GLIBORAL

1. Denominazione del medicinale

GLIBORAL 5 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 5 mg di Glibenclamide Eccipiente con effetto noto: lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche GLIBORAL è indicato per il trattamento del diabete mellito tipo II non insulinodipendente, quando la dieta, l’esercizio fisico ed il calo ponderale non siano da soli sufficienti a controllare la glicemia. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia La posologia di Gliboral va stabilita in base alla situazione metabolica del paziente: in genere si inizia il trattamento con mezza compressa (2,5 mg) per volta. Dosi giornaliere superiori a 3 compresse non determinano, in genere, un aumento dell'effetto.Nel corso del trattamento la richiesta di glibenclamide può diminuire, dato che il miglioramento nel controllo è associato ad una aumentata sensibilità all’insulina. Per evitare la comparsa di ipoglicemia si devono pertanto valutare una tempestiva riduzione della posologia o una sospensione della terapia. Quando si sostituisce il Gliboral ad altri antidiabetici orali ad uguale tipo d'azione è importante conoscere la dose precedentemente impiegata e la situazione metabolica del paziente. Modo di somministrazione Le compresse si possono ingerire, senza masticarle, con un po' d'acqua. Dosi giornaliere fino a 2 compresse possono essere assunte, in genere, con unica somministrazione durante il pranzo. La quantità eccedente tale dose va presa durante il pasto della sera.

Bambini La sicurezza e l’efficacia di questo medicinale nei bambini non è stata ancora stabilita. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Diabete insulino-dipendente, tipo I Pazienti affetti da chetoacidosi diabetica Coma e precoma diabetico Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6) Grave compromissione renale Grave compromissione epatica Insufficienza surrenalica Uso concomitante di bosentan (vedere paragrafo 4.5) 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego L'uso degli ipoglicemizzanti orali del gruppo delle sulfaniluree deve essere limitato ai pazienti con diabete mellito sintomatico in età adulta e non chetogenico che non possa essere controllato con la dieta, e nei quali la somministrazione di insulina non è indicata. All’inizio della terapia il paziente deve essere informato circa gli effetti ed i rischi di Gliboral e della sua interazione con misure dietetiche ed esercizio fisico; si deve inoltre enfatizzare l’importanza di una collaborazione adeguata. Monitoraggio della glicemia Durante la terapia con Gliboral si devono controllare regolarmente i livelli di glucosio nel sangue e nelle urine. Inoltre è raccomandato di effettuare valutazioni periodiche della concentrazione dell’emoglobina glicata. Il monitoraggio dei livelli di glucosio nel sangue e nelle urine serve anche per l’identificazione di un insuccesso terapeutico – primario o secondario. Il monitoraggio di altri parametri può essere preso in considerazione in accordo con le linee guida correnti. In concomitanza di traumi, interventi chirurgici, malattie infettive e febbrili, può rendersi necessario instaurare temporaneamente la terapia insulinica per mantenere un adeguato controllo metabolico. Ipoglicemia L’ipoglicemia può verificarsi durante il trattamento con sulfonamidi ipoglicemizzanti e in qualche caso può essere grave e prolungata. I fattori che favoriscono un’ipoglicemia sono: · la mancanza di volontà oppure, più frequentemente nei pazienti anziani, l’incapacità del paziente di collaborare; · alimentazione carente, assunzione dei pasti ad intervalli irregolari o pasti saltati; · squilibrio tra sforzo fisico ed ingestione di carboidrati; · alterazioni nella dieta;

