GLIBOMET

1. Denominazione del medicinale

GLIBOMET 400 mg + 2,5 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene: Glibenclamide 2,5 mg Metformina cloridrato 400 mg Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film da bianca a biancastra, rotonda, biconvessa, con una linea di incisione su un lato. Sul lato liscio è impresso “2,5”, sulle metà semicircolari dell’altro lato sono impressi “B” e “1”.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Diabete mellitoTipo2che nonsia controllabile con il solo regime alimentare o con la dieta e sulfaniluree o biguanidi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La posologia deve essere personalizzata e deve tenere conto dei valori di glicemia e HbA1c. Adulti con funzione renale normale (GFR≥90mL/min) La dose iniziale raccomandata è di 1 compressa ai 2 pasti principali. La posologia può essere aumentata gradualmente fino al raggiungimento del controllo della glicemia. In seguito, la posologia di Glibomet può essere diminuitagradualmentefinoaraggiungere ladose minima efficace peril mantenimento del controllo glicemico. La dose giornaliera massima raccomandata è di 6 compresse. Insufficienza renale Occorre valutare la GFR prima dell’inizio del trattamento con medicinali contenenti metformina e almeno una voltaall’annodopol’iniziodellaterapia.Nei pazienti che presentanounrischio maggiore di progressione dell’insufficienzarenale e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad esempio ogni 3-6 mesi. La dose giornalieramassimadi Metforminadevedi preferenzaessere suddivisain2-3 dosi al giorno. Devono esser presi in considerazione i fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) prima di decidere l’avvio di una terapia con Metformina nei pazienti con GFR < 60 mL/min. Qualora non fosse disponibile un dosaggio adeguato di Glibomet, i singoli principi attivi devono essere utilizzati al posto dell’associazione a dose fissa. GFR mL/min Metformina Glibenclamide 60-89 La dose giornalieramassimaè 3.000 mg. Una riduzione delladose puòessere presain considerazioneafronte del peggioramento dellafunzionerenale. Nessunariduzionedelladose è richiesta.

2 45-59 La dose giornalieramassimaè 2.000 mg. La dose iniziale nondeve superare metàdella dose massima. La dose giornalieramassimaè 10,5 mg. 30-44 La dose giornalieramassimaè 1.000 mg. La dose iniziale nondeve superare metàdella dose massima. Nel paziente giàinterapiacon glibenclamideladose giornalieramassima è 10,5 mg. Nel paziente che presentaquesti valori di GFR, primadell’assunzione di glibenclamide,nonsi raccomandal’inizio dellaterapiaacausa del rischiodi ipoglicemia. <30 Metformina è controindicata. Glibenclamide è controindicata Nei pazienti con GFR ≥ 60 e < 89 ml/min, la dose giornaliera massima non deve superare 6 compresse. Nei pazienti con GFR ≥ 45 e <60 ml/min, la dose giornaliera massima non deve superare 4 compresse. Nei pazienti con GFR ≥ 30 e <45 ml/min l’inizio della terapia non è raccomandato. Nei pazienti già in trattamento, la dose massima giornaliera è 4 compresse. Glibomet è controindicato nei pazienti con GFR < 30 ml/min (vedere paragrafo 4.3). Anziani La dose iniziale raccomandata è 1 compressa. La dose deve essere aggiustata in base alla funzione renale, che deve essere monitorata regolarmente (vedere paragrafo 4.4). La dose di mantenimento deve essere attentamente aggiustata per ridurre il rischio di ipoglicemia. Il trattamento deve essere titolato e iniziato con la dose più bassa disponibile (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Glibomet nei bambini e negli adolescenti non state stabilite. Modo di somministrazione Le compresse devonoessere assunte conil pasto,nondevonoessere masticate e devonoessere assunte con una quantità sufficiente di liquido. La linead’incisione serve per agevolarne la rottura al fine d’ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali. L’assunzione di cibi con un quantitativo sufficiente di zuccheri deve seguire ogni uso del medicinale per prevenire l’insorgenza di ipoglicemia. Terapia in combinazione con insulina Nonsono disponibili dati clinici riguardantil’usoconcomitante di questomedicinale conla terapia insulinica.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità ai singoli principi attivi (glibenclamide, metformina) ad altre sulfaniluree, ad altri solfonammidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1;  diabete mellito gestazionale;  diabete mellito Tipo 1 (insulino-dipendente);  coma e precoma diabetico;  qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);  diabete con un’anamnesi di episodi di acidosi lattica;  insufficienza epatica;  grave insufficienza renale (GFR < 30mL/min);

3  trattamentoincorso con diuretici oconagenti antipertensivi suscettibili di causare alterazioni della funzione renale;  somministrazioneendovenosadi mezzi di contrastoiodati (il trattamentodeve essere sospeso nelle 48 ore precedenti e nelle 48 ore successive all’esecuzione dell’esame, vedere paragrafo 4.5);  affezioni cardiocircolatorie gravi (scompensocardiacoclasse I-IV NYHA New York Heart Association, stato di shock cardiogeno o tossinfettivo, recente infarto del miocardio, angina pectoris instabile, turbe della circolazione arteriosa periferica);  insufficienza respiratoria;  insufficienza adrenocorticale;  intossicazione acuta da alcol etilico, alcolismo cronico;  regimi fortemente ipocalorici e, soprattutto, stati di digiuno e/o malnutrizione;  disidratazione;  infezioni gravi;  gravi malattie distrofiche;  emorragie acute gravi;  shock;  gangrena;  gravidanza ed allattamento.  utilizzo nei due giorni precedenti o seguenti un intervento chirurgico;  porfiria;  trattamento concomitante con miconazolo (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego

Il trattamento con medicinali ipoglicemizzanti ed in particolare il passaggio da o ad altri ipoglicemizzanti, deve essere monitorato dal medico. Il paziente deve attenersi rigorosamente alle prescrizioni mediche circa la posologia e le modalità di assunzione, nonchè per quanto concerne il concomitante regime dietetico e l'attività fisica. Devono essere periodicamente eseguite le analisi diagnostiche di routine (glicemia a digiuno e postprandiale, HbA1c). Perla presenzadi unasulfanilurea, l'usodeveessere limitato ai pazienti con diabete mellito Tipo 2 che non possa essere controllato con il regime alimentare. In caso di manifestazioni ipoglicemiche(vedere Effettiindesideratiparagrafo4.8) è necessarial’assunzione di saccaridi (zucchero); nei casi più gravi, che raramente possono arrivare fino alla perdita di coscienza, è necessario effettuare un'infusione lenta di soluzione glucosata. In concomitanza con traumi, interventi chirurgici, malattie infettive e febbrili, può rendersi necessario instaurare temporaneamente la terapia insulinica per mantenere un adeguato controllo metabolico. È opportunotenerpresente lapossibilitàdi reazioni antabuse-simili dopo l’ingestione di bevande alcoliche. La somministrazione di glibenclamide, in confronto al trattamento con metformina o glicazide, è stata associataad un aumentatorischiodi mortalità cardiovascolare secondo quanto emerso dai risultati di studi epidemiologici. È’ stato osservato un aumento del rischio di mortalità cardiovascolare specialmente in pazienti affetti da patologie coronariche. Acidosi lattica L’acidosi lattica,unacomplicanzametabolicamoltorarama grave,si verificapiùspessoconil peggioramento acuto della funzione renale o in caso di malattia cardiorespiratoria o sepsi. L’accumulodi metforminasi verifica con il peggioramento acuto della funzione renale e con l’aumento del rischio di acidosi lattica.

In caso di disidratazione(diarreagrave o vomito, febbre o ridotta assunzione di fluidi), la metformina deve essere temporaneamente sospesa e si raccomanda al paziente di rivolgersi a un professionista sanitario. Il trattamento con medicinali che possono compromettere in modo acuto la funzionalità renale (quali gli antipertensivi, i diuretici e i FANS) deve essere iniziato con attenzione nei pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio perl’acidosi latticasono l’assunzione eccessivadi alcol, l’insufficienzaepatica,il diabete non adeguatamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata con l’ipossia, oltreall’usoconcomitantedi medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I pazienti e/o gli operatori sanitari devono essere informati del rischio di acidosi lattica. L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguita da coma. Nel caso di sintomi sospetti, i pazienti devono interrompere l’assunzione di metforminae consultare immediatamente un medico. I rilievi di laboratorio di valore diagnostico sono: un minorpH ematico(< 7.35), l’aumentodei livelli di lattato plasmatico (>5 mmol/L) ed un aumento del deficit anionico e del rapporto lattato/piruvato. Diagnosi: L’acidosi latticaè caratterizzatada dispneaacidotica,dolore addominale e ipotermia, seguita da coma. Deve essere considerato il rischio di acidosi lattica nel caso di segni aspecifici quali grave affaticamento e malessere, vomito, spasmi muscolari con disturbi digestivi come dolore addominale e grave perdita dell’appetito. I rilievi di laboratorio di valore diagnostico comprendono una diminuzione del pH, livelli di lattatoplasmaticosuperiori a 5 mmol/l ed un aumento del deficit anionico e del rapporto lattato/piruvato. Se si sospettaacidosi lattica,l’usodi questomedicinaledeveessereprontamente sospeso e il paziente deve essere ospedalizzato immediatamente (vedere paragrafo 4.9). Il rischio di acidosi lattica dipende dall’accumulodi metformina nell’organismo con funzione renale ridotta. Pertanto la funzione renale deve essere monitorata regolarmente prima di intraprendere la terapia e ad intervalli regolari durante il trattamento con metformina. I pazienti devono essere sufficientemente informati in merito al rischio di acidosi lattica. Funzionalità renale Deve essere valutatoil GFRprimadell’iniziodeltrattamentoe adintervalli regolarisuccessivamente, vedere paragrafo 4.2. La metformina è controindicata nei pazienti con GFR<30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni che alterano la funzionalità renale, vedere paragrafo 4.3. Nei pazienti anziani una ridotta funzionalità renale è comune e asintomatica. Deve essere prestata particolare attenzioneaquei casi incui possonoverificarsi disturbi dellafunzionalitàrenale,adesempio, con l’inizio di un trattamento con antipertensivi o diuretici o con l’inizio di una terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Ipoglicemia Considerandoche il medicinale contiene una sulfanilurea, il suo uso è associato con il rischio di sviluppare ipoglicemia.Latitolazionedelladose successivamente all’iniziodel trattamentopuòprevenire l’occorrenzadi ipoglicemia. Il trattamentoè indicatosolose il paziente aderisce adunregolare regime alimentare (compresa la colazione).Èimportante l’assunzione regolare di zuccheri in quanto il rischio di ipoglicemia aumenta con una ritardataassunzione di cibo e con un’assunzione insufficiente o sbilanciata di zuccheri. È più probabile che si verifichi l’ipoglicemiacondiete perlariduzionedel peso,dopoattività fisica intensa e prolungata, con il consumo di alcol o durante la somministrazione di una combinazione di farmaci ipoglicemizzanti. Pazienti anziani: un’età pari o superiore a 65 anni è stata identificata come un fattore di rischio per l’ipoglicemia in pazienti trattati con sulfaniluree. L’ipoglicemia può essere difficile da riconoscere nell’anziano.Le dosi iniziali e di mantenimentodi glibenclamidedevonoessere attentamente aggiustate per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.2). Diagnosi:

I sintomi dell’ipoglicemiacomprendono:mal di testa,fame,nausea,vomito, affaticamento elevato, disturbi del sonno,nervosismo, aggressività,disturbi dellaconcentrazionee dellareattività,depressione,confusione, disturbi dellaparola,disturbi dellavista,brividi, paralisi e parestesia, vertigini, delirio, spasmi, sonnolenza, perditadi conoscenza,respirazione superficiale e bradicardia.Possonoverificarsi sudorazione, sensazione di paura, tachicardia, ipertensione, palpitazioni, angina e aritmie a causa di meccanismi anti-regolatori provocati da ipoglicemia. Questi ultimi sintomi possonoessere assenti se l’ipoglicemia inizia lentamente, in casi di neuropatiaautonomicaose il paziente utilizzabetabloccanti,clonidina, reserpina, guanetidina o altri farmaci simpaticomimetici. Terapia per l’ipoglicemia: Sintomi lievi di ipoglicemia senza disturbi della conoscenza o sintomatologia neurologica devono essere trattati con l’immediata somministrazione di zucchero. La dose deve essere aggiustata e/o le abitudini alimentari devonoessere modificate. Possono verificarsi anche gravi condizioni ipoglicemiche con disturbi della conoscenza, coma o sintomi neurologici manifesti che prima dell’ospedalizzazione immediata del paziente,richiedonountrattamentorapidoconsomministrazione endovenosadi glucosio al momento della diagnosi determinataosospetta.Un’ipoglicemia sospetta richiede sempre un esame da parte di un medico specializzato con una struttura di ricovero a disposizione. Fattori importanti perlariduzione del rischiodi attacchi ipoglicemici sonola scelta attenta dei pazienti e dei dosaggi e l’informazione appropriatadel paziente.Se il pazientesperimentaripetutiepisodiipoglicemici, che sono o di natura grave o associati ad una situazione imprevedibile, devono essere considerate altre possibilità di terapie antidiabetiche diverse da Glibomet. Fattori che favoriscono l’ipoglicemia:  Uso concomitante di alcol, specialmente se in combinazione con digiuno;  Rifiuto di collaborare o (in particolare nei pazienti anziani) inabilità del paziente a collaborare;  Malnutrizione, assunzione irregolare di cibo, saltare i pasti, digiuno o modifiche al regime alimentare;  Equilibrio insufficiente di attività fisica e assunzione di zuccheri;  Insufficienza renale;  Grave insufficienza epatica;  Sovradosaggio con Glibomet;  Alcuni disturbi endocrini: funzionalità insufficiente della tiroide, paratiroide e midollare del surrene;  Somministrazione concomitante di alcuni altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Insufficienza epatica e renale: La farmacocinetica e/o la farmacodinamica di Glibomet possono risultare alterate nei pazienti con insufficienza epatica o grave insufficienza renale. Se si verifica ipoglicemia, può essere protratta in tali pazienti, e deve essere iniziata una terapia adeguata. Informazioni per il paziente: Al paziente e ai suoi parenti stretti devonoessere spiegatii rischi dell’ipoglicemia, i suoi sintomi e la terapia appropriata, oltre ai fattori che possono indurla. Allo stesso modo, deve essere considerato e spiegato ai pazienti il rischio dell’acidosi lattica nell’eventualità in cui si verifichino segni aspecifici come spasmi muscolari associati ad un disturbo digestivo, dolore addominale e grave astenia, dispnea attribuibile ad acidosi, ipotermia e coma. Il paziente deve essere particolarmente ben informato dell’importanza della necessità di aderire ad un regime alimentare con un conseguente programma di regolare attività fisica e monitoraggio regolare dei livelli glicemici. Potenziale scompenso metabolic

Nell’eventualità di lesioni, procedure chirurgiche, malattie infettive o febbrili, o qualsiasi altra potenziale causa di scompensodiabetico,deve essere considerataunaterapiatemporaneaconinsulinainsostituzionea questo trattamento, al fine di mantenere un adeguato controllo metabolico. I sintomi di iperglicemia sono aumento della minzione, sete intensa e secchezza della cute. Somministrazione concomitante di glibenclamide con altri medicinali Non è raccomandata la somministrazione concomitante di glibenclamide con alcool, fenilbutazone o danazolo (vedere paragrafo 4.5). Altre avvertenze Tutti i pazienti devonoulteriormente aderire adunregime alimentare che preveda la regolare assunzione di zuccheri nel corsodella giornata. I pazienti sovrappeso devono proseguire con la propria dieta di riduzione del peso. Una regolare attività fisica è altrettanto importante quanto l’uso di Glibomet. Il monitoraggio del diabete mediante analisi di laboratorio (glicemia, HbA1c) deve essere effettuato regolarmente. L’anemia emolitica può svilupparsi in pazienti con deficienza dell’enzima G6PD (glucosio-6-fosfato deidrogenasi) che sono trattati usando sulfaniluree. Dato che glibenclamide rientranellaclasse chimicadelle sulfaniluree, si raccomanda di prestare attenzione quando Glibomet viene usato nei pazienti con deficit di G6PD, e deve essere valutata la possibilità di una terapia priva di sulfaniluree. Metforminapuòridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di bassi livelli di vitamina B12 aumenta con l'aumento della dose di metformina, della durata del trattamento e/o in pazienti con fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di sospetta carenza di vitamina B12 (come anemia o neuropatia),i livelli sierici di vitaminaB12devonoessere monitorati.Il monitoraggioperiodicodellavitamina B12 potrebbe essere necessarionei pazienti confattori di rischio per carenza di vitamina B12. La terapia con metforminadeve esserecontinuatafinoaquando è tollerata e non controindicata e deve essere fornito un trattamentocorrettivoappropriatoperlacarenzadi vitaminaB12 in linea con le attuali linee guida cliniche. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Combinazioni controindicate Interazioni con glibenclamide Miconazolo (somministrazione sistemica,gel orale) aumental’effettoipoglicemicoconpotenziale insorgenza di sintomi ipoglicemici o anche coma (vedere paragrafo 4.3). Usi concomitanti non raccomandati Con le sulfaniluree Alcol Effetto antiabuse (intolleranza all’alcol) specialmente con cloropropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide. Aumento dell’azione ipoglicemizzante (inibizione delle reazioni di compensazione) che può favorire l’insorgenza di coma ipoglicemico. Deve essere evitato il consumo di alcol e di medicinali contenti alcol. Fenilbutazone (somministrazione sistemica)

Aumento dell’effetto ipoglicemico delle sulfaniluree (distacco delle sulfaniluree dai siti di adesione sulle proteine e/o riduzione della loro eliminazione). Usare di preferenza altri farmaci antinfiammatori, che inducono minori interazioni, o informare il paziente in altro modo aumentando il monitoraggio: ove necessario, la dose deve essere aggiustata durante la terapia con farmaci antinfiammatori e dopo la loro interruzione. Antinfettivi L’uso concomitante delle sulfaniluree, compreso glibenclamide, con determinati antinfettivi come i solfonamidi(ades.cotrimossazolo),levofloxacin oclaritromicinapossonoaumentare il rischiodi ipoglicemia grave. Ciclofosfamide L’usoconcomitante delle sulfaniluree,compresoglibenclamide,conciclofosfamide può aumentare il rischio di ipoglicemia grave. Feniramidolo L’usoconcomitante delle sulfaniluree,compresoglibenclamide,confeniramidolopuòaumentare il rischio di ipoglicemia grave. Con tutti gli antidiabetici Danazolo Se la combinazione è inevitabile, il paziente deve essere informato e deve essere incrementato il monitoraggio della glicemia. Se possibile, aggiustare la dose degli antidiabetici in base alla terapia con danazolo e dopo la sua interruzione. Con metformina Alcol L’intossicazione da alcol è associata con un maggior rischio di acidosi lattica, specialmente in caso di  digiuno, malnutrizione  insufficienza epatica. Evitare il consumo di alcol e di medicinali che lo contengono. Mezzi di contrasto iodati La somministrazione endovenosa di mezzi di contrasto iodati può causare un accumulo di metformina che puòdeterminare l’insorgenzadi nefropatiaiatrogenaedaumentato rischiodi acidosi lattica. Interrompere il trattamentonelle 48ore precedenti e nelle 48ore successive all’esecuzionedi indaginidiagnostichepercui è previsto l’utilizzo di un mezzo di contrasto iodato. Il possibile riutilizzodelmedicinale deve essere precedutodaunarivalutazione dellafunzionerenale, vedere paragrafo 4.3. Combinazioni che richiedono precauzioni per l’uso Con tutti gli antidiabetici Clorpromazina A dosi elevate (100mg) può determinare unaumentodellaglicemiadaridottorilasciodi insulina, il paziente deve essere informatoe monitorato.Se necessario,ladose dell’antidiabeticodeveessere aggiustatadurante e dopo la terapia neurolettica. Perexilina L’uso della perexilina è stato associato ad ipoglicemia. Pertanto l’uso di perexilina con gli antidiabetici richiede cautela e il paziente deve essere informato di controllare la glicemia con maggior frequenza. Corticosteroidi (glucocorticoidi) e tetracosactide (uso sistemico e locale) Livelli glicemici elevati, occasionalmente associati a chetosi (ridotta tolleranza per gli zuccheri con i corticosteroidi, deficit insulinico relativo).

Avvertenze perl’uso: il paziente deve essere informato della necessità di un controllo più frequente della glicemia. Se possibile, la dose dell’antidiabetico deve essere aggiustata durante e dopo la terapia con corticosteroidi. Beta 2 agonisti (es. adrenalina) Avvertenze perl’uso: il paziente deve essere informato della necessità di un controllo più frequente della glicemia, e passare alla terapia insulinica se necessario, perché i Beta 2 agonisti possono indurre aumento della glicemia. Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ad esempio, captopril, enalapril) Gli ACE-inibitori possonoridurrelaglicemia. È importante aggiustare la dose di Glibomet durante la terapia con ACE-inibitori fino alla sua interruzione. Con metformina Trasportatori di cationi organici 1 Trasportatori di cationi organici 2 La metformina è un substrato sia del trasportatore OCT1 che del trasportatore OCT2. La somministrazione di metformina in associazione  con inibitori di OCT1 (come il verapamil) può ridurre l'efficacia della metformina;  con inibitori di OCT1(come larifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia della metformina;  con inibitori di OCT2(come cimetidina,dolutegravir,ranolazina,trimetoprim, vandetanib,isavuconazolo) può ridurre l'eliminazione renale della metformina, causando così un aumento della concentrazione plasmatica di metformina;  con inibitori sia di OCT1 che di OCT2 (come crizotinib, olaparib) può alterare l'efficacia e l'eliminazione renale della metformina. In soggetti con diabete mellito di tipo 2, che hanno assunto metformina (1.000 mg due volte al giorno) e ranolazina 500 mg o 1000 mg due volte al giorno, è stato osservato un aumento della concentrazione plasmatica di metformina di 1,4 e 1,8 volte rispettivamente. In uno studio condotto su sette volontari sani che hanno assunto 250 mg di metformina una volta al giorno e 400 mg di cimetidina due volte al giorno, sono stati osservati un aumento dell'AUC e della Cmax della metformina, rispettivamente del 50 % e dell'81%. Si raccomanda di prestare attenzione, quando questi medicinali sono co-somministrati alla metformina, in quanto si può avere un aumento della concentrazione plasmatica di quest’ultima. In tal caso può essere preso in considerazione un adeguamento del dosaggio della metformina. Altre interazioni Alcuni medicinali possonoinfluire inmodoavverso sullafunzionalitàrenale, potendo aumentare il rischio di acidosi lattica, ad esempio i FANS, compresi gli inibitori della ciclossigenasi (COX-2) ACE-inibitori, e antagonisti del recettore dellaangiotensinaII e diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. E’ necessario un attentomonitoraggiodellafunzionalità renale con l’inizio di un trattamento o con l’uso di tali medicinali in combinazione con metformina. Con glibenclamide Betabloccanti, clonidina, reserpina, guanetidina e farmaci simpaticomimetici Betabloccanti, clonidina, reserpina, guanetidina e i farmaci simpaticomimetici mascherano alcuni sintomi dell’ipoglicemia: palpitazioni e tachicardia. La maggioranza dei betabloccanti non selettivi aumentano l’occorrenzae la gravitàdell’ipoglicemia.Il pazientedeve essereinformatoe laglicemiadeve esseremisurata con maggior frequenza, specialmente all’inizio della terapia. Fluconazolo Prolungamento dell’emivita di eliminazione delle sulfaniluree con possibile insorgenza di sintomi ipoglicemici.Il pazientedeve essere informatoe laglicemiadeve essere misurataconmaggiorfrequenza e s

9 possibile, la dose dell’antidiabetico deve essere aggiustata durante e dopo la somministrazione di fluconazolo. Bosentan Maggior rischio di epatotossicità se bosentan viene somministrato con glibenclamide, si raccomanda pertantodi evitare l’usoconcomitante;l’effettoipoglicemicodi glibenclamide può essere ridotto, in quanto bosentan ne diminuisce la concentrazione nel plasma. Altre interazioni: l’uso concomitante deve essere preso in considerazione Con glibenclamide Desmopressina Effetto antidiuretico ridotto. L’azione ipoglicemica della sulfanilurea può essere aumentata da farmaci inibitori monoaminossidasi, cloramfenicolo, probenecid, salicilati, sulfinpirazone; al contrario, può essere diminuita da contraccettivi orali, diuretici tiazidici e barbiturici. Occorre tener presente che le biguanidi possono aumentare l’azione degli anticoagulanti. Colesevelam Con lasomministrazione concomitante laconcentrazioneplasmaticadi glibenclamide è ridottae può portare ad una diminuzione dell’effetto ipoglicemico. L’effetto non è stato osservato se glibenclamide viene somministrato in un arco di tempo precedente all’assunzione di altri farmaci. Si raccomanda di somministrare Glibomet almeno 4 ore prima di colesevelam.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza Nonesistonodati preclinici e clinici sull’usodi Glibometnelle donne ingravidanza.Glibometnondeve essere usato per il trattamento del diabete in gravidanza. Nel caso di diabete gestazionale si raccomanda di passare la paziente da una terapia con antidiabetici orali all’insulina non appena inizia a pianificare la gravidanza o non appena la gravidanza è nota e se la paziente sta assumendo questo prodotto. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia del neonato. Rischi collegati alla metformina Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogenici. Studi clinici non hanno fornito alcuna evidenza di malformazioni fetali collegate all’uso di metformina (vedere paragrafo 5.3). Rischi collegati a glibenclamide Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogenici. Attualmente, non sono disponibili dati rilevanti nella pratica clinica sulla base dei quali poter valutare effetti teratogenici e fetotossici collegati all’uso di glibenclamide in gravidanza (vedere Paragrafo 5.3). Allattamento Non sono disponibili dati sufficienti sul passaggio di metformina e glibenclamide nel latte materno e in considerazione del rischio di sviluppare ipoglicemia neonatale, il prodotto è controindicato durante l’allattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

Il paziente dovràessere informato dei sintomi di ipoglicemia e prestare attenzione a tali sintomi durante la guida e l’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più frequenti all’inizio del trattamento sono sintomi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea e dolore addominale e perdita dell’appetito. Nella maggior parte dei casi questi effett

10 scompaiono proseguendo il trattamento. Un lento aumento della dose può migliorare la tolleranza gastrointestinale. All’inizio del trattamento possono inoltre verificarsi disturbi vista come conseguenza dell’ipoglicemia. Durante il trattamento con metformina può verificarsi acidosi lattica pericolosa per la vita o fatale, specialmente in pazienti con alcune condizioni predisponenti, quali insufficienza renale e shock cardiocircolatorio, che può rapidamente evolvere in stadi molto gravi, se il trattamento non viene tempestivamente interrotto e se non vengono prese adeguate misure. Infatti sono stati riferiti casi di livelli elevati di acido lattico nel sangue, aumento del rapporto lattato/piruvato, diminuzione delpHdel sangue,e iperazotemia,che hannoavuto un esito eccezionalmente sfavorevole. L'acidosi lattica può essere favorita dall’ingestione contemporanea di alcol (vedere Paragrafo 4.4). Durante il trattamento con Glibomet possono manifestarsi gli effetti indesiderati elencati di seguito. L’occorrenza degli effetti indesiderati viene definita come segue: molto comune >1/10; comune >1/100, <1/10; non comune: >1/1000, <1/100; raro >1/10000, <1/1000; molto raro <1/10000. Patologie del sistema del sistema emalinfopoietico Raro: Leucopenia, trombocitopenia Molto raro: Agranulocitosi, anemiaemolitica,aplasiamidollare, pancitopenia, emolisi acuta nei pazienti con deficit del glucosio-6-fosfato deidrogenasi. Questi disturbi si normalizzano con l’interruzione del trattamento. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: Diminuzione/carenza di vitamina B12 (vedere paragrafo 4.4). Non comune: crisi di porfiria epatica e porfiria cutanea Raro: Ipoglicemia Molto raro: Acidosi lattica Effetti simili al Disulfiram con l’uso di alcol. Disturbi del sistemanervoso Comune: Cefalea, Disgeusia Disturbi oculari Comune: Alterazione della vista (transitorio) Patologie gastrointestinali Molto comune:Nausea,vomito,diarrea,dolore addominale e perdita dell’appetito. Questi effetti avversi si verificano spesso all’inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. Per prevenire questi sintomi, si raccomanda di usare Glibomet in 2 o 3 dosi giornaliere. Anche un lento incremento della dose può migliorare la tolleranza gastrointestinale. Patologie epatobiliari Molto raro: epatite che richiede lasospensione del trattamento, alterazione dei test di funzionalità epatica Patologie dellacute e del tessutosottocutaneo Puòsvilupparsi reattivitàincrociataai solfonammidi e loroderivati. Raro: Prurito, orticaria, rash maculopapulare Molto raro: Angioite granulomatosa allergica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, fotosensibilità, orticaria, che può progredire in shock. Esami Diagnostici Non comune: aumento da medio o medio alto dei livelli di urea e creatinina nel siero. Molto raro: iponatraemia Pazienti anzian

Possonoverificarsifenomeni ipoglicemici specialmente nei pazienti anzianidebilitati,nel casodi stressfisico insolito,abitudini alimentariirregolari oconl’usodi bevande alcoliche,inpresenzadi funzionalitàrenale e/o epaticacompromessa(vedere anche Paragrafo4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificanodopol’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermette unmonitoraggiocontinuodel rapportobeneficio/rischiodel medicinale.Agli operatori sanitari è richiestodi segnalare qualsiasi reazione avversasospettatramite il sistemanazionale di segnalazione,all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Considerandolapresenzadi metformina,l’elevatosovradosaggioopresenzadi fattori di rischio concomitanti possono portare ad acidosi lattica (vedere Paragrafo 4.4). In caso di acidosi lattica,il paziente deveessere immediatamenteospedalizzatoe deve essere somministrata una terapia adeguata. La terapia più efficace consiste nella rimozione per emodialisi del lattato e di metformina. Considerandolapresenzadi sulfaniluree,il sovradosaggiopuòprovocare anche ipoglicemia(vedere Paragrafo4.4) e sintomi gastrointestinali. La clearance di glibenclamide nel plasma può essere prolungata nei pazienti con disturbi epatici. Glibenclamide nonpuòessereeliminatoconladialisi inquandosviluppaunlegame forte conle proteine del plasma.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria Farmacoterapeutica: associazioni di antidiabetici orali, codice ATC: A10BD02 Metformina cloridrato è una biguanide con effetti anti-iperglicemizzanti che migliora la tolleranza del glucosionei pazienticondiabete mellitotipo2, abbassando il glucosio basale e postprandiale nel plasma. Il meccanismo d’azione di metformina consiste nell’indurre una sensibilizzazione periferica all'azione dell'insulina mediante l’aumento e l’uso del glucosio periferico (incremento del binding recettoriale dell'insulina, potenziamento dell'effetto post-recettoriale), un controllo dell'assorbimento enterico del glucosio, un'inibizione della neoglucogenesi e un riequilibrio del metabolismo lipidico, una riduzione dell'eccessodi pesodel diabeticoobeso,un'azioneantiadesivitàpiastrinicaedun'attivitàfibrinolitica, effetti tutti accompagnati da una maggiore tollerabilità e maneggevolezza, con ridotto rischio di iperlattacidemia, rispetto ad altre biguanidi. Glibenclamide riducelaglicemiamediantelastimolazione del rilasciodi insulina daparte delle cellulebeta delle isolepancreatiche funzionanti. Lacomplementaritàdi azione esistente traquesti due principiattivi, azione stimolantesullasecrezione di insulinaendogenaindottadallasulfanilurea(puntod'attacco pancreatico),integrataconl'azione direttadellabiguanide sul tessutomuscolare che promuoveunnetto incrementodell'utilizzazione del glucosio(puntod'attaccoextra-pancreatico),edepatico(riduzione della gluconeogenesi) hapermessodi ottenere,perundeterminatorapportoposologico,un autenticoeffetto sinergicoche haconsentitolariduzione delledosi dei singolicomponenti,grazie allaquale si evitauna troppointensastimolazionedelle beta-cellulepancreatiche,cui ne consegue unridottopericolodi esaurimentofunzionaledell'organo,nonchèunamaggiore sicurezzad'impiegoe minore incidenzadi effetti collaterali. Efficacia e Sicurezza Clinica L’efficaciae lasicurezzaclinicadellacombinazione fissa metformina-glibenclamide 400/2,5 mg nei pazienti con diabete mellito tipo 2 sono state studiate in diversi studi clinici.

Studi condotti con Glibomet 400/2,5 mg hanno dimostrato che glibenclamide/metformina somministrato come combinazione fissaè associatoconun migliorcontrollodellaglicemiarispettoadunamonoterapia con glibenclamide con posologia corrispondente o più elevata. In uno studio randomizzato, doppio cieco, prospettico, cross-over che ha confrontato gli effetti di metformina-glibenclamide 400/2,5 mg e 400/5 mg somministrati per 3 mesi, entrambe le combinazioni hannodimostrato unasimile efficacianel ridurre laglicata e la glicemia a digiuno, mentre la riduzione della glicemiapost-prandiale è statapiù marcata con metformina-glibenclamide 400/5 mg rispetto a metforminaglibenclamide 400/2,5 mg. Le 2 combinazioni fisse hanno avuto un profilo di sicurezza comparabile.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le informazioni sulla farmacocinetica di metformina e glibenclamide sono riassunte in seguito. Metformina: Assorbimento La metforminaè parzialmenteassorbitanel trattogastrointestinale dopolasomministrazioneorale e il picco viene raggiunto inmediadopocirca23,3 ore.La biodisponibilitàorale di metforminasomministrataa digiunoè circa del 40-60%. La differenzatrafarmacoassorbitoe disponibile puòriflettere unaclearance presistemicadel farmacooil legame alle pareti intestinali.Il cibodiminuiscee ritardaleggermente l’assorbimentodi metformina. Distribuzione La distribuzionedi metforminaè rapida, con un trascurabile legame alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione apparente varia da 63 a 276 litri. Metabolismo ed eliminazione Metforminaviene eliminatarapidamente nelle feci e nell’urina (principalmente nell’urina) per secrezione renale, quasi totalmente come composto non modificato. In seguito alla somministrazione orale l’emivita varia da 2 a 6 ore. Glibenclamide: Assorbimento Glibenclamide è quasi completamenteassorbitanel trattogastrointestinale,il piccoviene raggiunto entro 26 ore dalla somministrazione orale a digiuno. La velocità e l’entità dell’assorbimento non sono apparentemente influenzati dal cibo. Distribuzione La distribuzionedi glibenclamidenonè statacompletamentecaratterizzata,male concentrazionipiùelevate del farmaco si riscontrano nel fegato, reni, nel piccolo e grosso intestino. Il legame di glibenclamide con l’albumina è del 99%. Metabolismo ed eliminazione Glibenclamide vieneeliminatapervia biliare edurinariadopolatrasformazione inmetaboliti inattivi daparte del fegato. Glibenclamide è quasi completamente metabolizzata per idrossilazione I metaboliti sono solo debolmente attivi. L’emivita terminale è di circa 5 ore, anche se studi riportati in letteratura suggeriscono una più ampia variabilità con valori compresi tra 4 e 11 ore.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I risultati degli studi di tossicitàacutaeffettuatinel topoe nel rattohannoevidenziatol'assenzadi sinergismo di tossicità dei due principi attivi. Il trattamentoper via orale nel ratto e nel cane per 26 settimane non ha determinato mortalità, alterazioni dellostatodi salute,nè diminuzione del consumodi acquae di cibo.Il trattamentonon ha influitosullacurva di crescita,sullacrasi ematica,sullafunzionalitàepatica,sugli esami biochimici del sangue, sull'esame delle urine, sul peso e sull'aspetto macro-microscopico di organi ed apparati.

Gli studi di teratogenesi non hanno evidenziato alcun effetto tossico sulla gestazione e sui feti. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

GLIBOMET 400 mg + 2,5 mg compresse rivestite confilm Nucleo:silice anidracolloidale, macrogol 6000, povidone, croscarmellosa sodica, cellulosa microcristallina, glicerolo dibenato, magnesio stearato. Rivestimento: Opadry white (idrossipropil metil cellulosa, titanio biossido, talco, macrogol 6000).

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse sonoconfezionate inblister saldati a caldo composti di PVC 250 µm/PE 30 µm2 /PVDC 90 gm2 - Al 20 µm + 7 gm2. Glibomet 400 mg + 2,5 mg: confezioni da 40 e 60 compresse rivestite con film

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Laboratori Guidotti S.p.A. - Via Livornese, 897 56122 PISA – La Vettola Italia

8. Numeri dell'autorizzazione all'immissione in commercio

026129015 – “400 mg + 2,5 mg compresse rivestite con film”, 40 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 026129027 – “400 mg + 2,5 mg compresse rivestite con film”, 60 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Aprile 1987/Maggio 2010

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

GLIBOMET 400 mg + 5 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene: Glibenclamide 5 mg Metformina cloridrato 400 mg Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film da bianca a biancastra, rotonda, biconvessa, con una linea di incisione su un lato. Sul lato liscio è impresso “5”, sulle metà semicircolari dell’altro lato sono impressi “B” e “3”.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Diabete mellitoTipo2che nonsia controllabile con il solo regime alimentare o con la dieta e sulfaniluree o biguanidi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La posologia deve essere personalizzata e deve tenere conto dei valori di glicemia e HbA1c. Adulti con funzione renale normale (GFR≥90mL/min) La dose iniziale raccomandata è di 1 compressa ai 2 pasti principali. La posologia può essere aumentata gradualmente fino al raggiungimento del controllo della glicemia. In seguito, la posologia di Glibomet può essere diminuita gradualmente fino a raggiungere la dose minima efficace per il mantenimento del controllo glicemico. La dose giornaliera massima raccomandata è 3 compresse. Insufficienza renale Occorre valutare la GFR prima dell’inizio del trattamento con medicinali contenenti metformina e almeno una voltaall’annodopol’inizio della terapia. Nei pazienti che presentano rischio maggiore di progressione dell’insufficienzarenale e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad esempio ogni 3-6 mesi. La dose giornalieramassimadi Metforminadevedi preferenzaessere suddivisain2-3 dosi al giorno. Devono esser presi in considerazione i fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) prima di decidere l’avvio di una terapia con Metformina nei pazienti con GFR < 60 mL/min. Qualora non fosse disponibile un dosaggio adeguato di Glibomet, i singoli principi attivi devono essere utilizzati al posto dell’associazione a dose fissa. GFR mL/min Metformina Glibenclamide 60-89 La dose giornaliera massima è 3.000 mg. Una riduzione della dose può essere presa in Nessuna riduzione della dose è richiesta.

15 considerazione a fronte del peggioramento della funzione renale. 45-59 La dose giornaliera massima è 2.000 mg. La dose iniziale nondeve superare metà della dose massima. La dose giornaliera massima è 10,5 mg. 30-44 La dose giornaliera massima è 1.000 mg. La dose iniziale nondeve superare metà della dose massima. Nel paziente già in terapia con glibenclamidela dose giornaliera massima è 10,5 mg. Nel paziente che presenta questi valori di GFR, prima dell’assunzione di glibenclamide, non si raccomanda l’’inizio della terapia a causa del rischio di ipoglicemia. <30 Metformina è controindicata. Glibenclamide è controindicata Nei pazienti con GFR ≥ 60 e < 89 ml/min, la dose giornaliera massima non deve superare 3 compresse. Nei pazienti con GFR ≥ 45 e <60 ml/min, la dose giornaliera massima non deve superare 2 compresse rivestite. Nei pazienti con GFR ≥ 30 e <45 ml/min, l’inizio della terapia non è raccomandato. Nei pazienti già in trattamento, la dose massima giornaliera è 2 compresse. Glibomet è controindicato nei pazienti con GFR < 30 ml/min (vedere paragrafo 4.3). Anziani La dose iniziale raccomandata è 1 compressa. La dose deve essere aggiustata in base alla funzione renale, che deve essere monitorata regolarmente (vedere paragrafo 4.4). La dose di mantenimento deve essere attentamente aggiustata per ridurre il rischio di ipoglicemia. Il trattamento deve essere titolato e iniziato con la dose più bassa disponibile (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Glibomet nei bambini e negli adolescenti non state stabilite. Modo di somministrazione Le compresse devono essere assunte intere con il pasto, non devono essere masticate e devono essere assunte con una quantità sufficiente di liquido. La linead’incisione serve per agevolarne la rottura al fine d’ingerire la compressa più facilmente e non per dividerlaindosi uguali L’assunzione di cibi conun quantitativo sufficiente di zuccheri deve seguire ogni uso del medicinale per prevenire l’insorgenza di ipoglicemia. Terapia in combinazione con insulina Nonsonodisponibili dati clinici riguardantil’usoconcomitante di questomedicinale conla terapia insulinica.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità ai singoli principi attivi (glibenclamide, metformina) ad altre sulfaniluree, ad altri solfonammidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1;  diabete mellito gestazionale;  diabete mellito Tipo 1 (insulino-dipendente);  coma e precoma diabetico;  qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);  diabete con un’anamnesi di episodi di acidosi lattica;

16  insufficienza epatica;  grave insufficienza renale (GFR < 30mL/min);  trattamentoincorso con diuretici oconagenti antipertensivi suscettibili di causare alterazioni della funzione renale;  somministrazioneendovenosadi mezzi di contrastoiodati (il trattamentodeve essere sospeso nelle 48 ore precedenti e nelle 48 ore successive all’esecuzione dell’esame, vedere paragrafo 4.5);  affezioni cardiocircolatorie gravi (scompensocardiacoclasse I-IV NYHA New York Heart Association, stato di shock cardiogeno o tossinfettivo, recente infarto del miocardio, angina pectoris instabile, turbe della circolazione arteriosa periferica);  insufficienza respiratoria;  insufficienza adrenocorticale;  intossicazione acuta da alcol etilico, alcolismo cronico;  regimi fortemente ipocalorici e, soprattutto, stati di digiuno e/o malnutrizione;  disidratazione;  infezioni gravi;  gravi malattie distrofiche;  emorragie acute gravi;  shock;  gangrena;  gravidanza ed allattamento.  utilizzo nei due giorni precedenti o seguenti un intervento chirurgico;  porfiria;  trattamento concomitante con miconazolo (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego

Il trattamento con medicinali ipoglicemizzanti ed in particolare il passaggio da o ad altri ipoglicemizzanti, deve essere monitorato dal medico. Il paziente deve attenersi rigorosamente alle prescrizioni mediche circa la posologia e le modalità di assunzione, nonchè per quanto concerne il concomitante regime dietetico e l'attività fisica. Devono essere periodicamente eseguite le analisi diagnostiche di routine (glicemia a digiuno e postprandiale, HbA1c). Perla presenzadi unasulfanilurea,l'usodeveessere limitato ai pazienti con diabete mellito Tipo 2 che non possa essere controllato con il regime alimentare. In caso di manifestazioni ipoglicemiche(vedereEffettiindesideratiparagrafo4.8) è necessarial’assunzione di saccaridi (zucchero); nei casi più gravi, che raramente possono arrivare fino alla perdita di coscienza, è necessario effettuare un'infusione lenta di soluzione glucosata. In concomitanza con traumi, interventi chirurgici, malattie infettive e febbrili, può rendersi necessario instaurare temporaneamente la terapia insulinica per mantenere un adeguato controllo metabolico. È opportunotenerpresente lapossibilitàdi reazioni antabuse-simili dopo l’ingestione di bevande alcoliche. La somministrazione di glibenclamide, in confronto al trattamento con metformina o glicazide, è stata associataad un aumentatorischiodi mortalità cardiovascolare secondo quanto emerso dai risultati di studi epidemiologici. È stato osservato un aumento del rischio di mortalità cardiovascolare specialmente in pazienti affetti da patologie coronariche. Acidosi lattica L’acidosi lattica,unacomplicanzametabolicamoltorarama grave,si verificapiùspesso conil peggioramento acuto della funzione renale o in caso di malattia cardiorespiratoria o sepsi.

L’accumulodi metforminasi verifica con il peggioramento acuto della funzione renale e con l’aumento del rischio di acidosi lattica. In caso di disidratazione(diarreagrave o vomito, febbre o ridotta assunzione di fluidi), la metformina deve essere temporaneamente sospesa e si raccomanda al paziente di rivolgersi a un professionista sanitario. Il trattamento con medicinali che possono compromettere in modo acuto la funzionalità renale (quali gli antipertensivi,i diuretici e i FANS) deve essere iniziato con attenzione nei pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischioperl’acidosi latticasonol’assunzione eccessivadi alcol,l’insufficienzaepatica,il diabete non adeguatamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata con l’ipossia,oltreall’usoconcomitantedi medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I pazienti e/o gli operatori sanitari devono essere informati del rischio di acidosi lattica. L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguita da coma. Nel caso di sintomi sospetti, i pazienti devono interrompere l’assunzione di metforminae consultare immediatamente un medico. I rilievi di laboratorio di valore diagnostico sono: un minorpH ematico(< 7.35), l’aumentodei livelli di lattato plasmatico (>5 mmol/L) ed un aumento del deficit anionico e del rapporto lattato/piruvato. Diagnosi: L’acidosi latticaè caratterizzatada dispneaacidotica,dolore addominale e ipotermia, seguita da coma. Deve essere considerato il rischio di acidosi lattica nel caso di segni aspecifici quali grave affaticamento e malessere, vomito, spasmi muscolari con disturbi digestivi come dolore addominale e grave perdita dell’appetito. I rilievi di laboratorio di valore diagnostico comprendono una diminuzione del pH, livelli di lattatoplasmaticosuperiori a 5 mmol/l ed un aumento del deficit anionico e del rapporto lattato/piruvato. Se si sospettaacidosi lattica,l’usodi questomedicinaledeveessereprontamente sospeso e il paziente deve essere ospedalizzato immediatamente (vedere paragrafo 4.9). Il rischio di acidosi lattica dipende dall’accumulodi metformina nell’organismo con funzione renale ridotta. Pertanto la funzione renale deve essere monitorata regolarmente prima di intraprendere la terapia e ad intervalli regolari durante il trattamento con metformina. I pazienti devono essere sufficientemente informati in merito al rischio di acidosi lattica. Funzionalità renale Deve essere valutatoil GFRprimadell’iniziodeltrattamentoe adintervalli regolarisuccessivamente, vedere paragrafo 4.2. La metformina è controindicata nei pazienti con GFR<30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni che alterano la funzionalità renale, vedere paragrafo 4.3. Nei pazienti anziani una ridotta funzionalità renale è comune e asintomatica. Deve essere prestata particolare attenzioneaquei casi incui possonoverificarsi disturbi dellafunzionalitàrenale,adesempio, con l’inizio di un trattamento con antipertensivi o diuretici o con l’inizio di una terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Ipoglicemia Considerandoche il medicinale contiene una sulfanilurea, il suo uso è associato con il rischio di sviluppare ipoglicemia.Latitolazionedelladose successivamente all’iniziodel trattamentopuòprevenire l’occorrenzadi ipoglicemia.Il trattamentoè indicatosolose il paziente aderisce adunregolare regime alimentare (compresa la colazione).Èimportante l’assunzione regolare di zuccheri in quanto il rischio di ipoglicemia aumenta con una ritardataassunzione di cibo e con un’assunzione insufficiente o sbilanciata di zuccheri. È più probabile che si verifichi l’ipoglicemiacondiete perla riduzionedel peso,dopoattività fisica intensa e prolungata, con il consumo di alcol o durante la somministrazione di una combinazione di farmaci ipoglicemizzanti. Pazienti anziani: un’età pari o superiore a 65 anni è stata identificata come un fattore di rischio per l’ipoglicemia in pazienti trattati con sulfaniluree. L’ipoglicemia può essere difficile da riconoscer

