <6 mg/dL al mese 36). Dati relativi a tre anni hanno dimostrato una riduzione dell’incidenza delle riacutizzazioni della gotta con meno del 4% dei pazienti che ha richiesto trattamento per una riacutizzazione (ovvero oltre il 96% dei pazienti non ha richiesto trattamento per una riacutizzazione) dopo 16-24 mesi e 30-36 mesi. Il 46% e 38% dei pazienti in trattamento finale stabile con febuxostat 80 mg o 120 mg una volta al dì, rispettivamente, hanno avuto una completa risoluzione del tofo primario palpabile dal valore basale alla visita finale. Studio FOCUS (TMX-01-005): FOCUS era uno studio di 5 anni di fase 2, in aperto, multicentrico, studio di estensione di sicurezza per i pazienti che avevano completato le 4 settimane di dosaggio di febuxostat nello studio in doppio cieco TMX-00-004. 116 pazienti sono stati arruolati ed hanno ricevuto inizialmente febuxostat 80 mg una volta al dì. Il 62% dei pazienti non ha richiesto alcun adeguamento della dose per mantenere l’uricemia <6 mg / dL ed il 38% dei pazienti ha richiesto un adeguamento della dose per ottenere una dose finale stabile. La proporzione di pazienti con livelli sierici di urato <6,0 mg/dL (357 μmol / L) alla visita finale è stata superiore all’80% (81-100%) per ciascuna dose di febuxostat. Durante gli studi clinici di fase 3, nei pazienti trattati con febuxostat sono state osservate delle lievi alterazioni nei valori dei test di funzionalità epatica (5,0%). Tali valori erano simili a quelli riportati per l’allopurinolo (4,2%) (vedere paragrafo 4.4). Negli studi di estensione in aperto a lungo termine sono stati osservati aumentati valori del TSH (>5,5 μUI/mL) in pazienti trattati per lungo tempo con febuxostat (5,5%) ed in pazienti trattati con allopurinolo (5,8%) (vedere paragrafo 4.4).

Studi Post Marketing a lungo termine Lo studio CARES era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, di non inferiorità che ha confrontato gli esiti cardiovascolari (CV) di febuxostat verso allopurinolo in pazienti con gotta e una storia di patologie cardiovascolari maggiori, incluso infarto miocardico (IM), ospedalizzazione per angina instabile, procedure di rivascolarizzazione coronarica o cerebrale, ictus, attacco ischemico transitorio ospedalizzato, vasculopatia periferica, o diabete mellito con evidenza di malattia microvascolare o macrovascolare. Per ottenere una concentrazione sierica di acido urico (sUA) inferiore a 6 mg/dL, il dosaggio di febuxostat è stato titolato da 40 mg fino a 80 mg (indipendentemente dalla funzionalità renale) e il dosaggio di allopurinolo è stato titolato con incrementi di 100 mg, da 300 a 600 mg in pazienti con funzionalità renale normale e compromissione renale lieve e da 200 a 400 mg in pazienti con compromissione renale moderata. L'endpoint primario nello studio CARES era il tempo intercorso fino alla prima insorgenza di eventi avversi cardiovascolari maggiori, un endpoint composito di infarto miocardico non-fatale, ictus non-fatale, morte cardiovascolare e angina instabile trattata con rivascolarizzazione coronarica urgente. Gli endpoints (primari e secondari) sono stati analizzati secondo l'analisi intention to treat (ITT) comprensiva di tutti i soggetti che erano stati randomizzati e che avevano ricevuto in doppio cieco almeno una dose del farmaco in studio. Complessivamente il 56.6% dei pazienti ha interrotto prematuramente il trattamento in studio e il 45% dei pazienti non ha completato tutte le visite dello studio. In totale, 6,190 pazienti sono stati seguiti per una mediana di 32 mesi e la durata mediana di esposizione è stata 728 giorni per i pazienti nel gruppo di trattamento con febuxostat (n 3098) e 719 giorni nel gruppo di trattamento con allopurinolo (n 3092). L’endpoint primario, tempo di prima insorgenza di eventi avversi cardiovascolari maggiori, è stato riscontrato con frequenza simile nel gruppo di trattamento con febuxostat ed in quello con allupurinolo (10.8% vs. 10.4% dei pazienti, rispettivamente; hazard ratio [HR] 1.03; intervallo di confidenza [CI] al 95% ripetuto bilaterale 0.87-1.23). Nell’analisi dei singoli componenti dei MACE, l’incidenza di morte cardiovascolare (CV) era più alta con febuxostat rispetto ad allopurinolo (4.3% vs. 3.2% dei pazienti; HR 1.34; 95% CI 1.03-1.73). L’incidenza degli altri MACE è risultata simile nel gruppo in trattamento con febuxostat ed in quello in trattamento con allopurinolo, ovvero infarto miocardico non-fatale (3.6% vs. 3.8% dei pazienti; HR 0.93; 95% CI 0.72-1.21), ictus non-fatale (2.3% vs. 2.3% dei pazienti; HR 1.01; 95% CI 0.73-1.41) e rivascolarizzazione urgente dovuta ad angina instabile (1.6% vs. 1.8% dei pazienti; HR 0.86; 95% CI 0.59-1.26). Anche l’incidenza di mortalità per tutte le cause è stata maggiore con febuxostat rispetto ad allopurinolo (7.8% vs. 6.4% dei pazienti; HR 1.22; 95% CI 1.01-1.47), principalmente dovuta alla maggiore incidenza di mortalità cardiovascolare in tale gruppo (vedere paragrafo 4.4). L’incidenza di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, ricoveri ospedalieri per le aritmie non associata all’ischemia, eventi trombo embolici venosi e ospedalizzazione per gli attacchi ischemici transitori sono risultate paragonabili con febuxostat e allopurinolo. Lo studio FAST era uno studio prospettico, randomizzato, in aperto, con valutazione dell’endpoint in cieco, che ha confrontato il profilo di sicurezza cardiovascolare (CV) di febuxostat verso allopurinolo in pazienti con iperuricemia cronica (in condizioni in cui era già avvenuto il deposito di urati) e fattori di rischio cardiovascolare (ovvero pazienti di età pari o superiore a 60 anni e con almeno un altro fattore di rischio cardiovascolare). I pazienti idonei hanno ricevuto un trattamento con allopurinolo prima della randomizzazione, e sono stati necessariaggiustamenti della dose, in base al giudizio clinico, alle raccomandazioni EULAR e alla posologia approvata. Al termine della fase iniziale di allopurinolo, i pazienti con un livello di sUA <0,36 mmol/L (<6 mg/dL) o che ricevevano la dose massima tollerata o la dose massima autorizzata di allopurinolo sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere il trattamento con febuxostat o con allopurinolo. L’endpoint primario dello studio FAST era il tempo di prima insorgenza di qualsiasi evento incluso nell'endpoint composito dell'Antiplatelet Trialists' Collaborative (APTC),che includeva: i) l'ospedalizzazione per infarto miocardico non fatale/sindrome coronarica acuta biomarker positivo (SCA); ii) ictus non fatale; iii) morte per evento CV. L'analisi primaria si è basata sull'approccio ontreatment (OT). Complessivamente, sono stati randomizzati 6.128 pazienti, 3.063 con febuxostat e 3.065 con allopurinolo. Nell'analisi primaria OT, febuxostat era non inferiore ad allopurinolo nell'incidenza dell'endpoint primario, che si è verificato in 172 pazienti (1,72/100 anni paziente) su febuxostat rispetto a 241 pazienti (2,05/100 ann

