HEMANGIOL

4.1 Indicazioni terapeutiche

HEMANGIOL è indicato nel trattamento di emangiomi infantili in fase proliferativa che richiedono
una terapia sistemica:
• Emangiomi che costituiscono una minaccia per la vita o per le funzioni,
• Emangiomi ulcerati accompagnati da dolore e/o non rispondenti ai normali interventi di
medicazione,
• Emangiomi a rischio di cicatrici o deformazioni permanenti.
Il trattamento deve essere iniziato in bambini di età compresa tra 5 settimane e 5 mesi (vedere
paragrafo 4.2).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con HEMANGIOL deve essere iniziato da medici con esperienza nella diagnosi, nel
trattamento e nella gestione degli emangiomi infantili, in un ambiente clinico controllato dove siano
disponibili strutture idonee per la gestione delle reazioni avverse, comprese quelle che richiedono
interventi urgenti.
Posologia
La posologia si riferisce al propranololo base.
La dose iniziale raccomandata è 1mg/kg/die, suddivisa in due dosi separate da 0,5 mg/kg. Si
raccomanda di aumentare la dose fino al raggiungimento della dose terapeutica sotto controllo medico
nel modo seguente: 1 mg/kg/die per 1 settimana, quindi 2 mg/kg/die per 1 settimana e
successivamente 3 mg/kg/die come dose di mantenimento.
La dose terapeutica è 3 mg/kg/die, da somministrare in 2 dosi separate di 1,5 mg/kg, una al mattino e
una a pomeriggio inoltrato, con un intervallo di tempo di almeno 9 ore tra due somministrazioni.
HEMANGIOL deve essere somministrato durante o subito dopo un pasto per evitare il rischio di
ipoglicemia.
Se il bambino non mangia abbastanza o vomita, si raccomanda di saltare la dose.
Se il bambino vomita la dose o non assume l’intera dose di medicinale, non somministrare altre dosi
prima della dose successiva programmata.
Dopo la fase di titolazione, la dose sarà riaggiustata dal medico in base alle variazioni di peso del
bambino.
Il monitoraggio clinico delle condizioni del bambino e il riaggiustamento della dose dovranno essere
eseguiti almeno mensilmente.
Durata del trattamento:
HEMANGIOL deve essere somministrato per un periodo di sei mesi.
L’interruzione del trattamento non richiede una riduzione progressiva della dose.
Il trattamento può essere ripetuto se necessario.
Popolazione pediatrica
In assenza di efficacia clinica e di dati sulla sicurezza, HEMANGIOL non deve essere usato nei
neonati di età inferiore a 5 settimane.
Non esistono informazioni relative all’efficacia clinica e alla sicurezza negli studi clinici condotti con
HEMANGIOL tali da raccomandare l’inizio del trattamento nei neonati e nei bambini di età superiore
a 5 mesi.
Bambini con compromissione epatica o renale
In assenza di dati, la somministrazione del medicinale non è raccomandata nei bambini affetti da
compromissione epatica o renale (vedere paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione
Uso orale
HEMANGIOL deve essere somministrato direttamente nella bocca del bambino con l’ausilio della
siringa graduata per uso orale, calibrata in mg di propranololo base, fornita insieme al flacone di
soluzione orale (vedere le istruzioni per l’uso contenute nel paragrafo 3 del foglio illustrativo per il
paziente).
Non agitare il flacone prima dell’uso.
All’occorrenza, il medicinale può essere diluito in una piccola quantità di latte per neonati o di succo
di frutta alla mela e/o all’arancia adatto a bambini di quell’età. Il medicinale non deve essere messo
nel biberon pieno.
Il medicinale può essere miscelato con un cucchiaino (circa 5 mL) di latte per neonati fino a 5 kg di
peso, o con un cucchiaio (circa 15 mL) di latte o di succo di frutta per bambini di peso superiore a 5
kg, e somministrato con un biberon. Usare la miscela entro 2 ore.
HEMANGIOL ed il pasto devono essere somministrati dalla stessa persona per evitare il rischio di
ipoglicemia. Se persone diverse si occupano del bambino, la comunicazione è un fattore essenziale per
garantire la sicurezza del bambino.

4.3 Controindicazioni

•

Bambini prematuri che non hanno raggiunto l’età corretta di 5 settimane (l’età corretta è
calcolata sottraendo il numero di settimane di prematurità dall’età reale)
Bambini allattati con latte materno, se la madre assume medicinali controindicati con il
propranololo
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualunque degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1
Asma o anamnesi di broncospasmo
Blocchi atrioventricolari di secondo o terzo grado
Malattia del nodo del seno (incluso il blocco senoatriale)
Bradicardia al di sotto dei seguenti limiti:

•
•
•
•
•
•
Età
Frequenza cardiaca
(pulsazioni/minuto)

0-3 mesi
•
Pressione bassa al di sotto dei seguenti limiti:
Età
0-3 mesi
Pressione sanguigna
65/45
(mmHg)

3-6 mesi
6-12 mesi
3-6 mesi
70/50

6-12 mesi
80/55

•
•
•
•
•
•

Shock cardiogeno
Insufficienza cardiaca non controllata dal trattamento
Angina di Prinzmetal
Disturbi severi della circolazione arteriosa periferica (fenomeno di Raynaud)
Bambini inclini all’ipoglicemia
Feocromocitoma o paraganglioma

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Inizio del trattamento
Prima di iniziare la terapia col propranololo è necessario eseguire dei controlli sui rischi associati
all’uso del propranololo. Devono essere eseguiti un’analisi dell’anamnesi ed esami clinici completi, tra
cui frequenza cardiaca, auscultazione cardiaca e polmonare.
In caso di sospetta anomalia cardiaca, è necessario consultare uno specialista prima di iniziare il
trattamento per determinare eventuali controindicazioni soggiacenti.
In caso di anomalia bronco-polmonare acuta, l’inizio del trattamento deve essere rimandato.
Ipoglicemia
Il propranololo impedisce la risposta correttiva delle catecolamine endogene sull’ipoglicemia. Esso
maschera i segni prodromici adrenergici dell’ipoglicemia, in particolare tachicardia, tremori, ansia e
fame. Il propranololo può causare un aggravamento dell’ipoglicemia nei bambini, in particolare
durante periodi di digiuno (es. scarsa assunzione di cibo per via orale, infezione, vomito), quando
aumentano le richieste di glucosio (raffreddamento, stress, infezioni), o in caso di sovradosaggio.
Questi episodi ipoglicemici associati all’assunzione di propranololo possono presentarsi in via
eccezionale sotto forma di convulsioni e/o coma.
In caso di presenza di segni clinici di ipoglicemia, è necessario far bere al bambino una soluzione
zuccherata e interrompere temporaneamente il trattamento. Il bambino deve essere adeguatamente
monitorato fino alla scomparsa dei sintomi.
I prescrittori devono informare coloro che prestano le cure /i parenti sul serio rischio di ipoglicemia
che rimane ugualmente elevato per tutto il periodo di trattamento e sottolineare la necessità di
rispettare le raccomandazioni di dosaggio (vedere paragrafo 4.2).
Il trattamento concomitante con corticosteroidi può aumentare il rischio di ipoglicemia (vedere
paragrafo 4.5).
Coloro che prestano le cure devono essere informati su come riconoscere i segni clinici di ipoglicemia
allo scopo di:
• Trattare immediatamente le condizioni ipoglicemiche per prevenire situazioni potenzialmente
letali,
• Contattare un medico o per andare direttamente in ospedale,
• Sospendere il trattamento.
Nei bambini diabetici, il monitoraggio dei livelli di glucosio nel sangue deve essere più frequente e
seguito dall’endocrinologo.
Patologie respiratorie
In caso di infezione delle basse vie respiratorie associata a dispnea e respiro affannoso è necessario
interrompere temporaneamente il trattamento. È possibile la somministrazione di beta2 agonisti e di
corticosteroidi inalatori. Il propranololo potrà essere nuovamente somministrato quando il bambino si
sarà completamente ristabilito; in caso di ricomparsa, il trattamento deve essere definitivamente
interrotto.
Qualora si verifichi un caso isolato di broncospasmo, il trattamento deve essere definitivamente
interrotto.
Patologie cardiovascolari
A causa della sua azione farmacologica, il propranololo può causare o peggiorare la bradicardia o le
anomalie della pressione sanguigna. Deve essere diagnosticata bradicardia se la frequenza cardiaca
scende di oltre 30 pulsazioni al minuto rispetto alla frequenza basale. La bradicardia è definita al di
sotto dei seguenti limiti:
Età
0-3 mesi
3-6 mesi
6-12 mesi
Frequenza cardiaca
90
(battiti/min)
Dopo la prima somministrazione , è necessario eseguire un monitoraggio clinico, inclusa la
misurazione della frequenza cardiaza,almeno ogni ora per almeno 2 ore. Per alcuni pazienti
considerati a rischio, il medico può decidere di effettuare un monitoraggio specifico anche dopo ogni
aumento di dose.
In caso di bradicardia sintomatica o di bradicardia al di sotto di 80 bpm , consultare immediatamente
uno specialista.
In caso di bradicardia o di ipotensione severe e/o sintomatiche riscontrate in qualunque momento
durante il trattamento, il trattamento deve essere interrotto e deve essere consultato uno specialista.
Insufficienza cardiaca:
La stimolazione simpatica può essere una componente vitale di supporto della funzione circolatoria
nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia e la sua inibizione con betabloccanti può
portare rapidamente ad un’insufficienza più severa. In bambini con insufficienza cardiaca, il
trattamento deve essere gestito dal cardiologo.
Sindrome PHACE
Il propranololo può aumentare il rischio di ictus nei pazienti affetti dalla sindrome PHACE con
anomalie cerebrovascolari severe poiché abbassa la pressione sanguigna e riduce il flusso sanguigno
nei vasi occlusi, stretti o stenotici.
Deve essere cosultato uno specialista.
I bambini con estesi emangiomi facciali devono essere sottoposti ad approfondite indagini per rilevare
la presenza di una potenziale arteriopatia associata alla sindrome PHACE, mediante angiografia
tramite risonanza magnetica del capo e del collo e imaging cardiaco per includere l’arco aortico.
Nei pazienti con emangiomi che mettono a rischio la vita o la funzionalità, come l'ostruzione dell'asse
visivo o il coinvolgimento delle vie aeree, si può prendere in considerazione il trattamento con
propranololo per via orale prima di ottenere i dati di imaging. I genitori devono essere informati sui
potenziali maggiori rischi teorici qualora gli esami di imaging successivi dovessero evidenziare
anomalie a carico del sistema cerebrovascolare e/o delle grandi arterie.
Allattamento con latte materno:
Il propranololo passa nel latte materno. Le madri trattate con propranololo che allattano con latte
materno devono pertanto informare il personale sanitario.
Insufficienza epatica o renale
Il propranololo è metabolizzato nel fegato ed escreto dai reni. In assenza di dati sui bambini, il
propranololo non è consigliato in caso di compromissione renale o epatica (vedere paragrafo 4.2).
Ipersensibilità
Nei pazienti soggetti a possibile reazione anafilattica severa, indipendentemente dalla sua origine,
soprattutto con agenti iodurati di contrasto, il trattamento a base di betabloccanti può causare un
peggioramento della reazione e una resistenza al suo trattamento con adrenalina a dosi normali. In
bambini a rischio di anafilassi, deve essere valutato il beneficio-rischio del medicinale.
Anestesia generale
I betabloccanti determineranno un’attenuazione della tachicardia riflessa e un aumento del rischio di
ipotensione. È necessario informare l’anestesista del fatto che il paziente è trattato con betabloccanti.
Se il paziente deve essere sottoposto a intervento chirurgico, la terapia a base di betabloccanti deve
essere interrotta almeno 48 ore prima dell’intervento.
Iperkaliemia
Casi di iperkaliemia sono stati segnalati in pazienti affetti da ampi emangiomi ulcerati. Questi pazienti
devono essere sottoposti al monitoraggio degli elettroliti.
Psoriasi
Nei pazienti affetti da psoriasi è stato segnalato un peggioramento della malattia con l’assunzione di
betabloccanti. Occorre pertanto valutare attentamente la necessità di procedere al trattamento.
Eccipienti con effetti noti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente
‘senza sodio’.
Questo medicinale contiene 2,08 mg di propilene glicole/kg/die. Deve essere prestata attenzione in
bambini di età inferiore alle 4 settimane, in particolare se il bambino sta assumendo altri medicinali
contenenti propilene glicole o alcol.
La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell'alcol deidrogenasi come etanolo può indurre gravi
effetti avversi nei neonati.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