18 nell’anziano.Le dosi iniziali e di mantenimentodi glibenclamidedevonoessere attentamente aggiustate per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.2). Diagnosi: I sintomi dell’ipoglicemiacomprendono:mal di testa,fame,nausea,vomito, affaticamento elevato, disturbi del sonno,nervosismo,aggressività,disturbi dellaconcentrazionee dellareattività,depressione,confusione , disturbi dellaparola,disturbi dellavista,brividi, paralisi e parestesia, vertigini, delirio, spasmi, sonnolenza, perditadi conoscenza,respirazione superficiale e bradicardia.Possonoverificarsi sudorazione, sensazione di paura, tachicardia, ipertensione, palpitazioni, angina e aritmie a causa di meccanismi anti-regolatori provocati da ipoglicemia.Questi ultimi sintomi possonoessere assenti se l’ipoglicemia inizia lentamente, in casi di neuropatiaautonomicaose il paziente utilizzabetabloccanti,clonidina, reserpina, guanetidina o altri farmaci simpaticomimetici. Terapia per l’ipoglicemia: Sintomi lievi di ipoglicemia senza disturbi della conoscenza o sintomatologia neurologica devono essere trattati con l’immediata somministrazione di zucchero. La dose deve essere aggiustata e/o le abitudini alimentari devonoessere modificate. Possono verificarsi anche gravi condizioni ipoglicemiche con disturbi della conoscenza, coma o sintomi neurologici manifesti che prima dell’ospedalizzazione immediata del paziente,richiedonountrattamentorapidoconsomministrazione endovenosadi glucosio al momento della diagnosi determinataosospetta.Un’ipoglicemia sospetta richiede sempre un esame da parte di un medico specializzato con una struttura di ricovero a disposizione. Fattori importanti perlariduzione del rischiodi attacchi ipoglicemici sonola scelta attenta dei pazienti e dei dosaggi e l’informazione appropriatadel paziente.Se il pazientesperimentaripetutiepisodiipoglicemici, che sono o di natura grave o associati ad una situazione imprevedibile, devono essere considerate altre possibilità di terapie antidiabetiche diverse da Glibomet. Fattori che favoriscono l’ipoglicemia:  Uso concomitante di alcol, specialmente se in combinazione con digiuno;  Rifiuto di collaborare o (in particolare nei pazienti anziani) inabilità del paziente a collaborare;  Malnutrizione, assunzione irregolare di cibo, saltare i pasti, digiuno o modifiche al regime alimentare;  Equilibrio insufficiente di attività fisica e assunzione di zuccheri;  Insufficienza renale;  Grave insufficienza epatica;  Sovradosaggio con Glibomet;  Alcuni disturbi endocrini: funzionalità insufficiente della tiroide, paratiroide e midollare del surrene;  Somministrazione concomitante di alcuni altri medicinali (vedere paragrafo 4.5). Insufficienza epatica e renale: La farmacocinetica e/o la farmacodinamica di Glibomet possono risultare alterate nei pazienti con insufficienza epatica o grave insufficienza renale. Se si verifica ipoglicemia, può essere protratta in tali pazienti, e deve essere iniziata una terapia adeguata. Informazioni per il paziente: Al paziente e ai suoi parenti stretti devonoessere spiegatii rischi dell’ipoglicemia, i suoi sintomi e la terapia appropriata, oltre ai fattori che possono indurla. Allo stesso modo, deve essere considerato e spiegato ai pazienti il rischio dell’acidosi lattica nell’eventualità in cui si verifichino segni aspecifici come spasmi muscolari associati ad un disturbo digestivo, dolore addominale e grave astenia, dispnea attribuibile ad acidosi, ipotermia e coma.

Il paziente deve essere particolarmente ben informato dell’importanza della necessità di aderire ad un regime alimentare con un conseguente programma di regolare attività fisica e monitoraggio regolare dei livelli glicemici. Potenziale scompenso metabolico Nell’eventualità di lesioni, procedure chirurgiche, malattie infettive o febbrili, o qualsiasi altra potenziale causa di scompensodiabetico,deve essere considerataunaterapiatemporaneaconinsulinainsostituzionea questo trattamento, al fine di mantenere un adeguato controllo metabolico. I sintomi di iperglicemia sono aumento della minzione, sete intensa e secchezza della cute. Somministrazione concomitante di glibenclamide con altri medicinali Non è raccomandata la somministrazione concomitante di glibenclamide con alcool, fenilbutazone o danazolo (vedere paragrafo 4.5). Altre avvertenze Tutti i pazienti devonoulteriormente aderire adunregime alimentare che preveda la regolare assunzione di zuccheri nel corsodella giornata. I pazienti sovrappeso devono proseguire con la propria dieta di riduzione del peso. Una regolare attività fisica è altrettanto importante quanto l’uso di Glibomet. Il monitoraggio del diabete mediante analisi di laboratorio (glicemia, HbA1c) deve essere effettuato regolarmente. L’anemia emolitica può svilupparsi in pazienti con deficienza dell’enzima G6PD (glucosio-6-fosfato deidrogenasi) che sono trattati usando sulfaniluree. Dato che glibenclamide rientranellaclasse chimicadelle sulfaniluree, si raccomanda di prestare attenzione quando Glibomet viene usato nei pazienti con deficit di G6PD, e deve essere valutata la possibilità di una terapia priva di sulfaniluree Metforminapuòridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di bassi livelli di vitamina B12 aumenta con l'aumento della dose di metformina, della durata del trattamento e/o in pazienti con fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di sospetta carenza di vitamina B12 (come anemia o neuropatia),i livelli sierici di vitaminaB12devonoessere monitorati.Il monitoraggioperiodicodellavitamina B12 potrebbe essere necessarionei pazienti confattori di rischio per carenza di vitamina B12. La terapia con metforminadeve esserecontinuatafinoaquando è tollerata e non controindicata e deve essere fornito un trattamentocorrettivoappropriatoperlacarenzadi vitaminaB12 in linea con le attuali linee guida cliniche. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Combinazioni controindicate Interazioni con glibenclamide Miconazolo (somministrazione sistemica,gel orale) aumenta l’effettoipoglicemicoconpotenziale insorgenza di sintomi ipoglicemici o anche coma (vedere paragrafo 4.3) Usi concomitanti non raccomandati Con le sulfaniluree Alcol Effetto antiabuse (intolleranza all’alcol) specialmente con cloropropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide.

Aumento dell’azione ipoglicemizzante (inibizione delle reazioni di compensazione) che può favorire l’insorgenza di coma ipoglicemico. Deve essere evitato il consumo di alcol e di medicinali contenti alcol. Fenilbutazone (somministrazione sistemica) Aumento dell’effetto ipoglicemico delle sulfaniluree (distacco delle sulfaniluree dai siti di adesione sulle proteine e/o riduzione della loro eliminazione). Usare di preferenza altri farmaci antinfiammatori, che inducono minori interazioni, o informare il paziente in altro modo aumentando il monitoraggio: ove necessario, la dose deve essere aggiustata durante la terapia con farmaci antinfiammatori e dopo la loro interruzione. Antinfettivi L’uso concomitante delle sulfaniluree, compreso glibenclamide, con determinati antinfettivi come i solfonamidi(ades.cotrimossazolo),levofloxacinoclaritromicinapossonoaumentare il rischiodi ipoglicemia grave. Ciclofosfamide L’usoconcomitante delle sulfaniluree,compresoglibenclamide,conciclofosfamide può aumentare il rischio di ipoglicemia grave. Feniramidolo L’usoconcomitante delle sulfaniluree,compresoglibenclamide,confeniramidolopuòaumentare il rischio di ipoglicemia grave. Con tutti gli antidiabetici Danazolo Se la combinazione è inevitabile, il paziente deve essere informato e deve essere incrementato il monitoraggio della glicemia. Se possibile, aggiustare la dose degli antidiabetici in base alla terapia con danazolo e dopo la sua interruzione. Con metformina Alcol L’intossicazione da alcol è associata con un maggior rischio di acidosi lattica, specialmente in caso di  digiuno, malnutrizione  insufficienza epatica. Evitare il consumo di alcol e di medicinali che lo contengono. Mezzi di contrasto iodati La somministrazione endovenosa di mezzi di contrasto iodati può causare un accumulo di metformina che puòdeterminare l’insorgenzadi nefropatiaiatrogenaedaumentato rischiodi acidosi lattica. Interrompere il trattamentonelle 48ore precedenti e nelle 48ore successive all’esecuzionedi indaginidiagnostichepercui è previsto l’utilizzo di un mezzo di contrasto iodato. Il possibile riutilizzodelmedicinale deve essere precedutodaunarivalutazione dellafunzionerenale, vedere paragrafo 4.3. Combinazioni che richiedono precauzioni per l’uso Con tutti gli antidiabetici Clorpromazina A dosi elevate (100mg) può determinare unaumentodellaglicemiadaridottorilasciodi insulina, il paziente deve essere informatoe monitorato.Se necessario,ladose dell’antidiabeticodeveessere aggiustatadurante e dopo la terapia neurolettica. Perexilina L’uso della perexilina è stato associato ad ipoglicemia. Pertanto l’uso di perexilina con gli antidiabetici richiede cautela e il paziente deve essere informato di controllare la glicemia con maggior frequenza. Corticosteroidi (glucocorticoidi) e tetracosactide (uso sistemico e locale)

Livelli glicemici elevati, occasionalmente associati a chetosi (ridotta tolleranza per gli zuccheri con i corticosteroidi, deficit insulinico relativo). Avvertenze perl’uso: il paziente deve essere informato della necessità di un controllo più frequente della glicemia. Se possibile, la dose dell’antidiabetico deve essere aggiustata durante e dopo la terapia con corticosteroidi. Beta 2 agonisti (es. adrenalina) Avvertenze perl’uso: il paziente deve essere informato della necessità di un controllo più frequente della glicemia, e passare alla terapia insulinica se necessario, perché i Beta 2 agonisti possono indurre aumento della glicemia. Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ad esempio, captopril, enalapril) Gli ACE-inibitori possonoridurrelaglicemia. È importante aggiustare la dose di Glibomet durante la terapia con ACE-inibitori fino alla sua interruzione. Con metformina Trasportatori di cationi organici 1 Trasportatori di cationi organici 2 La metformina è un substrato sia del trasportatore OCT1 che del trasportatore OCT2. La somministrazione di metformina in associazione  con inibitori di OCT1 (come il verapamil) può ridurre l'efficacia della metformina;  con inibitori di OCT1(come larifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia della metformina;  con inibitori di OCT2(come cimetidina,dolutegravir,ranolazina,trimetoprim, vandetanib,isavuconazolo) può ridurre l'eliminazione renale della metformina, causando così un aumento della concentrazione plasmatica di metformina;  con inibitori sia di OCT1 che di OCT2 (come crizotinib, olaparib) può alterare l'efficacia e l'eliminazione renale della metformina. In soggetti con diabete mellito di tipo 2, che hanno assunto metformina 1.000 mg due volte al giorno e ranolazina 500 mg o 1000 mg due volte al giorno, è stato osservato un aumento della concentrazione plasmatica di metformina di 1,4 e 1,8 volte rispettivamente. In uno studio condotto su sette volontari sani che hanno assunto 250 mg di metformina una volta al giorno e 400 mg di cimetidina due volte al giorno, sono stati osservati un aumento dell'AUC e della Cmax della metformina, rispettivamente del 50 % e dell'81%. Si raccomanda di prestare attenzione, quando questi medicinali sono co-somministrati alla metformina, in quanto si può avere un aumento della concentrazione plasmatica di quest’ultima. In tal caso può essere preso in considerazione un adeguamento del dosaggio della metformina. Altre interazioni Alcuni medicinali possonoinfluire inmodoavversosullafunzionalitàrenale, potendo aumentare il rischio di acidosi lattica, ad esempio i FANS, compresi gli inibitori della ciclossigenasi (COX-2) ACE-inibitori, e antagonisti del recettore dellaangiotensinaIIe diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. E’ necessario un attentomonitoraggiodellafunzionalità renale con l’inizio di un trattamento o con l’uso di tali medicinali in combinazione con metformina. Con glibenclamide Betabloccanti, clonidina, reserpina, guanetidina e farmaci simpaticomimetici Betabloccanti, clonidina, reserpina, guanetidina e i farmaci simpaticomimetici mascherano alcuni sintomi dell’ipoglicemia: palpitazioni e tachicardia. La maggioranza dei betabloccanti non selettivi aumentano l’occorrenzae la gravitàdell’ipoglicemia.Il pazientedeve essereinformatoe laglicemiadeve essere misurata con maggior frequenza, specialmente all’inizio della terapia. Fluconazol

Prolungamento dell’emivita di eliminazione delle sulfaniluree con possibile insorgenza di sintomi ipoglicemici.Il pazientedeve essere informatoe laglicemiadeve essere misurataconmaggiorfrequenzae se possibile, la dose dell’antidiabetico deve essere aggiustata durante e dopo la somministrazione di fluconazolo. Bosentan Maggior rischio di epatotossicità se bosentan viene somministrato con glibenclamide, si raccomanda pertantodi evitare l’usoconcomitante;l’effettoipoglicemicodi glibenclamide può essere ridotto, in quanto bosentan ne diminuisce la concentrazione nel plasma. Altre interazioni: l’uso concomitante deve essere preso in considerazione Con glibenclamide Desmopressina Effetto antidiuretico ridotto. L’azione ipoglicemica della sulfanilurea può essere aumentata da farmaci inibitori monoaminossidasi, cloramfenicolo, probenecid, salicilati, sulfinpirazone; al contrario, può essere diminuita da contraccettivi orali, diuretici tiazidici e barbiturici. Occorre tener presente che le biguanidi possono aumentare l’azione degli anticoagulanti. Colesevelam Con lasomministrazione concomitante laconcentrazioneplasmaticadi glibenclamide è ridottae può portare ad una diminuzione dell’effetto ipoglicemico. L’effetto non è stato osservato se glibenclamide viene somministrato in un arco di tempo precedente all’assunzione di altri farmaci. Si raccomanda di somministrare Glibomet almeno 4 ore prima di colesevelam.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza Nonesistonodati preclinici e clinici sull’usodi Glibometnelle donne ingravidanza.Glibometnondeve essere usato per il trattamento del diabete in gravidanza. Nel caso di diabete gestazionale si raccomanda di passare la paziente da una terapia con antidiabetici orali all’insulina non appena inizia a pianificare la gravidanza o non appena la gravidanza è nota e se la paziente sta assumendo questo prodotto. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia del neonato. Rischi collegati alla metformina Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogenici. Studi clinici non hanno fornito alcuna evidenza di malformazioni fetali collegate all’uso di metformina (vedere paragrafo 5.3). Rischi collegati a glibenclamide Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogenici. Attualmente, non sono disponibili dati rilevanti nella pratica clinica sulla base dei quali poter valutare effetti teratogenici e fetotossici collegati all’uso di glibenclamide in gravidanza (vedere Paragrafo 5.3). Allattamento Non sono disponibili dati sufficienti sul passaggio di metformina e glibenclamide nel latte materno e in considerazione del rischio di sviluppare ipoglicemia neonatale, il prodotto è controindicato durante l’allattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

Il paziente dovràessere informatodei sintomi di ipoglicemia e prestare attenzione a tali sintomi durante la guida e l’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più frequenti all’inizio del trattamento sono sintomi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea e dolore addominale e perdita dell’appetito. Nella maggior parte dei casi questi effetti scompaiono proseguendo il trattamento. Un lento aumento della dose può migliorare la tolleranza gastrointestinale. All’inizio del trattamento possono inoltre verificarsi disturbi vista come conseguenza dell’ipoglicemia. Durante il trattamento con metformina può verificarsi acidosi lattica pericolosa per la vita o fatale, specialmente in pazienti con alcune condizioni predisponenti, quali insufficienza renale e shock cardiocircolatorio, che può rapidamente evolvere in stadi molto gravi, se il trattamento non viene tempestivamente interrotto e se non vengono prese adeguate misure. Infatti sono stati riferiti casi di livelli elevati di acido lattico nel sangue, aumento del rapporto lattato/piruvato,diminuzione delpHdel sangue,e iperazotemia,che hannoavuto un esito eccezionalmente sfavorevole. L'acidosi lattica può essere favorita dall’ingestione contemporanea di alcol (vedere Paragrafo 4.4). Durante il trattamento con Glibomet possono manifestarsi gli effetti indesiderati elencati di seguito. L’occorrenza degli effetti indesiderati viene definita come segue: molto comune >1/10; comune >1/100, <1/10; non comune: >1/1000, <1/100; raro >1/10000, <1/1000; molto raro <1/10000. Patologie del sistema del sistema emalinfopoietico Raro: Leucopenia, trombocitopenia Molto raro: Agranulocitosi,anemiaemolitica,aplasiamidollare,pancitopenia, emolisi acuta nei pazienti con deficit del glucosio-6-fosfato deidrogenasi. Questi disturbi si normalizzano con l’interruzione del trattamento. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: Diminuzione/carenza di vitamina B12 (vedere paragrafo 4.4). Non comune: crisi di porfiria epatica e porfiria cutanea Raro: Ipoglicemia Molto raro: Acidosi lattica Effetti simili al Disulfiram con l’uso di alcol. Disturbi del sistemanervoso Comune: Cefalea, Disgeusia Disturbi oculari Comune: Alterazione della vista (transitorio) Patologie gastrointestinali Molto comune:Nausea,vomito,diarrea,dolore addominale e perdita dell’appetito. Questi effetti avversi si verificano spesso all’inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. Per prevenire questi sintomi, si raccomanda di usare Glibomet in 2 o 3 dosi giornaliere. Anche un lento incremento della dose può migliorare la tolleranza gastrointestinale. Patologie epatobiliari Molto raro: epatite che richiede lasospensione del trattamento, alterazione dei test di funzionalità epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Può svilupparsi reattività incrociata ai solfonammidi e loro derivati. Raro: Prurito, orticaria, rash maculopapulare Molto raro: Angioite granulomatosa allergica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, fotosensibilità, orticaria, che può progredire in shock. Esami Diagnostici Non comune: aumento da medio o medio alto dei livelli di urea e creatinina nel siero. Molto raro: iponatraemia Pazienti anzian

Possonoverificarsifenomeni ipoglicemici specialmente nei pazienti anzianidebilitati, nel caso di stress fisico insolito,abitudini alimentariirregolari oconl’usodi bevande alcoliche,inpresenzadi funzionalità renale e/o epatica compromessa (vedere anche Paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermette unmonitoraggiocontinuodel rapportobeneficio/rischiodel medicinale.Agli operatori sanitari è richiestodi segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione, all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Considerandolapresenzadi metformina,l’elevatosovradosaggioopresenzadi fattori di rischioconcomitanti possono portare ad acidosi lattica (vedere Paragrafo 4.4). In caso di acidosi lattica,il paziente deveessere immediatamenteospedalizzatoe deve essere somministrata una terapia adeguata. La terapia più efficace consiste nella rimozione per emodialisi del lattato e di metformina. Considerando la presenza di sulfaniluree, il sovradosaggio può provocare anche ipoglicemia (vedere Paragrafo 4.4) e sintomi gastrointestinali. La clearance di glibenclamide nel plasma può essere prolungata nei pazienti con disturbi epatici. Glibenclamide nonpuòessereeliminatoconladialisi inquandosviluppaunlegame forte conle proteine del plasma.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria Farmacoterapeutica: associazioni di antidiabetici orali, codice ATC: A10BD02 Metformina cloridrato è una biguanide con effetti anti-iperglicemizzanti che migliora la tolleranza del glucosionei pazienticondiabete mellitotipo2, abbassando il glucosio basale e postprandiale nel plasma. Il meccanismo d’azione di metformina consiste nell’indurre una sensibilizzazione periferica all'azione dell'insulina mediante l’aumento e l’uso del glucosio periferico (incremento del binding recettoriale dell'insulina, potenziamento dell'effetto post-recettoriale), un controllo dell'assorbimento enterico del glucosio, un'inibizione della neoglucogenesi e un riequilibrio del metabolismo lipidico, una riduzione dell'eccessodi pesodel diabeticoobeso,un'azioneantiadesivitàpiastrinicaedun'attivitàfibrinolitica, effetti tutti accompagnati da una maggiore tollerabilità e maneggevolezza, con ridotto rischio di iperlattacidemia, rispetto ad altre biguanidi. Glibenclamide riducelaglicemiamediantelastimolazione del rilascio di insulina da parte delle cellule beta delle isole pancreatiche funzionanti. La complementarità di azione esistente tra questi due principi attivi, azione stimolante sulla secrezione di insulinaendogenaindottadallasulfanilurea(puntod'attaccopancreatico),integrataconl'azione direttadella biguanide sul tessuto muscolare che promuove un netto incremento dell'utilizzazione del glucosio (punto d'attacco extra-pancreatico), ed epatico (riduzione della gluconeogenesi) ha permesso di ottenere, per un determinatorapportoposologico,unautenticoeffettosinergicoche haconsentitolariduzione delle dosi dei singoli componenti,grazieallaquale si evitaunatroppointensastimolazionedelle beta-cellule pancreatiche, cui ne consegue unridottopericolo di esaurimento funzionale dell'organo, nonchè una maggiore sicurezza d'impiego e minore incidenza di effetti collaterali. Efficacia e Sicurezza Clinica L’efficaciae lasicurezzaclinicadellacombinazione fissametformina-glibenclamide400/5 mg nei pazienti con diabete mellito tipo 2 sono state studiate in diversi studi clinici.

Studi condotti con Glibomet 400/2,5 mg hanno dimostrato che glibenclamide/metformina somministrato come combinazione fissaè associatoconun migliorcontrollodellaglicemiarispettoadunamonoterapia con glibenclamide con posologia corrispondente o più elevata. In uno studio randomizzato, doppio cieco, prospettico, cross-over che ha confrontatogli effetti di metformina-glibenclamide 400/2,5 mg e 400/5 mg somministrati per 3 mesi, entrambe le combinazioni hannodimostrato unasimile efficacianel ridurre laglicata e la glicemia a digiuno, mentre la riduzione della glicemiapost-prandiale è statapiùmarcata con metformina-glibenclamide 400/5 mg rispetto a metforminaglibenclamide 400/2,5 mg. Le 2 combinazioni fisse hanno avuto un profilo di sicurezza comparabile.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le informazioni sulla farmacocinetica di metformina e glibenclamide sono riassunte in seguito. Metformina: Assorbimento La metformina è completamente assorbita nel tratto gastrointestinale dopo la somministrazione orale e il picco viene raggiuntoinmediadopocirca2-3,3 ore.La biodisponibilitàorale di metformina somministrata a digiuno è circa del 40-60%. La differenza tra farmaco assorbito e disponibile può riflettere una clearance presistemica del farmaco o il legame alle pareti intestinali. Il cibo diminuisce e ritarda leggermente l’assorbimento di metformina. Distribuzione La distribuzionedi metforminaè rapida,conun trascurabile legame alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione apparente varia da 63 a 276 litri. Metabolismo ed eliminazione Metforminaviene eliminatarapidamente nelle feci e nell’urina (principalmente nell’urina) per secrezione renale, quasi totalmente come composto non modificato. In seguito alla somministrazione orale l’emivita varia da 2 a 6 ore. Glibenclamide: Assorbimento Glibenclamide è quasi completamenteassorbitanel trattogastrointestinale,il piccoviene raggiunto entro 26 ore dalla somministrazione orale a digiuno. La velocità e l’entità dell’assorbimento non sono apparentemente influenzati dal cibo. Distribuzione La distribuzionedi glibenclamidenonè statacompletamente caratterizzata,male concentrazionipiùelevate del farmaco si riscontrano in fegato, reni, nel piccolo e grosso intestino. Il legame di glibenclamide con l’albumina è del 99%. Metabolismo ed eliminazione Glibenclamide viene eliminata per via biliare ed urinaria dopo la trasformazione in metaboliti inattivi dal fegato.Glibenclamideè quasi completamente metabolizzataper idrossilazione. I metaboliti probabilmente sono solo debolmente attivi. L’emivita terminale è di circa 5 ore, anche se studi riportati in letteratura suggeriscono una più ampia variabilità con valori compresi tra 4 e 11 ore.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I risultati degli studi di tossicitàacutaeffettuatinel topoe nel rattohannoevidenziatol'assenzadi sinergismo di tossicità dei due principi attivi. Il trattamentoper via orale nel ratto e nel cane per 26 settimane non ha determinato mortalità, alterazioni dellostatodi salute,nè diminuzione del consumodi acquae di cibo.Il trattamentonon ha influitosullacurva di crescita,sullacrasi ematica,sullafunzionalitàepatica,sugli esami biochimici del sangue, sull'esame delle urine, sul peso e sull'aspetto macro-microscopico di organi ed apparati.

Gli studi di teratogenesi non hanno evidenziato alcun effetto tossico sulla gestazione e sui feti. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

GLIBOMET 400 mg + 5 mg compresse rivestite con film Nucleo:silice anidracolloidale, macrogol 6000, povidone, croscarmellosa sodica, cellulosa microcristallina, glicerolo dibenato, magnesio stearato. Rivestimento: Opadry white (idrossipropil metil cellulosa, titanio biossido, talco, macrogol 6000).

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse sonoconfezionate inblister saldati a caldo composti di PVC 250 µm/PE 30 µm2 /PVDC 90 gm2 - Al 20 µm + 7 gm2. Glibomet 400 mg + 5 mg: confezioni da 40 e 60 compresse rivestite con film

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e produttori

Laboratori Guidotti S.p.A. - Via Livornese, 897 56122 PISA – La Vettola Italia

8. Numeri dell'autorizzazione all'immissione in commercio

026129039 – “400 mg + 5 mg compresse rivestite con film”, 40 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 026129041 – “400 mg + 5 mg compresse rivestite con film”, 60 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Marzo 2002/Maggio 2010

10. Data di revisione del testo