paziente) su allopurinolo, con un HR aggiustato 0,85 (IC 95%: 0,70, 1,03), p<0,001. L'analisi OT per l'endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con una storia di infarto miocardico, ictus o SCA non ha mostrato differenze significative tra i gruppi di trattamento: 65 (9,5%) pazienti con eventi nel gruppo febuxostat e 83 (11,8%) pazienti con eventi nel gruppo allopurinolo; HR aggiustato 1,02 (IC 95%: 0,74-1,42); p=0.202. Il trattamento con febuxostat non è stato associato ad un aumento dei decessiCV o di decessiper tutte le cause,in generale o nel sottogruppo di pazienti con una storia basale di infarto miocardico, ictus o SCA. Complessivamente, ci sono stati meno decessinel gruppo febuxostat (62 decessiper CV e 108 decessiper tutte le cause),rispetto al gruppo allopurinolo (82 decessiper CV e 174 decessiper tutte le cause). C'è stata una maggiore riduzione dei livelli di acido urico durante il trattamento con febuxostat rispetto al trattamento con allopurinolo. Sindrome dal Lisi Tumorale L'efficacia e la sicurezza di febuxostat nella prevenzione e nel trattamento della Sindrome da Lisi Tumorale sono state analizzate nello studio FLORENCE (FLO-01). Febuxostat ha mostrato un'attività ipouricemizzante superiore e più rapida rispetto all'allopurinolo. FLORENCE è uno studio registrativo randomizzato (1:1), in doppio cieco, di fase 3, che ha confrontato la somministrazione di febuxostat 120 mg una volta al giorno con allopurinolo da 200 a 600 mg al giorno (vale a dire una dose giornaliera di allopurinolo [± standard deviation]: 349.7 ± 112.90 mg) in termini di controllo del livello sierico di acido urico. I pazienti idonei dovevano essere candidati per il trattamento con allopurinolo o non avere accesso alla rasburicasi. Gli endpoint primari erano l'area sotto la curva dei livelli sierici dell'acido urico (AUC sUA1-8) e la variazione del livello di creatinina sierica (sC) dal livello basale al giorno 8. Sono stati inclusi complessivamente 346 pazienti con neoplasie ematologiche maligne sottoposti a chemioterapia con rischio di Sindrome da Lisi Tumorale da intermedio ad alto. La AUC media sUA1-8 (mgxh/dl) è stata significativamente più bassa con febuxostat (514,0 ± 225,71 vs 708,0 ±234,42; differenza secondo il metodo dei minimi quadrati: -196,794 [intervallo di confidenza del 95%: -238,600; -154,988]; p < 0,0001). Il livello sierico medio di acido urico è stato inoltre significativamente più basso con febuxostat fin dalle prime ventiquattr'ore di trattamento e in qualsiasi controllo successivo. Non è stata osservata alcuna differenza significativa nella variazione media della creatinina sierica (%) tra febuxostat e allopurinolo (rispettivamente -0,83±26,98 vs -4,92 ±16,70); differenza secondo il metodo dei minimi quadrati: 4,0970 [intervallo di confidenza del 95%: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Per quanto riguarda gli endpoint secondari, non è stata rilevata alcuna differenza significativa in termini di incidenza di TLS da laboratorio (rispettivamente 8,1% nel gruppo febuxostat e 9,2% nel gruppo allopurinolo; rischio relativo: 0,875 [intervallo di confidenza del 95%: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) né di TLS clinica (rispettivamente 1,7% nel gruppo trattato con febuxostat e 1,2% nel gruppo trattato con allopurinolo; rischio relativo: 0,994 [intervallo di confidenza del 95%: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). L'incidenza complessiva dei segni e sintomi insorti dopo l’inizio del trattamento e quella delle reazioni avverse al farmaco è stata del 67,6% vs 64,7% e del 6,4% vs 6,4% rispettivamente con febuxostat e allopurinolo. Nello studio FLORENCE febuxostat ha mostrato un controllo del livello sierico di acido urico superiore a quello dell'allopurinolo in pazienti candidati a quest'ultimo farmaco. Non sono attualmente disponibili dati comparativi tra febuxostat e rasburicasi. La sicurezza e l’efficacia di febuxostat non sono state valutate in pazienti con TLS acuta severa,ad esempio in pazienti in cui altre terapie ipouricemizzanti si sono dimostrate inefficaci.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

somministrazione di dosi da 10 mg a 240 mg ogni 24 ore. Febuxostat possiede un’emivita di eliminazione terminale apparente (t1/2) di circa 5-8 ore. Sono state condotte analisi di farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione su 211 pazienti con iperuricemia e gotta, i quali erano stati trattati con febuxostat alla dose di 40-240 mg una volta al dì. In generale, i parametri farmacocinetici di febuxostat, stimati mediante queste analisi, sono coerenti con quelli osservati nei soggetti sani, ad indicazione che i soggetti sani sono rappresentativi ai fini di una valutazione farmacocinetica/farmacodinamica nella popolazione di pazienti affetti da gotta. Assorbimento Febuxostat è assorbito in modo rapido (tmax pari a 1,0-1,5 h) e quasi completo (almeno 84%). Dopo la somministrazione di una dose orale singola o di dosi orali multiple da 80 e 120 mg una volta al giorno, la Cmax risulta di circa 2,8-3,2 μg/mL, e di 5,0-5,3 μg/mL, rispettivamente. La biodisponibilità assoluta della formulazione di febuxostat in compresse non è stata studiata. Dopo la somministrazione di dosi multiple orali da 80 mg una volta al giorno o di una dose singola da 120 mg insieme ad un pasto ad elevato contenuto lipidico, è stata osservata una riduzione nella Cmax rispettivamente del 49% e del 38% e una diminuzione nell’AUC rispettivamente del 18% e del 16%. Tuttavia, non è stata osservata alcuna variazione clinicamente significativa nella percentuale di riduzione della concentrazione sierica dell’acido urico laddove questa è stata valutata (dosi ripetute da 80 mg). Pertanto, Gauti può essere assunto indifferentemente sia vicino sia lontano dai pasti. Distribuzione Il volume di distribuzione apparente allo steady state (Vss/F) di febuxostat varia tra 29 e 75 l dopo somministrazione di dosi orali da 10-300 mg. Il legame con le proteine plasmatiche da parte di febuxostat è di circa il 99,2%, (principalmente albumina), e rimane costante nell’arco delle concentrazioni ottenute con le dosi da 80 a 120 mg. Il legame con le proteine plasmatiche dei metaboliti attivi è compreso tra l’82% ed il 91% circa. Biotrasformazione Febuxostat è ampiamente metabolizzato per coniugazione attraverso il sistema enzimatico dell’uridin difosfato glucuronosiltransferasi (UDPGT) e per ossidazione attraverso il sistema del citocromo P450 (CYP). Sono stati identificati quattro metaboliti idrossilici farmacologicamente attivi, tre dei quali si possono osservare nel plasma umano. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che questi metaboliti ossidativi erano formati principalmente da CYP1A1,CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9 e febuxostat glucuronide principalmente da UGT 1A1, 1A8, e 1A9. Eliminazione Febuxostat è eliminato sia per via epatica sia per via renale. Dopo somministrazione orale di una dose di 80 mg di febuxostat marcato con 14 C, circa il 49% della dose è stato recuperato nelle urine sotto forma di febuxostat immodificato (3%),di acilglucoronide del principio attivo (30%), di suoi metaboliti ossidativi noti insieme ai loro coniugati (13%), e di altri metaboliti non noti (3%). Oltre all’eliminazione attraverso le urine, circa il 45% della dose è stato recuperato nelle fecisotto forma di febuxostat immodificato (12%), di acilglucuronide del principio attivo (1%), di suoi metaboliti ossidativi noti insieme ai loro coniugati (25%), e di altri metaboliti non noti (7%). Danno renale Dopo la somministrazione di dosi ripetute di 80 mg di febuxostat in pazienti con danno renale di grado lieve, moderato o grave, la Cmax di febuxostat non è risultata diversa rispetto a quella di soggetti con funzionalità renale normale. L’AUC media complessiva di febuxostat è aumentata di circa 1,8 volte passando da 7,5 μg⋅h/mL nel gruppo con funzionalità renale normale a 13,2 μg⋅h/mL nel gruppo con danno renale grave. La Cmax e l’AUC dei metaboliti attivi sono aumentate fino a 2 e 4 volte, rispettivamente. Tuttavia, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei soggetti con danno renale di grado lieve o moderato. Compromissione epatic

Dopo somministrazioni ripetute di 80 mg di febuxostat in pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderata (Classe B di Child-Pugh), la Cmax e l’AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti non sono variate in misura significativa rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh). Età Non sono state osservate variazioni significative nell’AUC di febuxostat o dei suoi metaboliti dopo somministrazioni ripetute di dosi orali di febuxostat in soggetti anziani rispetto ai soggetti sani più giovani. Genere Dopo somministrazione di dosi orali ripetute di febuxostat, la Cmax e AUC sono risultate più elevate rispettivamente del 24% e del 12% nelle femmine che nei maschi. Tuttavia la Cmax e l’AUC corrette per il peso sono risultate simili per i due sessi. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli effetti che si sono manifestati nel corso di studi non-clinici sono stati osservati, generalmente, con esposizioni al medicinale in eccesso rispetto alla massima esposizione umana. La modellizzazione farmacocinetica e la simulazione dei dati sui ratti suggeriscono che,in caso di cosomministrazione con febuxostat, la dose clinica di mercaptopurina/azatioprina deve essere ridotta al 20% o meno della dose precedentemente prescritta per evitare possibili effettiematologici (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Carcinogenesi,mutagenesi,compromissione della fertilità Nei ratti maschi è stato osservato un aumento statisticamente significativo dei tumori della vescica (papilloma a cellule transizionali e carcinoma) soltanto in presenza di calcoli di xantina nel gruppo trattato con la dose più elevata, corrispondente a dosi di circa 11 volte maggiori rispetto all’esposizione umana. Non né stato osservato un aumento significativo di nessuno degli altri tipi di tumore, né nei topi o ratti maschi, né nei topi o ratti femmina. Tali osservazioni sono considerate una conseguenza del metabolismo specie-specifico delle purine e della composizione delle urine e non è di alcuna rilevanza ai fini dell’uso clinico del medicinale. Una batteria standard di test di genotossicità non ha rivelato alcun effetto genotossico rilevante di febuxostat. Febuxostat a dosi orali fino a 48 mg/kg/die non ha manifestato alcun effetto sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive dei ratti, sia maschi che femmine. Non è emersa alcuna evidenza di compromissione della fertilità, di effettiteratogeni o di conseguenze dannose per il feto dovute all'azione di febuxostat. Nei ratti, a dosaggi elevati e con un’esposizione di circa 4,3 volte quella umana, è stata osservata una tossicità per la madre accompagnata ad una riduzione dell'indice di svezzamento e da un ritardo dello sviluppo della prole. Studi teratologici condotti su ratte e coniglie in stato di gravidanza con esposizione rispettivamente di circa 4,3 e 13 volte quella per la specie umana non hanno rivelato alcun effetto teratogeno di febuxostat.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Idrossipropilcellulos

Croscarmellosa sodica Lattosio anidro Silice colloidale anidra Sodio laurilsolfato Rivestimento della compressa Polivinilalcol (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talco (E553b) Ferro ossido giallo (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PE/PVDC/Alluminio o PVC/PCTFE/Alluminio. Gauti 120 mg è disponibile in confezioni contenenti 28 compresse rivestite con film. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

LANOVA FARMACEUTICI S.r.l. Via Conca D’oro, 212 00141 Roma

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

046770032 - "120 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/AL 046770044 - "120 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 26 Marzo 2020

10. Data di revisione del testo

Testo ufficiale (AIFA). Le informazioni non sostituiscono il parere del medico o del farmacista.