In assenza di studi specifici sui bambini, le interazioni dei medicinali con il propranololo sono quelle
note negli adulti. Le associazioni con altri medicinali devono tener conto delle due seguenti situazioni
(che non si escludono reciprocamente):
•
bambini trattati con altri medicinali, in particolare quelli sottoelencati.
•
bambini allattati con latte materno da madri trattate con altri medicinali, in particolare quelli
sottoelencati. In questo caso è opportuno discutere la necessità di interrompere l’allattamento
con latte materno.
È richiesta una stretta sorveglianza clinica su qualsiasi ridotta tolleranza al propranololo.
Uso concomitante non raccomandato
Calcio-antagonisti che inducono bradicardia (diltiazem, verapamil, bepridil)
La co-somministrazione con il propranololo può causare un’alterazione dell’automatismo (eccessiva
bradicardia, arresto sinusale), disturbi della conduzione senoatriale e atrioventricolare e un aumentato
rischio di aritmie ventricolari (torsioni di punta) concomitanti a insufficienza cardiaca.
Questa combinazione deve essere somministrata unicamente sotto stretto controllo clinico e con
monitoraggio dell’ECG, in particolare all’inizio del trattamento.
Interazioni che richiedono precauzioni per l’uso
Farmaci per il sistema cardiovascolare
Antiaritmici
• Il propafenone ha proprietà inotropiche negative e betabloccanti che possono aggiungersi a
quelle del propranololo.
Il metabolismo del propranololo è ridotto dalla co-somministrazione di chinidina che
determina una concentrazione nel sangue due/tre volte superiore e gradi più elevati di betablocco clinico.
• L’amiodarone è un antiaritmico con proprietà cronotropiche negative che possono aggiungersi
a quelle riscontrate nei betabloccanti quali il propranololo. Sono possibili disturbi
dell’automatismo e della conduzione a causa della soppressione dei meccanismi compensativi
del sistema simpatico.
• Il metabolismo della lidocaina per via endovenosa è inibito dalla co-somministrazione di
propranololo con conseguente aumento del 25% delle concentrazioni di lidocaina. La tossicità
della lidocaina (eventi avversi neurologici e cardiaci) è stata segnalata a seguito della cosomministrazione di propranololo.

•

Glicosidi Digitalici
Sia i glicosidi digitalici che i betabloccanti rallentano la conduzione atrioventricolare e riducono la
frequenza cardiaca. L’uso concomitante può aumentare il rischio di bradicardia. Richiedere il consulto
di un cardiologo.
Diidropiridine
Prestare attenzione quando i pazienti trattati con betabloccanti assumono diidropiridina. Entrambi gli
agenti possono indurre ipotensione e/o insufficienza cardiaca nei pazienti la cui funzione cardiaca sia
parzialmente controllata, a causa di effetti inotropici aggiuntivi. L’uso concomitante può ridurre la
risposta simpatica riflessa in presenza di vasodilatazione distale eccessiva.
Anti-ipertensivi (ACE Inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, diuretici, alfabloccanti
indipendentemente dall’indicazione, anti-ipertensivi ad azione centrale, reserpina, etc.)
Se associati a betabloccanti, i farmaci che abbassano la pressione arteriosa possono causare o
aggravare l’ipotensione, in particolare ortostatica. Per quanto riguarda gli anti-ipertensivi ad azione
centrale, i betabloccanti possono esacerbare l’effetto rebound di ipertensione che può seguire a una
brusca sospensione della clonidina. Il propranololo deve essere sospeso vari giorni prima di
interrompere la somministrazione di clonidina.
Farmaci non cardiovascolari
Corticosteroidi
I pazienti affetti da emangioma infantile possono incorrere in un maggior rischio se sono stati trattati o
se stanno ricevendo un trattamento concomitante a base di corticosteroidi, perché l’insufficienza
surrenalica può determinare una perdita della risposta controregolatoria del cortisolo ed aumentare il
rischio di ipoglicemia. Ciò vale anche per i bambini allattati con latte materno da madri trattate con
corticosteroidi in caso di dosaggio elevato o trattamento prolungato (vedere paragrafo 4.4 alla sezione
ipoglicemia).
Farmaci che inducono ipotensione ortostatica
I farmaci che inducono ipotensione posturale (derivati dei nitrati, inibitori della fosfodiesterasi di tipo
5, antidepressivi triciclici, antipsicotici, agonisti dopaminergici, levodopa, amifostina, baclofen…)
possono aggiungere i loro effetti a quelli dei betabloccanti. Richiedere il consulto di un cardiologo.
Induttori enzimatici
I livelli ematici di propranololo possono risultare ridotti dalla co-somministrazione di induttori
enzimatici quali la rifampicina o il fenobarbital.
Ipoglicemizzanti
Tutti gli agenti betabloccanti possono mascherare alcuni sintomi dell’ipoglicemia: palpitazioni e
tachicardia.
Osservare cautela nell’uso di propranololo in corso di terapia ipoglicemizzante nei pazienti diabetici,
poiché può prolungare la risposta ipoglicemica all’insulina. In questo caso, informare coloro che
prestano le cure e aumentare il monitoraggio dei livelli di glucosio nel sangue, in particolare all’inizio
del trattamento.
Farmaci Ipolipidemizzanti
La co-somministrazione di colestiramina o colestipolo con il propranololo ha determinato una
riduzione delle concentrazioni di propranololo fino al 50%.
Anestetici Alogenati
Possono ridurre la contrattilità del miocardio e la risposta compensatoria vascolare se somministrati
con il propranololo. Per neutralizzare l’azione dei betabloccanti possono essere usati dei betastimolanti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza
Non pertinente.
Allattamento:
Madri che allattano con latte materno: vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.5.
Fertilità
Malgrado siano stati riportati in letteratura alcuni effetti reversibili sulla fertilità maschile e femminile
in ratti adulti a cui sono state somministrate dosi elevate di propranololo, lo studio condotto su animali
giovani non ha indicato effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza
Nei trial clinici sugli emangiomi infantili in fase proliferativa, le reazioni avverse segnalate con
maggiore frequenza nei bambini trattati con HEMANGIOL sono stati disturbi del sonno (16,7%),
peggioramento delle infezioni delle vie respiratorie, quali bronchite e bronchiolite associate a tosse e
febbre, diarrea (16,5%) e vomito (11,5%).
Globalmente, le reazioni avverse riportate nel programma d’uso compassionevole e in letteratura
riguardano l’ipoglicemia (ed eventi correlati quali le convulsioni indotte da ipoglicemia) e il
peggioramento delle infezioni delle vie respiratorie con distress respiratorio.
Tabella delle reazioni avverse
La seguente tabella riporta le reazioni avverse, segnalate indipendentemente dalla dose e dalla durata
del trattamento, osservate in tre studi clinici condotti su 435 pazienti trattati con 1 mg/kg/die o
3 mg/kg/die di HEMANGIOL, con trattamento della durata massima di 6 mesi.
Le classi di frequenza sono definite usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune
(≥ 1/100 , < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 , < 1/100); raro (≥ 1/10.000 , < 1/1.000); molto raro
(< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). A causa
delle dimensioni del database degli studi clinici, le classi rara e molto rara non sono rappresentate.
All’interno di ogni classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine
decrescente di gravità.
Infezioni ed
infestazioni
Disturbi del
metabolismo e
della nutrizione
Disturbi
psichiatrici

Molto comune
Bronchite

Patologie della
cute e del tessuto
sottocutaneo
Esami
diagnostici

Non comune

Non nota

Inappetenza
Disturbi del sonno

Patologie del
sistema nervoso
Patologie
cardiache
Patologie
vascolari
Patologie
respiratorie,
toraciche e
mediastiniche
Patologie
gastrointestinali

Comune
Bronchiolite

Agitazione
Incubi
Irritabilità
Sonnolenza

Senso di freddo
alle estremità

Blocco
atrioventricolare

Broncospasmo

Diarrea
Vomito

Stipsi
Dolore
addominale
Eritema
Dermatite da
pannolino
Calo della
pressione
sanguigna

Convulsioni da
ipoglicemia
Bradicardia
Ipotensione
Vasocostrizione
Fenomeno di
Reynaud

Orticaria
Alopecia

Dermatite
psoriasiforme

Riduzione dei
livelli di glucosio
nel sangue
Riduzione della
frequenza
cardiaca
Neutropenia

Agranulocitosi
Iperkaliemia

Descrizione di reazioni avverse selezionate
Riguardo alle infezioni delle basse vie respiratorie come bronchite o bronchiolite, è stato osservato un
aggravamento dei sintomi (incluso broncospasmo) nei pazienti trattati con HEMANGIOL a causa
dell’effetto broncocostrittore del propranololo. Questi effetti hanno raramente portato all’interruzione
definitiva del trattamento (vedere sezione 4.4).
I disturbi del sonno riguardavano insonnia, scarsa qualità del sonno e ipersonnia. Altri disturbi del
Sistema Nervoso Centrale sono stati osservati soprattutto nei periodi iniziali di trattamento.
E’ stata spesso segnalata diarrea, non sempre associata ad una infezione gastrointestinale. La presenza
di diarrea sembra essere dose-dipendente tra 1 e 3 mg/kg/die. Nessuno dei casi è stato di intensità
severa e ha portato all’interruzione del trattamento.
Gli eventi cardiovascolari riportati durante gli studi clinici sono stati asintomatici. Nell’ambito del
monitoraggio cardiovascolare di 4 ore nei giorni di titolazione è stata osservata una diminuzione della
frequenza cardiaca (circa 7 pulsazioni al minuto) e della pressione sistolica (inferiore a 3 mmHg) in
seguito alla somministrazione del farmaco. In un caso, il blocco atrioventricolare di secondo grado che
ha colpito un paziente affetto da sottostante disturbo di conduzione ha portato all’interruzione
definitiva del trattamento. La letteratura riferisce casi isolati di bradicardia e di ipotensione
sintomatiche.
Il calo dei livelli di zuccheri nel sangue osservato durante gli studi clinici è stato asintomatico.
Tuttavia, varie segnalazioni di ipoglicemia con relative convulsioni da ipoglicemia sono state riportate
durante il programma d’uso compassionevole e in letteratura, in particolare in caso di digiuno per una
malattia in corso (vedere paragrafo 4.4).
Il trattamento concomitante con corticosteroidi sistemici può aumentare il rischio di ipoglicemia
(vedere paragrafo 4.5).
La letteratura riporta pochi casi di iperkaliemia in pazienti affetti da estesi emangiomi ulcerati (vedere
paragrafo 4.4).
Segnalazione di reazioni avverse sospette
La segnalazione di reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è chiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi
La tossicità dei betabloccanti è un’estensione dei loro effetti terapeutici:
•
La riduzione della frequenza cardiaca e l’ipotensione sono sintomi cardiaci di intossicazione da
lieve a moderata. In presenza di intossicazione più severa possono verificarsi blocchi
atrioventricolari, ritardi della conduzione intraventricolare e insufficienza cardiaca congestizia.
•
Il broncospasmo può colpire maggiormente i pazienti affetti da asma.
•
Può comparire l’ipoglicemia, e le sue manifestazioni (tremori, tachicardia) possono essere
mascherate da altri effetti clinici dovuti alla tossicità dei betabloccanti.
Il propranololo è altamente liposolubile e può attraversare la barriera ematoencefalica e causare
convulsioni.
Gestione:
Il paziente deve essere sottoposto a monitoraggio cardiaco, monitoraggio dei segni vitali, dello stato
mentale e dei livelli di glucosio nel sangue. Devono essere somministrati fluidi per via endovenosa in
caso di ipotensione e atropina in caso di bradicardia. Prendere in considerazione il glucagone e quindi
le catecolamine se il paziente non risponde adeguatamente alla somministrazione di fluidi per via
endovenosa. Per il broncospasmo possono essere usati isoproterenolo e aminofillina.
Il propranololo non è dializzabile.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agente betabloccante, non selettivo, codice ATC: C07AA05
Meccanismo d’azione
Tra i potenziali meccanismi d’azione del propranololo nel trattamento degli emangiomi infantili in
fase proliferativa descritti in letteratura possono essere inclusi, tutti strettamente collegati tra loro:
•
un effetto locale emodinamico (vasocostrizione, conseguenza classica del blocco betaadrenergico, e riduzione della perfusione delle lesioni dell’emangioma infantile);
•
•
•

un effetto antiangiogenico (riduzione della proliferazione delle cellule endoteliali dei vasi,
riduzione della neovascolarizzazione e della formazione di tubuli vascolari, riduzione della
secrezione della Metalloproteinasi di matrice 9);
un effetto scatenante dell’apoptosi sulle cellule endoteliali dei capillari;
una riduzione delle vie di segnalazione del VEGF e del bFGF e conseguente angiogenesi /
proliferazione.

Effetti farmacodinamici
Il propranololo è un betabloccante caratterizzato da tre proprietà farmacologiche:
•
l’assenza di attività cardioselettiva beta-1 betabloccante,
•
un effetto antiaritmico,
•
mancanza di attività agonista parziale (o attività simpaticomimetica intrinseca).
Efficacia e sicurezza clinica nella popolazione pediatrica
L’efficacia del propranololo nei bambini (di età compresa tra 5 settimane e 5 mesi all’inizio del
trattamento) affetti da emangioma infantile in fase proliferativa che necessita di terapia sistemica è
stata dimostrata in uno studio pivotal randomizzato, controllato, multicentrico, multidose, adattativo di
fase II/III con l’obiettivo di comparare quattro regimi di propranololo (1 o 3 mg/kg/die per un periodo
di 3 o 6 mesi) al placebo (doppio cieco).
Il trattamento è stato somministrato a 456 soggetti (401 trattati con propranololo alla dose di 1 o
3 mg/kg/die per 3 o 6 mesi; 55 trattati con placebo), ed è stata inclusa una fase di titolazione di 3
settimane. I pazienti (71,3% femmine; 37% tra 35-90 giorni di età e 63% tra 91-150 giorni di età)
presentavano un emangioma target sulla testa nel 70% dei casi e la maggior parte degli emangiomi
infantili era di tipo localizzato (89%).
Il successo del trattamento è stato definito come la completa o quasi completa risoluzione
dell’emangioma target, stabilito in base a valutazioni indipendenti centralizzate in cieco eseguite su
fotografie alla settimana 24, senza interruzione prematura del trattamento.
Il regime di 3 mg/kg/die per 6 mesi (selezionato al termine della fase II dello studio) ha mostrato un
60,4% di successo contro il 3,6% del braccio placebo (valore p < 0,0001). I sottogruppi per età (35-90
giorni / 91-150 giorni), genere e localizzazione dell’emangioma (testa / corpo) non hanno indicato
differenze nella risposta al propranololo. Un miglioramento dell’emangioma è stato osservato dopo
5 settimane di trattamento con propranololo nell’88% dei pazienti. L’11,4% dei pazienti ha richiesto
un nuovo trattamento dopo l’interruzione della terapia.
Per ragioni etiche legate all’uso del placebo, la dimostrazione dell’efficacia non è stata effettuata nei
pazienti con emangioma ad alto rischio. Prove dell’efficacia del propranololo in pazienti con
emangiomi ad alto rischio sono disponibili sia in letteratura che in uno specifico programma d’uso
compassionevole eseguito con Hemangiol.
In base ai dati di studi prospettici e retrospettivi, per circa il 10-20% dei pazienti è stato necessario
riprendere il trattamento sistemico. Alla ripresa del nuovo ciclo,è stata osservata una risposta
soddisfacente nella maggior parte dei pazienti. In alcuni emangiomi severi, la necessità di riprendere il
trattamento può essere maggiore.
5.2

Proprietà farmacocinetiche

Adulti
Assorbimento:
Il propranololo è assorbito quasi completamente dopo la somministrazione orale. Tuttavia, esso
subisce un ampio metabolismo di primo passaggio da parte del fegato e mediamente solo circa il 25%
del propranololo entra nella circolazione sistemica. Le concentrazioni plasmatiche di picco si
verificano da 1 a 4 ore dopo l’assunzione di una dose orale. La somministrazione di alimenti ricchi di
proteine aumenta la biodisponibilità del propranololo di circa il 50% senza variazioni di tempo rispetto
alla concentrazione di picco.
Il propranololo è un substrato per il trasportatore di efflusso a livello intestinale, la P-glicoproteina (Pgp). Tuttavia, gli studi suggeriscono che la P-gp non è dose-limitante per l’assorbimento intestinale del
propranololo nel consueto range di dosaggio terapeutico.
Distribuzione:
Circa il 90% del propranololo circolante è legato alle proteine plasmatiche (albumina e alfa 1glicoproteina acida). Il volume di distribuzione del propranololo è circa 4 L/kg. Il propranololo
attraversa la barriera ematoencefalica e la placenta e si distribuisce nel latte materno.
Biotrasformazione:
Il propranololo è metabolizzato attraverso tre vie principali: idrossilazione aromatica (principalmente
4-idrossilazione), N-dealchilazione seguita da ulteriore ossidazione in catena laterale, e
glucuronidazione diretta. I contributi percentuali di queste vie al metabolismo totale sono
rispettivamente 42%, 41% e 17%, ma con una notevole variabilità tra individui. I quattro maggiori
metaboliti finali sono il glucuronide propranololo, l’acido naftil-ossi-lattico, l’acido glucuronico e i
coniugati solfati di 4-idrossi propranololo. Gli studi in vitro hanno indicato che il CYP2D6
(idrossilazione aromatica), il CYP1A2 (ossidazione della catena) e il CYP2C19 in misura minore,
sono coinvolti nel metabolismo del propranololo.
Nei soggetti sani, non è stata osservata alcuna differenza tra i metabolizzatori estesi e i metabolizzatori
lenti del CYP2D6 rispetto alla clearance orale o all’emivita di eliminazione.
Eliminazione:
L’emivita plasmatica del propranololo va da 3 a 6 ore. Meno dell’1% di una dose viene escreto nelle
urine come farmaco immodificato.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di somministrazioni ripetute di HEMANGIOL a 3 mg/kg/die assunto 2 volte al
giorno è stata studiata in 19 pazienti pediatrici di età compresa tra 35 e 150 giorni all’inizio del
trattamento. La valutazione farmacocinetica è stata eseguita allo stato stazionario, dopo 1 o 3 mesi di
trattamento.
Allo stato stazionario, il propranololo veniva rapidamente assorbito, con raggiungimento della
concentrazione massima nel plasma 2 ore dopo la somministrazione con un corrispondente valore
medio intorno a 79 ng/mL, indipendentemente dall’età del bambino.
La clearance orale media apparente era 2,71 L/h/kg nei bambini di età compresa tra 65 - 120 giorni e
3,27 L/h/kg nei bambini di età compresa tra 181- 240 giorni. Una volta corretti in base al peso
corporeo, i parametri farmacocinetici primari del propranololo (come la clearance plasmatica)
determinati nei bambini erano simili a quelli descritti in letteratura per gli adulti.
Il metabolita 4-idrossi-propranololo è stato quantificato, la sua esposizione plasmatica risulta essere
meno del 7% dell’esposizione al farmaco immodificato.
In questo studio farmacocinetico che includeva pazienti pediatrici con emangiomi in grado di
compromettere le funzionalità, emangiomi localizzati in posizioni anatomiche che lasciano spesso
cicatrici o deformità, estesi emangiomi facciali, piccoli emangiomi in aree esposte, emangiomi ulcerati
severi, emangiomi peduncolati, è stata studiata anche l’efficacia come criterio di valutazione
secondario. Il trattamento con propranololo ha determinato un rapido miglioramento (in 7-14 giorni) in
tutti i pazienti e la risoluzione dell’emangioma target è stata osservata nel 36,4% dei pazienti entro
3 mesi.
5.3

Dati preclinici di sicurezza

Negli animali, dopo un dosaggio acuto, il propranololo è considerato un farmaco a moderata tossicità
con LD50 orale di circa 600 mg/kg. Gli effetti principali segnalati dopo la somministrazione ripetuta
di propranololo in ratti adulti e giovani sono stati calo ponderale e aumento ponderale transitori
associati a calo transitorio del peso degli organi. Questi effetti si sono dimostrati completamente
reversibili quando il trattamento è stato interrotto.
Negli studi sulla somministrazione nella dieta in cui topi e ratti venivano trattati con propranololo
cloridrato per 18 mesi a dosi fino a 150 mg/kg/die, non vi è stata prova dell’insorgenza di tumori legati
al farmaco.
Sebbene alcuni dati fossero dubbi, sulla base della totalità dei dati in vitro e in vivo disponibili, è
possibile concludere che il propranololo è privo di potenziale genotossico.
Nelle femmine di ratto adulte, il propranololo somministrato attraverso l’utero o per via intravaginale
è un potente agente antinidatorio alla dose ≥4 mg per animale, con effetti reversibili. Nei maschi di
ratto adulti, la somministrazione ripetuta di propranololo a livelli di dosaggio elevati (≥7,5 mg/kg) ha
indotto lesioni istopatologiche nei testicoli, nell’epididimo e nelle vescicole seminali, diminuzione
della motilità degli spermatozoi, della concentrazione delle cellule spermatiche, dei livelli di
testosterone nel plasma e un significativo aumento delle anomalie della testa e della coda degli
spermatozoi. Gli effetti in genere regredivano completamente dopo la cessazione del trattamento.
Risultati analoghi sono stati ottenuti dopo la somministrazione intra-testicolare di propranololo e
usando modelli in vitro. Tuttavia, nello studio condotto su animali giovani trattati per tutto il periodo
dello sviluppo corrispondente a prima infanzia, infanzia e adolescenza, non è stato riscontrato alcun
effetto sulla fertilità né dei maschi né delle femmine (Vedere paragrafo 4.6).
Gli effetti potenziali del propranololo sullo sviluppo dei ratti giovani sono stati valutati dopo la
somministrazione orale quotidiana a partire da 4 giorni dopo la nascita (PND 4) a 21 giorni dopo la
nascita (PND 21) a dosi pari a 0, 10, 20 o 40 mg/kg/die.
Mortalità con relazione non nota, sebbene improbabile, con la somministrazione del trattamento è stata
osservata con 40 mg/kg/die, portando a un NOAEL (Not Observed Adverse Effect Level) di
20 mg/kg/die per la tossicità negli animali giovani.
In termini di sviluppo riproduttivo, crescita e sviluppo neurologico, nessun effetto associato al
propranololo o risultanza tossicologica significativa sono stati osservati con 40 mg/kg/die, in relazione
ai margini di sicurezza di 1,2 nelle femmine e 2,9 nei maschi, in base alle esposizioni medie di
propranololo nel PND 21.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1

Elenco degli eccipienti

•
•
•
•
•
•

Idrossietilcellulosa
Saccarina sodica
Aroma di fragola (contiene propilenglicole)
Aroma di vaniglia (contiene propilenglicole)
Acido citrico monoidrato
Acqua depurata

6.2

Incompatibilità

In assenza di studi sulla compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri
medicinali.
6.3

Periodo di validità

Prima dell’apertura: 3 anni.
Dopo la prima apertura: 2 mesi.
6.4

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare il flacone nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Non congelare.
Tenere il flacone e la siringa per uso orale insieme nell’imballaggio esterno dopo ogni uso.
6.5

Natura e contenuto del contenitore

Soluzione da 120 mL contenuta in flacone in vetro di tipo III color ambra, con inserto in polietilene a
bassa densità e tappo a vite in polipropilene a prova di bambino, completo di siringa per uso orale in
polipropilene da 5mL con stantuffo in polietilene graduata in mg (da 1 a 19 mg) di propranololo base.
Confezione: scatola contenente 1 flacone e una siringa per uso orale.
6.6

Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

PIERRE FABRE MEDICAMENT
Les Cauquillous
81500 LAVAUR
FRANCIA
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/14/919/001
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 23 Aprile 2014
Data dell’ultimo rinnovo: 15 Gennaio 2019
10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea
dei medicinali http://www.ema.europa.eu.

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