GEMFIBROZIL EG

1. Denominazione del medicinale

GEMFIBROZIL EG 600 mg Compresse rivestite con film GEMFIBROZIL EG 900 mg Compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 600 mg o 900 mg di gemfibrozil. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche GEMFIBROZIL EG è indicato in aggiunta alla dieta o ad altre misure non farmacologiche (p.es. esercizio fisico, perdita di peso) nelle seguenti condizioni: Trattamento della dislipidemia Dislipidemia mista caratterizzata da ipertrigliceridemia e/o bassi livelli di colesterolo HDL. Ipercolesterolemia primaria, quando una statina è controindicata o non è tollerata Prevenzione primaria Riduzione della morbilità cardiovascolare in pazienti di sesso maschile che presentano un aumento dei livelli di colesterolo non-HDL ed un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare, in particolare quando l’impiego di una statina non è considerato appropriato o non è tollerato (vedere paragrafo 5.1). 4.2. Posologia e modo di somministrazione Prima di iniziare il trattamento con gemfibrozil è necessario che altri problemi medici come l’ipotiroidismo ed il diabete mellito siano controllati nel miglior modo possibile ed i pazienti devono essere sottoposti ad una dieta standard ipolipidica che dovrà proseguire durante il trattamento. GEMFIBROZIL EG deve essere assunto per via orale. Adulti Il regime posologico è di 900 mg-1200 mg al giorno. La sola dose per la quale siano stati documentati gli effetti sulla morbilità è di 1200 mg al giorno. La dose da 1200 mg al giorno deve essere assunta in due somministrazioni da 600 mg da assumere mezz’ora prima di colazione e mezz’ora prima del pasto serale. La dose da 900 mg deve essere assunta in dose singola mezz’ora prima del pasto serale. Anziani (età superiore ai 65 anni) Stessa posologia impiegata negli adulti. Bambini ed adolescenti La terapia con gemfibrozil non è stata valutata nei bambini. A causa della mancanza di dati l’uso di GEMFIBROZIL EG nei bambini non è raccomandato. Compromissione renale In pazienti con compromissione renale lieve-moderata (velocità di filtrazione glomerulare rispettivamente 50 - 80 e 30 - <50 ml/min/1.73 m2), iniziare il trattamento alla dose giornaliera di 900 mg e prima di aumentare l

2 dose valutare la funzionalità renale. GEMFIBROZIL EG non deve essere impiegato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.3). Compromissione epatica Gemfibrozil è controindicato in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3). 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. Compromissione epatica. Grave compromissione renale. Malattia della colecisti o delle vie biliari pregressa o in atto, inclusi calcoli biliari. Uso concomitante di repaglinide (vedere paragrafo 4.5). Pazienti con storia di fotoallergia o reazioni fototossiche durante il trattamento con fibrati. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego Disturbi muscolari (miopatia/rabdomiolisi) In associazione all’uso di gemfibrozil sono stati segnalati casi di miosite, miopatia ed aumento marcato di creatinfosfochinasi. Raramente è stata segnalata anche rabdomiolisi. In tutti i pazienti che presentano mialgia diffusa, dolorabilità muscolare e/o un aumento marcato dei livelli di CPK muscolari (> 5x ULN) deve essere presa in considerazione la possibilità di danno muscolare; in queste condizioni il trattamento deve essere interrotto. Assunzione concomitante degli inibitori della HMG CoA reduttasi Il rischio di danno muscolare può aumentare in caso di somministrazione concomitante di un inibitore della HMG CoA reduttasi. Possono verificarsi anche interazioni farmacocinetiche (vedere anche paragrafo 4.5) e potrebbe essere necessario un aggiustamento del dosaggio. Il beneficio di ulteriori modifiche dei livelli lipidici a seguito della somministrazione concomitante di gemfibrozil e di un inibitore della HMG CoA reduttasi deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi derivanti da tali associazioni e si raccomanda un monitoraggio clinico. Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento con questa associazione in pazienti con fattori predisponenti la rabdomiolisi, come i seguenti: • Compromissione renale • Ipotiroidismo • Abuso di alcool • Età > 70 anni • Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari • Storia personale di tossicità muscolare con un altro fibrato o con un inibitore della HMG-CoA reduttasi Uso in pazienti affetti da litiasi biliare Gemfibrozil può aumentare l’escrezione del colesterolo nella bile determinando la possibile formazione di calcoli. Casi di colelitiasi sono stati segnalati in corso di trattamento con gemfibrozil. In caso di sospetta colelitiasi, si consiglia di effettuare gli esami per la rilevazione dei calcoli. Il trattamento con gemfibrozil deve essere interrotto se viene riscontrata la presenza di calcoli. Monitoraggio dei lipidi sierici È necessario effettuare un controllo periodo dei lipidi sierici durante il trattamento con gemfibrozil. Talvolta può verificarsi un aumento paradossale del colesterolo (totale ed LDL) in pazienti con ipertrigliceridemia. Se la risposta al trattamento è insufficiente dopo 3 mesi di terapia alle dosi raccomandate, il trattamento deve essere interrotto e devono essere presi in considerazione metodi di trattamento alternativi. Monitoraggio della funzionalità epatica Sono stati segnalati livelli elevati di ALAT, ASAT, fosfatasi alcalina, LDH, CK e bilirubina che sono di solito reversibili quando il trattamento con gemfibrozil viene sospeso. Pertanto, dovranno essere periodicamente effettuati i test di funzionalità epatica. La terapia con gemfibrozil deve essere interrotta se queste alterazion

3 persistono. Monitoraggio dell’emocromo con formula leucocitaria Si raccomanda di effettuare determinazioni periodiche dell’emocromo con formula leucocitaria durante i primi 12 mesi di trattamento con gemfibrozil. Raramente sono stati segnalati anemia, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia e ipoplasia del midollo osseo (vedere paragrafo 4.8). Interazioni con altri medicinali (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.5) Uso concomitante con i substrati del CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1 e UGTA3 Il profilo d’interazione di gemfibrozil è complesso e determina un aumento dell’esposizione a molti medicinali quando somministrati insieme al gemfibrozil. Gemfibrozil inibisce potentemente gli enzimi del CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1 e UGTA3 (vedere paragrafo 4.5). Uso concomitante con farmaci ipoglicemizzanti Sono stati segnalati casi di crisi ipoglicemiche in seguito all’uso concomitante di gemfibrozil e farmaci ipoglicemizzanti (agenti orali ed insulina). Si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di glucosio. Uso concomitante di anticoagulanti orali Gemfibrozil può potenziare gli effetti degli anticoagulanti orali e ciò richiede un attento monitoraggio dei dosaggi degli anticoagulanti. Si deve fare attenzione quando gli anticoagulanti vengono somministrati in associazione a gemfibrozil. Può essere necessario ridurre il dosaggio degli anticoagulanti per mantenere i livelli desiderati di protrombina (vedere paragrafo 4.5). 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Il profilo di interazione di gemfibrozil è complesso. Gli studi in vivo indicano che gemfibrozil è un inibitore potente del CYP2C8 (un enzima importante per il metabolismo, p.es. di repaglinide, rosiglitazone e paclitaxel). Gli studi in vitro hanno evidenziato che gemfibrozil è un forte inibitore del CYP2C9 (un enzima coinvolto nel metabolismo, p.es. di warfarin e glimepiride), ma anche del CYP2C19, CYP1A2 e UGTA1 e UGTA3 (vedere paragrafo 4.4). Repaglinide La combinazione di gemfibrozil e repaglinide è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante dei due farmaci ha determinato un incremento di 8 volte delle concentrazioni plasmatiche della repaglinide, probabilmente a causa dell’inibizione dell’enzima CYP2C8, con conseguenti crisi ipoglicemiche. Rosiglitazone La combinazione di gemfibrozil e rosiglitazone deve essere effettuata con attenzione. La somministrazione concomitante di rosiglitazone ha determinato un incremento di 2.3 volte nell’esposizione sistemica di rosiglitazone, probabilmente a causa dell’inibizione dell’enzima CYP2C8 (vedere paragrafo 4.4). Inibitori della HMG CoA reduttasi L’uso concomitante di gemfibrozil e di una statina deve essere generalmente evitato (vedere paragrafo 4.4). L’uso dei fibrati da soli è occasionalmente associato a miopatia. Quando i fibrati vengono somministrati insieme alle statine, è stato segnalato un maggiore rischio di eventi avversi muscolari, inclusa rabdomiolisi. È stato inoltre osservato che gemfibrozil influenza la farmacocinetica di simvastatina, lovastatina, pravastatina e rosuvastatina. Gemfibrozil ha causato un incremento di circa 3 volte nella AUC della simvastatina, forse a causa dell’inibizione della glucuronidazione attraverso UGTA1 e UGTA3, ed un aumento di 3 volte nella AUC di pravastatina che può essere dovuto all’interferenza con le proteine di trasporto. Uno studio ha indicato che la somministrazione concomitante di una singola dose di rosuvastatina da 80 mg in volontari sani in trattamento con gemfibrozil (600 mg due volte al giorno) ha causato un incremento pari a 2.2 volte la Cmax media ed un incremento pari ad 1.9 volte la AUC media di rosuvastatina. Anticoagulanti orali Gemfibrozil può potenziare gli effetti degli anticoagulanti orali e ciò richiede un monitoraggio attento della dos

4 degli anticoagulanti (vedere paragrafo 4.4). Bexarotene La somministrazione concomitante di gemfibrozil con bexarotene non è raccomandata. Un’analisi condotta sulla popolazione per valutare le concentrazioni plasmatiche di bexarotene in pazienti con linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) ha indicato che la somministrazione concomitante di gemfibrozil aumenta in modo considerevole le concentrazioni plasmatiche di bexarotene. Resine leganti gli acidi biliari Quando gemfibrozil viene somministrato insieme a farmaci a base di resine, come il colestipolo, può verificarsi una riduzione della biodisponibilità di gemfibrozil. Si raccomanda di effettuare la somministrazione a distanza di due o più ore. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Non vi sono studi adeguati sull’uso di GEMFIBROZIL EG in donne in gravidanza. Gli studi su animali sono insufficienti per trarre conclusioni in merito agli effetti sulla gravidanza e sullo sviluppo fetale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. GEMFIBROZIL EG non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Allattamento Non sono disponibili dati sull’escrezione di gemfibrozil nel latte materno. GEMFIBROZIL EG non deve essere utilizzato durante l’allattamento. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In casi isolati si possono verificare capogiri e disturbi della vista che possono influire in modo negativo sulla capacità di guidare. 4.8. Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati riportati con maggiore frequenza sono di tipo gastrointestinale e si osservano in circa il 7% dei pazienti. Queste reazioni avverse generalmente non richiedono l’interruzione del trattamento. Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), incluse le segnalazioni di casi singoli: Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: trombocitopenia, anemia grave. Una riduzione lieve dell’emoglobina e dell’ematocrito è stata osservata nella fase iniziale del trattamento con gemfibrozil, leucopenia, eosinofilia, ipoplasia del midollo osseo. Una riduzione dei leucociti è stata osservata nella fase iniziale del trattamento con gemfibrozil. Patologie del sistema nervoso Comune: vertigini, cefalea. Raro: capogiri, sonnolenza, parestesia, nevrite periferica, riduzione della libido. Patologie dell’occhio Raro: offuscamento della vista. Patologie cardiache Non comune: fibrillazione atriale. Patologie gastrointestinali Molto comune: dispepsia.

Comune: dolore addominale, diarrea, flatulenza, nausea, vomito, stipsi. Raro: pancreatite, appendicite acuta. Patologie epatobiliari Raro: ittero colestatico, funzionalità epatica alterata, epatite, colelitiasi, colecistite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: eczema, rash. Raro: dermatite esfoliativa, dermatite, prurito, alopecia. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Raro: artralgia, sinovite, mialgia, miopatia, miastenia, dolore alle estremità e miosite associata ad un incremento della creatinchinasi (CK), rabdomiolisi. Patologie renali e urinarie Raro: impotenza. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: affaticamento. Raro: fotosensibilità, angioedema, edema della laringe, orticaria. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. 4.9. Sovradosaggio Sono stati riportati casi di sovradosaggio. I sintomi non specifici segnalati sono stati nausea e vomito. I pazienti si sono ripresi completamente. In caso di sovradosaggio si dovranno adottare le misure sintomatiche di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: farmaci ipolipemizzanti, fibrati. Codice ATC: C10A B04. Gemfibrozil è un acido fenossipentanoico non alogenato. Gemfibrozil è un agente che regola i livelli dei lipidi e le frazioni lipidiche. Il meccanismo d’azione del gemfibrozil non è stato stabilito definitivamente. Nell’uomo, gemfibrozil stimola la lipolisi periferica delle lipoproteine ricche di trigliceridi come le VLDL e i chilomicroni (attraverso la stimolazione delle LPL). Gemfibrozil inibisce anche la sintesi delle VLDL nel fegato. Gemfibrozil aumenta le sottofrazioni di HDL2 e HDL3 come anche della apolipoproteina A-I ed A-II. Gli studi condotti sugli animali suggeriscono che il ricambio e la rimozione del colesterolo dal fegato vengono aumentati dal gemfibrozil. Nello studio Helsinki Heart Study, un ampio studio controllato verso placebo condotto su 4081 soggetti maschi, di età compresa tra 40 e 55 anni, con dislipidemia primaria (principalmente con un aumento del colesterolo non-HDL +/- ipertrigliceridemia), ma senza precedenti di coronaropatia, la somministrazione di gemfibrozil 600 mg due volte al giorno ha determinato una riduzione significativa dei trigliceridi plasmatici totali, del colesterolo totale e delle lipoproteine a bassa densità ed un significativo incremento delle lipoproteine ad alta densità. Il rapporto cumulativo degli endpoint cardiaci (mortalità cardiaca ed infarto del miocardio non fatale) nel corso del follow-up a 5 anni è stato di 27.3/1000 nel gruppo in trattamento con gemfibrozil (56 soggetti) e di 41.4/1000 nel gruppo placebo (84 soggetti) evidenziando una riduzione del rischio relativo pari a 34.0% (95% intervall

6 di confidenza; da 8.2 a 52.6, p<0.02) ed una riduzione del rischio assoluto pari a 1.4% nel gruppo in trattamento con gemfibrozil rispetto al placebo. È stata osservata una riduzione del 37% dei casi di infarto del miocardio non fatale ed una riduzione del 26% dei casi di morte cardiaca. Tuttavia, il numero di decessi per tutte le cause è stato sovrapponibile (44 nel gruppo gemfibrozil e 43 nel gruppo placebo). I pazienti diabetici e quelli con severe alterazioni delle frazioni lipidiche hanno evidenziato rispettivamente una riduzione del 68% e del 71% negli endpoint cardiaci. Gemfibrozil può anche essere prescritto a pazienti a cui non possono essere prescritti i farmaci più comuni per abbassare i livelli ematici di colesterolo. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Gemfibrozil viene bene assorbito dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale con una biodisponibilità vicina al 100%. Poiché la presenza di cibo altera lievemente la biodisponibilità, gemfibrozil deve essere assunto 30 minuti prima dei pasti. I livelli di picco plasmatico vengono raggiunti in 1-2 ore. Dopo la somministrazione di 600 mg due volte al giorno, si ottiene una Cmax nel range di 15-25 mg/ml. Distribuzione Il volume di distribuzione allo steady-state è di 9-13 l. Il legame del gemfibrozil con le proteine plasmatiche ed il suo principale metabolita è di almeno il 97%. Biotrasformazione Gemfibrozil viene sottoposto ad ossidazione di un gruppo dell’anello metilico per formare successivamente un metabolita idrossimetilico e carbossilico (il principale metabolita). Questo metabolita ha un’attività bassa rispetto al composto originario del gemfibrozil ed un’emivita di eliminazione di circa 20 ore. Gli enzimi coinvolti nel metabolismo del gemfibrozil non sono noti. Il profilo d’interazione di gemfibrozil è complesso (vedere Sezioni 4.3, 4.4 e 4.5). Gli studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che gemfibrozil inibisce il CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1 e UGTA3. Eliminazione Gemfibrozil viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo. Circa il 70% della dose somministrata nell’uomo viene escreta nelle urine, principalmente sotto forma di coniugati del gemfibrozil e dei suoi metaboliti. Meno del 6% della dose viene escreto immodificato nelle urine. Il 6% della dose si ritrova nelle feci. La clearance totale del gemfibrozil è nell’ordine di 100-160 ml/min e l’emivita di eliminazione è nel range di 1.31.5 ore. La farmacocinetica è lineare nell’ambito del range delle dosi terapeutiche. Gruppi particolari di pazienti Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Ci sono dati limitati sui pazienti con compromissione lieve e moderata della funzionalità renale e su quelli con compromissione renale grave non dializzati. Dati limitati supportano l’uso di dosaggi fino a 1200 mg al giorno in pazienti con insufficienza renale lieve-moderata che non sono in trattamento con un altro farmaco ipolipemizzante. 5.3. Dati preclinici di sicurezza In uno studio a 2 anni con gemfibrozil, nei ratti maschi trattati con dosaggi 10 volte superiori alla dose umana, si sono verificati casi di cataratta bilaterale subcapsulare nel 10% dei ratti e nel 6.3% si sono verificate forme unilaterali. In uno studio di carcinogenesi sul topo a dosaggi pari 0.1 e 0.7 volte l’esposizione clinica (calcolata sulla AUC) non sono state rilevate differenze significative rispetto ai controlli nell’incidenza dei tumori. In uno studio di carcinogenesi sul ratto a dosaggi pari 0.2 e 1.3 volte l’esposizione clinica (calcolata sulla AUC) l’incidenza di noduli benigni del fegato e carcinoma epatici è aumentata significativamente nei ratti maschi trattati con dosaggi elevati e l’incidenza di carcinoma epatico è aumentata anche nei ratti trattati con basse dosi, ma questo aumento non è stato statisticamente significativo. I casi di tumori epatici indotti dal gemfibrozil ed altri fibrati nei piccoli roditori sono generalmente correlati alla proliferazione diffusa di perossisomi in queste specie e di conseguenza sono di minore rilevanza clinica.

Nel ratto maschio, gemfibrozil ha inoltre causato tumori benigni delle cellule di Leydig. La rilevanza clinica di questo dato è di rilevanza minima. Negli studi di tossicità riproduttiva la somministrazione di gemfibrozil ad un dosaggio di circa 2 volte la dose impiegata nell’uomo (calcolata in base alla superficie corporea) nei ratti maschi per 10 settimane ha causato una riduzione della fertilità. La fertilità è stata ripristinata dopo un’interruzione del trattamento di 8 settimane. Gemfibrozil non ha avuto effetti teratogeni sia nei ratti sia nei conigli. La somministrazione di un dosaggio di gemfibrozil pari ad 1 e 3 volte il dosaggio impiegato nell’uomo (calcolato sulla superficie corporea) in coniglie femmine durante l’organogenesi ha causato una riduzione dose-correlata delle dimensioni dei feti. La somministrazione di un dosaggio pari a 0.6 e 2 volte il dosaggio impiegato nell’uomo (calcolato sulla superficie corporea) in femmine di ratti dal 15° giorno di gestazione fino allo svezzamento ha causato una riduzione dose correlata nel peso alla nascita ed ha inibito la crescita dei piccoli durante l’allattamento. Tossicità materna è stata osservata in entrambe le specie e la rilevanza clinica della riduzione della dimensione dei feti dei conigli e del peso dei piccoli dei ratti non è stata accertata.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti GEMFIBROZIL EG 600 mg compresse rivestite con film Cellulosa microcristallina; amido pregelatinizzato; silice colloidale anidra; polisorbato 80; magnesio stearato; carbossimetilamido sodico; Opadry OY S7163. GEMFIBROZIL EG 900 mg compresse rivestite con film Silice precipitata; silice colloidale anidra; amido pregelatinizzato; polisorbato 80; magnesio stearato; carbossimetilamido sodico; Opadry OY S7163. 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 4 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna particolare precauzione per la conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore GEMFIBROZIL EG 600 mg compresse rivestite con film 30 compresse rivestite con film in blister PVC/Alluminio GEMFIBROZIL EG 900 mg compresse rivestite con film 20 compresse rivestite con film in blister PVC/Alluminio 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

EG S.p.A., Via Pavia, 6 20136-Milano

8. Numero(i) dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

GEMFIBROZIL EG 600 mg compresse rivestite con film, 30 compresse rivestite con film AIC n. 029512.023 GEMFIBROZIL EG 900 mg compresse rivestite con film, 20 compresse rivestite con film AIC n. 029512.011

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9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Dicembre 1996 / 28 Agosto 2008

10. Data di revisione del testo