· compromessa funzionalità renale; · grave disfunzione epatica; · sovradosaggio (di Gliboral); · malattie endocrine non compensate che influiscono sul metabolismo dei carboidrati o sulla controregolazione dell’ipoglicemia (come ad es. in alcuni disturbi della funzione tiroidea ed insufficienza ipofisaria o corticosurrenalica); · somministrazione concomitante di alcuni farmaci (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere adeguatamente istruito a informare il medico di tali fattori e di episodi ipoglicemici poiché questi indicano l’esigenza di un monitoraggio particolarmente attento. Se necessario il dosaggio di Gliboral o l’intera terapia devono essere modificati. Ciò è vero anche nei casi di patologie che si verificano durante la terapia o di cambiamenti nello stile di vita del paziente. I sintomi dell’ipoglicemia che rappresentano la controregolazione adrenergica (vedere paragrafo 4.8) possono essere più lievi o assenti quando l’ipoglicemia si sviluppa lentamente, quando vi è neuropatia del sistema autonomico o quando il paziente è in terapia con beta-bloccanti, clonidina, reserpina, guanetidina o altri farmaci simpaticolitici. In caso di manifestazioni ipoglicemiche (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati) somministrare carboidrati (glucosio o zucchero ad es. come cubetti di zucchero, tè o succhi di frutta zuccherati); nei casi più gravi, che raramente possono arrivare fino alla perdita della coscienza, è necessario effettuare una infusione lenta i.v. di soluzione glucosata. Per questo motivo il paziente deve sempre portare con sè un minimo di 20 grammi di glucosio. I pazienti possono avere necessità di aiuto da parte di altre persone per evitare complicanze. Gli edulcoranti artificiali non sono efficaci per controllare un’ipoglicemia. L’ipoglicemia può ripetersi nonostante il successo delle contromisure iniziali. Perciò i pazienti devono rimanere sotto osservazione. L’ipoglicemia grave, o un episodio protratto di ipoglicemia che si riesce a controllare solo temporaneamente con le normali quantità di zucchero, richiede un trattamento immediato, un monitoraggio da parte di un medico ed in alcuni casi il ricovero in ospedale. Se i pazienti vengono trattati da un medico che non sia quello abituale (ad es. in occasione di un ricovero ospedaliero, dopo un incidente, per una malattia durante le vacanze), i pazienti devono informare il medico della loro condizione diabetica e della terapia attuata in precedenza. Allergia a sulfamidici Le persone allergiche ad altri derivati sulfamidici possono manifestare reazioni allergiche anche alla glibenclamide. Reazioni disulfiram-simili In pazienti in trattamento con sulfaniluree bisogna tener presente la possibilità di reazioni disulfiram-simili dopo ingestione con bevande alcooliche. Pazienti con deficit enzimatico di G6P

Nei pazienti affetti da un deficit enzimatico di glucosio-6fosfato deidrogenasi (G6PD) sono stati segnalati casi di anemia emolitica acuta con glibenclamide, che pertanto non deve essere prescritta per questi pazienti. Si raccomanda l’uso di un trattamento alternativo, ove disponibile. In assenza di alternative, la scelta del trattamento per ciascun paziente deve tenere conto del pericolo di emolisi e del potenziale beneficio previsto con il trattamento. Se è necessario prescrivere questo medicinale, occorre effettuare uno screening per monitorare l’insorgenza di emolisi. Rischio di mortalità cardiovascolare La somministrazione di glibenclamide, in confronto al trattamento con metformina o gliclazide, è stata associata ad un aumentato rischio di mortalità cardiovascolare secondo quanto emerso dai risultati di studi epidemiologici. E' stato osservato un aumento del rischio di mortalità cardiovascolare specialmente in pazienti affetti da patologie coronariche. Lattosio Il medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosiogalattosio, non devono assumere questo medicinale. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Associazioni sconsigliate Bosentan: Nei pazienti in terapia concomitante con bosentan e glibenclamide è stato osservato un aumento dell’incidenza di valori elevati degli enzimi epatici. Sia glibenclamide che bosentan inibiscono la pompa di trasporto dei sali biliari determinando accumulo intracellulare di sali biliari citotossici. Pertanto tale associazione non deve essere utilizzata (vedere paragrafo 4.3). Da considerare Induttori o inibitori del CYP 2C9: Glibenclamide è metabolizzata principalmente dal CYP 2C9 e in misura minore dal CYP 3A4 e dal CYP 2C19. Da tenere in considerazione in caso di co-somministrazione di glibenclamide con induttori o inibitori del CYP 2C9. Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di Gliboral I pazienti che iniziano o sospendono una terapia mentre sono in trattamento con Gliboral possono avere delle alterazioni nel controllo della glicemia. Un potenziamento dell’effetto ipoglicemizzante, e perciò in alcuni casi ipoglicemia, si può verificare durante la terapia con altri farmaci quali: insulina ed altri antidiabetici orali, ACE-inibitori, steroidi anabolizzanti ed ormoni sessuali maschili, cloramfenicolo, derivati cumarinici, ciclofosfamide, disopiramide, fenfluramina, feniramidolo, fibrati, fluoxetina, ifosfamide, inibitori delle MAO, miconazolo, acido para-aminosalicilico, pentossifillina (per via parenterale ad alte dosi), fenilbutazone, azapropazone, ossifenbutazone, probenecid, chinolonici, salicilati,

sulfinpirazone, sulfamidici, farmaci simpaticolitici quali beta-bloccanti e guanetidina, claritromicina, tetracicline, tritoqualina, trofosfamide. Una riduzione dell’effetto ipoglicemizzante, e perciò aumento della glicemia, si può verificare durante la somministrazione di altri farmaci quali: acetazolamide, barbiturici, corticosteroidi, diazossido, diuretici, adrenalina e altri farmaci simpaticomimetici, glucagone, lassativi (dopo uso prolungato), acido nicotinico (ad alte dosi), estrogeni e progestinici, fenotiazine, fenitoina, ormoni tiroidei, rifampicina. Gli H2-antagonisti, clonidina e reserpina possono portare ad un potenziamento o ad una riduzione dell’effetto ipoglicemizzante. I segni della controregolazione adrenergica all’ipoglicemia possono essere ridotti o assenti durante la terapia con farmaci simpaticolitici quali beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina. In casi molto rari può verificarsi un’intolleranza all’alcol. Tanto l’assunzione acuta quanto quella cronica di alcol o la sua ingestione eccessiva da parte di persone che bevono occasionalmente possono attenuare l’effetto ipoglicemico della glibenclamide o potenziarlo pericolosamente ritardandone l’inattivazione metabolica. Molto raramente si sono verificate reazioni simili al disulfiram dopo l’assunzione concomitante di alcol e glibenclamide (vedere paragrafo 4.4). Effetti di glibenclamide sulla farmacocinetica di altri medicinali Glibenclamide può potenziare o ridurre l’effetto dei derivati cumarinici. Glibenclamide può aumentare le concentrazioni plasmatiche della ciclosporina e portare, potenzialmente, ad un incremento della sua tossicità. Pertanto si raccomanda di monitorare e regolare il dosaggio della ciclosporina durante la co-somministrazione di entrambi i medicinali. Colesevelam si lega a glibenclamide e riduce l’assorbimento di glibenclamide da parte del tratto gastrointestinale. Non è stata osservata interazione quando glibenclamide è stata assunta almeno 4 ore prima di colesevelam. Pertanto glibenclamide deve essere somministrata almeno 4 ore prima di colesevelam. 4.6. Gravidanza ed allattamento Gravidanza L’uso in gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni). La paziente deve passare ad una terapia insulinica durante la gravidanza. Le pazienti che intendano iniziare una gravidanza devono informarne il medico. Si raccomanda che tali pazienti si sottopongano ad una terapia insulinica. Sono state riscontrate malformazioni nei bambini di donne trattate con glibenclamide durante la gravidanza. Non si può escludere una relazione causale con glibenclamide. In tale contesto è necessario sottolineare che è noto che l’incidenza di malformazioni risulti aumentata nei casi di diabete non controllato - indipendentemente dal tipo di terapia utilizzata. Allattament

Come per altre sulfaniluree, glibenclamide è presumibilmente escreta nel latte materno. Per prevenire una possibile assunzione con il latte materno, Gliboral non deve essere somministrato a donne durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni). Se necessario la paziente deve passare alla terapia con insulina oppure interrompere l’allattamento al seno. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari GLIBORAL altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, in quanto la glibenclamide può aumentare il rischio di ipoglicemia. La vigilanza e le reazioni possono essere compromesse da episodi di ipoglicemia o iperglicemia, particolarmente all’inizio del trattamento, dopo aver modificato il regime terapeutico o quando il Gliboral non viene assunto regolarmente. Ciò può influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequenti sono ipoglicemia, diarrea transitoria e dolore addominale. La reazione avversa più grave è l’ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). Nel complesso, il profilo di sicurezza di glibenclamide è in linea con quello di altre sulfoniluree. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia Fenomeni ipoglicemici possono manifestarsi, sebbene raramente, in corso di terapia con sulfaniluree soprattutto in soggetti debilitati, in età avanzata, in caso di sforzi fisici inconsueti, di alimentazione irregolare o assunzione di bevande alcooliche, di compromissione della funzionalità renale e/o epatica (vedi anche il paragrafo 4.4). I possibili sintomi di ipoglicemia comprendono: cefalea, fame incontenibile, nausea, vomito, affaticamento, sonno disturbato, agitazione, aggressività, compromissione della concentrazione, della vigilanza e delle reazioni, depressione, confusione, disturbi del linguaggio, afasia, disturbi visivi, tremori, paresi, disturbi sensoriali, vertigini, sensazione di impotenza, perdita dell’autocontrollo, delirio, convulsioni cerebrali, sonnolenza e perdita di coscienza fino al coma, respiro superficiale e bradicardia. Inoltre possono essere presenti segni di una controregolazione adrenergica quali sudorazione, cute umida, ansia, tachicardia, ipertensione, palpitazioni, angina pectoris ed aritmie cardiache. Iponatremia è stata osservata in casi isolati. Patologie dell’occhio Particolarmente all’inizio della terapia si possono osservare disturbi visivi transitori (offuscamento della vista o disturbi dell’accomodazione), dovuti alla variazione della glicemia. La causa di ciò è una temporanea alterazione della turgidità, e dunque dell’indice di refrazione del cristallino, che dipende dalla glicemia.

Patologie gastrointestinali Occasionalmente si possono verificare disturbi gastrointestinali quali nausea, vomito, sensazione di oppressione o riempimento epigastrico, dolore addominale e diarrea. Tali sintomi sono in relazione alla posologia ed in genere scompaiono con la riduzione di questa, se compatibile con il mantenimento dell'equilibrio metabolico. Patologie del sangue e del sistema emolinfopietico Affezioni del sangue, generalmente reversibili con l’interruzione del trattamento. Ipereosinofila, leucopenia, trombocitopenia moderata o grave, che può indurre porpora. Rari casi di agranulocitosi, anemia emolitica, aplasia del midollo osseo e pancitopenia. Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità, icluso anafilassi. Un’allergia ai derivati sulfamidici può anche determinare una reazione allergica alla glibenclamide. In casi isolati si può manifestare vasculite allergica che, in alcuni casi, può mettere il paziente in pericolo di vita. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo In casi isolati può verificarsi fotosensibilità. Eruzione cutanea, prurito, orticaria, reazione allergica della pelle. Sono state occasionalmente segnalate negli adulti eruzioni bollose, dermatite esfoliativa o eritema multiforme. Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici, colestasi, ittero, danno epatico. Esami diagnostici La glibenclamide, come tutte le sulfaniluree, può determinare un aumento del peso corporeo (frequenza non nota). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalareunasospetta-reazione-avversa 4.9. Sovradosaggio Segni e sintom

Un sovradosaggio acuto, così come anche terapie a lungo termine con dosi troppo elevate di glibenclamide, possono portare ad una ipoglicemia grave, protratta e che può mettere il paziente in pericolo di vita. Trattamento Nel momento in cui viene identificato un caso di sovradosaggio è importante informarne immediatamente un medico. Il paziente deve subito assumere dello zucchero, possibilmente come glucosio, tranne che un medico non si sia già assunto la responsabilità di trattare il sovradosaggio. É essenziale un attento monitoraggio fino a quando il medico ritenga che il paziente sia fuori pericolo. È da tener presente che l’ipoglicemia ed i suoi sintomi si possono ripresentare anche dopo un iniziale recupero. Può a volte essere necessario un ricovero in ospedale, anche a scopo precauzionale. In particolare un sovradosaggio importante e gravi reazioni con segni quali perdita della coscienza o di altri disturbi neurologici costituiscono un’emergenza medica e richiedono terapia immediata e ricovero in ospedale. Ad esempio, se un paziente è in stato di incoscienza, è indicata la somministrazione endovenosa di una soluzione concentrata di glucosio (ad es. per gli adulti iniziando con 40 mL di una soluzione al 20%). In alternativa si può prendere in considerazione la somministrazione di glucagone ad es. a dosi da 0,5 a 1 mg e.v., s.c. oppure i.m. In particolare, il trattamento di un’ipoglicemia nei neonati e nei bambini richiede un attento aggiustamento del dosaggio di glucosio da somministrare per la possibilità di provocare una pericolosa iperglicemia, monitorando costantemente lo stesso dosaggio tramite la determinazione della glicemia. Per i pazienti che hanno ingerito quantità pericolose di Gliboral è necessaria la disintossicazione dal farmaco (ad es. lavanda gastrica o carbone attivo). Dopo la somministrazione acuta di glucosio, solitamente è necessario praticare un’infusione di glucosio a concentrazioni più basse per assicurarsi il non ripetersi dell’ipoglicemia. La glicemia del paziente deve essere monitorata attentamente per 24 ore. Nei casi gravi con un andamento protratto l’ipoglicemia, oppure il rischio di ritornare in ipoglicemia, può perdurare per alcuni giorni. I pazienti devono essere istruiti a riconoscere i primi sintomi dell'ipoglicemia (che sono, in genere, cefalea, irritabilità e depressione nervosa, disturbi del sonno, tremore, forte sudorazione) onde poter avvertire tempestivamente il medico che deve essere informato anche in caso di malattie febbrili o disturbi digestivi intercorrenti.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Ipoglicemizzanti orali; sulfoniluree, derivati dell’urea. Codice ATC: A10BB01 La glibenclamide, come le altre sulfaniluree, esercita la sua azione ipoglicemizzante sia nel soggetto sano che nel paziente affetto da diabete mellito non insulino-dipendente (tipo 2) stimolando la secrezione di insulina da parte delle cellule insulari del pancreas. Tale riduzione si verifica anche attraverso l’effetto del glucosio (per via di un miglioramento della risposta delle cellule beta allo stimolo fisiologico dato dal glucosio). A livello cellulare, la glibenclamide (così come le altre sulfaniluree) attraversa lo strat

lipidico delle cellule ß mediante diffusione libera e, interagendo con la SUR1 (recettore delle sulfaniluree), blocca selettivamente il canale al potassio ATP-dipendente della cellula ß pancreatica. La chiusura del canale induce ingresso di calcio intracellulare con conseguente depolarizzazione della membrana ed esocitosi delle vescicole contenenti insulina. Inoltre glibenclamide viene riportata avere effetti extrapancreatici: riduce la produzione epatica di glucosio e potenzia il legame dell’insulina e la sensibilità all’insulina nei tessuti periferici. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento L’assorbimento di glibenclamide non è influenzato dalla presenza di cibo. Dagli studi effettuati risulta che, dopo la somministrazione orale di 5 mg di glibenclamide, il picco ematico viene raggiunto dopo 2-4 ore. L’emivita plasmatica di glibenclamide dopo somministrazione per via endovenosa è di circa 2 ore. Dopo somministrazione orale è da 2 a 5 ore anche se alcuni studi suggeriscono che nei pazienti con diabete mellito può essere più lunga, ovvero di circa 8 – 10 ore. Distribuzione Non si verificano fenomeni di accumulo. Il legame alle proteine plasmatiche è di oltre il 98% ed in vitro tale legame è principalmente non ionico. Metabolismo Glibenclamide viene interamente metabolizzata nel fegato. Il metabolita principale è 4transidrossiglibenclamide ed un altro è 3-cis-idrossiglibenclamide. I metaboliti del farmaco contribuiscono in parte all’effetto ipoglicemizzante. Escrezione L’escrezione dei metaboliti avviene per via renale e biliare - all’incirca in parti uguali - ed è completa entro le 45-72 ore. Nei pazienti con compromessa funzionalità renale, vi è un aumento dell’escrezione dei metaboliti per via biliare e tale aumento è funzione della gravità della compromissione renale. Glibenclamide attraversa la placenta solo in quantità minime. Come per altre sulfaniluree, glibenclamide è presumibilmente escreta nel latte materno. 5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati provenienti dagli studi sugli animali rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazioni ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. La glibenclamide si è dimostrata priva di effetti teratogeni e non ha influenzato la fertilità negli animali testati.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio, amido, silice precipitata, talco, magnesio stearato. 6.2. Incompatibilità Non sono state riscontrate incompatibilità. 6.3. Periodo di validità 5 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Blisters termoformati da nastro di PVC rigido, sigillati per termosaldatura con nastro di alluminio filmato con resina termosaldante per PVC, confezionati in astuccio litografato di cartoncino. Astuccio da 30 compresse. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Laboratori Guidotti S.p.A. - Via Livornese 897 - PISA – La Vettola

8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

MG COMPRESSE 30 COMPRESSE: AIC 022592012.

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 29 novembre 1972 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo: