GLICOPIRRONIO DOC

1. Denominazione del medicinale

GLICOPIRRONIO DOC 44 microgrammi polvere per inalazione, capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna capsula contiene 63 microgrammi di glicopirronio bromuro equivalenti a 50 microgrammi di glicopirronio. Ciascuna dose erogata (la dose rilasciata dal boccaglio dell'inalatore) contiene 55 microgrammi di glicopirronio bromuro equivalenti a 44 microgrammi di glicopirronio. Eccipiente con effetti noti: Ciascuna capsula contiene 23,6 mg di lattosio (come monoidrato). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Polvere per inalazione, capsula rigida. Capsule con cappuccio trasparente arancione e corpo trasparente incolore contenenti polvere bianca o quasi bianca.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

GLICOPIRRONIO DOC è indicato come terapia broncodilatatrice di mantenimento per alleviare i sintomi in pazienti adulti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata è l’inalazione del contenuto di una capsula una volta al giorno, usando l’inalatore in dotazione. Si raccomanda la somministrazione di GLICOPIRRONIO DOC ogni giorno, alla stessa ora. Se è stata dimenticata una dose, la dose successiva deve essere presa il più presto possibile. I pazienti devono essere istruiti a non assumere più di una dose al giorno. Anziani GLICOPIRRONIODOC può essere usato alla dose raccomandata nei pazienti anziani (età uguale o superiore a 75 anni) (vedere paragrafo 4.8). Compromissione renale Alla dose raccomandata GLICOPIRRONIO DOC può essere usato nei pazienti con danno renale da lieve a moderato. Nei pazienti con grave danno renale o malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi, GLICOPIRRONIO DOC deve essere usato solo se i benefici attesi superano i rischi potenziali poiché in questa popolazione l’esposizione sistemica a glicopirronio può essere aumentata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Non sono stati condotti studi nei pazienti con compromissione epatica. Il glicopirronio è eliminato prevalentemente mediante escrezione renale e non si prevede pertanto una maggiore esposizione nei pazient

con compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose. Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di GLICOPIRRONIO DOC nella BPCO nella popolazione pediatrica (età inferiore a 18 anni). Modo di somministrazione Solo per uso inalatorio. Le capsule devono essere somministrate utilizzando esclusivamente l’inalatore GLICOPIRRONIO DOC (vedere paragrafo 6.6). Le capsule devono essere rimosse dal blister solo immediatamente prima dell’uso. Le capsule non devono essere ingerite. I pazienti devono essere istruiti su come assumere correttamente il medicinale. Ai pazienti che non mostrano un miglioramento nella respirazione deve essere chiesto se ingeriscono il medicinale anziché inalarlo. Per le istruzioni sull’uso del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Non deve essere utilizzato in acuto GLICOPIRRONIO DOC è una terapia di mantenimento a lungo termine, in mono-somministrazione giornaliera e non è indicato nel trattamento iniziale degli episodi acuti di broncospasmo, cioè come terapia di soccorso. Ipersensibilità Dopo la somministrazione di glicopirronio sono state segnalate reazioni di ipersensibilità immediata. Se si verificano segni che suggeriscono reazioni allergiche, in particolare angioedema (comprese difficoltà a respirare o deglutire, gonfiore della lingua, delle labbra e del viso), orticaria o eruzione cutanea, il trattamento deve essere sospeso immediatamente e deve essere istituita una terapia alternativa. Broncospasmo paradosso Negli studi clinici con glicopirronio non è stato osservato broncospasmo paradosso. Il broncospasmo paradosso è stato tuttavia osservato con altre terapie inalatorie e può essere pericoloso per la vita. Se questo succede, il trattamento deve essere sospeso immediatamente e deve essere istituita una terapia alternativa. Effetto anticolinergico GLICOPIRRONIO DOC deve essere usato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso o con ritenzione urinaria. I pazienti devono essere informati sui segni e i sintomi del glaucoma acuto ad angolo chiuso e devono essere informati di interrompere l’uso di GLICOPIRRONIO DOC e rivolgersi immediatamente al medico se si manifesta uno qualsiasi di questi segni o sintomi. Pazienti con grave danno renale É stato osservato un moderato aumento medio dell’esposizione totale sistemica (AUClast), fino a 1,4 volte, nei soggetti con danno renale lieve e moderato e un aumento fino a 2,2 volte nei soggetti con grave danno renale e con malattia renale allo stadio terminale. Nei pazienti con grave danno renale (velocità di filtrazione glomerulare calcolata inferiore a 30 ml/min/1,73 m2), compresi quelli con malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi, GLICOPIRRONIO DOC deve essere utilizzato solo se il beneficio atteso supera il rischio potenzial

(vedere paragrafo 5.2). Questi pazienti devono essere strettamente controllati per potenziali reazioni avverse. Pazienti con storia di malattia cardiovascolare Pazienti con cardiopatia ischemica instabile, insufficienza ventricolare sinistra, storia d’infarto miocardico, aritmia (eccetto la fibrillazione atriale cronica stabile), storia di sindrome del QT lungo o il cui QTc (metodo Fridericia) era prolungato (>450 ms per gli uomini o >470 ms per le donne) sono stati esclusi dagli studi clinici e pertanto l’esperienza in questi gruppi di pazienti è limitata. GLICOPIRRONIO DOC deve essere usato con cautela in questi gruppi di pazienti. Eccipienti I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit totale di lattasi, con malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La somministrazione contemporanea di GLICOPIRRONIO DOC con altri medicinali anticolinergici non è stata studiata e non è pertanto raccomandata. Sebbene non siano stati condotti studi formali di interazione con altri medicinali, glicopirronio è stato usato in concomitanza con altri medicinali comunemente usati nel trattamento della BPCO senza evidenza clinica di interazioni. Tali medicinali includono i broncodilatatori simpaticomimetici, le metilxantine e gli steroidi orali e per inalazione. In uno studio clinico in volontari sani, la cimetidina, un inibitore del trasporto di cationi organici che si ritiene possa contribuire all’escrezione renale del glicopirronio, ha aumentato del 22% l’esposizione totale (AUC) al glicopirronio e diminuito del 23% la clearance renale. In base alla grandezza di queste modifiche, non si prevede un’interazione clinicamente rilevante quando il glicopirronio è somministrato insieme a cimetidina o altri inibitori del trasporto dei cationi organici. La somministrazione concomitante di glicopirronio e indacaterolo per inalazione orale, un beta2-agonista adrenergico, in condizioni di stato stazionario per entrambi i principi attivi non ha influenzato la farmacocinetica di entrambi i medicinali. Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati relativi all’uso di glicopirronio in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Durante la gravidanza il glicopirronio deve essere usato solo se il beneficio atteso per la paziente giustifica il potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se il glicopirronio bromuro sia escreto nel latte materno. Tuttavia, il glicopirronio bromuro (compresi i suoi metaboliti) è stato escreto nel latte dei ratti femmina in allattamento (vedere paragrafo 5.3). L’uso del glicopirronio in donne che allattano al seno deve essere considerato solo se il beneficio atteso per la donna è superiore a ogni possibile rischio per il lattante (vedere paragrafo 5.3). Fertilità Studi sulla riproduzione e altri dati sugli animali non segnalano rischi per la fertilità sia maschile sia femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Il glicopirronio non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La reazione avversa anticolinergica più comune è stata la secchezza della bocca (2,4%). Le segnalazioni d

secchezza della bocca sono state per la maggior parte di lieve entità, nessuna severa, e si sospetta che siano correlate al medicinale. Il profilo di sicurezza è ulteriormente caratterizzato da altri sintomi correlati agli effetti anticolinergici, compresi segni di ritenzione urinaria, che sono stati non comuni. Sono stati anche osservati effetti gastrointestinali, comprendenti gastroenterite e dispepsia. Le reazioni avverse in termini di tollerabilità locale comprendono irritazione della gola, nasofaringite, rinite e sinusite. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate durante i primi sei mesi di due studi principali raggruppati di fase III della durata di 6 e 12 mesi sono elencati secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi (Tabella 1). All’interno di ciascuna classe di sistemi e organi, le reazioni avverse sono state classificate in base alla frequenza, con le reazioni più frequenti elencate per prime. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Inoltre, per ciascuna reazione avversa, la corrispondente categoria di frequenza si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000,< 1/100); raro (≥ 1/10.000,< 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Tabella 1 Reazioni avverse Reazioni avverse Frequenza Infezioni ed infestazioni Nasofaringite1 Comune Rinite Non comune Cistite Non comune Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Non comune Angioedema2 Non comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperglicemia Non comune Disturbi psichiatrici Insonnia Comune Patologie del sistema nervoso Cefalea3 Comune Ipoestesia Non comune Patologie cardiache Fibrillazione atriale Non comune Palpitazioni Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Congestione dei seni nasali Non comune Tosse produttiva Non comune Irritazione della gola Non comune Epistassi Non comune Disfonia2 Non comune Broncospasmo paradosso2 Non nota Patologie gastrointestinali Secchezza della bocca Comune Gastroenterite Comune Nausea2 Non comune Vomito1, 2 Non comune Dispepsia Non comune Carie dentali Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Non comune Prurito2) Non comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettiv

Dolore muscoloscheletrico1, 2 Comune Dolore agli arti Non comune Dolore muscoloscheletrico toracico Non comune Patologie renali e urinarie Infezione del tratto urinario3 Comune Disuria Non comune Ritenzione urinaria Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento Non comune Astenia Non comune 1 Più frequente per il glicopirronio rispetto al placebo solo nella banca dati a 12 mesi 2 Nell’esperienza successiva all’immissione in commercio, sono state ricevute segnalazioni associate all’uso di glicopirronio. Si tratta di segnalazioni spontanee, da una popolazione di dimensione incerta e pertanto non è sempre possibile stimare in modo attendibile la frequenza o stabilire un rapporto causale con l’esposizione al medicinale. La frequenza è stata quindi calcolata in base all’esperienza degli studi clinici. 3 Osservata più frequentemente per il glicopirronio rispetto al placebo solo negli anziani >75 anni Descrizione di reazioni avverse selezionate Nella banca dati raggruppata a 6 mesi la frequenza della secchezza della bocca è stata 2,2% contro 1,1%, dell’insonnia 1,0% contro 0,8% e della gastroenterite 1,4% contro 0,9%, per glicopirronio e placebo rispettivamente. La secchezza della bocca è stata segnalata soprattutto durante le prime 4 settimane di trattamento, con una durata mediana di quattro settimane nella maggioranza dei pazienti. Tuttavia nel 40% dei casi i sintomi sono continuati per l’intero periodo di 6 mesi. Non sono stati segnalati nuovi casi di secchezza della bocca nei mesi 7-12. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Dosi elevate di glicopirronio possono provocare la comparsa di segni e sintomi anticolinergici per i quali può essere indicato un trattamento sintomatico. L’intossicazione acuta a seguito di un’inavvertita ingestione orale delle capsule di GLICOPIRRONIO DOC è improbabile, a causa della bassa biodisponibilità orale (5% circa). I livelli plasmatici di picco e l’esposizione totale sistemica dopo somministrazione endovenosa di 150 microgrammi di glicopirronio bromuro (equivalente a 120 microgrammi di glicopirronio) nei volontari sani sono state 50 volte e 6 volte superiori dei livelli di picco e dell’esposizione totale allo stato stazionario raggiunti con la dose raccomandata di GLICOPIRRONIO DOC (44 microgrammi una volta al giorno) e sono stati ben tollerati.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie, anticolinergici, codice ATC: R03BB06 Meccanismo d’azione Il glicopirronio è un antagonista del recettore muscarinico (anticolinergico) a lunga durata d’azione, per il trattamento della BPCO in mono-somministrazione giornaliera nella terapia broncodilatatrice di mantenimento. Le terminazioni nervose parasimpatiche sono il principale percorso neurale di broncocostrizione delle vie aere

e il tono colinergico è il componente essenziale reversibile dell’ostruzione del flusso aereo nella BPCO. Il glicopirronio agisce bloccando l’azione broncocostrittrice dell’acetilcolina sulle cellule muscolari lisce delle vie aeree, dilatando in questo modo le vie aeree. Il glicopirronio bromuro è un antagonista ad alta affinità per il recettore muscarinico. Utilizzando studi di legame al radioligando è stata dimostrata una selettività 4 volte maggiore per i recettori umani M3 rispetto ai recettori umani M2. Il glicopirronio bromuro ha una rapida insorgenza d’azione, come dimostrato dai parametri cinetici di associazione/dissociazione e dalla rapida insorgenza di azione dopo inalazione negli studi clinici. La lunga durata d’azione può essere parzialmente attribuita alle prolungate concentrazioni di sostanza attiva nei polmoni, come risulta dalla prolungata emivita di eliminazione del glicopirronio dopo inalazione con l’inalatore del glicopirronio a differenza dell’emivita dopo somministrazione endovenosa (vedere paragrafo 5.2). Effetti farmacodinamici Il programma di sviluppo clinico di fase III comprende due studi clinici di fase III: uno studio di 6 mesi controllato con placebo e uno studio di 12 mesi controllato con placebo e con farmaco attivo (18 microgrammi di tiotropio in aperto una volta al giorno), entrambi in pazienti con diagnosi clinica di BPCO da moderata a severa. Effetti sulla funzionalità polmonare Glicopirronio 44 microgrammi una volta al giorno hanno portato a un consistente statisticamente significativo miglioramento della funzionalità polmonare (volume espiratorio forzato in un secondo, FEV1, capacità vitale forzata FVC, e capacità inspiratoria, CI) in numerosi studi clinici. Negli studi di fase III, gli effetti broncodilatatori si sono manifestati entro 5 minuti dopo la prima dose e sono stati mantenuti nell’intervallo di dose di 24 ore dalla prima somministrazione. Negli studi a 6 e 12 mesi non si è verificata alcuna attenuazione nel tempo dell’effetto broncodilatatore. La magnitudine dell’effetto dipende dal grado di reversibilità della limitazione del flusso aereo al basale (esaminata mediante la somministrazione di un broncodilatatore antagonista muscarinico a breve durata d’azione). I pazienti con il livello più basso di reversibilità al basale (<5%) hanno generalmente mostrato una risposta broncodilatatoria inferiore rispetto ai pazienti con un più alto livello di reversibilità al basale (≥5%). Dopo 12 settimane (obiettivo primario), rispetto al placebo glicopirronio ha aumentato il trough FEV1 di 72 ml nei pazienti con il livello di reversibilità al basale più basso (<5%) e di 113 ml nei pazienti con un livello di reversibilità più elevato (≥5%) (p<0,05 in entrambi i casi). Nello studio a 6 mesi, glicopirronio ha aumentato il FEV1 dopo la prima dose con un miglioramento, rispetto al placebo, di 93 ml entro 5 minuti e di 144 ml entro 15 minuti dalla somministrazione della dose (p<0,001 in entrambi i casi). Nello studio a 12 mesi, i miglioramenti sono stati 87 ml dopo 5 minuti e 143 ml dopo 15 minuti (p<0,001 in entrambi i casi). Nello studio a 12 mesi, glicopirronio ha determinato un miglioramento statisticamente significativo del FEV1 rispetto a tiotropio nelle prime 4 ore dopo somministrazione della dose al giorno 1 e alla settimana 26, e a valori numericamente superiori di FEV1 rispetto a tiotropio, nelle prime 4 ore dopo somministrazione della dose alla settimana 12 e alla settimana 52. I valori di FEV1 alla fine dell’intervallo tra le dosi (24 ore dopo la dose) sono risultati simili dopo la somministrazione della prima dose e dopo 1 anno di somministrazione. Alla settimana 12 (obiettivo primario), glicopirronio ha aumentato il trough FEV1 di 108 ml nello studio a 6 mesi e di 97 ml nello studio a 12 mesi rispetto a placebo (p<0,001 in entrambi i casi). Nello studio a 12 mesi, per tiotropio il miglioramento verso placebo è stato di 83 ml (p<0,001). Esiti sintomatici Glicopirronio somministrato alla dose di 44 microgrammi una volta al giorno riduce in modo statisticamente significativo la mancanza di respiro come valutata dall’indice di dispnea transitorio (Transitional Dyspnoea Index, TDI). In un’analisi raggruppata degli studi principali a 6 e 12 mesi, alla settimana 26 una percentuale superiore statisticamente significativa di pazienti che hanno ricevuto glicopirronio ha risposto con un miglioramento di 1 punto o superiore nel punteggio del TDI rispetto al placebo (58,4% e 46,4% rispettivamente, p<0,001). Questi risultati sono simili a quelli osservati nei pazienti che hanno ricevuto tiotropio, il 53,4% dei quali ha risposto con un miglioramento di 1 punto o superiore (p=0,009 rispetto al placebo). Glicopirronio somministrato una volta al giorno ha anche dimostrato un effetto statisticamente significativo sulla qualità della vita correlata allo stato di salute misurata attraverso il St. George’s Respiratory Questionnair

(SGRQ). Un’analisi raggruppata degli studi principali a 6 e 12 mesi ha mostrato che alla settimana 26 una percentuale superiore statisticamente significativa di pazienti che hanno ricevuto Glicopirronio ha risposto al SGRQ con un miglioramento di 4 punti o superiore rispetto al placebo (57,8% e 47,6% rispettivamente, p<0,001). Nei pazienti che hanno ricevuto tiotropio, il 61,0% ha risposto al SGRQ con un miglioramento di 4 punti o superiore (p=0,004 rispetto al placebo). Riduzione delle riacutizzazioni della BPCO I dati di riacutizzazione della PBCO sono stati raccolti negli studi pivotal a 6 e 12 mesi. In entrambi gli studi, la percentuale di pazienti che hanno avuto una riacutizzazione moderata o severa (definita come tale da richiedere il trattamento con corticosteroidi sistemici e/o antibiotici o ospedalizzazione) è stata minore. Nello studio a 6 mesi, la percentuale di pazienti che hanno avuto una riacutizzazione moderata o severa è stata 17,5% per glicopirronio e 24,2% per placebo (Hazard ratio: 0,69, p=0,023), e nello studio a 12 mesi essa è stata 32,8% per glicopirronio e 40,2% per placebo (Hazard ratio: 0,66, p=0,001). In un’analisi raggruppata dei primi 6 mesi di trattamento negli studi a 6 e 12 mesi, rispetto a placebo, glicopirronio ha prolungato in modo statisticamente significativo il tempo per la comparsa della prima riacutizzazione moderata o severa e ha ridotto la frequenza delle riacutizzazioni di BPCO moderate o severe. (0,53 riacutizzazioni/anno verso 0,77 riacutizzazioni/anno, p<0,001). L’analisi raggruppata ha anche mostrato che una minore percentuale di pazienti trattati con glicopirronio, rispetto a quelli trattati con placebo, hanno avuto una riacutizzazione tale da richiedere ospedalizzazione (1,7% verso 4,2%, p=0,003). Altri effetti Glicopirronio somministrato una volta al giorno ha ridotto in modo statisticamente significativo l’uso di medicinali di soccorso (salbutamolo) di 0,46 spruzzi al giorno (p=0,005) in 26 settimane e di 0,37 spruzzi al giorno (p=0,039) in 52 settimane, rispetto a placebo negli studi a 6 e 12 mesi, rispettivamente. In uno studio a 3 settimane dove è stata esaminata la tolleranza all’esercizio mediante cicloergometro (prova da sforzo) con un carico di lavoro submassimale (80%), glicopirronio, somministrato al mattino, ha ridotto l’iperinflazione dinamica e migliorato la durata dell’esercizio, mantenendole dalla prima somministrazione in poi. Al primo giorno di trattamento la capacità respiratoria sotto sforzo è migliorata di 230 ml e il tempo di resistenza all’esercizio è migliorato di 43 secondi (un aumento del 10%) rispetto al placebo. Dopo tre settimane di trattamento con glicopirronio il miglioramento della capacità inspiratoria è stato simile a quello del primo giorno (200 ml), mentre il tempo di resistenza all’esercizio è aumentato di 89 secondi (un aumento del 21%) rispetto al placebo. Glicopirronio ha dimostrato di diminuire la dispnea e il fastidio agli arti inferiori durante l’esercizio, misurati utilizzando la scala di Borg. Glicopirronio ha anche ridotto la dispnea a riposo, misurata attraverso l’indice di dispnea transitorio. Effetti farmacodinamici secondari Nei pazienti con BPCO non è stata osservata alcuna modifica nel ritmo cardiaco medio o nell’intervallo QTc con glicopirronio fino a dosi di 176 microgrammi. In un accurato studio sul QT in 73 volontari sani, l’inalazione di una singola dose di 352 microgrammi di glicopirronio (8 volte la dose terapeutica) non ha prolungato l’intervallo QTc e ha leggermente ridotto il battito cardiaco (effetto massimo -5,9 bpm; effetto medio nelle 24 ore -2,8 bpm) se confrontato al placebo. L’effetto sul ritmo cardiaco e l’intervallo QTc di 150 microgrammi di glicopirronio bromuro (equivalente a 120 microgrammi di glicopirronio) somministrato per via endovenosa è stato studiato in individui giovani sani. Sono state raggiunte esposizioni di picco (Cmax) di circa 50 volte superiori a quelle raggiunte allo stato stazionario dopo l’inalazione di 44 microgrammi di glicopirronio e non si sono verificate tachicardia o prolungamento del QTc. Si è osservata una lieve riduzione del battito cardiaco (differenza media nelle 24 ore -2 bpm rispetto al placebo), che è un effetto noto della bassa esposizione ai medicinali anticolinergici negli individui giovani sani. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con glicopirronio in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la BPCO (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo inalazione orale utilizzando il suo inalatore, il glicopirronio è stato rapidamente assorbito e ha raggiunto livelli di picco nel plasma 5 minuti dopo la somministrazione della dose. La biodisponibilità assoluta del glicopirronio inalato con glicopirronio è stata calcolata pari a circa il 45% della dose erogata. Dopo l’inalazione, circa il 90% dell’esposizione sistemica è dovuta all’assorbimento polmonare e il 10% è dovuto all’assorbimento gastrointestinale. Nei pazienti con BPCO, lo stato stazionario farmacocinetico del glicopirronio è stato raggiunto entro una settimana dall’inizio del trattamento. Il picco medio allo stato stazionario e le concentrazioni plasmatiche di valle di glicopirronio per un regime di somministrazione di 44 microgrammi una volta al giorno sono stati rispettivamente 166 picogrammi/ml e 8 picogrammi/ml. L’esposizione al glicopirronio allo stato stazionario (AUC nell’intervallo di 24 ore tra le dosi) è stata da 1,4 a 1,7 volte superiore a quella successiva alla prima dose. Distribuzione Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione del glicopirronio allo stato stazionario è stato di 83 litri e il volume di distribuzione nella fase terminale di 376 litri. Dopo inalazione, il volume apparente di distribuzione nella fase terminale è stato di quasi 20 volte superiore e riflette la più lenta eliminazione dopo inalazione. Il legame in vitro alle proteine plasmatiche del glicopirronio è stato dal 38% al 41% a concentrazioni da 1 a 10 nanogrammi/ml. Biotrasformazione Studi in vitro sul metabolismo hanno mostrato per il glicopirronio bromuro un percorso metabolico coerente tra gli animali e l’uomo. Sono state osservate l’idrossilazione, con formazione di diversi metaboliti monoe biidrossilati e l’idrolisi diretta, che conduce alla formazione di un derivato dell’acido carbossilico (M9). In vivo, M9 si forma dalla frazione ingerita della dose di glicopirronio bromuro inalata. Dopo ripetute inalazioni, sono stati ritrovati nell’urina umana coniugati glucuronidi e/o solfati del glicopirronio pari a circa il 3% della dose. Alla biotrasformazione ossidativa del glicopirronio contribuiscono molteplici isoenzimi CYP. É poco probabile che l’inibizione o l’induzione del metabolismo del glicopirronio modifichino in modo consistente l’esposizione sistemica alla sostanza attiva. Studi in vitro sull’inibizione hanno dimostrato che il glicopirronio bromuro non è in grado di inibire il CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o il CYP3A4/5, i trasportatori di efflusso MDR1, MRP2 o MXR, e i trasportatori di uptake OCT1 o OCT2. Studi d’induzione enzimatica in vitro non hanno evidenziato un’induzione clinicamente rilevante del glicopirronio bromuro per gli isoenzimi del citocromo P450, o per l’UGT1A1 e i trasportatori MDR1 e MRP2. Eliminazione Dopo somministrazione endovenosa di glicopirronio [3 H]-marcato nell’uomo, l’eliminazione media urinaria di radioattività nelle 48 ore è risultata circa l’85% della dose. Un ulteriore 5% della dose è stato trovato nella bile. L’eliminazione renale del farmaco originale è pari a circa il 60-70% della clearance totale del glicopirronio disponibile sistemicamente, mentre i processi di clearance non renale ammontano a circa il 30-40%. La clearance biliare contribuisce alla clearance non renale, ma la maggior parte della clearance non-renale si pensa sia dovuta al metabolismo. In seguito a inalazione, la clearance renale media del glicopirronio è stata nell’ordine di 17,4 e 24,4 litri/ora. L’eliminazione tubulare attiva contribuisce all’eliminazione renale del glicopirronio. Fino al 23% della dose erogata è stata ritrovata nelle urine come farmaco originale. Le concentrazioni di glicopirronio nel plasma diminuiscono in modo multifasico. L’emivita di eliminazione terminale media è stata molto più lunga dopo inalazione (da 33 a 57 ore) rispetto alla somministrazione endovenosa (6,2 ore) e orale (2,8 ore). Il modello di eliminazione suggerisce un assorbimento polmonare prolungato e/o il trasferimento del glicopirronio nella circolazione sistemica oltre 24 ore dopo l’inalazione. Linearità/Non linearità Nei pazienti con BPCO sia l’esposizione sistemica che l’eliminazione urinaria totale del glicopirronio allo stato stazionario farmacocinetico sono aumentate quasi proporzionalmente nell’intervallo di dose compreso tra 44

176 microgrammi. Popolazioni speciali Un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati nei pazienti con BPCO ha identificato il peso corporeo e l’età come fattori che contribuiscono alla variabilità di esposizione sistemica tra i pazienti. glicopirronio 44 microgrammi una volta al giorno può essere usato con sicurezza in tutti i gruppi di età e peso corporeo. Il sesso, l’abitudine al fumo e il FEV1 al basale non hanno effetto apparente sull’esposizione sistemica. Dopo l’inalazione di glicopirronio bromuro sono state rilevate due importanti differenze nell’esposizione totale sistemica (AUC) tra soggetti giapponesi e caucasici. Per altri gruppi etnici o razze sono disponibili dati farmacocinetici insufficienti. Pazienti con compromissione epatica Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con compromissione epatica. Il glicopirronio viene eliminato dalla circolazione sistemica prevalentemente mediante eliminazione renale. Non si ritiene che la compromissione del metabolismo epatico del glicopirronio possa comportare un aumento rilevante dell’esposizione sistemica. Pazienti con danno renale Il danno renale ha conseguenze sull’esposizione sistemica al glicopirronio bromuro. É stato osservato un moderato aumento medio dell’esposizione sistemica totale (AUClast) fino a 1,4 volte nei soggetti con danno renale lieve e moderato e un aumento fino a 2,2 volte nei soggetti con grave danno renale e malattia renale allo stadio terminale. Nei pazienti con BPCO e danno renale lieve e moderato (velocità di filtrazione glomerulare stimata, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2 ) glicopirronio può essere usato alla dose raccomandata. Nei pazienti con grave danno renale (eGFR <30 ml/min/1,73 m2 ), compresi quelli con malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi, glicopirronio deve essere utilizzato solo se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere paragrafo 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Gli effetti attribuibili alle proprietà di antagonista del recettore muscarinico del glicopirronio comprendono un aumento da lieve a moderato del ritmo cardiaco nei cani, opacità lenticolari nei ratti e modifiche reversibili associate a ridotta secrezione ghiandolare nei ratti e nei cani. Nei ratti sono state osservate una lieve irritazione o modifiche di adattamento nel tratto respiratorio. Tutti questi effetti si sono verificati a esposizioni che eccedevano sufficientemente quelle anticipate nell’uomo. Dopo somministrazione per inalazione, il glicopirronio non è risultato teratogeno nei ratti o nei conigli. La fertilità e lo sviluppo pree post-natale nei ratti non sono stati influenzati. Il glicopirronio bromuro e i suoi metaboli non attraversano in modo significativo la barriera placentare di topi, conigli e cani gravidi. Il glicopirronio bromuro (compresi i suoi metaboliti) è stato escreto nel latte dei ratti femmina in allattamento e ha raggiunto concentrazioni fino a 10 volte superiori nel latte rispetto al sangue della madre. Gli studi di genotossicità non hanno rivelato alcun potenziale mutageno o clastogenico per il glicopirronio bromuro. Studi di carcinogenicità condotti in topi transgenici utilizzando la somministrazione orale e nei ratti utilizzando la somministrazione per inalazione non hanno mostrato evidenza di carcinogenicità a esposizioni sistemiche (AUC) nei topi circa 53 volte superiori e nei ratti circa 75 volte superiori alla dose massima di 44 microgrammi una volta al giorno raccomandata nell’uomo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula Lattosio monoidrato (può contenere proteine del latte) Magnesio stearat

Involucro della capsula Ipromellosa Cloruro di potassio Carragenina FD&C Giallo Acqua depurata

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Blister: 18 mesi L'inalatore fornito con ogni confezione o l’inalatore riutilizzato deve essere smaltito dopo 90 utilizzi, contando a partire dal primo utilizzo dell'inalatore

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Le capsule devono essere sempre conservate nel blister originale, per proteggerle dall’umidità. Le capsule devono essere rimosse dal blister solo immediatamente prima dell’uso

6.5 Natura e contenuto del contenitore

GLICOPIRRONIO DOC è un inalatore per dosi singole. Il corpo e il cappuccio dell’inalatore sono costituiti da acrilonitrile-butadiene-stirene, i pulsanti sono costituiti da metil metacrilato-acrilonitrile-butadienestirene. Gli aghi e gli ugelli sono di acciaio inossidabile. PA/Alu/PVC – Alu blister perforato monodose pelabile Confezioni contenenti 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1 capsule rigide in blister perforato monodose pelabile, insieme ad un inalatore. Confezioni contenenti 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1 capsule rigide in blister perforato monodose pelabile. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Deve essere utilizzato l'inalatore fornito con ogni nuova prescrizione. L'inalatore di ciascuna confezione o inalatore riutilizzato deve essere smaltito dopo 90 utilizzi, contando dal primo utilizzo dell'inalatore. Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con le normative locali.

Istruzioni per la manipolazione e l’uso Leggere le Istruzioni per l’uso complete prima di utilizzare GLICOPIRRONIO DOC. Inserire Forare e rilasciare Inalare profondamente Controllare che la capsula sia vuota Fase 1a: Togliere il cappuccio Fase 1b: Aprire l’inalatore Fase 1c: Estrarre la capsula dal blister Fase 2a: Forare la capsula una sola volta. Tenere l’inalatore in posizione verticale. Forare la capsula premendo con decisione entrambi i pulsanti laterali contemporaneamente. Quando la capsula viene forata, si deve sentire un rumore. Forare la capsula una sola volta. Fase 2b: Rilasciare i pulsanti laterali Fase 3a: Espirare completamente Non soffiare nel boccaglio. Fase 3b: Inalare profondamente il medicinale Tenere l’inalatore come mostrato nella figura. Portare il boccaglio alla bocca e chiudere fermamente le labbra attorno al boccaglio. Non premere i pulsanti laterali. Inspirare rapidamente e quanto più profondamente possibile. Durante l’inalazione si sentirà un ronzio. Quando si inala si può percepire il sapore del medicinale. Verificare che la capsula sia vuota Aprire l’inalatore per vedere se è rimasta polvere nella capsula. Se è rimasta polvere nella capsula: •chiudere l’inalatore; •ripetere le fasi da 3a a 3c. Con polvere Vuota Estrarre la capsula vuota Gettare la capsula vuota nei rifiuti domestici. Chiudere l’inalatore e rimettere il cappuccio.

separare uno degli alveoli dal resto del blister. Togliere la pellicola protettiva dall’alveolo ed estrarre la capsula. Non spingere la capsula attraverso la pellicola. Non ingerire la capsula. Fase 1d: Inserire la capsula Non inserire mai la capsula direttamente nel boccaglio. Fase 1e: Chiudere l’inalatore Fase 3c: Trattenere il respiro Trattenere il respiro fino a 5 secondi Informazioni importanti •Le capsule di GLICOPIRRONIO DOC devono essere sempre conservate nel blister ed essere estratte solo immediatamente prima dell’uso. •Non spingere la capsula attraverso la pellicola per rimuoverla dal blister. •Non ingerire la capsula. •Non usare le capsule di GLICOPIRRONIO DOC con nessun altro inalatore. •Non usare l’inalatore GLICOPIRRONIO DOC per prendere capsule di qualsiasi altro medicinale. •Non mettere mai la capsula in bocca o nel boccaglio dell’inalatore. •Non premere i pulsanti laterali più di una volta. •Non soffiare nel boccaglio. •Non premere i pulsanti laterali mentre si inala attraverso il boccaglio. •Non premere i pulsanti laterali mentre si inala attraverso il boccaglio. •Non maneggiare le capsule con le mani bagnate. •Non lavare mai l’inalatore con acqua. La confezione di GLICOPIRRONIO DOC può contenere: • Un inalatore GLICOPIRRONIO DOC • Uno o più blister, contenente capsule di GLICOPIRRONIO DOC da usare con l’inalatore Inalatore Base dell’inalatore Blister Domande frequenti Perché l’inalatore non ha fatto rumore quando ho inalato? La capsula può incastrarsi nell’alloggiamento. Se questo succede, smuovere delicatamente la capsula picchiettando la base dell’inalatore. Inalare nuovamente il medicinale ripetendo le fasi da 3a a 3c. Cosa devo fare se è rimasta polvere nella capsula? Non ha preso una dose sufficiente di medicinale. Chiuda l’inalatore e ripeta le fasi da 3a a 3c. Come pulire l’inalatore Strofinare l’esterno e l’interno del boccaglio con un panno pulito, asciutto e senza pelucchi, per rimuovere qualsiasi residuo di polvere. Mantenere asciutto l’inalatore. Non lavare mai l’inalatore con acqua Smaltimento dell’inalatore dopo l’uso Dopo avere utilizzato tutte le capsule, l’inalatore deve essere eliminato. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali e gli inalatori che non utilizza più.

Dopo l’inalazione ho tossito – cosa significa? Può succedere. Fintantoché la capsula è vuota, ha preso una dose sufficiente di medicinale. Ho sentito piccoli pezzi di capsula sulla lingua – cosa significa? Può succedere. Non è dannoso. Le possibilità che la capsula si frantumi in piccoli pezzi aumentano se la capsula viene forata più di una volta.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

DOC Generici S.r.l. - Via Turati 40 - 20121 Milano - Italia.

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050802014 - "44 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE" 10 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA CON INALATORE 050802026 - "44 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE" 30 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA CON INALATORE 050802038 - "44 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE" 60 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA CON INALATORE 050802040 - "44 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE" 90 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA CON INALATORE 050802053 - "44 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE" 10 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050802065 - "44 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE" 30 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050802077 - "44 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE" 60 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo